Version=2023
System=DRG
ID=105780885
Helper=DGVS, Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten#{r}#{n}Prof. Dr. Jörg Albert#{r}#{n}Die NUB-Anfrage wurde durch die DGVS mit Unterstützung des Herstellers zur Verfügung gestellt.
DisplayName=Avatrombopag
Name=Avatrombopag
AltName=Doptelet ®
Description=Wirkweise:#{n}Avatrombopag ist ein oral wirksamer, kleinmolekularer Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist und wird zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (Abkürzung für Anwendungsgebiet: CLD [Chronic liver disease]), bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist, und zur Behandlung der primären chronischen Immunthrombozytopenie (Abkürzung für Anwendungsgebiet: ITP) eingesetzt. Ziel der Therapie mit Avatrombopag ist die Steigerung der Thrombozytenzahl und damit der Reduktion des Blutungsrisikos (1, 8, 12).#{n}Als Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist (TPO-RA) ahmt Avatrombopag die biologische Wirkung des körpereigenen Zytokins Thrombopoetin (TPO) nach. Hierdurch stimuliert der Wirkstoff die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen, was wiederum zu einer erhöhten Bildung von Thrombozyten führt. Dabei bindet Avatrombopag an die Transmembrandomäne des TPO-Rezeptors, konkurriert somit nicht mit dem körpereigenen Zytokin TPO um die Rezeptorbindungsstelle und ermöglicht hierdurch einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung (1, 8, 12).#{n}#{n}Therapie der schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit CLD, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist:#{n}In der Vorbereitung eines Patienten mit CLD und schwerer Thrombozytopenie auf einen operativen Eingriff wird das Ziel verfolgt, das Blutungsrisiko für den Eingriff zu reduzieren. Üblicherweise wird dies durch prophylaktische Thrombozytentransfusionen erreicht. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der Thrombozyten werden die Patienten in der Regel am Tag des Eingriffs transfundiert. Diese Behandlung stellt den bisherigen Behandlungsstandard dar, unterliegt jedoch Limitationen bei Wirksamkeit, Sicherheit und Verfügbarkeit. Bei der Behandlung der Patienten mit Thrombozytenkonzentraten sind vor allem transfusionsassoziierte Komplikationen einschließlich viraler oder bakterieller Infektionen zu bedenken. Darüber hinaus ist ein immunologisch bedingter Refraktärzustand des Patienten gegenüber der Behandlung mit Thrombozytenkonzentrat mit bis zu 50 % eine der häufigsten Komplikationen bei wiederholten Transfusionen. Zudem ist, auch aufgrund der kurzen Haltbarkeit, eine adäquate Versorgung mit aus Blutspenden gewonnenem Thrombozytenkonzentrat nicht generell gegeben (2-5).#{n}Im Rahmen der Behandlung der schweren Thrombozytopenie eines Patienten mit einer CLD durch Avatrombopag tritt die Bildung von Thrombozyten drei bis fünf Tage nach Initiierung der fünftägigen Einnahme von Avatrombopag ein (je nach gemessenem initialen Thrombozytenwert peroral 40 bis 60 mg täglich). Die höchsten Thrombozytenwerte werden 10 bis 13 Tage nach der ersten Einnahme beobachtet. So ist der Zeitraum für die Durchführung des invasiven Eingriffs im Vergleich zur Gabe eines Thrombozytenkonzentrates, dessen Wirkung maximal 24 bis 48 Stunden anhält, flexibler. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Avatrombopag ist dabei vergleichbar mit Placebo (1, 6-8).#{n}Evidenzlage:#{n}Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLD und schwerer Thrombozytopenie, die sich einem Eingriff unterziehen müssen, wurde in zwei identisch aufgebauten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht (ADAPT-1 und ADAPT-2). In den Studien zeigte sich bezüglich des Endpunkts „Anteil der Studienteilnehmer, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen benötigten“ ein signifikanter Vorteil (p < 0,001) gegenüber dem Placeboarm: Für Patienten mit einem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (< 40 x 109/L) betrug die Ansprechrate für Avatrombopag in den Studien 66 % (ADAPT-1) und 69 % (ADAPT-2) im Verumarm gegenüber einer Ansprechrate von lediglich 23 % und 35 % im Placeboarm. Für Patienten mit einem höheren Thrombozytenausgangswert (≥ 40 bis < 50 x 109/L) betrug die Ansprechrate in beiden Studien im Verumarm sogar 88% gegenüber 38% und 33% im Placeboarm (1, 8).#{n}#{n}#{n}Therapie der primären chronischen Immunthrombozytopenie (ITP):#{n}Patienten mit einer ITP erfahren aufgrund des Thrombozytenmangels eine Reihe von blutungsassoziierten Symptomen bis hin zu schweren oder sogar potenziell tödlich verlaufenden Ereignissen wie gastrointestinale oder intrakraniale Blutungen. Daher ist das primäre Therapieziel der Behandlung dieser Patienten die Erhöhung der Thrombozytenzahl, so dass dem Patienten ein relativ normales und aktives Leben mit einem kontrollierbaren Blutungsrisiko ermöglicht wird. Avatrombopag wird in der Therapie von Patienten mit einer primären chronischen ITP angewendet (Dosierung je nach Ansprechen zwischen peroral 20 mg wöchentlich bis 40 mg täglich), die gegenüber Erstlinientherapien wie beispielsweise Glukokortikoiden oder intravenös verabreichten Immunglobulinen refraktär sind. In dieser Zweitlinientherapie refraktärer Patienten kommen als medikamentöse Therapien neben Avatrombopag ausschließlich die beiden anderen TPO-RA Eltrombopag oder Romiplostim sowie der Syk-Inhibitor Fostamatinib zum Einsatz (1, 9-11). #{n}Evidenzlage:#{n}Die Wirksamkeit von Avatrombopag bei der Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studie bewertet. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Immunthrombozytopenie-Therapien erhalten und wiesen vor Beginn der Therapie bei zwei Messungen eine durchschnittliche Thrombozytenzahl von < 30 x 109/L auf. Für den primären Endpunkt „Kumulierte Anzahl an Wochen, in denen die Thrombozytenzahl während des 6-monatigen Behandlungszeitraums ≥ 50 x 109/L betrug und keine Rettungstherapie erfolgte“ zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Avatrombopag gegenüber dem Placeboarm (p > 0,0001). So betrug die Dauer des Ansprechens im Durchschnitt 12,0 und im Median 12,4 Wochen im Verumarm gegenüber im Durchschnitt 0,1 Wochen und im Median 0 Wochen im Placeboarm (1, 12).#{n}#{n}Referenzen:#{n}(1)	Swedish Orphan Biovitrum AB (2021): Doptelet 20 mg Filmtabletten; Fachinformation. Stand März 2021#{n}(2)	Hayashi H, Beppu T, Shirabe K, Maehara Y, Baba H (2014): Management of thrombocytopenia due to liver cirrhosis: A review. World Journal of Gastroenterology; 20(10):2595-605#{n}(3)	Poordad F (2007): Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics; 26(s1):5-11.#{n}(4)	Kerkhoffs J-LH, Eikenboom JCJ, Van De Watering LMG, Van Wordragen-Vlaswinkel RJ, Wijermans PW, Brand A (2008): The clinical impact of platelet refractoriness: correlation with bleeding and survival. Transfusion; 48(9):1959-65.#{n}(5)	Bihl F, Castelli D, Marincola F, Dodd RY, Brander C (2007): Transfusion-transmitted infections. Journal of Translational Medicine; 5(1):25.#{n}(6)	Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) (2019): Assessment report: Doptelet - International non-proprietary name: avatrombopag. #{n}(7)	Xu H, Cai R (2019): Avatrombopag for the treatment of thrombocytopenia in patients with chronic liver disease. Expert Review of Clinical Pharmacology; 12(9):859-65.#{n}(8)	Terrault N, Chen Y-C, Izumi N, Kayali Z, Mitrut P, Tak WY, et al. (2018): Avatrombopag Before Procedures Reduces Need for Platelet Transfusion in Patients With Chronic Liver Disease and Thrombocytopenia. Gastroenterology; 155(3):705-18.#{n}(9)	Novartis Europharm Limited (2010): Revolade® 12,5 mg/- 25 mg/- 50 mg/- 75 mg Filmtabletten; Fachinformation. Stand: Februar 2019#{n}(10)	Amgen Europe B.V. (2009): Nplate® 125/250/500 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung; Fachinformation. Stand: Januar 2018 #{n}(11)	Lambert MP, Gernsheimer TB (2017): Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. Blood; 129(21):2829-35.#{n}(12)	Jurczak W, Chojnowski K, Mayer J, Krawczyk K, Jamieson BD, Tian W, et al. (2018): Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. British Journal of Haematology; 183(3):479-90.#{n}(13)	Wiegand J, Berg T (2013): The etiology, diagnosis and prevention of liver cirrhosis: part 1 of a series on liver cirrhosis. Deutsches Ärzteblatt International; 110(6):85-91.#{n}(14)	Afdhal N, McHutchison J, Brown R, Jacobson I, Manns M, Poordad F, et al. (2008): Thrombocytopenia associated with chronic liver disease. Journal of Hepatology; 48(6):1000-7.#{n}(15)	Matzdorff A, Eberl W, Kiefel V, Kühne T, Meyer O, Ostermann H, et al. (2021): Onkopedia-Leitlinien: Immunthrombozytopenie (ITP).#{n}(16)	Instituto Grifols, S. A (2020): TAVLESSE 100 mg/150 mg Filmtabletten; Fachinformation. Stand: April 2020
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Indication=Avatrombopag ist indiziert zur Behandlung#{n}·	einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CLD), bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist#{n}·	der primären chronischen Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen Patienten, die auf andere Therapien nicht ansprechen (z.B. Glukokortikosteroide, Immunglobuline).#{n}Eine CLD umfasst verschiedene Hepatopathien unterschiedlicher Ätiologie wie beispielsweise eine chronische Virushepatitis B oder C, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) und nichtalkoholische Steatohepatitiden (Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH) oder autoimmune Hepatitiden (13). Häufig ist eine Thrombozytopenie Teil des klinischen Erscheinungsbildes bei Patienten mit einer CLD. Invasive Prozeduren sind ein regelhafter Bestandteil des klinischen Managements von CLD-Patienten (14).#{n}Relevante ICD-Schlüssel #{n}ITP:#{n}D69.3: Idiopathische thrombozytopenische Purpura#{n}Thrombozytopenie bei CLD:#{n}D69.57/.58/.59: (Sonstige) Sekundäre Thrombozytopenie
Replacement=CLD:#{n}Die Behandlung zur Vermeidung einer perioperativen Blutung für CLD-Patienten mit einer schweren Thrombozytopenie besteht in der prophylaktischen Gabe von Thrombozytenkonzentrat mittels Transfusion. Durch eine Avatrombopag-Therapie kann die Thrombozytenzahl im Blut soweit erhöht werden, dass zur Vermeidung von Blutungen keine Thrombozytenkonzentrate mehr transfundiert werden müssen.#{n}Avatrombopag ist neben Lusutrombopag der einzige verfügbare Wirkstoff zur Vermeidung einer perioperativen Blutung im Anwendungsgebiet der Patienten mit CLD und schwerer Thrombozytopenie.#{n}ITP:#{n}In der Zweitlinientherapie refraktärer Patienten mit primärer chronischen ITP kommen als medikamentöse Therapien neben Avatrombopag die beiden anderen TPO-RA Eltrombopag oder Romiplostim sowie Fostamatinib zum Einsatz (9,10,15-16). #{n}
WhatsNew=Avatrombopag ist neben Lusutrombopag der einzige verfügbare Wirkstoff zur Vermeidung einer perioperativen Blutung im Anwendungsgebiet der Patienten mit CLD und schwerer Thrombozytopenie. Die Markteinführung fand zum 1. April 2021 statt.#{n}In der Indikation Behandlung von erwachsenen Patienten mit primärer chronischer ITP als Zweitlinientherapie erfolgte die Zulassung von Avatrombopag im Januar 2021.#{n}
Los=Daten zur Auswirkung auf die Verweildauer liegen derzeit noch nicht vor.
InGermanySince=Die Markteinführung fand zum 1. April 2021 statt. 
MedApproved=Eine Zulassung für die Anwendung bei Patienten mit CLD besteht seit Juni 2019 und für ITP seit Januar 2021.
HospitalCount=Im Rahmen des NUB-Verfahrens für 2022 wurde von 307 Krankenhäusern eine NUB-Anfrage gestellt.
HigherCosts=Sachkosten#{n}· Doptelet 20 mg, Filmtabletten, 10 Stück, PZN: 16652667; Herstellerabgabepreis (HAP): 637,50 €#{n}· Doptelet 20 mg, Filmtabletten, 15 Stück, PZN: 16652673; HAP: 956,25 €#{n}· Doptelet 20 mg, Filmtabletten, 30 Stück, PZN: 16934408; HAP: 1.912,50 €#{n}#{n}Dosierung - CLD#{n}Avatrombopag wird über eine Anwendungsdauer von 5 Tagen angewendet und die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Vor der Einnahme von Avatrombopag müssen die Thrombozytenwerte bestimmt werden. Bei einem Thrombozytenwert von < 40 x 109/L liegt die empfohlene tägliche Einnahme bei 60 mg (drei Tabletten mit je 20 mg) und bei einem Wert von ≥ 40 bis <50 x 109/L bei 40 mg (zwei Tabletten mit je 20 mg) (1). Dies entspricht ca. 127,50 € bzw. 191,25 täglich oder 637,50 € bzw. 956,25 € bei einer Anwendungsdauer von 5 Tagen.#{n}Dosierung - ITP#{n}Es soll die niedrigste Dosierung eingesetzt werden, bei der ein Thrombozytenwert von ≥ 50 x 109/L erreicht wird, der benötigt wird, um das Blutungsrisiko zu verringern. Die empfohlene Anfangsdosis von Avatrombopag beträgt 20 mg (eine Tablette) einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosierung zwischen 20 mg einmal wöchentlich und 40 mg täglich angepasst werden (1). Dies entspricht Kosten von ca. 63,75 € bis zu 127,50 € täglich.#{n}#{n}Personalkosten zur Applikation von Avatrombopag:#{n}Durch die orale Einnahme der Medikation ist nicht mit nennenswerten Personalkosten zu rechnen.#{n}
DRGs=Bei CLD unzählige DRGs #{n}Bei ITP: Q60C sowie unzählige andere DRGs#{n}
WhyNotRepresented=Betroffene DRGs bei CLD:#{n}Eine Behandlung mit Avatrombopag kann eine Vielzahl unterschiedlicher DRGs betreffen, welche nur schwer eingegrenzt werden können. Dies hängt zum einen von der Vielfältigkeit der zugrundeliegenden Erkrankung und der Heterogenität der Patientenpopulation ab. Zum anderen liegt dies allerdings vor allem daran, dass eine Behandlung mit Avatrombopag jeden operativen Eingriff mit Blutungsrisiko betreffen kann. Basierend auf den Studiendaten, würde Avatrombopag sowohl bei Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko (z.B. Endoskopie, Koloskopie), mit mäßigem Blutungsrisiken (z.B. Leberbiopsie und Chemoembolisierung bei HCC) als auch bei hohem Blutungsrisiko (z.B. zahnmedizinische Behandlungen und Hochfrequenzablation) eingesetzt werden (1).#{n}Wie oben erläutert liegen die Behandlungskosten für Avatrombopag bei einer Behandlung von Patienten mit schwerer Thrombozytopenie mit einer chronischen Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist, bei etwa 127,50 € bzw. 191,25 € täglich oder 637,50 € bzw. 956,25 € bei einer Anwendungsdauer von 5 Tagen, die in den betroffenen DRGs nicht ausreichend refinanziert werden.#{n}Betroffene DRGs bei ITP:#{n}Der ICD-10 Code D69.3 „Idiopathische thrombozytopenische Purpura“ führt regelhaft in die DRG Q60C (96,89 %; aG-DRG Report-Browser 2022). Allerdings werden bei durchgeführten Eingriffen eine Vielzahl anderer DRGs angesteuert.#{n}Wie oben erläutert liegen die Behandlungskosten für Avatrombopag bei einer Behandlung der ITP bei etwa 63,75 € bis zu 127,50 € täglich, die in den betroffenen DRGs nicht ausreichend refinanziert werden. #{n}Avatrombopag wird vornehmlich ambulant verabreicht. Sofern ITP-Patienten stationär aufgenommen werden, ist die Fortsetzung der Avatrombopag-Therapie erforderlich (wie auch bei den alternativen Therapieformen Eltrombopag, Romiplostim und Fostamatinib – siehe unten), womit Kosten im Rahmen der Krankenhausbehandlung entstehen. Darüber hinaus spielt Avatrombopag bei CLD-Patienten im stationären Bereich insbesondere für solche Patienten eine sehr wichtige Rolle, die eine Refraktärität gegenüber Thrombozytenkonzentrate entwickelt haben. Ein Refraktärzustand gegenüber der Behandlung mit Thrombozytenkonzentraten ist mit bis zu 50 % eine der häufigsten Komplikationen bei wiederholten Transfusionen. Der Wirkverlust kann immunologisch bedingt sein, was in der Regel auf Antikörper gegen Human Leukocyte Antigen (HLA)-Klasse-I-Antigene zurückzuführen ist, oder nicht-immunologische Ursachen wie eine Splenomegalie haben. Eine Splenomegalie kann bei Patienten mit einer Leberzirrhose durch eine portale Hypertension bedingt sein. Im Falle eines Hypersplenismus, also einer verstärkten Aktivität der Milz im Rahmen einer Splenomegalie, ist die prophylaktische Gabe von Thrombozytenkonzentraten meist nicht wirksam. Des Weiteren muss in Betracht gezogen werden, dass eine flächendeckende Versorgung mit Blutprodukten wie Thrombozytenkonzentraten nicht immer sichergestellt werden kann, sodass die Verfügbarkeit einer Alternative zu Thrombozytenkonzentraten für eine sichere medizinische Versorgung notwendig ist. #{n}Die mit einer Avatrombopag-Behandlung verbundenen Tagestherapiekosten liegen deutlich über der Schwelle, bei denen im G-DRG-System eine Zusatzfinanzierung mittels Zusatzentgelt bzw. NUB-Entgelt gewährt wird.#{n}Darüber hinaus ist davon auszugehen, dass die in Frage kommenden Patienten aufgrund ihrer schweren Begleiterkrankung und den damit verbundenen Komplikationen bzw. Kosten in Zentren behandelt bzw. operiert werden, was somit zu einer Schieflage führt.#{n}Anzumerken ist in diesem Zusammenhang, dass für die alternativ in Frage kommenden Therapien mit Eltrombopag oder Romiplostim Zusatzentgelte (ZE2022-143; ZE144) etabliert sind und für Fostamatinib NUB-Status 1 vergeben wurde. Romiplostim und Fostamatinib sind dabei ausschließlich für die Behandlung der ITP zugelassen. Avatrombopag dagegen ist auch für die Behandlung von CLD-Patienten mit Thrombozytopenie zugelassen, was ebenfalls im stationären Setting Relevanz haben wird und gleichzeitig mit höheren täglichen Kosten verbunden ist.#{n}Es liegt somit derzeit keine sachgerechte Vergütung vor. #{n}Das InEK hat für Avatrombopag daher im letzten Jahr den NUB-Status 1 vergeben. Es ist nicht davon auszugehen, dass im G-DRG-System 2023 bereits eine Integration möglich war. Insofern besteht weiterhin eine Kostenunterdeckung im DRG-System, welche einen NUB-Status 1 nach wie vor notwendig macht. 
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