Hintergrund

Eine chronische Hepatitis-D-Virus (HDV)-Infektion ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und hepatischer Komplikationen, einschließlich der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC), verbunden * Fattovich, G., Boscaro, S., Noventa, F., Pornaro, E., Stenico, D., Alberti, A., et.al. Influence of Hepatitis Delta Virus Infection on Progression to Cirrhosis in Chronic Hepatitis Type B. Journal of Infectious Diseases, 1987. 155(5): p. 931-935., http://dx.doi.org/10.1093/infdis/155.5.931, * Fattovich, G., Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. Gut, 2000. 46(3): p. 420-426., http://dx.doi.org/10.1136/gut.46.3.420* Miao, Zhijiang, Zhang, Shaoshi, Ou, Xumin, Li, Shan, Ma, Zhongren, Wang, Wenshi, et.al. Estimating the Global Prevalence, Disease Progression, and Clinical Outcome of Hepatitis Delta Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases, 2019. 221(10): p. 1677-1687., http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiz633* Stockdale, Alexander J., Kreuels, Benno, Henrion, Marc Y. R., Giorgi, Emanuele, Kyomuhangi, Irene, de Martel, Catherine, et.al. The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis. Journal of Hepatology, 2020. 73(3): p. 523-532., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.008* Béguelin, Charles, Moradpour, Darius, Sahli, Roland, Suter-Riniker, Franziska, Lüthi, Alexander, Cavassini, Matthias, et.al. Hepatitis delta-associated mortality in HIV/HBV-coinfected patients. Journal of Hepatology, 2017. 66(2): p. 297-303., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.10.007* Alfaiate, Dulce, Clément, Sophie, Gomes, Diana, Goossens, Nicolas, Negro, Francesco, Chronic hepatitis D and hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Journal of Hepatology, 2020. 73(3): p. 533-539., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.02.030, * Kamal, Habiba, Fornes, Romina, Simin, Johanna, Stål, Per, Duberg, Ann‐Sofi, Brusselaers, Nele, et.al. Risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B and D virus co‐infected patients: A systematic review and meta‐analysis of longitudinal studies. Journal of Viral Hepatitis, 2021. 28(10): p. 1431-1442., http://dx.doi.org/10.1111/jvh.13577* Kamal, Habiba, Westman, Gabriel, Falconer, Karolin, Duberg, Ann‐Sofi, Weiland, Ola, Haverinen, Susanna, et.al. Long‐Term Study of Hepatitis Delta Virus Infection at Secondary Care Centers: The Impact of Viremia on Liver‐Related Outcomes. Hepatology, 2020. 72(4): p. 1177-1190., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31214. In den ersten Studien zum natürlichen Verlauf der chronischen Hepatitis D kam es bei der Mehrheit der Patienten schnell (innerhalb von 5-10 Jahren) zu einer fortgeschrittenen Lebererkrankung * Fattovich, G., Boscaro, S., Noventa, F., Pornaro, E., Stenico, D., Alberti, A., et.al. Influence of Hepatitis Delta Virus Infection on Progression to Cirrhosis in Chronic Hepatitis Type B. Journal of Infectious Diseases, 1987. 155(5): p. 931-935., http://dx.doi.org/10.1093/infdis/155.5.931* Rizzetto, Mario, Chronic Hepatitis in Carriers of Hepatitis B Surface Antigen, with Intrahepatic Expression of the Delta Antigen. Annals of Internal Medicine, 1983. 98(4): p. 437., http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-98-4-437* Yurdaydın, C., Idilman, R., Bozkaya, H., Bozdayi, A. M., Natural history and treatment of chronic delta hepatitis. Journal of Viral Hepatitis, 2010. 17(11): p. 749-756., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2893.2010.01353.x, und bei einer Untergruppe von Patienten entwickelten sich Zirrhose und Dekompensation sogar in weniger als einem Jahr * Saracco, G., Rosina, F., Brunetto, M. R., Amoroso, P., Caredda, F., Farci, P., et.al. Rapidly progressive HBsAg-positive hepatitis in Italy. Journal of Hepatology, 1987. 5(3): p. 274-281., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(87)80032-6. Ein hoher Krankheitsschweregrad mit raschem Fortschreiten mit einer medianen Zeit bis zur Dekompensation von weniger als 2 Jahren und schlechter Überlebensrate wurde in einer Studie aus Rumänien bestätigt * Gheorghe, Liana, Iacob, Speranta, Gheorghe, Cristian, Iacob, Razvan, Simionov, Iulia, Vadan, Roxana, et.al. Frequency and predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary cholestatic liver disease. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2004. 16(6): p. 585-592., http://dx.doi.org/10.1097/00042737-200406000-00012. Die meisten Studien haben gezeigt, dass eine nachweisbare und anhaltende Virämie (HDV-RNA) mit dem schlechtesten Verlauf und den schwerwiegendsten Langzeitfolgen verbunden ist * Kamal, Habiba, Westman, Gabriel, Falconer, Karolin, Duberg, Ann‐Sofi, Weiland, Ola, Haverinen, Susanna, et.al. Long‐Term Study of Hepatitis Delta Virus Infection at Secondary Care Centers: The Impact of Viremia on Liver‐Related Outcomes. Hepatology, 2020. 72(4): p. 1177-1190., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31214* Palom, Adriana, Rodríguez‐Tajes, Sergio, Navascués, Carmen A., García‐Samaniego, Javier, Riveiro‐Barciela, Mar, Lens, Sabela, et.al. Long‐term clinical outcomes in patients with chronic hepatitis delta: the role of persistent viraemia. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2019. 51(1): p. 158-166., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15521* Romeo, Raffaella, Del Ninno, Ersilio, Rumi, Mariagrazia, Russo, Antonio, Sangiovanni, Angelo, de Franchis, Roberto, et.al. A 28-Year Study of the Course of Hepatitis Δ Infection: A Risk Factor for Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2009. 136(5): p. 1629-1638., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2009.01.052* Gheorghe, Liana, Iacob, Speranta, Gheorghe, Cristian, Iacob, Razvan, Simionov, Iulia, Vadan, Roxana, et.al. Frequency and predictive factors for overlap syndrome between autoimmune hepatitis and primary cholestatic liver disease. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 2004. 16(6): p. 585-592., http://dx.doi.org/10.1097/00042737-200406000-00012* Roulot, Dominique, Brichler, Ségolène, Layese, Richard, BenAbdesselam, Zahia, Zoulim, Fabien, Thibault, Vincent, et.al. Origin, HDV genotype and persistent viremia determine outcome and treatment response in patients with chronic hepatitis delta. Journal of Hepatology, 2020. 73(5): p. 1046-1062., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.06.038. Ob die Höhe der Virämie (HDV-RNA-Level) eine prognostische Rolle spielt, ist noch nicht abschließend geklärt. Verfügbare Daten zeigen jedoch, dass eine höhere Viruslast mit höheren Transaminasen und einem schlechteren klinischen Ergebnis verbunden zu sein scheint * Ricco, G., Popa, D. C., Cavallone, D., Iacob, S., Salvati, A., Tabacelia, D., et.al. Quantification of serum markers of hepatitis B (HBV) and Delta virus (HDV) infections in patients with chronic HDV infection. Journal of Viral Hepatitis, 2018. 25(8): p. 911-919., http://dx.doi.org/10.1111/jvh.12895* Romeo, Raffaella, Foglieni, Barbara, Casazza, Giovanni, Spreafico, Marta, Colombo, Massimo, Prati, Daniele, High Serum Levels of HDV RNA Are Predictors of Cirrhosis and Liver Cancer in Patients with Chronic Hepatitis Delta. PLoS ONE, 2014. 9(3): p. e92062., http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0092062.

Das Risiko, klinische Komplikationen der Zirrhose zu entwickeln, war bei Patienten, die mit Interferon alfa bzw. pegyliertem Interferon alfa (PEG-IFN) behandelt wurden, in Kohorten in Ankara * Yurdaydin, Cihan, Keskin, Onur, Kalkan, Çağdaş, Karakaya, Fatih, Çalişkan, Aysun, Kabaçam, Gökhan, et.al. Interferon Treatment Duration in Patients With Chronic Delta Hepatitis and its Effect on the Natural Course of the Disease. The Journal of Infectious Diseases, 2018. 217(8): p. 1184-1192., http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jix656, Hannover * Wranke, Anika, Serrano, Beatriz Calle, Heidrich, Benjamin, Kirschner, Janina, Bremer, Birgit, Lehmann, Patrick, et.al. Antiviral treatment and liver‐related complications in hepatitis delta. Hepatology, 2016. 65(2): p. 414-425., http://dx.doi.org/10.1002/hep.28876, Frankreich * Roulot, Dominique, Brichler, Ségolène, Layese, Richard, BenAbdesselam, Zahia, Zoulim, Fabien, Thibault, Vincent, et.al. Origin, HDV genotype and persistent viremia determine outcome and treatment response in patients with chronic hepatitis delta. Journal of Hepatology, 2020. 73(5): p. 1046-1062., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.06.038, Griechenland * Manesis, Emanuel K., Vourli, Georgia, Dalekos, George, Vasiliadis, Themistoclis, Manolaki, Nina, Hounta, Athina, et.al. Prevalence and clinical course of hepatitis delta infection in Greece: A 13-year prospective study. Journal of Hepatology, 2013. 59(5): p. 949-956., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.07.005 und Schweden * Kamal, Habiba, Westman, Gabriel, Falconer, Karolin, Duberg, Ann‐Sofi, Weiland, Ola, Haverinen, Susanna, et.al. Long‐Term Study of Hepatitis Delta Virus Infection at Secondary Care Centers: The Impact of Viremia on Liver‐Related Outcomes. Hepatology, 2020. 72(4): p. 1177-1190., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31214 geringer, und ein negatives Testergebnis für HDV-RNA war mit einem günstigeren klinischen Verlauf verbunden.

Wenn zusätzlich zur negativen HDV-RNA ein HBsAg-Verlust erreicht werden konnte, wurde ein noch besseres Langzeitergebnis dokumentiert * Wranke, Anika, Serrano, Beatriz Calle, Heidrich, Benjamin, Kirschner, Janina, Bremer, Birgit, Lehmann, Patrick, et.al. Antiviral treatment and liver‐related complications in hepatitis delta. Hepatology, 2016. 65(2): p. 414-425., http://dx.doi.org/10.1002/hep.28876* Niro, Grazia Anna, Smedile, Antonina, Ippolito, Antonio Massimo, Ciancio, Alessia, Fontana, Rosanna, Olivero, Antonella, et.al. Outcome of chronic delta hepatitis in Italy: A long-term cohort study. Journal of Hepatology, 2010. 53(5): p. 834-840., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2010.06.008. Der Verlust von HBsAg durch eine antivirale Therapie ist jedoch selten * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydìn, Cihan, Dalekos, George N., Erhardt, Andreas, Çakaloğlu, Yilmaz, Değertekin, Halil, et.al. Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. New England Journal of Medicine, 2011. 364(4): p. 322-331., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa0912696* Wedemeyer, Heiner, Yurdaydin, Cihan, Hardtke, Svenja, Caruntu, Florin Alexandru, Curescu, Manuela G., Yalcin, Kendal, et.al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2019. 19(3): p. 275-286., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30663-7, sodass derzeit die HDV-Suppression das erste angestrebte Behandlungsziel ist * Cornberg, Markus, Lok, Anna Suk‐Fong, Terrault, Norah A., Zoulim, Fabien, Guidance for Design and Endpoints of Clinical Trials in Chronic Hepatitis B—Report From the 2019 EASL‐AASLD HBV Treatment Endpoints Conference. Hepatology, 2020. 71(3): p. 1070-1092., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31030. Im Idealfall erfolgt die Suppression der HDV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze von sensitiven Nachweisverfahren. In einer Langzeitbeobachtungsstudie nach einer Therapie mit Interferon alfa (48- wöchige Therapie mit 9 Mio. Einheiten oder 3 Mio. Einheiten) war die hohe Dosis mit einem besseren Überleben im Vergleich zur niedrigen Dosis oder ohne Behandlung verbunden. Interessanterweise zeigten spätere Messungen mit dem inzwischen verfügbaren empfindlicheren nested PCR-Test, dass HDV-RNA doch bei allen Patienten nachweisbar war. In der hochdosierten Gruppe wurde bis zum Ende der Behandlung eine im Mittel 100-fache (2 log) Verringerung der HDV-RNA gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, was mit dem berichteten Überlebensvorteil in Verbindung gebracht wurde * Farci, Patrizia, Roskams, Tania, Chessa, Luchino, Peddis, Giovanna, Mazzoleni, Anna Paola, Scioscia, Rosetta, et.al. Long-term benefit of interferon α therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. Gastroenterology, 2004. 126(7): p. 1740-1749., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2004.03.017. Auf der Grundlage dieser Daten schlug ein Expertengremium vor, einen Abfall der HDV-RNA um 2 log oder mehr am Ende der Behandlung als Surrogatmarker für die anfängliche Wirksamkeit einer antiviralen Therapie zu verwenden * Yurdaydin, Cihan, Abbas, Zaigham, Buti, Maria, Cornberg, Markus, Esteban, Rafael, Etzion, Ohad, et.al. Treating chronic hepatitis delta: The need for surrogate markers of treatment efficacy. Journal of Hepatology, 2019. 70(5): p. 1008-1015., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2018.12.022.

Prädiktive Marker, die das Risiko hepatischer Komplikationen vorhersagen, sind noch nicht etabliert. Mithilfe des Baseline Event Anticipation (BEA) Score können europäische Patienten auf der Grundlage von Alter, Geschlecht, Herkunftsland, Bilirubin, Thrombozytenzahl und INR in drei Risikokategorien eingeteilt werden, wobei die höchste Risikogruppe im Vergleich zur niedrigsten Risikogruppe mit einem 25-fach erhöhten Risiko für leberbedingte Komplikationen verbunden ist * Calle Serrano, B., Großhennig, A., Homs, M., Heidrich, B., Erhardt, A., Deterding, K., et.al. Development and evaluation of a baseline‐event‐anticipation score for hepatitis delta. Journal of Viral Hepatitis, 2014. 21(11):, http://dx.doi.org/10.1111/jvh.12251. Der BEA-Score wurde in zwei unabhängigen europäischen Kohorten validiert. Allerdings war auch hier die Kohortengröße begrenzt (n=77 bzw. 62), sodass sich die Verwendung des Scores noch nicht durchgesetzt hat. Die Herkunftsregion kann zum einen aufgrund von lokalen Umweltfaktoren, aber auch aufgrund der regional unterschiedlich prävalenten Virusvarianten (HDV-Genotypen) eine Rolle spielen * Roulot, Dominique, Brichler, Ségolène, Layese, Richard, BenAbdesselam, Zahia, Zoulim, Fabien, Thibault, Vincent, et.al. Origin, HDV genotype and persistent viremia determine outcome and treatment response in patients with chronic hepatitis delta. Journal of Hepatology, 2020. 73(5): p. 1046-1062., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.06.038. So hatten beispielsweise afrikanische Patienten aus Ländern südlich der Sahara ein im Vergleich zu europäischen Patienten geringeres Zirrhoserisiko. Der Nachweis einer HDV-Infektion mit HDV-Genotyp 5 war in diesem Patientenkollektiv wiederum mit einem höheren Zirrhoserisiko im Vergleich zu afrikanischen Patienten, die mit anderen HDV-Genotypen infiziert waren, assoziiert * Roulot, Dominique, Brichler, Ségolène, Layese, Richard, BenAbdesselam, Zahia, Zoulim, Fabien, Thibault, Vincent, et.al. Origin, HDV genotype and persistent viremia determine outcome and treatment response in patients with chronic hepatitis delta. Journal of Hepatology, 2020. 73(5): p. 1046-1062., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.06.038. Ebenso gibt es Hinweise auf unterschiedliche Krankheitsverläufe bei Patienten aus dem Amazonasgebiet, wo eine Infektion mit dem HDV-Genotyp 3 mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung verbunden war * Melo Da Silva, Edinete, Kay, Alan, Lobato, Cirley, Muwonge, Richard, Zoulim, Fabien, Brites, Carlos, et.al. Non‐F HBV/HDV‐3 coinfection is associated with severe liver disease in Western Brazilian Amazon. Journal of Medical Virology, 2019. 91(6): p. 1081-1086., http://dx.doi.org/10.1002/jmv.25411.

Neben den Aminotransferasen, die Surrogatmarker für die Krankheitsaktivität sind, wurde in einer Kohorte von 80 Patienten aus Deutschland, der Türkei und Griechenland die Gamma-Glutamyltransferase (GGT) unabhängig mit Zirrhose in Verbindung gebracht * Zachou, Kalliopi, Yurdaydin, Cihan, Drebber, Uta, Dalekos, George N., Erhardt, Andreas, Cakaloglu, Yilmaz, et.al. Quantitative HBsAg and HDV-RNA levels in chronic delta hepatitis. Liver International, 2010. 30(3): p. 430-437., http://dx.doi.org/10.1111/j.1478-3231.2009.02140.x. Interessanterweise war nur die GGT in der multivariaten logistischen Regression unabhängig mit der Entwicklung von Endpunkten in der Langzeitbeobachtung der HIDIT-I-Studie verbunden * Wranke, Anika, Hardtke, Svenja, Heidrich, Benjamin, Dalekos, George, Yalçin, Kendal, Tabak, Fehmi, et.al. Ten‐year follow‐up of a randomized controlled clinical trial in chronic hepatitis delta. Journal of Viral Hepatitis, 2020. 27(12): p. 1359-1368., http://dx.doi.org/10.1111/jvh.13366. Richtwerte, die in der Praxis Anwendung finden, sind allerdings nicht definiert.

Zu weiteren Faktoren, die bei der Identifizierung von Patienten mit einem höheren Risiko für das Fortschreiten der Lebererkrankung und HCC-Risiko berücksichtigt werden können, gehören der HBV Genotyp (z.B. HBV-C * Su, Chien–Wei, Huang, Yi–Hsiang, Huo, Teh–Ia, Shih, Hsuan Hui, Sheen, I–Jane, Chen, Su–Wen, et.al. Genotypes and Viremia of Hepatitis B and D Viruses Are Associated With Outcomes of Chronic Hepatitis D Patients. Gastroenterology, 2006. 130(6): p. 1625-1635., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2006.01.035), Koinfektionen (HIV * Kamal, Habiba, Fornes, Romina, Simin, Johanna, Stål, Per, Duberg, Ann‐Sofi, Brusselaers, Nele, et.al. Risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B and D virus co‐infected patients: A systematic review and meta‐analysis of longitudinal studies. Journal of Viral Hepatitis, 2021. 28(10): p. 1431-1442., http://dx.doi.org/10.1111/jvh.13577) und Kofaktoren einer chronischen Leberschädigung wie schädlicher Alkoholkonsum * Romeo, Raffaella, Del Ninno, Ersilio, Rumi, Mariagrazia, Russo, Antonio, Sangiovanni, Angelo, de Franchis, Roberto, et.al. A 28-Year Study of the Course of Hepatitis Δ Infection: A Risk Factor for Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2009. 136(5): p. 1629-1638., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2009.01.052, Übergewicht * Berzigotti, Annalisa, Garcia-Tsao, Guadalupe, Bosch, Jaime, Grace, Norman D., Burroughs, Andrew K., Morillas, Rosa, et.al. Obesity is an independent risk factor for clinical decompensation in patients with cirrhosis. Hepatology, 2011. 54(2): p. 555-561., http://dx.doi.org/10.1002/hep.24418 und Diabetes mellitus * El–Serag, Hashem B., Hampel, Howard, Javadi, Fariba, The Association Between Diabetes and Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review of Epidemiologic Evidence. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2006. 4(3): p. 369-380., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2005.12.007.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung empfehlen wir zur Evaluierung der therapeutischen Möglichkeiten die Vorstellung von Patienten mit HDV-Infektion in einem erfahrenen hepatologischen Zentrum. Hier sollte die Indikation für eine antivirale Behandlung mit Bulevirtid oder PEG-IFN oder die Aufnahme in klinische Studien geprüft und mit den Patienten besprochen werden.

Studien zur antiviralen Therapie bei Patienten mit HCC wurden bisher noch nicht durchgeführt. Im Vordergrund steht bei dieser Patientenpopulation jedoch sicherlich die Transplantation als kurativer Therapieansatz des HCC bzw. die HCC-spezifische Therapie. Es ist denkbar, dass eine antivirale Therapie, z.B. mit Bulevirtid, zur Stabilisierung der Lebererkrankung beitragen kann, sodass eine HCC-Therapie möglich ist und bleibt und daher im Einzelfall ein Grund sein kann, eine antivirale Therapie durchzuführen. Allerdings fehlen hierzu bisher Daten. Daher sollten die Behandlungsmöglichkeiten in einer interdisziplinären Tumorkonferenz diskutiert werden.

Literatur

Hintergrund

Bulevirtid ist ein synthetisches myristoyliertes Lipopeptid, das aus 47 Aminosäuren der preS1-Domäne des großen HBV-Oberflächenproteins besteht und die Bindung von HBsAg an den Zelleintrittsrezeptor, das Natrium-Taurocholat-Cotransportpolypeptid (NTCP) inhibiert * Li, Wenhui, Urban, Stephan, Entry of hepatitis B and hepatitis D virus into hepatocytes: Basic insights and clinical implications. Journal of Hepatology, 2016. 64(1): p. S32-S40., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.02.011, * Petersen, Joerg, Dandri, Maura, Mier, Walter, Lütgehetmann, Marc, Volz, Tassilo, von Weizsäcker, Fritz, et.al. Prevention of hepatitis B virus infection in vivo by entry inhibitors derived from the large envelope protein. Nature Biotechnology, 2008. 26(3): p. 335-341., http://dx.doi.org/10.1038/nbt1389. Seit Juli 2020 besteht durch die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die bedingte Zulassung für die Dosis von 2 mg einmal täglich * (EMA), Europäische Arzneimittel-Agentur, Hepcludex : EPAR - Product information, 2020., https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/hepcludex. Diese bedingte Zulassung beruht auf Daten aus Phase-2-Studien, von denen nur ein Teil bislang vollständig und im Peer-Review Verfahren veröffentlicht wurde * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8.

In klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien wurde Bulevirtid sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit PEG-IFN mit unterschiedlichen Dosierungen (2 mg vs. 5 mg vs. 10 mg) und Behandlungsdauern (24, 48, 96, 144 Wochen) untersucht  * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8* Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010* Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel O., Voronkova, Natalia, Chulanov, Vladimir, Stepanova, Tatyana, et.al. GS-13-Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in cwith PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e81., http://dx.doi.org/10.1016/s0618-8278(19)30141-0* Asselah T, Arama SS, Bogomolov P, Bourliere M, Fontaine H, Gherlan GS, et al., Safety and Efficacy of Bulevirtide Monotherapy and in Combination with Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis Delta: 24 Weeks Interim Data of MYR204 Phase 2b Study.. Journal of Hepatology, 2021. 75: p. 291.* Bogomolov, Pavel, Alexandrov, Alexander, Voronkova, Natalia, Macievich, Maria, Kokina, Ksenia, Petrachenkova, Maria, et.al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. Journal of Hepatology, 2016. 65(3): p. 490-498., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.04.016, * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429. Ein Abfall der HDV-RNA wurde bei einer Bulevirtid-Monotherapie oder einer Kombinationstherapie mit PEG-IFN beobachtet. Die Kombinationstherapie zeigte einen stärkeren Abfall der HDV-RNA, aber die Daten der Phase-2-Studien wurden bisher nur auf Kongressen vorgestellt und noch nicht vollständig veröffentlicht * Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010, * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel O., Voronkova, Natalia, Chulanov, Vladimir, Stepanova, Tatyana, et.al. GS-13-Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in cwith PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e81., http://dx.doi.org/10.1016/s0618-8278(19)30141-0, * Asselah T, Arama SS, Bogomolov P, Bourliere M, Fontaine H, Gherlan GS, et al., Safety and Efficacy of Bulevirtide Monotherapy and in Combination with Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis Delta: 24 Weeks Interim Data of MYR204 Phase 2b Study.. Journal of Hepatology, 2021. 75: p. 291.. Bei der Monotherapie wurden keine signifikanten Veränderungen der HBsAg-Werte beobachtet, während bei der Kombination mit PEG-IFN ein Rückgang der HBsAg-Werte und ein stärkeres Ansprechen nach der Behandlung beobachtet wurde * Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010. Die klinische Phase-3-Studie ist aktuell noch nicht vollständig abgeschlossen. Diese Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit der Bulevirtid-Monotherapie 2 mg vs. 10 mg für 144 Wochen vs. 10 mg für 96 Wochen (initial 48-wöchiger verzögerter Behandlungsbeginn). Die Ergebnisse des primären Endpunkts (kombiniertes virologisches und biochemisches Ansprechen, definiert als HDV-RNA-Negativität oder HDV-RNA-Abnahme ≥2 log plus ALT-Normalisierung nach 48 Wochen Therapie) wurden als Kongressdaten vorgestellt * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0und sind inzwischen veröffentlicht worden * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429 (Tabelle Virologisches* und biochemisches Ansprechen in wichtigen Studien mit PEG-IFN oder Bulevirtid). Die kombinierten Ansprechraten nach 48 Wochen Therapie betrugen 45% (2 mg) vs. 48% (10 mg) vs. 2% (verzögerte Behandlung). Die virologischen Ansprechraten lagen bei 71% bzw. 76% bzw. 4%, während eine ALT-Normalisierung bei 51% bzw. 56% der Patienten auftrat, die die 2 mg- oder 10 mg-Dosis erhielten * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429. Im Vergleich zu PEG-IFN ist die Therapie mit Bulevirtid sehr gut verträglich (Details zu Nebenwirkungen und Wechselwirkungen siehe Empfehlung 4.10).
Aufgrund der bedingten Zulassung im Jahr 2020 gibt es bereits Fallberichte und Fallserien aus Europa, die den Einsatz von Bulevirtid in der Praxis zeigen. Auf der Grundlage veröffentlichter Real-World-Daten ist das Ansprechen vergleichbar mit den verfügbaren Daten aus klinischen Studien. Der Anteil der Patienten mit Zirrhose war in diesen Kohorten hoch, was unterstreicht, dass Bulevirtid auch bei (kompensierter) Zirrhose sicher anzuwenden ist * Jachs, Mathias, Schwarz, Caroline, Panzer, Marlene, Binter, Teresa, Aberle, Stephan W., Hartl, Lukas, et.al. Response‐guided long‐term treatment of chronic hepatitis D patients with bulevirtide—results of a “real world” study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2022. 56(1): p. 144-154., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16945* Degasperi, Elisabetta, Anolli, Maria Paola, Sara, Colonia, Renteria, Uceda, Sambarino, Dana, Borghi, Marta, et.al. Bulevirtide monotherapy for 48 weeks in HDV patients with compensated cirrhosis and clinically significant portal hypertension. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S868., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)02031-1* Herta, Toni, Hahn, Magdalena, Maier, Melanie, Fischer, Janett, Niemeyer, Johannes, Hönemann, Mario, et.al. Efficacy and Safety of Bulevirtide plus Tenofovir Disoproxil Fumarate in Real-World Patients with Chronic Hepatitis B and D Co-Infection. Pathogens, 2022. 11(5): p. 517., http://dx.doi.org/10.3390/pathogens11050517* Zöllner, Caroline, Hofmann, Jörg, Lutz, Katrin, Tacke, Frank, Demir, Münevver, Real‐life experiences with bulevirtide for the treatment of hepatitis delta—48 weeks data from a German centre. Liver International, 2022. 42(11): p. 2403-2407., http://dx.doi.org/10.1111/liv.15408* Dietz-Fricke, Christopher, Tacke, Frank, Zöllner, Caroline, Demir, Münevver, Schmidt, Hartmut H., Schramm, Christoph, et.al. Treating hepatitis D with bulevirtide – Real-world experience from 114 patients. JHEP Reports, 2023. 5(4): p. 100686., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhepr.2023.100686.

Pegyliertes Interferon alfa-2a (PEG-IFN) ist für die Behandlung von Hepatitis B zugelassen * (EMA), Europäische Arzneimittel-Agentur, Pegasys : EPAR - Product Information, 2020., https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/pegasysund hat auch eine antivirale Wirksamkeit gegen HDV. Der spezifische Wirkmechanismus von Interferon alfa auf HDV ist nicht vollständig geklärt. Diskutiert wird, dass die antivirale Wirkung u.a. aus der Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs resultiert, der zur Transkription von Interferon-stimulierten Genen im Zellkern führt und so einen „antiviralen Zustand“ bewirkt. Bei einer HDV-Infektion unterdrückt Interferon alfa zudem die durch Zellteilung vermittelte HDV-Ausbreitung, indem es die HDV-RNA während der Zellteilung destabilisiert * Zhang, Zhenfeng, Ni, Yi, Lempp, Florian A., Walter, Lisa, Mutz, Pascal, Bartenschlager, Ralf, et.al. Hepatitis D virus-induced interferon response and administered interferons control cell division-mediated virus spread. Journal of Hepatology, 2022. 77(4): p. 957-966., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.05.023.

Mit einer Interferon alfa-Therapie (Standard- oder PEG-IFN) wird eine HDV-RNA-Suppression von bis zu 47% erreicht, wobei die höchsten Ansprechraten in kleineren Kohortenstudien dokumentiert sind * Farci, Patrizia, Mandas, Antonella, Coiana, Alessandra, Lai, Maria Eliana, Desmet, Valeer, Van Eyken, Peter, et.al. Treatment of Chronic Hepatitis D with Interferon Alfa-2a. New England Journal of Medicine, 1994. 330(2): p. 88-94., http://dx.doi.org/10.1056/nejm199401133300202* Sandmann, Lisa, Wedemeyer, Heiner, Interferon‐based treatment of chronic hepatitis D. Liver International, 2022. 43(S1): p. 69-79., http://dx.doi.org/10.1111/liv.15410. In den beiden großen prospektiven, randomisierten, kontrollierten HIDIT-Studien lag die Ansprechrate in den PEG-IFN-Monotherapiegruppen am Ende der Therapie bei 23-33%, und zum Zeitpunkt 24 Wochen nach Beendigung der Therapie hatten 23-31% der Patienten eine negative HDV-RNA * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydìn, Cihan, Dalekos, George N., Erhardt, Andreas, Çakaloğlu, Yilmaz, Değertekin, Halil, et.al. Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. New England Journal of Medicine, 2011. 364(4): p. 322-331., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa0912696* Wedemeyer, Heiner, Yurdaydin, Cihan, Hardtke, Svenja, Caruntu, Florin Alexandru, Curescu, Manuela G., Yalcin, Kendal, et.al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2019. 19(3): p. 275-286., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30663-7(Tabelle Virologisches* und biochemisches Ansprechen in wichtigen Studien mit PEG-IFN oder Bulevirtid). Bei etwa 55% der HIDIT-I Patienten, die in der Langzeitbeobachtung von 4,5 (0,5-5,5) Jahren dokumentiert wurden, kam es jedoch zu einem späten HDV-Rückfall * Heidrich, Benjamin, Yurdaydın, Cihan, Kabaçam, Gökhan, Ratsch, Boris A., Zachou, Kalliopi, Bremer, Birgit, et.al. Late HDV RNA relapse after peginterferon alpha-based therapy of chronic hepatitis delta. Hepatology, 2014. 60(1): p. 87-97., http://dx.doi.org/10.1002/hep.27102, und ein noch späterer HDV-Rückfall wurde bis zu 9 Jahre nach der Therapie berichtet * Wranke, Anika, Hardtke, Svenja, Heidrich, Benjamin, Dalekos, George, Yalçin, Kendal, Tabak, Fehmi, et.al. Ten‐year follow‐up of a randomized controlled clinical trial in chronic hepatitis delta. Journal of Viral Hepatitis, 2020. 27(12): p. 1359-1368., http://dx.doi.org/10.1111/jvh.13366. Daher sollte, anders als bei Hepatitis C, der Begriff „sustained virlogical response“ (SVR) nicht verwendet werden und eine langfristige Nachbeobachtung auch nach Ende der antiviralen Behandlung durchgeführt werden. Anhand dieser Studien sind Langzeiteffekte auf klinische Endpunkte untersucht worden (siehe oben), sodass hier für die Therapie mit PEG-IFN eine gute Datenlage besteht.

Prädiktoren für das Ansprechen bzw. Nichtansprechen auf PEG-IFN wurden bislang nicht prospektiv untersucht. In einer retrospektiven Analyse von Daten aus der HIDIT-I-Studie * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydìn, Cihan, Dalekos, George N., Erhardt, Andreas, Çakaloğlu, Yilmaz, Değertekin, Halil, et.al. Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. New England Journal of Medicine, 2011. 364(4): p. 322-331., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa0912696 wurden HDV-RNA und HBsAg als Prädiktoren für das Therapieansprechen auf PEG-IFN (mit oder ohne Adefovir) analysiert. Patienten, die in Woche 24 einen Rückgang der HDV-RNA im Serum um mehr als 2 log aufwiesen, hatten nur ein geringes Risiko für ein Nichtansprechen zum Therapieende. Eine negative HDV-RNA in Behandlungswoche 24 oder 48 erwies sich als eine wichtige Voraussetzung für ein Ansprechen auf die Therapie in Woche 72 (24 Wochen nach Therapieende). Der beste Parameter für die Vorhersage eines Nichtansprechens am Ende der Therapie war beispielsweise ein Rückgang der HDV-RNA um weniger als 1 log in Kombination mit keinem Rückgang der HBsAg-Konzentration in Behandlungswoche 24 (positiver Vorhersagewert von 83%). Ein Nachteil dieser Analyse war, dass nicht für alle Zeitpunkte Serumproben zur Verfügung standen * Keskin, Onur, Wedemeyer, Heiner, Tüzün, Ali, Zachou, Kalliopi, Deda, Xheni, Dalekos, George N., et.al. Association Between Level of Hepatitis D Virus RNA at Week 24 of Pegylated Interferon Therapy and Outcome. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015. 13(13): p. 2342-2349.e2., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.05.029. Post-hoc-Analysen existieren auch für die HIDIT-II Studie * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydin, Cihan, Hardtke, Svenja, Caruntu, Florin Alexandru, Curescu, Manuela G., Yalcin, Kendal, et.al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2019. 19(3): p. 275-286., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30663-7. Hier zeigte sich, dass ein niedriges Hepatitis B core related Antigen (HBcrAg) vor Behandlungsbeginn und zu Therapiewoche 24 mit einen Therapieansprechen 24 Wochen nach Ende der Therapie assoziiert war * Sandmann, Lisa, Yurdaydin, Cihan, Deterding, Katja, Heidrich, Benjamin, Hardtke, Svenja, Lehmann, Patrick, et.al. HBcrAg Levels Are Associated With Virological Response to Treatment With Interferon in Patients With Hepatitis Delta. Hepatology Communications, 2021. 6(3): p. 480-495., http://dx.doi.org/10.1002/hep4.1821. Allerdings sind die Daten bislang nicht robust genug, um z.B. klare Abbruchregeln für die PEG-IFN-basierte Therapien zu definieren.
Zu berücksichtigen ist, dass PEG-IFN-bedingte Nebenwirkungen (grippeähnliche Symptome, Myelosuppression, psychiatrische Wirkungen) die PEG-IFN-basierte Behandlung bei einigen Patientengruppen einschränken und die Therapie bei fortgeschrittener Zirrhose ab Stadium Child-Pugh B und Dekompensation kontraindiziert ist. Dennoch sind synergistische Effekte von PEG-IFN mit anderen in der Entwicklung befindlichen Medikamenten aufgrund des besonderen Wirkmechanismus denkbar.

Literatur

Hintergrund

Im Gegensatz zu den meisten RNA-Viren kodiert HDV nicht für seine eigene Replikase oder RNA- abhängige RNA-Polymerase, sodass direkt antivirale Substanzen wie NA keine direkt antivirale Wirkung haben sollten. Dementsprechend haben zahlreiche Studien gezeigt, dass NAs keine Effektivität gegen HDV haben. Daten liegen für Famciclovir  * Yurdaydin, Cihan, Bozkaya, Hakan, Gürel, Selım, Tillmann, Hans L., Aslan, Nuray, Okçu-Heper, A., et.al. Famciclovir treatment of chronic delta hepatitis. Journal of Hepatology, 2002. 37(2): p. 266-271., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(02)00162-9, Lamivudin * Niro, G. A., Ciancio, A., Tillman, H. L., Lagget, M., Olivero, A., Perri, F., et.al. Lamivudine therapy in chronic delta hepatitis: a multicentre randomized‐controlled pilot study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2005. 22(3): p. 227-232., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02542.x, Entecavir * Kabacam, G., Onder, F. O., Yakut, M., Seven, G., Karatayli, S. C., Karatayli, E., et.al. Entecavir Treatment of Chronic Hepatitis D. Clinical Infectious Diseases, 2012. 55(5): p. 645-650., http://dx.doi.org/10.1093/cid/cis459und Adefovir * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydìn, Cihan, Dalekos, George N., Erhardt, Andreas, Çakaloğlu, Yilmaz, Değertekin, Halil, et.al. Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. New England Journal of Medicine, 2011. 364(4): p. 322-331., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa0912696 vor.

In einer spanischen Kohorte von HBV/HDV/HIV-koinfizierten Patienten wurde allerdings bei 10 von 19 Patienten während einer Langzeittherapie mit Tenofovir disoproxil fumarat (TDF) eine Abnahme der HDV-RNA beobachtet * Soriano, Vincent, Vispo, Eugenia, Sierra-Enguita, Rocío, Mendoza, Carmen de, Fernández-Montero, José V., Labarga, Pablo, et.al. Efficacy of prolonged tenofovir therapy on hepatitis delta in HIV-infected patients. AIDS, 2014. 28(16): p. 2389-2394., http://dx.doi.org/10.1097/qad.0000000000000417. In einer Kohorte von HBV/HDV/HIV-koinfizierten Patienten aus der Schweiz, die eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie erhielten, wiesen 28,6% einen Abfall der HDV-RNA um 2 log auf, und 14,3% hatten innerhalb von 5 Jahren eine negative HDV-RNA. Ein Abfall von HBsAg konnte hier nicht dokumentiert werden * Béguelin, Charles, Friolet, Nicole, Moradpour, Darius, Sahli, Roland, Suter-Riniker, Franziska, Lüthi, Alexander, et.al. Impact of Tenofovir on Hepatitis Delta Virus Replication in the Swiss Human Immunodeficiency Virus Cohort Study. Clinical Infectious Diseases, 2017. 64(9): p. 1275-1278., http://dx.doi.org/10.1093/cid/cix125. Es ist nicht klar, ob der Abfall der HDV-RNA bei einigen HBV/HDV/HIV-koinfizierten Patienten direkt durch TDF induziert oder durch Immunphänomene (z.B. Immunrekonstitution bei HIV) verursacht wurde. Es wurde jedoch gezeigt, dass TDF Interferon lambda induzieren kann, das möglicherweise eine antivirale Wirkung gegen HDV hat * Murata, Kazumoto, Asano, Mai, Matsumoto, Akihiro, Sugiyama, Masaya, Nishida, Nao, Tanaka, Eiji, et.al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. Gut, 2016. 67(2): p. 362-371., http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312653. TDF in Kombination mit PEG-IFN zeigte jedoch keine zusätzliche Wirkung im Vergleich zu PEG-IFN allein * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydin, Cihan, Hardtke, Svenja, Caruntu, Florin Alexandru, Curescu, Manuela G., Yalcin, Kendal, et.al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2019. 19(3): p. 275-286., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30663-7, obwohl in der HIDIT-I-Studie die Kombination von PEG-IFN plus Adefovir mit einem stärkeren HBsAg-Abfall und mit einer höheren Rate an HBsAg-Verlust im Vergleich zur PEG-IFN-Monotherapie verbunden war (6,5% (2 von 31 Patienten) vs. 0% in den anderen Behandlungsgruppen) * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydìn, Cihan, Dalekos, George N., Erhardt, Andreas, Çakaloğlu, Yilmaz, Değertekin, Halil, et.al. Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. New England Journal of Medicine, 2011. 364(4): p. 322-331., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa0912696.

Der klinische Verlauf von Patienten, die NA erhalten, wurde in retrospektiven Studien untersucht. Es zeigte sich, dass die Ergebnisse bei einer alleinigen NA-Therapie im Vergleich zu PEG-IFN-basierten Therapien noch schlechter ausfielen. Allerdings ist hier ein Bias zu berücksichtigen, da eine alleinige NA-Therapie in der Regel bei Patienten durchgeführt wurde, die Kontraindikationen für PEG-IFN aufwiesen, z.B. aufgrund einer bereits fortgeschrittenen Leberzirrhose * Kamal, Habiba, Westman, Gabriel, Falconer, Karolin, Duberg, Ann‐Sofi, Weiland, Ola, Haverinen, Susanna, et.al. Long‐Term Study of Hepatitis Delta Virus Infection at Secondary Care Centers: The Impact of Viremia on Liver‐Related Outcomes. Hepatology, 2020. 72(4): p. 1177-1190., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31214* Wranke, Anika, Serrano, Beatriz Calle, Heidrich, Benjamin, Kirschner, Janina, Bremer, Birgit, Lehmann, Patrick, et.al. Antiviral treatment and liver‐related complications in hepatitis delta. Hepatology, 2016. 65(2): p. 414-425., http://dx.doi.org/10.1002/hep.28876.

Für die Therapie mit NA bei Patienten mit chronischer Hepatitis D und positiver HBV-DNA mit dem Ziel, den Progress der Lebererkrankung durch die Suppression der HBV-DNA zu senken, gibt es bislang wenig Evidenz. Dennoch ist davon auszugehen, dass die Therapieprinzipien, die bei der HBV-Monoinfektion etabliert sind * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512, auch bei der Koinfektion mit HDV einen klinischen Nutzen im Sinne einer Reduktion von Komplikationen der Lebererkrankung haben. Daher werden in der täglichen Praxis hinsichtlich der HBV-Virämie die gleichen Behandlungsindikationen wie bei der HBV-Monoinfektion angewendet. In der Mehrzahl der Fälle haben Patienten mit einer Hepatitis D unabhängig vom HBeAg-Status niedrige HBV-DNA-Werte * Heidrich, B., Deterding, K., Tillmann, H. L., Raupach, R., Manns, M. P., Wedemeyer, H., Virological and clinical characteristics of delta hepatitis in Central Europe. Journal of Viral Hepatitis, 2009. 16(12): p. 883-894., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2893.2009.01144.x* Sureau, Camille, Negro, Francesco, The hepatitis delta virus: Replication and pathogenesis. Journal of Hepatology, 2016. 64(1): p. S102-S116., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.02.013.

Literatur

Hintergrund

Um das Ausmaß der entzündlichen Veränderungen sowie eine mögliche Beeinträchtigung der Leberfunktion zu beurteilen, sind verschiedene klinisch-biochemische Laboruntersuchungen (z. B. Leberentzündungs- und Lebersyntheseparameter, Gesamtbilirubin), ein Blutbild und ein Gerinnungsstatus erforderlich. Bei Verdacht auf eine fortgeschrittene Lebererkrankung sollten zur Bestimmung der Syntheseleistung der Leber zusätzliche Tests (z.B. INR/Quick-Wert, Albumin) durchgeführt werden. Diese Untersuchungen dienen auch dazu, mögliche Kontraindikationen für eine antivirale Therapie festzustellen (bspw. Thrombopenie und dekompensierte Lebererkrankung als Kontraindikation für eine Therapie mit PEG-IFN). Ein Ultraschall des Abdomens soll erfolgen, um mögliche Raumforderungen in der Leber und Begleiterkrankungen (z.B. Fettleber) zu entdecken und ggf. Anhaltspunkte für Umbauprozesse des Lebergewebes zu gewinnen * European Association for the Study of the, Liver, Corrigendum to: “EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection” [J Hepatol 2012;57:167–185]. Journal of Hepatology, 2013. 58(1): p. 201., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.09.013.

Nichtinvasive Verfahren zur Beurteilung der Leberfibrose können zum Einsatz kommen, allerdings sind diese im Kontext der HBV/HDV-Koinfektion bisher nicht gut evaluiert und Grenzwerte zum Ein- bzw. Ausschluss einer Leberzirrhose liegen nicht vor. Vorhandene Daten zum Einsatz nichtinvasiver Verfahren gehen auf kleine, retrospektive Kohortenstudien zurück, bei denen nicht immer eine Korrelation zu histologischen Befunden vorhanden war * Da, Ben L., Surana, Pallavi, Takyar, Varun, Kleiner, David E., Heller, Theo, Koh, Christopher, Vibration‐controlled transient elastography for the detection of cirrhosis in chronic hepatitis D infection. Journal of Viral Hepatitis, 2019. 27(4): p. 428-436., http://dx.doi.org/10.1111/jvh.13235* Da, Ben L., Surana, Pallavi, Kleiner, David E., Heller, Theo, Koh, Christopher, The Delta-4 fibrosis score (D4FS): A novel fibrosis score in chronic hepatitis D. Antiviral Research, 2020. 174: p. 104691., http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.104691* Lutterkort, Gunnar L., Wranke, Anika, Yurdaydin, Cihan, Budde, Eva, Westphal, Max, Lichtinghagen, Ralf, et.al. Non‐invasive fibrosis score for hepatitis delta. Liver International, 2016. 37(2): p. 196-204., http://dx.doi.org/10.1111/liv.13205. Daher bleibt die Leberbiopsie zunächst der Goldstandard für die Beurteilung des Stadiums der Leberfibrose bei Patienten mit chronischer HDV-Infektion ohne eindeutige klinische, labortechnische oder bildgebende morphologische Anzeichen einer Leberzirrhose. Darüber hinaus kann eine Beurteilung der Leberhistologie wichtig sein, um Anzeichen einer autoimmunen Hepatitis vor der PEG-IFN-Therapie auszuschließen, die bei Hepatitis D auftreten kann * Enc, Feruze, A Case Of Autoımmune Hepatitis Following Pegylated Interferon Treatment Of Chronic Hepatitis Delta. Northern Clinics of Istanbul, 2019., http://dx.doi.org/10.14744/nci.2019.47701 und eine Kontraindikation gegen die PEG-IFN-Therapie darstellt * (EMA), Europäische Arzneimittel-Agentur, Pegasys : EPAR - Product Information, 2020., https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/pegasys.

Neben der laborchemischen und bildgebenden Diagnostik muss vor Beginn der antiviralen Therapie auch die Durchführbarkeit der geplanten Therapie geprüft werden (z.B. Therapieverständnis, Durchführung der subkutanen Gabe, Therapieadhärenz).

Literatur

Hintergrund

Bei nachweisbarer HDV-RNA besteht eine Therapieindikation. Neben der Negativierung der Viruslast ist ein aktuell verwendeter virologischer Endpunkt der Therapie auch ein Abfall der Viruslast um ≥ 2 log * Cornberg, Markus, Lok, Anna Suk‐Fong, Terrault, Norah A., Zoulim, Fabien, Guidance for Design and Endpoints of Clinical Trials in Chronic Hepatitis B—Report From the 2019 EASL‐AASLD HBV Treatment Endpoints Conference. Hepatology, 2020. 71(3): p. 1070-1092., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31030* Yurdaydin, Cihan, Abbas, Zaigham, Buti, Maria, Cornberg, Markus, Esteban, Rafael, Etzion, Ohad, et.al. Treating chronic hepatitis delta: The need for surrogate markers of treatment efficacy. Journal of Hepatology, 2019. 70(5): p. 1008-1015., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2018.12.022 (siehe „Bei welchen Patienten mit HDV-Infektion soll eine Therapie durchgeführt werden?“). Um dies beurteilen zu können, ist eine quantitative Messung der HDV-RNA erforderlich. Aktuell existieren verschiedene Quantifizierungstests unterschiedlicher Hersteller, die mit verschiedenen Extraktionsmethoden kombiniert werden. Zudem gibt es in-house Assays, die in lokalen Laboren etabliert wurden und weiterhin eingesetzt werden. Der internationale WHO-Standard für HDV-RNA wird aus HDV-Genotyp-1-positivem Plasma gewonnen und internationale Standards für Nicht-1-HDV-Genotypen fehlen derzeit. Die erste internationale Qualitätskontrollstudie zur HDV-RNA-Quantifizierung an der 28 Labore beteiligt waren, zeigte eine große Heterogenität hinsichtlich der Testergebnisse: 46% der Labore quantifizierten alle 18 positiven Proben korrekt, während 57% der Labore eine bis zehn Proben falsch negativ bewerteten * Le Gal, Frédéric, Brichler, Ségolène, Sahli, Roland, Chevret, Sylvie, Gordien, Emmanuel, First international external quality assessment for hepatitis delta virus RNA quantification in plasma. Hepatology, 2016. 64(5): p. 1483-1494., http://dx.doi.org/10.1002/hep.28772. Als mögliche Ursachen dieser Unterschiede wurden u.a. die Menge des Probenvolumens, die Extraktionsmethode (manuelle oder automatische Extraktion), unterschiedliche interne Kontrollen und Quantifizierungsstandards, die für die Amplifikation verwendeten Geräte und unterschiedliche Primersequenzen angegeben * Stelzl, Evelyn, Ciesek, Sandra, Cornberg, Markus, Maasoumy, Benjamin, Heim, Albert, Chudy, Michael, et.al. Reliable quantification of plasma HDV RNA is of paramount importance for treatment monitoring: A European multicenter study. Journal of Clinical Virology, 2021. 142: p. 104932., http://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2021.104932. Selbst bei Verwendung desselben kommerziell verfügbaren Kits können unterschiedliche Extraktionsmethoden im selben Assay zu signifikanten Unterschieden bei der HDV-RNA-Quantifizierung führen * Bremer, Birgit, Anastasiou, Olympia E., Ciesek, Sandra, Wedemeyer, Heiner, Automated Nucleic Acid Isolation Methods for HDV viral Load Quantification can Lead to viral Load Underestimation. Antiviral Therapy, 2018. 24(2): p. 117-123., http://dx.doi.org/10.3851/imp3281. Daher sollte bei der Verwendung kommerzieller HDV-RNA Quantifizierungsverfahren die vom Hersteller empfohlene Extraktionsmethode eingesetzt werden. Um die Entwicklung der HDV-RNA während des natürlichen Verlaufs oder während der Therapie zuverlässig beurteilen zu können, sollte daher möglichst derselbe Test verwendet werden. Wichtig ist zu beachten, dass sich die untere Detektionsgrenze von Testverfahren zu Testverfahren unterscheidet.

Literatur

Hintergrund

Die Bestimmung der HBV-DNA dient der Indikationsprüfung einer HBV-spezifischen antiviralen Therapie * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512. Bei Patienten mit chronischer HDV-Infektion ist die HBV-DNA oft supprimiert. Sollte die HBV-DNA positiv sein, kann eine Therapie mit NA analog der HBV-Leitlinie erfolgen (siehe Empfehlungen 4.2 und 4.3). Patienten mit nachweisbarer HBV-DNA und Leberzirrhose sollen NA erhalten (analog zur S3-Hepatitis B Leitlinie) * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512.

Literatur

Hintergrund

Die quantitative Bestimmung von HBsAg kann in bestimmten Situationen hilfreich für das therapeutische Management sein. Zeigen Patienten unter Therapie mit PEG-IFN einen HBsAg-Abfall, kann dies ein Grund sein, die Therapiedauer auf über 48 Wochen zu verlängern, um so die Chancen auf einen HBsAg-Verlust zu erhöhen * Heller, T., Rotman, Y., Koh, C., Clark, S., Haynes-Williams, V., Chang, R., et.al. Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2014. 40(1): p. 93-104., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12788, * Hercun, Julian, Kim, Grace E., Da, Ben L., Rotman, Yaron, Kleiner, David E., Chang, Richard, et.al. Durable virological response and functional cure of chronic hepatitis D after long‐term peginterferon therapy. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2021. 54(2): p. 176-182., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16408. Es gibt jedoch keine eindeutigen prädiktiven HBsAg-Werte, sodass die Entscheidung für eine verlängerte Behandlung mit PEG-IFN eine individuelle Entscheidung bleibt. Eine retrospektive Analyse der HIDIT-I-Studie zeigte, dass ein fehlender HBsAg-Abfall in Kombination mit einer Abnahme des HDV-RNA-Wertes um weniger als 1 log nach 24 Wochen Therapie zukünftige Null-Responder zu Therapieende mit einem positiven Vorhersagewert von 83% identifizierte * Keskin, Onur, Wedemeyer, Heiner, Tüzün, Ali, Zachou, Kalliopi, Deda, Xheni, Dalekos, George N., et.al. Association Between Level of Hepatitis D Virus RNA at Week 24 of Pegylated Interferon Therapy and Outcome. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015. 13(13): p. 2342-2349.e2., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.05.029. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch in einer post-hoc-Analyse der HIDIT-II-Studie, in der hohe HBsAg-Werte vor Therapiestart und zu Therapiewoche 24 mit einem hohen Risiko eines Therapieversagens (positive HDV-RNA 24 Wochen nach Therapieende) assoziiert waren * Sandmann, Lisa, Yurdaydin, Cihan, Deterding, Katja, Heidrich, Benjamin, Hardtke, Svenja, Lehmann, Patrick, et.al. HBcrAg Levels Are Associated With Virological Response to Treatment With Interferon in Patients With Hepatitis Delta. Hepatology Communications, 2021. 6(3): p. 480-495., http://dx.doi.org/10.1002/hep4.1821. Dennoch können für die PEG-IFN-Therapie derzeit keine klaren Regeln für das Absetzen der Behandlung definiert werden (siehe Empfehlung 4.1).

Unter Bulevirtid-Monotherapie zeigte sich in den bisher veröffentlichen Daten kein Effekt auf HBsAg * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8, sodass hier eine quantitative Bestimmung für das Therapiemonitoring nicht zwingend erforderlich ist.

Literatur

Hintergrund

Es sind 8 HDV-Genotypen beschrieben, von denen der in Deutschland vorherrschende HDV-Genotyp 1 mit einem schlechten Verlauf der chronischen Infektion verbunden zu sein scheint * Su, Chien–Wei, Huang, Yi–Hsiang, Huo, Teh–Ia, Shih, Hsuan Hui, Sheen, I–Jane, Chen, Su–Wen, et.al. Genotypes and Viremia of Hepatitis B and D Viruses Are Associated With Outcomes of Chronic Hepatitis D Patients. Gastroenterology, 2006. 130(6): p. 1625-1635., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2006.01.035. Es gibt weitere Kohortenstudien, die einen Zusammenhang zwischen dem HDV-Genotyp und der Schwere oder dem Fortschreiten der Lebererkrankung gezeigt haben * Roulot, Dominique, Brichler, Ségolène, Layese, Richard, BenAbdesselam, Zahia, Zoulim, Fabien, Thibault, Vincent, et.al. Origin, HDV genotype and persistent viremia determine outcome and treatment response in patients with chronic hepatitis delta. Journal of Hepatology, 2020. 73(5): p. 1046-1062., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.06.038* Melo Da Silva, Edinete, Kay, Alan, Lobato, Cirley, Muwonge, Richard, Zoulim, Fabien, Brites, Carlos, et.al. Non‐F HBV/HDV‐3 coinfection is associated with severe liver disease in Western Brazilian Amazon. Journal of Medical Virology, 2019. 91(6): p. 1081-1086., http://dx.doi.org/10.1002/jmv.25411. Patienten mit chronischer Hepatitis D aus Westafrika sind häufig mit HDV-Genotyp 5 infiziert, der mit einem besseren Ansprechen auf eine Therapie mit PEG-IFN verbunden zu sein scheint * Spaan, Michelle, Carey, Ivana, Bruce, Matthew, Shang, Dazhuang, Horner, Mary, Dusheiko, Geoff, et.al. Hepatitis delta genotype 5 is associated with favourable disease outcome and better response to treatment compared to genotype 1. Journal of Hepatology, 2020. 72(6): p. 1097-1104., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2019.12.028. Eine andere Studie zeigte, dass afrikanische Patienten im Allgemeinen besser auf die Interferontherapie ansprachen als nicht-afrikanische Patienten * Roulot, Dominique, Brichler, Ségolène, Layese, Richard, BenAbdesselam, Zahia, Zoulim, Fabien, Thibault, Vincent, et.al. Origin, HDV genotype and persistent viremia determine outcome and treatment response in patients with chronic hepatitis delta. Journal of Hepatology, 2020. 73(5): p. 1046-1062., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2020.06.038, sodass die Herkunftsregion oder der Genotyp eine ursächliche Rolle spielen könnten. Derzeit lassen sich aus den Daten im praktischen Alltag keine direkten Konsequenzen für die generelle Therapieindikation oder -kontraindikation oder das Therapiemanagement mit PEG-IFN ableiten. In vitro Daten zeigen, dass Bulevirtid eine antivirale Aktivität gegen die HDV-Genotypen 1-8 aufweist * Wang, Wenshi, Lempp, Florian A., Schlund, Franziska, Walter, Lisa, Decker, Charlotte C., Zhang, Zhenfeng, et.al. Assembly and infection efficacy of hepatitis B virus surface protein exchanges in 8 hepatitis D virus genotype isolates. Journal of Hepatology, 2021. 75(2): p. 311-323., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2021.03.025. Daher ist aktuell eine Genotypisierung keine Voraussetzung für den Beginn einer antiviralen Therapie.

Literatur

Hintergrund

Aktuell können mit Bulevirtid (siehe „Wie soll die Therapie mit Bulevirtid durchgeführt werden?“) und PEG-IFN (siehe „Wie soll die Therapie mit pegyliertem Interferon alfa durchgeführt werden?“) zwei Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zur Behandlung der chronischen HDV-Infektion eingesetzt werden. Dabei gibt es je nach Substanz unterschiedliche Vor- und Nachteile, die bei der Therapieentscheidung mit dem Patienten diskutiert werden sollten (Tabelle Vor- und Nachteile der verfügbaren Therapiekonzepte mit Bulevirtid bzw. PEG-IFN). Ein wichtiger Aspekt ist das Nebenwirkungsprofil, das für Bulevirtid in der bisherigen Anwendungsbeobachtungszeit von etwa drei Jahren sehr positiv ausfällt (siehe „Wie soll die Therapie mit Bulevirtid durchgeführt werden?“). Demgegenüber weist die Therapie mit PEG-IFN Nebenwirkungen auf, die die Lebensqualität während der Behandlung erheblich beeinträchtigen oder zum Therapieabbruch führen können (siehe „Wie soll die Therapie mit pegyliertem Interferon alfa durchgeführt werden?“). Ein Vorteil der PEG-IFN-Therapie ist die begrenzte Therapiedauer von 48 Wochen. Die Daten zu Bulevirtid deuten darauf hin, dass das Ansprechen auf die Behandlung nicht durch das Vorliegen einer Zirrhose zu Beginn der Behandlung beeinflusst wird * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydin, Cihan, Hardtke, Svenja, Caruntu, Florin Alexandru, Curescu, Manuela G., Yalcin, Kendal, et.al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2019. 19(3): p. 275-286., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30663-7* Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010und auch Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose behandelt werden können * Dietz-Fricke, Christopher, Tacke, Frank, Zöllner, Caroline, Demir, Münevver, Schmidt, Hartmut H., Schramm, Christoph, et.al. Treating hepatitis D with bulevirtide – Real-world experience from 114 patients. JHEP Reports, 2023. 5(4): p. 100686., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhepr.2023.100686 (siehe Empfehlungen 4.23 und 4.24). Es gibt keine Einschränkungen bei Komorbiditäten wie z.B. Autoimmunerkrankungen. PEG-IFN hingegen ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren extrahepatischen Komorbiditäten, Autoimmunerkrankungen oder fortgeschrittener Leberzirrhose * (EMA), Europäische Arzneimittel-Agentur, Pegasys : EPAR - Product Information, 2020., https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/pegasys (siehe „Wie soll die Therapie mit pegyliertem Interferon alfa durchgeführt werden?“). Die Auswahl der Therapieoption sollte sorgfältig abgewogen werden, wobei auch neue therapeutischen Ansätze zu berücksichtigen sind, die derzeit entwickelt werden (wie z.B. die Kombinationstherapie oder neue Substanzen) und die Ansprechrate in naher Zukunft deutlich erhöhen könnten.

Eine Therapie mit Bulevirtid und PEG-IFN kann aufgrund der Kombination verschiedener Wirkmechanismen sinnvoll sein * Zhang, Zhenfeng, Ni, Yi, Lempp, Florian A., Walter, Lisa, Mutz, Pascal, Bartenschlager, Ralf, et.al. Hepatitis D virus-induced interferon response and administered interferons control cell division-mediated virus spread. Journal of Hepatology, 2022. 77(4): p. 957-966., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.05.023. Die Kombinationstherapie aus Bulevirtid und PEG-IFN wird aktuell in Phase-2-Studien (MYR203, MYR204) untersucht, deren Ergebnisse jedoch noch nicht abschließend publiziert sind * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel O., Voronkova, Natalia, Chulanov, Vladimir, Stepanova, Tatyana, et.al. GS-13-Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in cwith PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e81., http://dx.doi.org/10.1016/s0618-8278(19)30141-0, * Asselah T, Arama SS, Bogomolov P, Bourliere M, Fontaine H, Gherlan GS, et al., Safety and Efficacy of Bulevirtide Monotherapy and in Combination with Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis Delta: 24 Weeks Interim Data of MYR204 Phase 2b Study.. Journal of Hepatology, 2021. 75: p. 291.. Bislang sind nur wenige Daten publiziert, wie z.B. eine Fallserie aus Österreich * Jachs, Mathias, Schwarz, Caroline, Panzer, Marlene, Binter, Teresa, Aberle, Stephan W., Hartl, Lukas, et.al. Response‐guided long‐term treatment of chronic hepatitis D patients with bulevirtide—results of a “real world” study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2022. 56(1): p. 144-154., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16945(siehe Empfehlung 4.12). Deutlich größere Patientengruppen werden aktuell in Frankreich im Rahmen des Early-Access-Programms mit Bulevirtid in Kombination mit PEG-IFN behandelt. Wie auch bei den Phase-2-Studien liegen derzeit jedoch nur Zwischenergebnisse vor, die auf Kongressen präsentiert wurden * Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010* Fontaine, Helene, Fougerou-Leurent, Claire, Gordien, Emmanuel, Scholtes, Caroline, Metivier, Sophie, de Lédinghen, Victor, et.al. Real life study of bulevirtide in chronic hepatitis delta: preliminary results of the ANRS HD EP01 BuleDelta prospective cohort. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S72., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00540-2, * de Lédinghen, Victor, Metivier, Sophie, Bardou-Jacquet, Edouard, Hilleret, Marie-Noëlle, Loustaud-Ratti, Veronique, Ganne-Carrié, Nathalie, et.al. Treatment with Bulevirtide in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Safety and efficacy at month 18 in real-world settings. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S840., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)01975-4 * De Lédinghen V, Hermabessière P, Metivier S, Bardou-Jacquet E, Hilleret M-N, Loustaud-Ratti V, et.al. Bulevirtide, with or without peg- interferon, in HDV infected patients in a real-life setting. Two-year results from the French multicenter early access program.. Hepatology, 2022. 76: p. 26-28.. Daher kann auf der Grundlage der vorliegenden Daten keine allgemeine Empfehlung für eine Kombinationstherapie gegeben werden. Wenn keine Kontraindikationen für eine Therapie mit PEG-IFN vorliegen, kann die Zugabe von PEG-IFN im Einzelfall sinnvoll erscheinen und mit dem Patienten besprochen werden (siehe Empfehlung 4.12).

Literatur

Hintergrund

Bulevirtid inhibiert die Bindung von HBsAg an den auf Hepatozyten exprimierten Gallensäuretransporter NTCP, den zellulären Eintrittsfaktor für HBV und HDV * Li, Wenhui, Urban, Stephan, Entry of hepatitis B and hepatitis D virus into hepatocytes: Basic insights and clinical implications. Journal of Hepatology, 2016. 64(1): p. S32-S40., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.02.011, * Nkongolo, Shirin, Hollnberger, Julius, Urban, Stephan, Bulevirtide als erster spezifischer Wirkstoff gegen Hepatitis-D-Virusinfektionen – Mechanismus und klinische Wirkung. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz, 2022. 65(2): p. 254-263., http://dx.doi.org/10.1007/s00103-022-03486-2. Hierüber wird eine Neuinfektion von bisher unifizierten Zellen verhindert und die kontinuierliche Gabe bewirkt eine Reduktion des Anteils infizierter Zellen * Volz, Tassilo, Allweiss, Lena, ḾBarek, Mounira Ben, Warlich, Michael, Lohse, Ansgar W., Pollok, Jörg M., et.al. The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus. Journal of Hepatology, 2013. 58(5): p. 861-867., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.12.008. Auf die durch Zellteilung vermittelte intrahepatische HDV-Ausbreitung hat Bulevirtid keinen direkten Einfluss * Giersch, Katja, Bhadra, Oliver D., Volz, Tassilo, Allweiss, Lena, Riecken, Kristoffer, Fehse, Boris, et.al. Hepatitis delta virus persists during liver regeneration and is amplified through cell division both in vitro and in vivo. Gut, 2017. 68(1): p. 150-157., http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314713. Verschiedene Dosierungen (2, 5 und 10 mg) wurden bisher entweder als Monotherapie oder in Kombination mit PEG-IFN in Phase-2- und Phase-3-Studien untersucht * Bogomolov, Pavel, Alexandrov, Alexander, Voronkova, Natalia, Macievich, Maria, Kokina, Ksenia, Petrachenkova, Maria, et.al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. Journal of Hepatology, 2016. 65(3): p. 490-498., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.04.016* Bronowicki, J., Ouzan, D., Tzanck, A., Asselah, T., Desmorat, H., Zarski, J., et.al. 187 Efficacy and safety of 22 weeks of maintenance therapy with peginterferon alfa-2A (40KD) (PEGASYS™) alone versus peginterferon alfa-2A (40KD) plus ribavirin(COPEGUS™) in naive patients with chronic hepatitis C and genotype 1 who responded to a 24-week course of peginterferon alfa-2A (40KD) plus ribavirin: an open, multicenter, randomized trial. Hepatology, 2003. 38: p. 244-245., http://dx.doi.org/10.1016/s0270-9139(03)80230-6* Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429* Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8* Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel O., Voronkova, Natalia, Chulanov, Vladimir, Stepanova, Tatyana, et.al. GS-13-Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in cwith PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e81., http://dx.doi.org/10.1016/s0618-8278(19)30141-0.

In der ersten Phase-1b/2a-Studie bei chronischer HDV-Infektion wurde mit täglichen subkutanen (s.c.) Injektionen von 2 mg Bulevirtid nach 24 Behandlungswochen ein signifikanter Abfall der HDV-RNA erreicht und in Kombination mit PEG-IFN zeigte sich ein stärkerer HDV-RNA-Abfall * Bogomolov, Pavel, Alexandrov, Alexander, Voronkova, Natalia, Macievich, Maria, Kokina, Ksenia, Petrachenkova, Maria, et.al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. Journal of Hepatology, 2016. 65(3): p. 490-498., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.04.016. Der primäre Endpunkt dieser Pilotstudie, ein Abfall des HBsAg-Wertes um 0,5 log zu einem beliebigen Zeitpunkt, wurde bei keinem Patienten nachgewiesen. In der anschließenden Phase-2-Studie (MYR202) wurde der durch die Bulevirtid-Monotherapie induzierte Abfall der Viruslast bestätigt. Nach 24 Wochen Therapie mit 2, 5 und 10 mg Bulevirtid sank die HDV-RNA um 2,140 log IU/mL, 2,021 log IU/mL bzw. 2,702 log IU/mL. Ein HDV-RNA-Abfall um ≥ 2 log IU/mL wurde bei 54%, 50% und 77% der Patienten erreicht, wobei bei 4%, 6% und 3% der Patienten die HDV-RNA nicht mehr nachweisbar war * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8. Bei 22 Patienten lagen gepaarte Leberbiopsien vor, die auch intrahepatisch einen signifikanten Rückgang der HDV-RNA und eine Verringerung HDV-infizierter Zellen zeigten. Nach Therapieende zeigten 89% (49/55) der Patienten mit virologischem Ansprechen einen erneuten Anstieg der HDV-RNA, der in 22% der Fälle von einem Anstieg der Transaminasen begleitet wurde * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8. Das kombinierte Ansprechen (Abfall der Viruslast ≥ 2 log und normwertige ALT) wurde bei 21%, 28% und 37% der mit 2, 5 und 10 mg Bulevirtid behandelten Patienten erreicht * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8(Tabelle Virologisches* und biochemisches Ansprechen in wichtigen Studien mit PEG-IFN oder Bulevirtid). In dieser Studie wurde keine dosisabhängige Wirksamkeit festgestellt, sodass in weiteren Studien auch die niedrigere Bulevirtid-Dosis von 2 mg verwendet wurde, die den Gallensäuretransporter nicht vollständig sättigt. Einen Effekt auf die HBsAg-Serumspiegel zeigte sich während der 6-monatigen Bulevirtid-Monotherapie nicht. Die Gesamtergebnisse der Phase-2-Studie wurden durch eine Zwischenanalyse in Woche 48 der laufenden Phase-3-Studie (MYR301) bestätigt. Auch hier ergab sich kein signifikanter Wirksamkeitsvorteil in der Gruppe, die 10 mg gegenüber 2 mg Bulevirtid erhielt * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429. Nach 48 Wochen Therapie zeigten 71% bzw. 76% der mit 2 mg bzw. 10 mg Bulevirtid behandelten Patienten eine ≥ 2 log Abnahme der HDV- RNA. Eine nicht nachweisbare HDV-RNA wurde bei 12% bzw. 20% der mit 2 mg bzw. 10 mg Bulevirtid behandelten Patienten nachgewiesen, und das kombinierte virologische und biochemische Ansprechen lag bei 45% bzw. 48% * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429. (Tabelle Virologisches* und biochemisches Ansprechen in wichtigen Studien mit PEG-IFN oder Bulevirtid). Die Gesamtansprechraten stiegen von Therapiewoche 24 bis Therapiewoche 48 an. Da die optimale Dauer der Bulevirtid-Therapie zum Erreichen eines dauerhaften virologischen Ansprechens noch nicht bekannt ist, scheint eine Verlängerung der Bulevirtid-Behandlung auf mindestens 1 Jahr derzeit die am besten geeignete Strategie zu sein, um das virologische Ansprechen weiter zu steigern oder aufrechtzuerhalten. Allerdings ist die Therapiedauer bislang nicht definiert (siehe 4.15 und 4.16). Es existiert mittlerweile ein Fallbericht, in dem eine anhaltende HDV-RNA Suppression 72 Wochen nach dem Ende einer dreijährigen Bulevirtid-Therapie dokumentiert ist. In der Leberbiopsie nach dem Therapieende waren die intrahepatische HDV-RNA und das Hepatitis-D-Antigen (HDAg) nicht nachweisbar, allerdings waren <1% der Hepatozyten noch positiv auf HBsAg * Anolli, Maria Paola, Degasperi, Elisabetta, Allweiss, Lena, Sangiovanni, Angelo, Maggioni, Marco, Scholtes, Caroline, et.al. A 3-year course of bulevirtide monotherapy may cure HDV infection in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology, 2023. 78(4): p. 876-880., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.12.023.

Die Therapie mit Bulevirtid wurde gut vertragen und es traten bislang keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auf, die zu Therapieabbrüchen führten * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429* Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8. Eine Minderheit der Patienten klagte über leichte Symptome wie Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel; die Nebenwirkungen an der Injektionsstelle waren mild * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429* Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8. In der Anwendung wurden jedoch seltene Fälle von schweren Hautveränderungen u.a. an der Injektionsstelle berichtet. Ein Fallbericht beschreibt das späte Auftreten einer lokalen, T-Zell-vermittelten allergischen Hautreaktionen nach Bulevirtid-Injektion, deren Symptome im Verlauf trotz fortgesetzter Behandlung rückläufig waren * Behrendt, Patrick, Traidl, Stephan, Böker, Klaus Hans Wolfgang, Wedemeyer, Heiner, Deterding, Katja, T‐cell driven allergic cutaneous reaction complicating treatment of hepatitis delta virus infection with bulevirtide. Liver International, 2022. 42(8): p. 1770-1771., http://dx.doi.org/10.1111/liv.15330. Ein ähnlicher Fall (Überempfindlichkeitsreaktion auf Bulevirtid und Fortsetzung der Therapie nach erfolgreicher Desensibilisierung) wurde aus Wien berichtet * Schwarz, Caroline, Chromy, David, Bangert, Christine, Schwarz, Michael, Jachs, Mathias, Reiberger, Thomas, et.al. Immediate-type hypersensitivity reaction to bulevirtide and successful desensitization in a patient with HBV/HDV-associated compensated cirrhosis. Journal of Hepatology, 2022. 77(1): p. 254-255., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.03.004.

Bulvirtid kann ein Risiko für Arzneimittelinteraktionen darstellen. In-vitro-Daten deuten auf eine mögliche Hemmung der Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 und eine mögliche Hemmung von CYP3A (indirekte Wege, z. B. durch erhöhte Gallensäuren) hin. Die Ergebnisse der in-vitro-Studien deuten jedoch darauf hin, dass dieses Interaktionspotenzial nicht sehr hoch ist. So wurde die in-vitro-Hemmung der OATP1B1/3-Transporter durch Bulevirtid nur bei einer Konzentration beobachtet, die in vivo nur nach Verabreichung hoher Dosen von Bulevirtid (10 mg s.c.) erreicht wird * Blank, Antje, Meier, Katrin, Urban, Stephan, Haefeli, Walter Emil, Weiss, Johanna, Drug–Drug Interaction Potential of the HBV and HDV Entry Inhibitor Myrcludex B Assessed in vitro. Antiviral Therapy, 2017. 23(3): p. 267-275., http://dx.doi.org/10.3851/imp3206. Dennoch sollten diese potentiellen Interaktionen bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die über diesen Weg metabolisiert werden, (z.B. Statine, HIV- oder HCV-Proteasinhibitoren) berücksichtigt werden * Deutsch, Erwin, Spickhoff, Andreas, XXXII. Arzneimittelbehörden: Europäische Agentur (EMA), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und LänderbehördenSpringer Berlin Heidelberg. Medizinrecht, 2014. p. 1109-1119., http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-38149-2_32. Ebenso wurde in vitro gezeigt, dass auch andere Arzneimittel NTCP inhibieren können * Donkers, Joanne M., Zehnder, Benno, van Westen, Gerard J. P., Kwakkenbos, Mark J., Ijzerman, Adriaan P., Oude Elferink, Ronald P. J., et.al. Reduced hepatitis B and D viral entry using clinically applied drugs as novel inhibitors of the bile acid transporter NTCP. Scientific Reports, 2017. 7(1):, http://dx.doi.org/10.1038/s41598-017-15338-0* Lempp, Florian A., Urban, Stephan, Inhibitors of Hepatitis B Virus Attachment and Entry. Intervirology, 2014. 57(3-4): p. 151-157., http://dx.doi.org/10.1159/000360948* Nkongolo, Shirin, Ni, Yi, Lempp, Florian A., Kaufman, Christina, Lindner, Thomas, Esser-Nobis, Katharina, et.al. Cyclosporin A inhibits hepatitis B and hepatitis D virus entry by cyclophilin-independent interference with the NTCP receptor. Journal of Hepatology, 2014. 60(4): p. 723-731., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.022sodass die gleichzeitige Anwendung (z. B. Sulfasalazin, Irbesartan, Ezetimib, Ritonavir und Ciclosporin A) nicht empfohlen wird * Deutsch, Erwin, Spickhoff, Andreas, XXXII. Arzneimittelbehörden: Europäische Agentur (EMA), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und LänderbehördenSpringer Berlin Heidelberg. Medizinrecht, 2014. p. 1109-1119., http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-38149-2_32. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir und Bulevirtid wurden keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tenofovir gezeigt. Allerdings führte die gleichzeitige Gabe von Tenofovir und Bulevirtid bei gesunden Probanden zu einer verminderten Clearance des CYP3A-Substrats Midazolam * Blank, A., Eidam, A., Haag, M., Hohmann, N., Burhenne, J., Schwab, M., et.al. The NTCP‐inhibitor Myrcludex B: Effects on Bile Acid Disposition and Tenofovir Pharmacokinetics. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017. 103(2): p. 341-348., http://dx.doi.org/10.1002/cpt.744. In künftigen Studien sollte das Interaktionspotenzial von Bulevirtid sorgfältig untersucht werden.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Bulevirtid besteht bei NTCP-sättigenden Konzentrationen eine Hemmung des Gallensalztransportes in die Hepatozyten, welcher zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Gallensäuren im Blut führt * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429* Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8. In der Phase-2-Studie wurden in Woche 24 bei 64% der 2-mg-Bulevirtid-Gruppe, 75% der 5-mg-Bulevirtid-Gruppe und 87% der 10-mg-Bulevirtid-Gruppe erhöhte Gallensäurekonzentrationen festgestellt (> ́10 μmol/L) * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8. Die Erhöhung der Gallensäurekonzentrationen war in den bisherigen Studien asymptomatisch und nicht mit Juckreiz assoziiert * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8.

Im Juli 2020 erhielt Bulevirtid 2 mg von der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eine bedingte Zulassung für die Behandlung der chronischen HDV-Infektion, mit der Empfehlung, die Behandlung so lange aufrechtzuerhalten, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist * Deutsch, Erwin, Spickhoff, Andreas, XXXII. Arzneimittelbehörden: Europäische Agentur (EMA), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und LänderbehördenSpringer Berlin Heidelberg. Medizinrecht, 2014. p. 1109-1119., http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-38149-2_32(siehe 4.17).

Literatur

Hintergrund

In der Phase-2-Studie (MYR202) wurde Bulevirtid in Kombination mit dem NA Tenofovir (TDF) eingesetzt * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8. Hintergrund waren unter anderem Bedenken, dass die Suppression der HDV-RNA möglicherweise zu einem Anstieg der HBV-Replikation führen könnte * Cornberg, Markus, Lok, Anna Suk‐Fong, Terrault, Norah A., Zoulim, Fabien, Guidance for Design and Endpoints of Clinical Trials in Chronic Hepatitis B—Report From the 2019 EASL‐AASLD HBV Treatment Endpoints Conference. Hepatology, 2020. 71(3): p. 1070-1092., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31030* Schaper, Melanie, Rodriguez-Frias, Francisco, Jardi, Rosendo, Tabernero, David, Homs, Maria, Ruiz, Gerardo, et.al. Quantitative longitudinal evaluations of hepatitis delta virus RNA and hepatitis B virus DNA shows a dynamic, complex replicative profile in chronic hepatitis B and D. Journal of Hepatology, 2010. 52(5): p. 658-664., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2009.10.036* Wedemeyer, Heiner, Re-emerging interest in hepatitis delta: New insights into the dynamic interplay between HBV and HDV. Journal of Hepatology, 2010. 52(5): p. 627-629., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2010.02.001, was wiederum eine Verschlechterung der Leberfunktion verursachen könnte.

In der Phase-3-Studie (MYR301) wurden nicht alle Patienten mit einem NA (z.B. TDF) behandelt, und selbst in der Gruppe ohne NA-Behandlung wurde während der Bulevirtid-Therapie ein Abfall der HBV-DNA dokumentiert * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429. Es gab keine Hinweise auf ein unterschiedliches virologisches Ansprechen mit oder ohne TDF. Auch in vorherigen Studien mit PEG-IFN zeigte sich durch die Hinzunahme von NA keine Verbesserung des virologischen Ansprechens (HDV-RNA) * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydìn, Cihan, Dalekos, George N., Erhardt, Andreas, Çakaloğlu, Yilmaz, Değertekin, Halil, et.al. Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. New England Journal of Medicine, 2011. 364(4): p. 322-331., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa0912696* Wedemeyer, Heiner, Yurdaydin, Cihan, Hardtke, Svenja, Caruntu, Florin Alexandru, Curescu, Manuela G., Yalcin, Kendal, et.al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2019. 19(3): p. 275-286., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30663-7. Unabhängig von diesen Überlegungen gibt es Indikationen für die Behandlung einer HBV-Infektion bei HBV/HDV-Koinfektion: Gründe wären u.a. eine signifikante HBV-DNA-Replikation (HBV-DNA >2.000 IU/ml), eine Leberzirrhose mit nachweisbarer HBV-DNA unabhängig vom HBV-DNA-Level, oder die Prävention einer HBV-Reaktivierung * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512. Die Kombination von NA (Evidenz für TDF) und Bulevirtid war in den klinischen Studien sicher und ohne Arzneimittelwechselwirkungen * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429* Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8 und kann daher bedenkenlos eingesetzt werden * Deutsch, Erwin, Spickhoff, Andreas, XXXII. Arzneimittelbehörden: Europäische Agentur (EMA), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und LänderbehördenSpringer Berlin Heidelberg. Medizinrecht, 2014. p. 1109-1119., http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-38149-2_32.

Literatur

Hintergrund

Die Zugabe von PEG-IFN zur Bulevirtid-Therapie kann prinzipiell die Ansprechraten erhöhen, da die Kombinationstherapie synergistische Effekte haben kann * Zhang, Zhenfeng, Ni, Yi, Lempp, Florian A., Walter, Lisa, Mutz, Pascal, Bartenschlager, Ralf, et.al. Hepatitis D virus-induced interferon response and administered interferons control cell division-mediated virus spread. Journal of Hepatology, 2022. 77(4): p. 957-966., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.05.023. Die Kombination von PEG-IFN und Bulevirtid wurde und wird in klinischen Studien untersucht * Bogomolov, Pavel, Alexandrov, Alexander, Voronkova, Natalia, Macievich, Maria, Kokina, Ksenia, Petrachenkova, Maria, et.al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. Journal of Hepatology, 2016. 65(3): p. 490-498., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.04.016* Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010. Die Daten der relevanten Phase-2-Studien MYR203 und MYR204 wurden bisher nur in Form von Kongressbeiträgen * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel O., Voronkova, Natalia, Chulanov, Vladimir, Stepanova, Tatyana, et.al. GS-13-Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in cwith PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e81., http://dx.doi.org/10.1016/s0618-8278(19)30141-0* Asselah T, Arama SS, Bogomolov P, Bourliere M, Fontaine H, Gherlan GS, et al., Safety and Efficacy of Bulevirtide Monotherapy and in Combination with Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis Delta: 24 Weeks Interim Data of MYR204 Phase 2b Study.. Journal of Hepatology, 2021. 75: p. 291. vorgestellt und in einem Review zusammengefasst * Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010. In der MYR203-Studie führte eine 48-wöchige Kombinationstherapie von PEG-IFN mit 2, 5 oder 10 mg Bulevirtid bei 53%, 27% bzw. 7% der jeweiligen Patientengruppen zu einer HDV-RNA-Suppression unterhalb der Nachweisgrenze. Ein ≥ 1 log Abfall des HBsAg trat bei 40%, 13% und 13% der Patienten auf, die mit Bulevirtid 2 mg, 5 mg und 10 mg plus PEG-IFN behandelt wurden. Ein HBsAg-Verlust konnte bei 4/15 (27%) bzw. 1/15 (7%) der Patienten mit 2 und 10 mg Bulevirtid beobachtet werden. Nur Patienten mit HBsAg-Verlust zeigten auch nach der 24-wöchigen Follow-Up Phase eine nicht nachweisbare HDV-RNA. In allen anderen Fällen kam es zu einem Wiederanstieg der HDV-RNA * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel O., Voronkova, Natalia, Chulanov, Vladimir, Stepanova, Tatyana, et.al. GS-13-Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in cwith PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e81., http://dx.doi.org/10.1016/s0618-8278(19)30141-0

Die MYR204-Studie (Bulevirtid 2 mg oder 10 mg plus PEG-IFN für 48 Wochen, gefolgt von einer 48- wöchigen Monotherapie mit Bulevirtid 2 mg oder 10 mg im Vergleich zu PEG-IFN für 48 Wochen oder Bulevirtid 10 mg für 96 Wochen) zeigte ebenfalls, dass nur Patienten in den Kombinationstherapie-Armen einen HBsAg-Abfall von ≥ 1 log aufwiesen * Asselah T, Arama SS, Bogomolov P, Bourliere M, Fontaine H, Gherlan GS, et al., Safety and Efficacy of Bulevirtide Monotherapy and in Combination with Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis Delta: 24 Weeks Interim Data of MYR204 Phase 2b Study.. Journal of Hepatology, 2021. 75: p. 291..

Darüber hinaus wurden bereits Real-World-Daten über die Anwendung der Kombinationstherapie PEG-IFN plus Bulevirtid auf Kongressen vorgestellt * de Lédinghen, Victor, Metivier, Sophie, Bardou-Jacquet, Edouard, Hilleret, Marie-Noëlle, Loustaud-Ratti, Veronique, Ganne-Carrié, Nathalie, et.al. Treatment with Bulevirtide in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Safety and efficacy at month 18 in real-world settings. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S840., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)01975-4* de Lédinghen, Victor, Metivier, Sophie, Bardou-Jacquet, Edouard, Hilleret, Marie-Noëlle, Loustaud-Ratti, Veronique, Ganne-Carrié, Nathalie, et.al. Treatment with Bulevirtide in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Safety and efficacy at month 18 in real-world settings. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S840., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)01975-4* Fontaine, Helene, Fougerou-Leurent, Claire, Gordien, Emmanuel, Scholtes, Caroline, Metivier, Sophie, de Lédinghen, Victor, et.al. Real life study of bulevirtide in chronic hepatitis delta: preliminary results of the ANRS HD EP01 BuleDelta prospective cohort. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S72., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00540-2 in kleinen Fallserien publiziert * Jachs, Mathias, Schwarz, Caroline, Panzer, Marlene, Binter, Teresa, Aberle, Stephan W., Hartl, Lukas, et.al. Response‐guided long‐term treatment of chronic hepatitis D patients with bulevirtide—results of a “real world” study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2022. 56(1): p. 144-154., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16945und in einer Übersicht kommentiert * Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010. Mit der Einschränkung heterogener Behandlungsschemata bestätigen die Gesamtdaten die in klinischen Studien berichteten besseren virologischen Ansprechraten (Abfall HDV-RNA) und die Sicherheit der PEG-IFN/Bulevirtid-Therapie * Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010Vorläufige Daten aus der französischen Early-Access-Kohorte zeigen jedoch nach 2 Jahren PEG-IFN/Bulevirtid-Therapie vergleichbare Daten zur Bulevirtid-Monotherapie in Bezug auf das kombinierte Ansprechen (HDV-RNA-Abfall ≥ 2 log plus ALT-Normalisierung) * De Lédinghen V, Hermabessière P, Metivier S, Bardou-Jacquet E, Hilleret M-N, Loustaud-Ratti V, et.al. Bulevirtide, with or without peg- interferon, in HDV infected patients in a real-life setting. Two-year results from the French multicenter early access program.. Hepatology, 2022. 76: p. 26-28.. In einer Fallserie aus Österreich wurde eine Kombinationstherapie mit PEG-IFN bei Patienten eingeleitet, die nach 24-48 Wochen Bulevirtid-Therapie keinen weiteren Rückgang der HDV-RNA aufwiesen, unabhängig von der Klassifizierung des anfänglichen Ansprechens. Die Zugabe von PEG-IFN führte bei allen acht Patienten zu einem weiteren Rückgang der HDV-RNA (1,29 ± 0,19 [SD] log innerhalb von 12 Wochen) * Jachs, Mathias, Schwarz, Caroline, Panzer, Marlene, Binter, Teresa, Aberle, Stephan W., Hartl, Lukas, et.al. Response‐guided long‐term treatment of chronic hepatitis D patients with bulevirtide—results of a “real world” study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2022. 56(1): p. 144-154., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16945. Die Autoren schlugen einen Response-gesteuerten Algorithmus für die PEG-IFN-Hinzugabe bei suboptimalem Ansprechen auf Bulevirtid vor * Jachs, Mathias, Schwarz, Caroline, Panzer, Marlene, Binter, Teresa, Aberle, Stephan W., Hartl, Lukas, et.al. Response‐guided long‐term treatment of chronic hepatitis D patients with bulevirtide—results of a “real world” study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2022. 56(1): p. 144-154., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16945. Zu den Einschränkungen dieser Studie gehören jedoch das Fehlen eines vordefinierten Behandlungsprotokolls und das Fehlen von Langzeitdaten. Daher ist derzeit unklar, welche Patienten von einer Kombinationstherapie profitieren werden. Außerdem ist nicht bekannt, ob die Kombinationstherapie von Beginn durchgeführt oder erst im Verlauf begonnen werden sollte, nachdem bestimmte Kriterien während der Bulevirtid-Monotherapie erfüllt worden sind. Hier sind die Ergebnisse weiterer klinischen Studien abzuwarten. Aufgrund der langjährigen Erfahrung in der Therapie mit PEG-IFN und den ersten Real-World-Daten kann eine Kombinationstherapie von Bulevirtid plus PEG-IFN durch erfahrene Ärzte in der Behandlung von Hepatitis D im Einzelfall aber eine Option darstellen.

Literatur

Hintergrund

Während der antiviralen Therapie mit Bulevirtid sollten die in der klinischen Praxis etablierten Verlaufsparameter überwacht werden. Dazu gehören Laborparameter einschließlich Leberfunktionsparameter sowie virologische Parameter. Der Endpunkt der aktuellen Phase-3-Studie ist als kombinierter virologischer (≥ 2 log HDV-RNA-Abfall oder unterhalb der Nachweisgrenze) und biochemischer (ALT-Normalisierung) Endpunkt nach 48 Wochen Therapie definiert * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429. Zur Beurteilung des virologischen Ansprechens auf die Bulevirtid-Therapie sollte mindestens alle 3 Monate eine quantitative Bestimmung der HDV-RNA erfolgen. Eine quantitative Bestimmung der HBV-DNA wird ebenfalls empfohlen, um die Therapieindikation für eine NA-Therapie bzw. das Therapieansprechen unter NA-Therapie beurteilen zu können. Auch wenn während der Bulevirtid-Monotherapie kein Effekt auf das HBsAg beobachtet wurde * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8, sollte das HBsAg mindestens einmal jährlich bestimmt werden. Dabei kann eine quantitative Bestimmung erfolgen, um z.B. den Verlauf besser beurteilen zu können. Obwohl ein HBsAg-Verlust selten ist, sind immunologische Ereignisse während der Therapie und auch unabhängig von der Therapie denkbar, die zu einem HBsAg-Verlust führen können. Da ein stabiler HBsAg-Verlust mit einer anhaltenden immunologischen Kontrolle von HDV und HBV einhergeht, wird in diesem Fall eine Beendigung der antiviralen Therapie empfohlen (siehe Empfehlung 4.15 und 4.16).

Bulevirtid bindet spezifisch NTCP, dessen natürliche Funktion im enterohepatischen Kreislauf eine hepatische Wiederaufnahme von konjugierten Gallensalzen in die Hepatozyten bewirkt. Dies führt zu einer Hemmung des Gallensalztransports bei sättigenden Konzentrationen und zu einem asymptomatischen Anstieg der Gallensäuren im Blut, der dosisabhängig ist * Wedemeyer, Heiner, Schöneweis, Katrin, Bogomolov, Pavel, Blank, Antje, Voronkova, Natalia, Stepanova, Tatiana, et.al. Safety and efficacy of bulevirtide in combination with tenofovir disoproxil fumarate in patients with hepatitis B virus and hepatitis D virus coinfection (MYR202): a multicentre, randomised, parallel-group, open-label, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2023. 23(1): p. 117-129., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00318-8 (siehe 4.10). Die Bestimmung der Gallensäuren kann daher helfen, die Therapieadhärenz zu überprüfen, obwohl auch bei Adhärenz die Gallensäurekonzentration im Blut normal sein kann. Eine Korrelation zwischen dem Gallensäurespiegel während der Therapie und dem Ansprechen auf die Therapie konnte bisher allerdings nicht nachgewiesen werden * Deterding, Katja, Xu, Chengjian, Port, Kerstin, Dietz‐Fricke, Christopher, Xun, Jiang, Maasoumy, Benjamin, et.al. Bile acid increase during bulevirtide treatment of hepatitis D is not associated with a decline in HDV RNA. Journal of Viral Hepatitis, 2023. 30(7): p. 597-606., http://dx.doi.org/10.1111/jvh.13831.

Literatur

Hintergrund

Die Phase-3-Studie (MYR301) untersucht den Verlauf nach Absetzen von Bulevirtid nach einer vorherigen Therapiedauer von 96 bis 144 Wochen * Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. Efficacy and safety of bulevirtide monotherapy given at 2 mg or 10 mg dose level once daily for treatment of chronic hepatitis delta: week 48 primary end point results from a phase 3 randomized, multicenter, parallel design study. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S4-S5., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)00433-0* Wedemeyer, Heiner, Aleman, Soo, Brunetto, Maurizia Rossana, Blank, Antje, Andreone, Pietro, Bogomolov, Pavel, et.al. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. New England Journal of Medicine, 2023. 389(1): p. 22-32., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa2213429. Diese Ergebnisse liegen noch nicht vor und sind abzuwarten, um beurteilen zu können, ob nach Beendigung einer Bulevirtid-Therapie von mehr als 96 Wochen ein nachhaltiges Ansprechen erreicht werden kann. Aktuelle Real-World-Daten zeigen einen Wiederanstieg der HDV-RNA nach Beenden von Bulevirtid auch nach einer Therapiedauer von mehr als 48 Wochen * Jachs, Mathias, Schwarz, Caroline, Panzer, Marlene, Binter, Teresa, Aberle, Stephan W., Hartl, Lukas, et.al. Response‐guided long‐term treatment of chronic hepatitis D patients with bulevirtide—results of a “real world” study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2022. 56(1): p. 144-154., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16945. Ein Einzelfallbericht aus Mailand dokumentierte ein anhaltendes virologisches Ansprechen 72 Wochen nach Ende einer dreijährigen Bulevirtid-Therapie, auch wenn kein HBsAg-Verlust erreicht wurde * Anolli, Maria Paola, Degasperi, Elisabetta, Allweiss, Lena, Sangiovanni, Angelo, Maggioni, Marco, Scholtes, Caroline, et.al. A 3-year course of bulevirtide monotherapy may cure HDV infection in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology, 2023. 78(4): p. 876-880., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.12.023. Eine anhaltende virologische Kontrolle zeigte sich bisher insbesondere mit der Kombinationstherapie PEG-IFN plus Bulevirtid und HBsAg-Verlust * Lampertico, Pietro, Roulot, Dominique, Wedemeyer, Heiner, Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies. Journal of Hepatology, 2022. 77(5): p. 1422-1430., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.010. Dabei handelte es sich um Daten nach einer 24-wöchigen Nachbeobachtungszeit. In den PEG-IFN-Studien war der HBsAg-Verlust mit einer dauerhaften HDV-RNA-Suppression verbunden. Die Patienten mit spätem HDV-RNA-Rückfall waren alle noch HBsAg-positiv * Heidrich, Benjamin, Yurdaydın, Cihan, Kabaçam, Gökhan, Ratsch, Boris A., Zachou, Kalliopi, Bremer, Birgit, et.al. Late HDV RNA relapse after peginterferon alpha-based therapy of chronic hepatitis delta. Hepatology, 2014. 60(1): p. 87-97., http://dx.doi.org/10.1002/hep.27102. Daher empfehlen wir, analog zur Therapie der chronischen HBV-Infektion * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512, bei bestätigtem HBsAg-Verlust die antivirale Therapie zu beenden. Ein bestätigter HBsAg-Verlust wird definiert als zwei oder mehr aufeinander folgende negative HBsAg-Befunde im Abstand von mindestens 6 Monaten ohne die Notwendigkeit einer Anti-HBs-Serokonversion * Cornberg, Markus, Lok, Anna Suk‐Fong, Terrault, Norah A., Zoulim, Fabien, Guidance for Design and Endpoints of Clinical Trials in Chronic Hepatitis B—Report From the 2019 EASL‐AASLD HBV Treatment Endpoints Conference. Hepatology, 2020. 71(3): p. 1070-1092., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31030* Lok, Anna S., Zoulim, Fabien, Dusheiko, Geoffrey, Chan, Henry L. Y., Buti, Maria, Ghany, Marc G., et.al. Durability of Hepatitis B Surface Antigen Loss With Nucleotide Analogue and Peginterferon Therapy in Patients With Chronic Hepatitis B. Hepatology Communications, 2019. 4(1): p. 8-20., http://dx.doi.org/10.1002/hep4.1436. Allerdings sind Langzeitdaten nach HBsAg-Verlust im Zusammenhang mit einer HDV-Infektion nicht ausreichend vorhanden, sodass auch nach HBsAg-Verlust langfristige Verlaufskontrollen durchgeführt werden sollte.

Literatur

Hintergrund

Da ein HBsAg-Verlust unter Bulevirtid-Therapie nur selten erreicht wird und die Dauer der Therapie bisher nicht definiert ist (siehe Empfehlung 4.15 und 4.16), wird im aktuellen Zulassungstext von Bulevirtid eine Fortführung der Therapie empfohlen, solange dies mit einem klinischen Nutzen verbunden ist * Deutsch, Erwin, Spickhoff, Andreas, XXXII. Arzneimittelbehörden: Europäische Agentur (EMA), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und LänderbehördenSpringer Berlin Heidelberg. Medizinrecht, 2014. p. 1109-1119., http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-38149-2_32. Diese Formulierung ist sinnvoll, weil das Nicht-Ansprechen auf die Bulevirtid-Therapie bisher nicht definiert wurde. Nicht alle Patienten erreichen das in der Phase-3-Studie definierte kombinierte Ansprechen (HDV-RNA-Abfall ≥ 2 log oder HDV-RNA negativ plus ALT-Normalisierung), aber die Patienten können dennoch ein virologisches oder biochemisches Ansprechen erreichen, eine klinische Verbesserung oder Stabilisierung der Lebererkrankung zeigen. Das frühzeitige Absetzen der Bulevirtid-Therapie, ohne dass ein HBsAg-Verlust erreicht wurde, kann möglicherweise zu einem Wiederanstieg der HDV-RNA führen (siehe Empfehlung 4.15 und 4.16), was wiederum zu immunologischen Reaktionen führen kann. Ein ALT-Anstieg kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation bei Patienten mit Zirrhose erhöhen, aber theoretisch auch mit positiven Effekten verbunden sein (z. B. Viruskontrolle). Bei einem Patienten mit kompensierter Zirrhose, der nach Erreichen von virologischem und biochemischem Ansprechen Bulevirtid nach 48 Wochen Therapie absetzte, folgte auf den anfänglichen virologischen und biochemischen Relapse eine Normalisierung der ALT in Verbindung mit niedrigen HDV-RNA- und HBsAg-Werten * Loglio, Alessandro, Ferenci, Peter, Uceda Renteria, Sara Colonia, Tham, Christine Y. L., Scholtes, Caroline, Holzmann, Heidemarie, et.al. Safety and effectiveness of up to 3 years’ bulevirtide monotherapy in patients with HDV-related cirrhosis. Journal of Hepatology, 2022. 76(2): p. 464-469., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2021.10.012 Systematische Daten zur Beendigung der Bulevirtid-Therapie liegen jedoch noch nicht vor. Real-World-Daten zeigen, dass eine Therapiedauer von mehr als 48 Wochen sicher durchgeführt werden kann * de Lédinghen, Victor, Metivier, Sophie, Bardou-Jacquet, Edouard, Hilleret, Marie-Noëlle, Loustaud-Ratti, Veronique, Ganne-Carrié, Nathalie, et.al. Treatment with Bulevirtide in patients with chronic HBV/HDV co-infection. Safety and efficacy at month 18 in real-world settings. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S840., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)01975-4. Bei zwei Patienten aus Mailand, die drei Jahre lang kontinuierlich mit Bulevirtid behandelt wurden, blieben das virologische und biochemische Ansprechen während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten. Bei einem Patienten mit fortgeschrittener kompensierter Leberzirrhose verbesserten sich nach drei Jahren Bulevirtid-Therapie die Leberfunktionstests deutlich, die Ösophagusvarizen bildeten sich zurück, und die histologischen und laborchemischen Merkmale einer HDV-assoziierten autoimmunen Hepatitis besserten sich * Loglio, Alessandro, Ferenci, Peter, Uceda Renteria, Sara Colonia, Tham, Christine Y. L., Scholtes, Caroline, Holzmann, Heidemarie, et.al. Safety and effectiveness of up to 3 years’ bulevirtide monotherapy in patients with HDV-related cirrhosis. Journal of Hepatology, 2022. 76(2): p. 464-469., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2021.10.012. In diesem Einzelfallbericht blieb die HDV-RNA auch 72 Wochen nach Beendigung der dreijährigen Bulevirtid-Therapie negativ und auch die intrahepatischen HDV-Marker (HDV-RNA, HDAg) waren nicht nachweisbar, obwohl HBsAg noch positiv war * Anolli, Maria Paola, Degasperi, Elisabetta, Allweiss, Lena, Sangiovanni, Angelo, Maggioni, Marco, Scholtes, Caroline, et.al. A 3-year course of bulevirtide monotherapy may cure HDV infection in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology, 2023. 78(4): p. 876-880., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2022.12.023.

Obwohl ein Nichtansprechen auf die Bulevirtid-Therapie bisher nicht definiert wurde, kann bei Patienten, die trotz nachgewiesener Behandlungsadhärenz nach 48 Wochen Bulevirtid-Therapie kein signifikantes virologisches und biochemisches Ansprechen (HDV-RNA-Rückgang <1 log und keine Verbesserung der ALT-Werte) aufweisen, ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Literatur

Hintergrund

Die Mehrzahl der bisherigen Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis D mit PEG-IFN hat eine Therapiedauer von 48 Wochen untersucht * Sandmann, Lisa, Wedemeyer, Heiner, Interferon‐based treatment of chronic hepatitis D. Liver International, 2022. 43(S1): p. 69-79., http://dx.doi.org/10.1111/liv.15410. In der HIDIT-I-Studie wurde bei 23% bzw. 24% von 60 Patienten, die mit 48 Wochen PEG-IFN mit oder ohne Adefovir behandelt wurden, eine Suppression der HDV-RNA unter die Nachweisgrenze am Ende der Therapie erreicht. Der Anteil der Patienten mit negativer HDV-RNA lag 24 Wochen nach Ende der Behandlung bei 26 bzw. 31% * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydìn, Cihan, Dalekos, George N., Erhardt, Andreas, Çakaloğlu, Yilmaz, Değertekin, Halil, et.al. Peginterferon plus Adefovir versus Either Drug Alone for Hepatitis Delta. New England Journal of Medicine, 2011. 364(4): p. 322-331., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa0912696. Eine weitere randomisierte Studie des Kompetenznetzes Hepatitis untersuchte eine verlängerte PEG-IFN-Therapie von 96 Wochen bei 120 Patienten, wobei die Hälfte der Patienten zusätzlich mit Tenofovir (TDF) behandelt wurde. Am Ende der Therapie waren 48 Patienten (40%) HDV-RNA-negativ, während 46 Patienten bereits in den ersten 48 Wochen der Therapie HDV-RNA-negativ wurden, so dass nur wenige Patienten dieses Ziel während der Therapieverlängerung bis Woche 96 erreichten. Bei 40% der Patienten (19/48), die am Ende der Therapie eine negative HDV-RNA aufwiesen, kam es jedoch während der Nachbeobachtung (24 Wochen nach Beendigung der Behandlung) trotz der verlängerten Therapie zu einem viralen Relapse, so dass nur 26,7% der Patienten 24 Wochen nach Ende der Therapie eine negative HDV-RNA aufwiesen * Wedemeyer, Heiner, Yurdaydin, Cihan, Hardtke, Svenja, Caruntu, Florin Alexandru, Curescu, Manuela G., Yalcin, Kendal, et.al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2019. 19(3): p. 275-286., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30663-7 Eine Therapiedauer von 96 Wochen hat somit die Zahl der Patienten mit dauerhafter HDV-RNA-Suppression nicht deutlich erhöht, sodass eine Verlängerung der Therapie über 48 Wochen hinaus nicht generell gerechtfertigt ist. Wird während der Behandlung mit PEG-IFN ein Abfall des HBsAg-Wertes beobachtet, kann eine Fortsetzung der Behandlung über 48 Wochen hinaus sinnvoll sein. In diesen Fällen kann das Ziel des HBsAg-Verlustes bei einigen Patienten erreicht werden* Heller, T., Rotman, Y., Koh, C., Clark, S., Haynes-Williams, V., Chang, R., et.al. Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2014. 40(1): p. 93-104., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12788* Hercun, Julian, Kim, Grace E., Da, Ben L., Rotman, Yaron, Kleiner, David E., Chang, Richard, et.al. Durable virological response and functional cure of chronic hepatitis D after long‐term peginterferon therapy. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2021. 54(2): p. 176-182., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16408. Ein HBsAg-Verlust wird als funktionelle Heilung der zugrunde liegenden HBV-Infektion definiert * Cornberg, Markus, Lok, Anna Suk‐Fong, Terrault, Norah A., Zoulim, Fabien, Guidance for Design and Endpoints of Clinical Trials in Chronic Hepatitis B—Report From the 2019 EASL‐AASLD HBV Treatment Endpoints Conference. Hepatology, 2020. 71(3): p. 1070-1092., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31030, wodurch auch die HDV-Infektion prinzipiell geheilt wird. Ein HBsAg-Verlust ist mit einem verbesserten langfristigen klinischen Ergebnis verbunden * Cornberg, Markus, Lok, Anna Suk‐Fong, Terrault, Norah A., Zoulim, Fabien, Guidance for Design and Endpoints of Clinical Trials in Chronic Hepatitis B—Report From the 2019 EASL‐AASLD HBV Treatment Endpoints Conference. Hepatology, 2020. 71(3): p. 1070-1092., http://dx.doi.org/10.1002/hep.31030* Wranke, Anika, Serrano, Beatriz Calle, Heidrich, Benjamin, Kirschner, Janina, Bremer, Birgit, Lehmann, Patrick, et.al. Antiviral treatment and liver‐related complications in hepatitis delta. Hepatology, 2016. 65(2): p. 414-425., http://dx.doi.org/10.1002/hep.28876. Im Fall einer Therapieverlängerung mit PEG-IFN sollte die Therapiedauer individuell an den HBsAg-Abfall angepasst werden. Quantitative HBsAg-Bestimmungen sollten in diesem Fall alle 3-6 Monate durchgeführt werden. Fallserien aus Italien und Deutschland * Niro, G. A., Smedile, A., Fontana, R., Olivero, A., Ciancio, A., Valvano, M. R., et.al. HBsAg kinetics in chronic hepatitis D during interferon therapy: on‐treatment prediction of response. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2016. 44(6): p. 620-628., http://dx.doi.org/10.1111/apt.13734, der Türkei * Yurdaydin, Cihan, Keskin, Onur, Kalkan, Çağdaş, Karakaya, Fatih, Çalişkan, Aysun, Kabaçam, Gökhan, et.al. Interferon Treatment Duration in Patients With Chronic Delta Hepatitis and its Effect on the Natural Course of the Disease. The Journal of Infectious Diseases, 2018. 217(8): p. 1184-1192., http://dx.doi.org/10.1093/infdis/jix656 und den USA * Heller, T., Rotman, Y., Koh, C., Clark, S., Haynes-Williams, V., Chang, R., et.al. Long-term therapy of chronic delta hepatitis with peginterferon alfa. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2014. 40(1): p. 93-104., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12788* Hercun, Julian, Kim, Grace E., Da, Ben L., Rotman, Yaron, Kleiner, David E., Chang, Richard, et.al. Durable virological response and functional cure of chronic hepatitis D after long‐term peginterferon therapy. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2021. 54(2): p. 176-182., http://dx.doi.org/10.1111/apt.16408 haben HBsAg-Verluste nach einer Therapiedauer von bis zu 6 Jahren beschrieben. Bei einer verlängerten Therapie sollten jedoch die Verträglichkeit der Behandlung und das Risiko für schwere Nebenwirkungen berücksichtigt werden.
Prospektive Behandlungsstudien, die eine kürzere Therapiedauer mit PEG-IFN als 48 Wochen untersucht haben, liegen nicht vor. Derzeit gibt es keine Evidenz für den Nutzen einer Therapieverkürzung im Sinne einer Response-gesteuerten Therapie auf Basis der HDV-RNA-Kinetik während der Behandlung (keine Analogie zur mittlerweile obsoleten Hepatitis-C-Therapie mit PEG-IFN) (siehe 4.1 und 4.7).

Daten über die Auswirkungen des Stadiums der Lebererkrankung sind in gewisser Weise widersprüchlich, auch wenn die meisten Studien darauf hindeuten, dass PEG-IFN bei Patienten mit oder ohne kompensierte Leberzirrhose gleichermaßen wirksam ist * Kabacam, Gokhan, Dalekos, George N., Cakaloglu, Yilmaz, Zachou, Kalliopi, Bock, Thomas, Erhardt, Andreas, et.al. Pegylated interferon-based treatment in patients with advanced liver disease due to chronic delta hepatitis. The Turkish Journal of Gastroenterology, 2012. 23(5): p. 560-568., http://dx.doi.org/10.4318/tjg.2012.0538* Wedemeyer, Heiner, Yurdaydin, Cihan, Hardtke, Svenja, Caruntu, Florin Alexandru, Curescu, Manuela G., Yalcin, Kendal, et.al. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, 2019. 19(3): p. 275-286., http://dx.doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30663-7. Wichtig ist, dass PEG-IFN bei Leberzirrhose ab Stadium Child-Pugh B oder dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert ist * Deutsch, Erwin, Spickhoff, Andreas, XXXII. Arzneimittelbehörden: Europäische Agentur (EMA), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und LänderbehördenSpringer Berlin Heidelberg. Medizinrecht, 2014. p. 1109-1119., http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-38149-2_32

Literatur

Hintergrund

Ein Abfall der Leukozyten und Thrombozyten ist bei einer IFN-basierten Therapie häufig. Daher sollten Kontrollen des Blutbildes erfolgen (initial nach 2-4 Wochen, danach alle 4-12 Wochen) und abhängig vom Befund eine Dosisanpassung entsprechend der Fachinformation durchgeführt werden. Eine IFN- basierte Therapie kann eine autoimmune Thyreopathie induzieren * Andrade, LJ, D'Oliveira, A, Silva, CA, Nunes, P, França, LS, Malta, AM, et.al. A meta-analysis of patients with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha to determine the risk of autoimmune thyroiditis.. Acta Gastroenterol Latinoam, 2011. 41 (2)(2): p. 104-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21894723/. Daher sollte eine Kontrolle des TSH vor und während der Therapie alle 8-12 Wochen erfolgen. ALT-Bestimmungen sollten aufgrund möglicher ALT-Flares alle 4-12 Wochen erfolgen. Patienten mit fortgeschrittener Leberfibrose sollten engmaschig (alle 4 Wochen) kontrolliert werden.

Literatur

Hintergrund

Wenn eine antivirale Therapie mit Bulevirtid oder PEG-IFN aufgrund einer fortgeschrittenen Leberzirrhose mit entsprechenden Komplikationen nicht möglich ist, stellt eine Lebertransplantation eine mögliche Therapieoption dar. Patienten, die sich wegen Hepatitis D einer Lebertransplantation unterziehen, haben im Vergleich zu anderen Indikationen eine sehr gute Prognose nach der Lebertransplantation * Roche, Bruno, Samuel, Didier, Liver Transplantation in Delta Virus Infection. Seminars in Liver Disease, 2012. 32(03): p. 245-255., http://dx.doi.org/10.1055/s-0032-1323630. Reinfektionen mit HBV und HDV können mittels passiver Immunisierung gegen HBV (HBIG) und gleichzeitiger Gabe von NA gegen HBV verhindert werden. Im Gegensatz zur HBV-Monoinfektion sollte HBIG hier nicht abgesetzt werden, da hierzu bisher Daten fehlen und eine HBV Reaktivierung möglicherweise auch mit eine HDV Reaktivierung einhergeht (siehe Kapitel 6.3 „Wie ist das Management von Patienten mit HBV-Infektion nach LTx? Wie erfolgt die Reinfektionsprophylaxe?“ der S3-Hepatitis B Leitlinie) * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512

Analog zur Hepatitis B Leitlinie empfehlen wir auch bei HBV/HDV-koinfizierten Patienten mit Leberzirrhose und nachweisbarer HBV-DNA den Beginn einer antiviralen Therapie zur Behandlung der HBV-Infektion * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512(siehe Empfehlungen 4.2 und 4.3). HBV-monoinfizierte Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen sind auch durch milde Schübe der chronischen Hepatitis („Flares“) gefährdet und bereits niedrige HBV-DNA-Level sind in dieser Patientengruppe mit einem erhöhten HCC-Risiko assoziiert * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512* Kim, Jung Hee, Sinn, Dong Hyun, Kang, Wonseok, Gwak, Geum‐Youn, Paik, Yong‐Han, Choi, Moon Seok, et.al. Low‐level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment. Hepatology, 2016. 66(2): p. 335-343., http://dx.doi.org/10.1002/hep.28916* Sinn, Dong Hyun, Lee, Junggyu, Goo, Juna, Kim, Kyunga, Gwak, Geum‐Youn, Paik, Yong‐Han, et.al. Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus–infected compensated cirrhosis patients with low viral load. Hepatology, 2015. 62(3): p. 694-701., http://dx.doi.org/10.1002/hep.27889* Zoutendijk, Roeland, Reijnders, Jurrien G. P., Zoulim, Fabien, Brown, Ashley, Mutimer, David J., Deterding, Katja, et.al. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosis. Gut, 2012. 62(5): p. 760-765., http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302024. Die dauerhafte HBV-DNA-Suppression durch eine antivirale Therapie verhindert demgegenüber hepatische Dekompensationen, HCC, Lebertransplantation und Tod * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512* Lok, Anna S. F., McMahon, Brian J., Brown, Robert S., Wong, John B., Ahmed, Ahmed T., Farah, Wigdan, et.al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: A systematic review and meta‐analysis. Hepatology, 2015. 63(1): p. 284-306., http://dx.doi.org/10.1002/hep.28280. Ob dies analog auf HBV/HDV- koinfizierte Patienten übertragen werden kann, bei denen die HBV-DNA häufig nur niedrig positiv nachweisbar ist, wurde bisher nicht systematisch untersucht. Aufgrund der guten Verträglichkeit der NA und dem nachgewiesenen Nutzen bei HBV-monoinfizierten Patienten empfehlen wir den Einsatz auch bei HBV/HDV-koinfizierten Patienten mit Leberzirrhose und nachweisbarer HBV-DNA (siehe Empfehlungen 4.2 und 4.3).

Literatur

Hintergrund

Der Einsatz von PEG-IFN ist bei Patienten mit Leberzirrhose ab Stadium Child-Pugh B oder dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert * Deutsch, Erwin, Spickhoff, Andreas, XXXII. Arzneimittelbehörden: Europäische Agentur (EMA), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und LänderbehördenSpringer Berlin Heidelberg. Medizinrecht, 2014. p. 1109-1119., http://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-38149-2_32. Daher soll PEG-IFN in diesem Patientenkollektiv nicht eingesetzt werden * Cornberg, Markus, Sandmann, Lisa, Protzer, Ulrike, Niederau, Claus, Tacke, Frank, Berg, Thomas, et.al. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – (AWMF-Register-Nr. 021-11). Zeitschrift für Gastroenterologie, 2021. 59(07): p. 691-776., http://dx.doi.org/10.1055/a-1498-2512.

Literatur

Hintergrund

Für den Einsatz von Bulevirtid bei dekompensierter Leberzirrhose liegen aktuell keine Daten aus randomisierten klinischen Studien vor. Aufgrund der bisher begrenzten Datenlage kann der generelle Einsatz von Bulevirtid bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose aktuell noch nicht empfohlen werden. Aufgrund des Wirkmechanismus der Substanz scheint eine Verschlechterung der Leberfunktion unter Therapie jedoch wenig wahrscheinlich. Bisher veröffentlichte Einzelfallberichte zeigen keine Verschlechterung der Leberfunktion unter Bulevirtid-Therapie bei Patienten mit einer Leberzirrhose und portaler Hypertension. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener aber nicht dekompensierter Leberzirrhose wurde sogar eine Verbesserung der Leberfunktion berichtet und der Anstieg der Gallensäuren war auch bei diesen Patienten asymptomatisch * Degasperi, Elisabetta, Anolli, Maria Paola, Sara, Colonia, Renteria, Uceda, Sambarino, Dana, Borghi, Marta, et.al. Bulevirtide monotherapy for 48 weeks in HDV patients with compensated cirrhosis and clinically significant portal hypertension. Journal of Hepatology, 2022. 77: p. S868., http://dx.doi.org/10.1016/s0168-8278(22)02031-1. In der Deutschen Real-World Kohorte wurden insgesamt 5 Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh B: n = 4; Child-Pugh C: n = 1) mit Bulevirtid behandelt. Bei 4 Patienten sanken die ALT-Werte und die Thrombozytenzahl stieg an. Bei einem Patienten mit refraktärem Aszites kam es zu einer vorübergehenden Verbesserung des Aszites. Bei einem weiteren Patienten, der zu Beginn der Behandlung kompensiert war und während der Therapie eine Dekompensation (Aszites) entwickelte, wurde Bulevirtid sicher fortgesetzt und die Ursache der Dekompensation auf eine andere auslösende Ursache zurückgeführt * Dietz-Fricke, Christopher, Tacke, Frank, Zöllner, Caroline, Demir, Münevver, Schmidt, Hartmut H., Schramm, Christoph, et.al. Treating hepatitis D with bulevirtide – Real-world experience from 114 patients. JHEP Reports, 2023. 5(4): p. 100686., http://dx.doi.org/10.1016/j.jhepr.2023.100686. Das Absetzen der Therapie mit Bulevirtid kann zu einem Wiederanstieg der HDV-RNA führen. Daher besteht insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Leberfunktion die Befürchtung, dass ein Wiederanstieg der HDV-RNA nach Absetzen der Bulevirtid-Therapie zu einer weiteren Verschlechterung der Leberfunktion führen könnte. Patienten mit fortgeschrittener bzw. dekompensierter Leberzirrhose sollten generell in einem Zentrum betreut werden, um auch die Indikation zur Lebertransplantation rechtzeitig stellen zu können (siehe Empfehlung 4.21).

Literatur

Um die Behandlung von Patienten mit HBV/HDV-Koinfektion zu verbessern, sind weitere Forschungsaktivitäten erforderlich. Im Folgenden haben wir wichtige offene Fragen formuliert, deren Beantwortung für weitere Fortschritte wichtig ist.

• Welche Maßnahmen sind erforderlich, um die Quantifizierung von HDV-RNA zu standardisieren?
• Wie zuverlässig sind nicht-invasive Verfahren wie z.B. die Elastographie bei der Beurteilung von Leberfibrose bei Patienten mit HBV/HDV-Koinfektion?
• Welche prädiktiven Marker können das Ansprechen oder Nicht-Ansprechen der Behandlung besser vorhersagen, um eine Response-gesteuerte Therapie sowohl mit PEG-IFN als auch mit Bulevirtid oder einer Kombinationstherapie zu ermöglichen?
• Welche Langzeiteffekte (Nebenwirkungen, Medikamenteninteraktionen und Effektivität) können während oder nach einer Therapie mit Bulevirtid bei Patienten beobachtet werden?
• Wie können Patientinnen in der Schwangerschaft antiviral behandelt werden?
• Ist die Therapie mit Bulevirtid langfristig potenziell kurativ oder wird hierdurch die HDV-RNA nur passager unterdrückt?
• Wie lange sollten Patienten mit Bulevirtid behandelt werden, um eine vollständige virologische Kontrolle ohne Rückfallrisiko zu erreichen?
• Kann die antivirale Therapie mit Bulevirtid nach einem HBsAg-Verlust sicher abgesetzt werden?
• Kann eine Therapie mit Bulevirtid vor HBsAg-Verlust beendet werden?
• Ist Bulevirtid auch bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sicher und wirksam anwendbar, und wie unterscheidet sich die Dosierung bei diesen Patienten von der Dosierung bei Patienten mit erhaltener Leberfunktion?
• Welche Strategien sollten bei der Kombinationstherapie mit Bulevirtid und anderen antiviralen Substanzen angewendet werden und welche Patienten profitieren am meisten davon?

6. Literaturverzeichnis