Version=2021
System=DRG
ID=5464060602
Helper=DGVS#{r}#{n}PD Dr. Petra Lynen#{r}#{n}Die NUB-Anfrage wurde durch die DGVS mit Unterstützung des Herstellers zur Verfügung gestellt.
DisplayName=Avatrombopag
Name=Avatrombopag
AltName=Doptelet® 
Description=Wirkweise:#{n}Avatrombopag ist ein oral wirksamer, kleinmolekularer Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist und wird zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (Abkürzung für Anwendungsgebiet: CLD [Chronic liver disease]), bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist, und zur Behandlung der chronischen Immunthrombozytopenie (Abkürzung für Anwendungsgebiet: ITP) eingesetzt. Ziel der Therapie mit Avatrombopag ist die Steigerung der Thrombozytenzahl und damit der Reduktion des Blutungsrisikos (1, 8, 12).#{n}Als Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist (TPO-RA) ahmt Avatrombopag die biologische Wirkung des körpereigenen Zytokins Thrombopoetin (TPO) nach. Hierdurch stimuliert der Wirkstoff die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen, was wiederum zu einer erhöhten Bildung von Thrombozyten führt. Dabei bindet Avatrombopag an die Transmembrandomäne des TPO-Rezeptors, konkurriert somit nicht mit dem körpereigenen Zytokin TPO um die Rezeptorbindungsstelle und ermöglicht hierdurch einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung (1, 8, 12).#{n}Therapie der schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit CLD, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist#{n}In der Vorbereitung eines Patienten mit CLD und schwerer Thrombozytopenie auf einen operativen Eingriff wird das Ziel verfolgt, das Blutungsrisiko für den Eingriff zu reduzieren. Üblicherweise wird dies durch prophylaktische Thrombozytentransfusionen erreicht. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der Thrombozyten werden die Patienten in der Regel am Tag des Eingriffs transfundiert. Diese Behandlung stellt den bisherigen Behandlungsstandard dar, unterliegt jedoch Limitationen bei Wirksamkeit, Sicherheit und Verfügbarkeit. Bei der Behandlung der Patienten mit Thrombozytenkonzentraten sind vor allem transfusionsassoziierte Komplikationen einschließlich viraler oder bakterieller Infektionen zu bedenken. Darüber hinaus ist ein immunologisch bedingter Refraktärzustand des Patienten gegenüber der Behandlung mit Thrombozytenkonzentrat mit bis zu 50 % eine der häufigsten Komplikationen bei wiederholten Transfusionen. Zudem ist, auch aufgrund der kurzen Haltbarkeit, eine adäquate Versorgung mit aus Blutspenden gewonnenem Thrombozytenkonzentrat nicht generell gegeben (2-5).#{n}Im Rahmen der Behandlung der schweren Thrombozytopenie eines Patienten mit einer CLD durch Avatrombopag tritt die Bildung von Thrombozyten drei bis fünf Tage nach Initiierung der fünftägigen Einnahme von Avatrombopag ein (je nach gemessenem initialen Thrombozytenwert peroral 40 bis 60 mg täglich). Die höchsten Thrombozytenwerte werden 10 bis 13 Tage nach der ersten Einnahme beobachtet. So ist der Zeitraum für die Durchführung des invasiven Eingriffs im Vergleich zur Gabe eines Thrombozytenkonzentrates, dessen Wirkung maximal 24 bis 48 Stunden anhält, flexibler. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Avatrombopag ist dabei vergleichbar mit Placebo (1, 6-8).#{n}Evidenzlage zur Therapie der schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit CLD, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist#{n}Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLD und schwerer Thrombozytopenie, die sich einem Eingriff unterziehen müssen, wurde in zwei identisch aufgebauten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht (ADAPT-1 und ADAPT-2). In den Studien zeigte sich bezüglich des Endpunkts „Anteil der Studienteilnehmer, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen benötigten“ ein signifikanter Vorteil (p < 0,001) in der Ansprechrate gegenüber dem Placeboarm: Für Patienten mit einem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (< 40 x 109/L) betrug die Ansprechrate für Avatrombopag in den Studien 66 % (ADAPT-1) und 69 % (ADAPT-2) im Verumarm gegenüber einer Ansprechrate von lediglich 23 % und 35 % im Placeboarm. Für Patienten mit einem höheren Thrombozytenausgangswert (≥ 40 bis < 50 x 109/L) betrug die Ansprechrate in beiden Studien im Verumarm sogar 88% gegenüber 38% und 33% im Placeboarm (1, 8).#{n}Therapie der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP)#{n}Patienten mit einer ITP erfahren aufgrund des Thrombozytenmangels eine Reihe von blutungsassoziierten Symptomen bis hin zu schweren oder sogar potenziell tödlich verlaufenden Ereignissen wie gastrointestinale oder intrakraniale Blutungen. Daher ist das primäre Therapieziel der Behandlung dieser Patienten die Erhöhung der Thrombozytenzahl, so dass dem Patienten ein relativ normales und aktives Leben mit einem kontrollierbaren Blutungsrisiko ermöglicht wird. Avatrombopag wird in der Therapie von Patienten mit einer chronischen ITP angewendet (Dosierung je nach Ansprechen zwischen peroral 20 mg wöchentlich bis 40 mg täglich), die gegenüber Erstlinientherapien wie beispielsweise Glukokortikoiden oder intravenös verabreichten Immunglobulinen refraktär sind. In dieser Zweitlinientherapie refraktärer Patienten kommen als medikamentöse Therapien neben Avatrombopag ausschließlich die beiden anderen TPO-RA Eltrombopag oder Romiplostim zum Einsatz (1, 9-11). #{n}Evidenzlage zur Therapie der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP)#{n}Die Wirksamkeit von Avatrombopag bei der Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studie bewertet. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Immunthrombozytopenie-Therapien erhalten und wiesen vor Beginn der Therapie bei zwei Messungen eine durchschnittliche Thrombozytenzahl von < 30 x 109/L auf. Für den primären Endpunkt „Kumulierte Anzahl an Wochen, in denen die Thrombozytenzahl während des 6-monatigen Behandlungszeitraums ≥ 50 x 109/L betrug und keine Rettungstherapie erfolgte“ zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Avatrombopag gegenüber dem Placeboarm (p > 0,0001). So betrug die Dauer des Ansprechens im Durchschnitt 12,0 und im Median 12,4 Wochen im Verumarm gegenüber im Durchschnitt 0,1 Wochen und im Median 0 Wochen im Placeboarm (1, 12).#{n}#{n}Referenzen#{n}(1)	Dova Pharmaceuticals Ireland Limited (2019): Anhang I - Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Doptelet 20 mg Filmtabletten#{n}(2)	Hayashi H, Beppu T, Shirabe K, Maehara Y, Baba H (2014): Management of thrombocytopenia due to liver cirrhosis: A review. World Journal of Gastroenterology; 20(10):2595-605#{n}(3)	Poordad F (2007): Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics; 26(s1):5-11.#{n}(4)	Kerkhoffs J-LH, Eikenboom JCJ, Van De Watering LMG, Van Wordragen-Vlaswinkel RJ, Wijermans PW, Brand A (2008): The clinical impact of platelet refractoriness: correlation with bleeding and survival. Transfusion; 48(9):1959-65.#{n}(5)	Bihl F, Castelli D, Marincola F, Dodd RY, Brander C (2007): Transfusion-transmitted infections. Journal of Translational Medicine; 5(1):25.#{n}(6)	Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (2019): Assessment report: Doptelet - International non-proprietary name: avatrombopag. #{n}(7)	Xu H, Cai R (2019): Avatrombopag for the treatment of thrombocytopenia in patients with chronic liver disease. Expert Review of Clinical Pharmacology; 12(9):859-65.#{n}(8)	Terrault N, Chen Y-C, Izumi N, Kayali Z, Mitrut P, Tak WY, et al. (2018): Avatrombopag Before Procedures Reduces Need for Platelet Transfusion in Patients With Chronic Liver Disease and Thrombocytopenia. Gastroenterology; 155(3):705-18.#{n}(9)	Novartis Europharm Limited (2010): Revolade® 12,5 mg/- 25 mg/- 50 mg/- 75 mg Filmtabletten; Fachinformation. Stand: Februar 2019#{n}(10)	Amgen Europe B.V. (2009): Nplate® 125/250/500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung; Fachinformation. Stand: Januar 2018 #{n}(11)	Lambert MP, Gernsheimer TB (2017): Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. Blood; 129(21):2829-35.#{n}(12)	Jurczak W, Chojnowski K, Mayer J, Krawczyk K, Jamieson BD, Tian W, et al. (2018): Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. British Journal of Haematology; 183(3):479-90.#{n}(13)	Wiegand J, Berg T (2013): The etiology, diagnosis and prevention of liver cirrhosis: part 1 of a series on liver cirrhosis. Deutsches Ärzteblatt International; 110(6):85-91.#{n}(14)	Afdhal N, McHutchison J, Brown R, Jacobson I, Manns M, Poordad F, et al. (2008): Thrombocytopenia associated with chronic liver disease. Journal of Hepatology; 48(6):1000-7.#{n}(15)	Matzdorff A, Eberl W, Kiefel V, Kühne T, Meyer O, Ostermann H, et al. (2019): Onkopedia-Leitlinien: Immunthrombozytopenie (ITP).#{n}(16)	Instituto Grifols, S. A (2020): TAVLESSE 100 mg/150 mg Filmtabletten; Fachinformation. Stand: April 2020
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Indication=Avatrombopag ist indiziert zur Behandlung#{n}·	einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CLD), bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist#{n}·	der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen Patienten, die refraktär gegenüber anderen Therapien sind (z.B. Glukokortikosteroide, Immunglobuline).#{n}Eine CLD umfasst verschiedene Hepatopathien unterschiedlicher Ätiologie wie beispielsweise eine chronische Virushepatitis B oder C, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) und nichtalkoholische Steatohepatitiden (Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH) oder autoimmune Hepatitiden (13). Häufig ist eine Thrombozytopenie Teil des klinischen Erscheinungsbildes bei Patienten mit einer CLD. Invasive Prozeduren sind ein regelhafter Bestandteil des klinischen Managements von CLD-Patienten (14).#{n}ICD-Schlüssel für ITP:#{n}D69.3: Idiopathische thrombozytopenische Purpura#{n}D69.6-: Thrombozytopenie, nicht näher bezeichnet
Replacement=CLD:#{n}Die bisher einzig zur Verfügung stehende Behandlung zur Vermeidung einer perioperativen Blutung für CLD-Patienten mit einer schweren Thrombozytopenie besteht in der prophylaktischen Gabe von Thrombozytenkonzentrat mittels Transfusion. Durch eine Avatrombopag-Therapie kann die Thrombozytenzahl im Blut soweit erhöht werden, dass zur Vermeidung von Blutungen keine Thrombozytenkonzentrate mehr transfundiert werden müssen.#{n}ITP:#{n}In der Zweitlinientherapie refraktärer Patienten mit chronischer ITP kommen als medikamentöse Therapien neben Avatrombopag ausschließlich die beiden anderen TPO-RA Eltrombopag oder Romiplostim zum Einsatz. Als Drittlinientherapie kommen zusätzlich Fostamatinib, Rituximab und Splenektomie in Betracht (9,10,15-16).
WhatsNew=Die Anwendung von Avatrombopag zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit CLD, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist, sowie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer ITP sind neue Therapien, welche erstmalig durch das Inverkehrbringen von Avatrombopag ermöglicht werden. #{n}Eine Zulassung für die Anwendung bei Patienten mit CLD besteht bereits seit Juni 2019. Die Zulassung für die Anwendung bei Patienten mit ITP wird für Q4 2020 erwartet.
Los=Auswirkungen auf die Verweildauer sind nicht bekannt.
InGermanySince=Zulassung Juni 2019. Die Markteinführung wird für Q4 nach Zulassung zur Behandlung der ITP vorgesehen.
MedApproved=Eine Zulassung für die Anwendung bei Patienten mit CLD besteht bereits seit Juni 2019. Die Zulassung für die Anwendung bei Patienten mit ITP wird für Q4 2020 erwartet.
HospitalCount=Hierzu liegen keine Informationen vor.
HigherCosts=Sachkosten#{n}Da noch kein Preis für Avatrombopag in Deutschland vorliegt, werden die Kosten nachfolgend auf Basis des öffentlichen US-Preises abgeschätzt (https://www.drugs.com/price-guide/doptelet). Es ist allerdings anzunehmen, dass die Kosten für Avatrombopag in Deutschland vergleichbar hoch wie für andere Arzneimittel im Anwendungsgebiet (Romiplostim, Eltrombopag) sein. Die Preise auf dem US-Markt liegen wie folgt:#{n}· Doptelet 20 mg, Filmtabletten, 10 Stück, PZN: 16652667; US-Preis: 3.417,12 USD; entspricht etwa 2.870,38€ pro Packung bzw. 287,04€ pro 20 mg Filmtablette#{n}· Doptelet 20 mg, Filmtabletten, 15 Stück, PZN: 16652673; US-Preis: 5.120,92 USD; entspricht etwa 4.301,57€ pro Packung bzw. 286,77€ pro 20 mg Filmtablette#{n}· Doptelet 20 mg, Filmtabletten, 30 Stück, US-Preis: 10.232,35 USD; entspricht etwa 8.595,17€ pro Packung bzw. 286,51€ pro 20 mg Filmtablette#{n}Preisinformationen für die unterschiedlichen Packungsgrößen sind für Deutschland noch nicht verfügbar, werden aber voraussichtlich in einem ähnlichen Bereich liegen wie andere Arzneimittel im Anwendungsgebiet (Romiplostim, Eltrombopag), die über das NUB-Verfahren mittlerweile in ZEs überführt worden sind.#{n}#{n}Dosierung - CLD#{n}Avatrombopag wird über eine Anwendungsdauer von 5 Tagen angewendet und die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Vor der Einnahme von Avatrombopag müssen die Thrombozytenwerte bestimmt werden. Bei einem Thrombozytenwert von < 40 x 109/L liegt die empfohlene tägliche Einnahme bei 60 mg (drei Tabletten mit je 20 mg) und bei einem Wert von ≥ 40 bis <50 x 109/L bei 40 mg (zwei Tabletten mit je 20 mg) (1). Dies entspricht ca. 573,54€ bzw. 860,32€ täglich oder 2.867,72€ bzw. 4.301,58€ bei einer Anwendungsdauer von 5 Tagen.#{n}Dosierung - ITP#{n}Es soll die niedrigste Dosierung eingesetzt werden, bei der ein Thrombozytenwert von ≥ 50 x 109/L erreicht wird, der benötigt wird um das Blutungsrisiko zu verringern. Die empfohlene Anfangsdosis von Avatrombopag beträgt 20 mg (eine Tablette) einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosierung zwischen 20 mg einmal wöchentlich und 40 mg täglich angepasst werden (1).#{n}Personalkosten zur Applikation von Avatrombopag:#{n}Durch die orale Einnahme der Medikation ist nicht mit nennenswerten Personalkosten zu rechnen.
DRGs=Bei ITP: Q60C #{n}Bei CLD unzählige andere DRGs
WhyNotRepresented=Betroffene DRGs#{n}CLD:#{n}Eine Behandlung mit Avatrombopag kann eine Vielzahl unterschiedlicher DRGs betreffen, welche nur schwer eingegrenzt werden können. Dies hängt zum einen von der Vielfältigkeit der zugrundeliegenden Erkrankung und der Heterogenität der Patientenpopulation ab (für Details, siehe Abschnitt 2.1). Zum anderen liegt dies allerdings vor allem daran, dass eine Behandlung mit Avatrombopag jeden operativen Eingriff mit Blutungsrisiko betreffen kann. Basierend auf den Studiendaten, würde Avatrombopag sowohl bei Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko (z.B. Endoskopie, Koloskopie), mit mäßigem Blutungsrisiken (z.B. Leberbiopsie und Chemoembolisierung bei HCC) als auch bei hohem Blutungsrisiko (z.B. zahnmedizinische Behandlungen und Hochfrequenzablation) eingesetzt werden (1).#{n}ITP:#{n}Die ICD-10 Codes D69.3 „Idiopathische thrombozytopenische Purpura“ sowie D69.6 „Thrombozytopenie, nicht näher bezeichnet“ führen regelhaft in die DRG Q60C (~94,42 % bzw. 97,93 %; aG-DRG-Analyse für 2018 auf Basis des aG-DRG Report-Browser 2020; Hauptabteilungsebene).#{n}Aufgrund der fehlenden Verfügbarkeit von Avatrombopag im Datenerhebungsjahr konnten keine Kostendaten in die Kalkulation des G-DRG Systems für das Jahr 2021 einfließen.#{n}Wie oben erläutert liegt für Avatrombopag derzeit in Deutschland noch kein Preis vor. Aufgrund der Preise auf dem US-Markt kann aber von Kosten in Höhe von 2.870 bis 4.301€ ausgegangen werden, die in den betroffenen DRGs nicht ausreichend abgebildet werden. #{n}Darüber hinaus ist es gut denkbar, dass die in Frage kommenden Patienten aufgrund ihrer schweren Begleiterkrankung in Zentren behandelt und operiert werden, was somit auch zu einer Schieflage führen kann.#{n}Anzumerken ist in diesem Zusammenhang, dass für die alternativ in Frage kommenden Therapien mit Eltrombopag oder Romiplostim Zusatzentgelte (ZE2020-143; ZE144) etabliert sind, so dass auch hier keine Arzneimittelkosten in die zugeteilten DRGs einbezogen wurden, die dem Kosteneinsatz von Avatrombopag entgegenrechnet werden können. #{n}Es liegt somit zurzeit keine sachgerechte Vergütung vor. Dieses wiederum erfordert eine Bewertung mit NUB-Status 1.
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