Version=2019
ID=5434038291
Helper=DGVS#{r}#{n}PD Dr. Petra Lynen#{r}#{n}Die NUB-Anfrage wurde durch die DGVS mit Unterstützung des Herstellers zur Verfügung gestellt.
DisplayName=Bezlotoxumab
Name=Bezlotoxumab
AltName=ZINPLAVA®
Description=Die Inzidenz der Clostridium difficile Infektion (CDI), insbesondere auch der schweren Verläufe steigt seit Jahren an [0]. Nach erfolgreicher antibiotischer Therapie einer CDI besteht ein hohes Rezidivrisiko, das mit über 20% zu beziffern ist. #{n}Bezlotoxumab ist indiziert zur Prävention der Rekurrenz einer CDI bei Erwachsenen mit einem hohen Rezidivrisiko. Bezlotoxumab wird als intravenöse Einmalgabe in einer Dosis von 10 mg/kg zusätzlich zu der antibakteriellen Therapie gegen die CDI angewendet. Bezlotoxumab zeigt keine Wirkung auf die aktuelle Episode einer CDI und ist daher nicht zur primären Behandlung einer CDI indiziert. Allerdings kann durch die Einmalgabe von Bezlotoxumab das Rezidivrisiko deutlich gesenkt werden [1].#{n}#{n}Wirkungsweise: #{n}Pathogene C. difficile Stämme sind in der Lage u. a. die Exotoxine Toxin A und Toxin B zu exprimieren. Bei inadäquater Immunantwort können Toxin-vermittelte Prozesse eine symptomatische CDI-Erkrankung, gekennzeichnet durch Diarrhöe, Fieber, abdominelle Schmerzen, ggf. Komplikationen wie pseudomembranöse Kolitis und toxisches Megakolon auslösen [2, 3]. #{n}Die CDI wird mit Antibiotika therapiert, die die vegetativen Toxin-bildenden C. difficile Bakterien abtöten. Erfolgt nach Ende dieser antibiotischen Therapie nicht schnell genug die Regeneration und somit die Wiederherstellung der Kolonisationsresistenz des Darms, können Sporen erneut auskeimen, C. difficile Überhand gewinnen und Toxine exprimieren, wodurch eine zweite CDI-Episode folgt [4].#{n}Bezlotoxumab ist ein humaner, monoklonaler Antitoxin-Antikörper, der mit hoher Affinität an Clostridium difficile Toxin B bindet und dessen Aktivität neutralisiert. Bezlotoxumab reduziert dadurch das Risiko einer Rekurrenz einer CDI mittels passiver Immunität gegen Toxine, die nach Auskeimen persistierender oder neu erworbener C. difficile Sporen gebildet werden [1].#{n}#{n}Evidenzlage: #{n}Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bezlotoxumab wurde in zwei Phase-3-Studien (MODIFY I und MODIFY II) untersucht. In einer prospektiv geplanten kombinierten Analyse dieser Zulassungsstudien war Bezlotoxumab hinsichtlich der Prävention der Rekurrenz einer CDI gegenüber Placebo signifikant überlegen (Standardtherapie plus Bezlotoxumab: 16,5% [129/781]; Standardtherapie plus Placebo: 26,6 % [206/773]; p<0,0001) [1].#{n}Im Rahmen des AMNOG-Verfahrens nach § 35a SGB V wurde für Bezlotoxumab ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (beobachtendes Abwarten) bei der Prävention der Rekurrenz einer CDI bei Patientinnen und Patienten mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI festgestellt.#{n}#{n}Dosis: #{n}Bezlotoxumab wird als Einzeldosis von 10mg/kg Körpergewicht als intravenöse (i.v.) Infusion über 60 Minuten verabreicht [1].#{n}#{n}[0] Clostridium difficile, RKI-Ratgeber für Ärzte. URL: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Clostridium.html;jsessionid=E33196FA659779719F9139F15AD1A1DC.2_cid290#doc2393684bodyText32 #{n}[1] MSD SHARP & DOHME GmbH (2017): ANHANG I - ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, ZINPLAVA 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. [Zugriff: 02.10.2017]. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/#{n}document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004136/WC500222641.pdf #{n}[2] Rupnik M, New Engl J Med, 2015#{n}[3] Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN, Nature Reviews Microbiology, 2009#{n}[4] Bouza E, Clinical Microbiology and Infection CMI, 2012#{n}[5] Hernandez L, Kroh H, Beumont M, et al., ASM MICROBE, 2016
HasNoProcs=true
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MedicalDevice=0
RiscClass=-1
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Indication=Bezlotoxumab ist zur Prävention der Rekurrenz einer Clostridium difficile Infektion (CDI) bei Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI indiziert. Hochrisikopatienten sind Patienten, bei denen mindestens einer der folgenden Risikofaktoren vorliegt: #{n}• Alter ≥65 Jahre #{n}• Vorgeschichte einer oder mehrerer Episoden einer CDI in den letzten 6 Monaten #{n}• Immunsupprimiert (Basierend auf dem Gesundheitszustand oder den verabreichten Medikationen, der/die zu einer Immunsuppression führen könnte(n)) #{n}• Schwere CDI #{n}• Infiziert mit hypervirulentem Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) #{n}• Infiziert mit Ribotyp 027 [1]. #{n}#{n}Der betroffene ICD-10-GM Code ist [2]:#{n}A04.7- Enterokolitis durch Clostridium difficile#{n}Seit dem 01.01.2016 können zudem speziell CDI-Rekurrenzen über U69.40! (Rekurrente Infektion mit Clostridium difficile) kodiert werden. #{n}Auswertungen der nach §21 übermittelten Daten aller deutschen Krankenhäuser von 2016/2017 ergaben, dass insgesamt 3.525 Fälle diesen ICD-Kode aufwiesen, wobei 56% (1.982 Fälle) in die DRG G67A eingruppiert waren. #{n}#{n}[1] MSD SHARP & DOHME GmbH (2017): ANHANG I - ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, ZINPLAVA 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. [Zugriff: 02.10.2017].	 #{n}URL:http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004136/WC500222641.pdf #{n}[2] https://www.dimdi.de/static/de/klassi/icd-10-gm/kodesuche/onlinefassungen/htmlgm#{n}2017/index.htm
Replacement=Bezlotoxumab ist als erste Behandlungsoption zur Prävention einer Rekurrenz einer CDI zugelassen [1]. Da Bezlotoxumab aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus keine antibiotischen Eigenschaften hat, sondern eine Rekurrenz über die Neutralisation eines Toxins verhindert, wird Bezlotoxumab zusätzlich zur antibiotischen Standardtherapie (Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin) verabreicht. #{n}Daher wird die bisherige Standardtherapie mit Antibiotika durch Bezlotoxumab ergänzt, jedoch nicht abgelöst.#{n}#{n}[1] MSD SHARP & DOHME GmbH (2017): ANHANG I - ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, ZINPLAVA 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. [Zugriff: 02.10.2017].	 #{n}URL:http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004136/WC500222641.pdf
WhatsNew=Bezlotoxumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das C. difficile Toxin B und bietet eine zielgerichtete Behandlungsmethode zur Prävention einer CDI-Rekurrenz. Die Neutralisation eines C. difficile Toxins im Allgemeinen, und durch einen monoklonalen Antikörper im Speziellen, stellt einen neuen Wirkmechanismus dar, welcher zwei große Vorteile bietet:#{n}- Reduktion des Rekurrenzrisikos einer CDI bis 12 Monate nach der Infusion von Bezlotoxumab  [1].#{n}- Da der Wirkstoff Bezlotoxumab primär durch Proteinabbau in kleine Peptide und individuelle Aminosäuren verstoffwechselt wird, wird er weder durch die Leber metabolisiert noch über die Niere ausgeschieden. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht notwendig. Gleichzeitig sind keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, da Bezlotoxumab kein Substrat der Leberstoffwechselenzyme und -transporter ist [2].#{n}Das U.S. Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) trug dem kürzlich Rechnung und sprach Bezlotoxumab den New Technology Add-on Payment (NTAP) status zu, der zum 01.10.2017 in Kraft getreten ist [3]#{n}#{n}[1] Goldstein E, Citron D, Gerding D, et al., ASM MICROBE, 2016#{n}[2] MSD SHARP & DOHME GmbH (2017): ANHANG I - ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, ZINPLAVA 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. [Zugriff: 02.10.2017].	 #{n}URL:http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004136/WC500222641.pdf #{n}[3] Federal Register / Vol. 82, No. 155 / Monday, August 14, 2017 / Rules and Regulations, page 37993 ff; Direkter Link zu Bezlotoxumab im Dokument (Page short url): https://www.federalregister.gov/d/2017-16434/page-38116
Los=Zur Auswirkung einer Behandlung mit Bezlotoxumab auf die Verweildauer im Krankenhaus liegen zurzeit noch keine Daten vor. #{n}Unter Therapie mit Bezlotoxumab wurde die Rehospitalisierungsrate signifikant gesenkt (Rehospitalisierungsrate: Bezlotoxumab plus antibiotische Standardtherapie 4,0% der Patienten vs. antibiotische Standardtherapie alleine 9,6% der Patienten) [1].#{n}#{n}[1] Golan Y, Dubberke E, Hanson ME, et al., ASM MICROBE, 2016
InGermanySince=Bezlotoxumab ist in Deutschland seit dem 1. April  2018 verfügbar.
MedApproved=Zulassung Januar 2017
HospitalCount=Für das Jahr 2018 haben 358 Kliniken in Deutschland einen NUB-Antrag gestellt.#{n}Schätzungsweise 9 Kliniken haben Bezlotoxumab derzeit eingesetzt (Informationen des Herstellers, Stand 1.9.2018).
HigherCosts=Sachkosten: #{n}Die Gabe von Bezlotoxumab zur Prävention einer CDI-Rekurrenz erfolgt immer zusätzlich zur antibiotischen Therapie zur Behandlung der akuten CDI. Daher entstehen Mehrkosten in voller Höhe der Kosten für Bezlotoxumab. #{n}Die Kosten für Bezlotoxumab betragen für eine Durchstechflasche mit 1.000 mg Wirkstoff des Produktes ZINPLAVA® 3.510,50 € (Abgabepreis an Krankenhausapotheken nach Lauer-Taxe inklusive MWSt.). Bezlotoxumab wird als Einzeldosis von 10mg/kg Körpergewicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht. Bei einer Dosierung von 10 mg pro kg Körpergewicht entstehen bei einem Patienten mit 70 kg somit Kosten von 2.457,35 €. #{n}Da die Behandlung eines Patienten mit Bezlotoxumab nur eine einmalige Infusion erfordert, fallen zusätzlich zu den Kosten für Bezlotoxumab nur geringfügige weitere Sachkosten an, die daher hier vernachlässigt werden können.#{n}#{n}Personalkosten:#{n}Bezlotoxumab wird als Konzentrat bezogen und muss für die Infusion weiter verdünnt werden. Die Infusionszeit beträgt einmalig eine Stunde. Da die Patienten bereits stationär aufgenommen sind und in vielen Fällen bereits über einen Infusionszugang verfügen, wird davon ausgegangen, dass die einstündige Infusionszeit keine nennenswert höheren Personalkosten verursacht.#{n}#{n}Für das Krankenhaus entstehen durch den Einsatz von Bezlotoxumab Mehrkosten, welche nicht adäquat über die DRGs abgebildet sind.
DRGs=G-DRG Version 2017:#{n}G67A#{n}G48A#{n}B43Z #{n}G52Z#{n}I141Z#{n}F48Z#{n}E79A#{n}F62D#{n}B44C#{n}E42Z#{n}T60E
WhyNotRepresented=Auswertungen der nach §21 übermittelten Daten aller deutschen Krankenhäuser von 2016/2017 ergaben, dass eine Haupt- oder Nebendiagnose für C. difficile (ICD Code A04.7-) in insgesamt 634 DRGs auftrat. Die DRGs mit den meisten C. difficile Fällen sind oben aufgelistet.#{n}Laut G-DRG Report Browser 2017 betrugen die Medikamentenkosten über alle für Bezlotoxumab relevanten DRGs im Durchschnitt 696 € pro DRG (ohne Berücksichtigung der Fallzahlen) bzw. 382 € pro Fall (Kosten gewichtet nach Anzahl der Fälle). #{n}Die durchschnittliche Vergütung für Medikamentenkosten pro DRG für die 10 bewerteten DRGs mit den meisten Fällen (entsprechend 51% aller C. difficile Fälle) betrug lediglich 140 € und die durchschnittliche Vergütung für Medikamentenkosten pro Fall für diese 10 DRGs betrug  115 €. #{n}Die Medikamentenkosten für die DRG mit den meisten (35%) C. difficile Fällen betrug 93 € pro Fall. Wie oben beschrieben, belaufen sich die Mehrkosten einer Therapie mit Bezlotoxumab bei einem 70 kg schweren Patienten auf 2.457,35 € (inkl. MwSt.). Diese werden durch die aufgeführten DRGs nicht ausreichend refinanziert.  #{n}Es sei nochmals darauf hingewiesen, dass eine Bezlotoxumab-Therapie nicht bei jeder Clostridium difficile Infektion (CDI) angewandt wird, sondern nur bei Erwachsenen mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI (siehe hierzu Abschnitt Indikation). Aufgrund einiger der aufgeführten Risikofaktoren ergibt sich eine Schieflage bei der Leistungserbringung, da diese Patienten vermehrt in spezialisierten Zentren behandelt werden. Die Höhergruppierung von Fällen mit Clostridium difficile in die DRG G67A allein löst damit noch nicht die Vergütungssituation einer Bezlotoxumab-Therapie. #{n}Aus diesen Gründen ist die Bezlotoxumab-Therapie zurzeit im G-DRG System nicht sachgerecht abgebildet.#{n}Für das Jahr 2018 wurde NUB-Status 4 vergeben. Obwohl 358 Krankenhäuser beim InEK einen NUB-Antrag gestellt haben, war es nur sehr wenigen Krankenhäusern möglich, ein entsprechendes NUB-Entgelt zu verhandeln. Neben der beschränkten Anzahl von Hochrisikopatienten führte die derzeitige Vergütungssituation dazu, dass nur schätzungsweise 9 Kliniken Bezlotoxumab eingesetzt haben. Das InEK wird daher um Vergabe eines NUB-Status 1 gebeten.
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