Thomas Berg, Niklas Aehling, Tony Bruns, Wolf O. Bechstein, Thomas Becker und Christian Trautwein haben in gleicher Weise zur Erstellung des Manuskripts beigetragen.
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S2k-Leitlinie
Lebertransplantation
12/2023Leitlinie aktualisiert
Stammdaten zur Leitlinie
Allgemeine Angaben
Koordinierende
Prof. Wolf O. Bechstein
Prof. Thomas Becker
Prof. Thomas Berg
Prof. Christian Trautwein
Autoren
Thomas Berg¹, Niklas Aehling², Tony Bruns³, Martin-Walter Welker⁴, Tobias Weismüller⁵, Jonel Trebicka⁶, Frank Tacke⁷, Pavel Strnad³, Martina Sterneck⁸, Utz Settmacher⁹, Daniel Seehofer¹⁰, Eckart Schott¹¹, Andreas A. Schnitzbauer¹², Hartmut H. Schmidt¹³, Hans J. Schlitt¹⁴, Johann Pratschke¹⁵, Andreas Pascher¹⁶, Ulf Peter Neumann¹⁷, Steffen Manekeller¹⁸, Frank Lammert¹⁹, Ingo Klein²⁰, Gabriele Kirchner²¹, Markus Guba²², Matthias Glanemann²³, Cornelius Engelmann⁷, Ali E. Canbay²⁴, Felix Braun²⁵, Christoph Berg²⁶, Wolf O. Bechstein⁴, Thomas Becker²⁵, Christian Trautwein²⁷
Kollaboratoren
Jörg G. Albert, Beate Appenrodt, Hideo Andreas Baba, Ana-Paula Barreiros, Anil Batra, Susanne Beckebaum, Marie-Luise Berres, Markus Cornberg, Yesim Erim, Daniela Eser-Valeri, Christa Flechtenmacher, Valentin Fuhrmann, Anja Gäckler, Andreas Geier, Alexander L. Gerbes, Rainer Günther, Hauke Heinzow, Holger Hinrichsen, Elmar Jaeckel, Christian Jansen, Christian Jung, Iyad Kabar, Thorsten Kaiser, Andreas Kribben, Georg Lamprecht, Christian Lange, Christoph Lübbert, Arianeb Mehrabi, Gero Moog, Silvio Nadalin, Mathias Plauth, Andrej Potthoff, Falk Rauchfuß, Jutta Riemer, Kristina Ringe, Cristina Ripoll, Elke Roeb, Christian Rupp, Peter Schemmer, Moritz Schmelzle, Wenzel Schöning, Andreas G. Schreyer, Tobias Schürholz, Barbara Sinner, Katharina Staufer, Robert Sucher, Richard Taubert, Hans-Michael Tautenhahn, Rebecca von Haken, Markus A. Weigand, Oliver Witzke, Marcus-Alexander Wörns
Hinweise zur Autorenschaft
Korrespondenzanschrift
Prof. Dr. med. Thomas Berg
Medizinische Klinik II Bereich Hepatologie
Universitätsklinikum Leipzig
Liebigstr. 20
04103 Leipzig, Deutschland
Institute
01 Medizinische Klinik II Bereich Hepatologie, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
02 Stadtbergen, Deutschland
03 Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Aachen, Aachen, Deutschland
04 Frankfurt am Main, Deutschland
05 Berlin, Deutschland
06 Medizinische Klinik B für Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie, Klinische Infektiologie, Universitätsklinikum Münster, Münster, Deutschland
07 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchowklinikum, Berlin, Deutschland
08 Klinik für Hepatobiliäre Chirurgie und Tranplantationschirurgie, Universitätsklinikum Hamburg, Hamburg, Deutschland
09 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Jena, Jena, Deutschland
10 Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
11 Klinik für Innere Medizin II - Gastroenterologie, Hepatologie und Diabetolgie, Helios Klinikum Emil von Behring, Berlin, Deutschland
12 Chirurgische Klinik, Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum, Bochum, Deutschland
13 Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Transplantationsmedizin, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland
14 Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg, Regensburg, Deutschland
15 Chirurgische Klinik, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchowklinikum, Berlin, Deutschland
16 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Münster, Münster, Deutschland
17 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Essen, Essen, Deutschland
18 Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland
19 Vorstand für Krankenversorgung, Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Hannover, Deutschland
20 Chirurgische Klinik I, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Deutschland
21 Abteilung Innere Medizin I, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg, Deutschland
22 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum München, Campus Großhadern, München, Deutschland
23 Klinik für Allgemeine, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, Deutschland
24 Medizinische Klinik, Knappschaft Kliniken Universitätsklinikum Bochum GmbH, Bochum, Deutschland
25 Klinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax-, Transplantations- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland
26 Innere Medizin I Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland
27 Aachen, Deutschland
Empfehlungen
Empfehlungen
Alle Empfehlungen
3.1. Akutes Leberversagen
Empfehlung 3.1
Definition
Das akute Leberversagen (ALV) ist ein Syndrom mit erhöhten Leberschädigungsparametern (AST, ALT), eingeschränkter Leberfunktion (Ikterus, INR>1,5) und hepatischer Enzephalopathie (HE), ohne vorher zu Grunde liegende Leberschädigung.
Eine klare Abgrenzung des ALV zum akut–auf-chronischen Leberversagen (ACLF, akute Schädigung der Leber bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung oder Zirrhose) ist für die Therapie erforderlich.
Das akute Leberversagen (ALV) ist ein Syndrom mit erhöhten Leberschädigungsparametern (AST, ALT), eingeschränkter Leberfunktion (Ikterus, INR>1,5) und hepatischer Enzephalopathie (HE), ohne vorher zu Grunde liegende Leberschädigung.
Eine klare Abgrenzung des ALV zum akut–auf-chronischen Leberversagen (ACLF, akute Schädigung der Leber bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung oder Zirrhose) ist für die Therapie erforderlich.
Empfehlung 3.2
Potenziell für die Transplantation geeignete Patienten mit ALV sollen umgehend an ein Transplantationszentrum überwiesen werden.
Empfehlung 3.3
Darüber hinaus sollte bei schwerer akuter Leberschädigung mit hohem Risiko der Entwicklung eines ALV frühzeitig und vor dem Eintreten einer HE Kontakt mit einem Transplantationszentrum aufgenommen werden.
Empfehlung 3.4
Bei Patienten mit ALV soll eine umfassende Diagnostik hinsichtlich der Ätiologie (vgl. Tab. "Ursachen und mögliche Therapien des ALV") umgehend erfolgen. Eine chronische Lebererkrankung bzw. Leberzirrhose soll zur Abgrenzung eines ACLF ausgeschlossen werden.
Empfehlung 3.5
Patienten mit ALV sollten intensivmedizinisch überwacht werden.
Empfehlung 3.6
Diagnostik zur Identifikation einer möglichen Infektion sollte regelmäßig erfolgen.
Empfehlung 3.7
Bei unklarer Genese des ALV kann eine Leberbiopsie erfolgen. Diese sollte je nach Erfahrung des Zentrums transjugulär oder mini-laparoskopisch erfolgen.
Empfehlung 3.8
Bei bekannter Ursache des akuten Leberversagens soll eine ursächliche Therapie erfolgen (vgl. Tab. "Ursachen und mögliche Therapien des ALV").
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 3.9
Unabhängig von der Genese des akuten Leberversagens soll eine Therapie mit i.v. N-Acetylcystein (NAC) erfolgen, solange noch keine HE ≥ III (Ausnahme bei Paracetamolintoxikation) vorliegt.
Empfehlung 3.10
Eine Plasmapherese-Behandlung kann erwogen werden.
Empfehlung 3.11
Das Basismanagement soll bei allen Patienten mit einem GCS unter 9 eine Intubation und Analgosedierung beinhalten.
Empfehlung 3.12
Bei drohendem Hirnödem soll bei allen Patienten auf eine ausreichende Oxygenierung sowie die Einhaltung einer Normovolämie, Normokapnie, Normoglykämie sowie Normothermie geachtet werden.
Empfehlung 3.13
Eine arterielle Hypertonie sowie eine Behinderung des venösen Abstroms sollten vermieden werden. Eine invasive Hirndruckmessung kann in ausgewählten Einzelfällen erfolgen.
Empfehlung 3.14
Bei drohendem Hirnödem kann zusätzlich eine Senkung des Ammoniakspiegels mittels kontinuierlicher Hämodialyse oder anderer geeigneter extrakorporaler Verfahren erfolgen.
Empfehlung 3.15
Eine generelle Gerinnungssubstitution soll bei Patienten ohne Blutungszeichen nicht durchgeführt werden. Ist eine Gerinnungssubstitution, (z.B. bei Blutung oder notwendiger Intervention) notwendig, soll diese differenziert erfolgen.
Empfehlung 3.16
Eine generelle prophylaktische antibiotische oder antimykotische Behandlung sollte nicht durchgeführt werden. Die Indikation zur empirischen antiinfektiven Therapie sollte bei Zeichen einer Infektion großzügig gestellt werden, bei längerer intensivmedizinischer Betreuung kann die Therapie um eine antimykotische Komponente erweitert werden.
Empfehlung 3.17
Patienten mit ALV haben einen erhöhten Ruheumsatz und auf eine ausreichende Kalorienzufuhr (vorzugsweise enteral) soll geachtet werden.
Empfehlung 3.18
Die Evaluation bei ALV zur Transplantation soll multidisziplinär an einem Lebertransplantationszentrum erfolgen. Auf Grund des Zeitdrucks bei ALV kann von den üblichen Listungsuntersuchungen abgewichen werden (vgl. Tab. "Empfohlene diagnostische Verfahren zur Listung zur Lebertransplantation bei Patienten mit ALV").
Empfehlung 3.19
Eine psychosoziale Evaluation soll insbesondere bei Einnahme von Substanzen in suizidaler Absicht so früh wie möglich erfolgen.
Empfehlung 3.20
Ein therapierefraktäres Leberversagen in Folge eines M. Wilson, einer Autoimmunhepatitis (AIH-ALV) oder eines Budd-Chiari Syndroms stellt ebenfalls eine Indikation für eine hochdringliche Lebertransplantation dar.
Empfehlung 3.21
Die Indikation zur Lebertransplantation soll anhand der Dynamik des Krankheitsbildes unter Berücksichtigung von Grad der Enzephalopathie, Progredienz einer Niereninsuffizienz, Aszites oder Organgröße und unter zu Hilfenahme von Prognosescores gestellt werden.
Empfehlung 3.22
Für die Prognoseabschätzung hinsichtlich des transplantationsfreien Überlebens sollte die Ätiologie des ALV berücksichtigt werden. Bei Paracetamol induziertem ALV (P-ALV) sollten die King´s-College-Kriterien Anwendung finden, während beim Nicht-Paracetamol induzierten ALV (NP-ALV) der MELD-Score herangezogen werden sollte. In beiden Fällen sollte die Dynamik der Scores in die Therapieentscheidung einfließen.
Empfehlung 3.23
Parameter wie die Entwicklung einer Thrombopenie, das Serum-Phosphat (beim P-ALV) oder der ALFED-Score können die Beurteilung einer Transplantationsindikation unterstützen.
3.2.1. Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung (Leberzirrhose)
Empfehlung 3.24
Patienten mit einer Leberzirrhose, die generell für eine Lebertransplantation in Frage kommen, sollen spätestens in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden, wenn entweder der MELD-Score ≥ 15 ist oder unabhängig vom MELD-Score, Komplikationen der Zirrhose auftreten (siehe Kapitel "Patienten mit einem MELD < 15 Punkte" (MELD <15)).
Empfehlung 3.25
Bei Alkohol-assoziierter Lebererkrankung soll geprüft werden, ob sich im Laufe einer Abstinenzperiode die Erkrankung ohne Transplantation stabilisiert. Bei sehr hohem Letalitätsrisiko ohne Transplantation kann in begründeten Einzelfällen, eine Lebertransplantation auch ohne Abstinenzperiode indiziert sein.
Empfehlung 3.26
Bei schädlichem Alkoholkonsum, einer Suchterkrankung, und/oder Zweifel an der Adhärenz des Patienten sollte eine psychosoziale Evaluation an den Anfang der Evaluierung gestellt werden und bei hohem Rückfallrisiko die weitere Evaluierung nicht oder gegebenenfalls zu einem späteren Zeitpunkt fortgesetzt werden.
3.2.2. Patienten mit einem MELD < 15 Punkte
Empfehlung 3.27
Bei schwerwiegenden Komplikationen der Leberzirrhose sollte auch bei einem MELD < 15 die Indikation zur Lebertransplantation geprüft werden (s. Tab. "Indikationen zur Evaluation bei MELD ≤ 15").
Empfehlung 3.28
Die Entscheidung über eine Lebertransplantation sollte bei diesen Patienten auf individueller Basis und unter Einbeziehung des Patientenwillens durch die interdisziplinäre Transplantationskonferenz getroffen werden.
3.2.3. Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis
Empfehlung 3.29
Definition
Das ACLF ist ein Syndrom, das sich bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung/Leberzirrhose entwickelt und das durch eine akute Dekompensation (rasche Entwicklung von Aszites, Ikterus, Varizenblutung, einer akuten Episode der hepatischen Enzephalopathie und/oder bakterielle Infektion) mit mindestens einem extrahepatischen Organversagen und hoher Kurzzeit-Letalität charakterisiert ist.
Das ACLF ist ein Syndrom, das sich bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung/Leberzirrhose entwickelt und das durch eine akute Dekompensation (rasche Entwicklung von Aszites, Ikterus, Varizenblutung, einer akuten Episode der hepatischen Enzephalopathie und/oder bakterielle Infektion) mit mindestens einem extrahepatischen Organversagen und hoher Kurzzeit-Letalität charakterisiert ist.
Empfehlung 3.30
Bei Patienten mit ACLF soll bei der Diagnosestellung, insbesondere bei Vorliegen von prognostisch ungünstigen Faktoren, und Fehlen von offensichtlichen Kontraindikationen zur Lebertransplantation, so schnell wie möglich mit einem Lebertransplantationszentrum Kontakt aufgenommen werden oder sie sollen an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.31
Patienten mit ACLF sollen so schnell wie möglich für eine Transplantation evaluiert werden, sofern keine offensichtlichen Kontraindikationen bestehen (siehe Kapitel "Kontraindikationen").
Empfehlung 3.32
Das Vorliegen eines ACLF Grad 3 sollte nicht als generelle Kontraindikation für eine Evaluation zur Lebertransplantation angesehen werden.
Empfehlung 3.33
Patienten mit ACLF Grad 1 und 2 sollten nach Ausschluss von Kontraindikationen für eine Lebertransplantation gelistet werden.
Empfehlung 3.34
Nach Diagnosestellung eines ACLF sollte eine tägliche Re-Evaluation des Patienten hinsichtlich des Vorliegens und Schweregrade eines ACLF mittels geeigneter Risiko-Scoringsyteme (z.B. CLIF-C-ACLF Score) bis zur Stabilisierung (mindestens Tag 3-7) und therapeutischen Entscheidungsfindung erfolgen.
Empfehlung 3.35
Auch bei Patienten mit ACLF Grad 3 (oder CLIF-C ACLF-score < 64) kann eine Lebertransplantation erwogen werden.
Empfehlung 3.36
Patienten mit ACLF und mehr als drei Organversagen (Grad 3b) oder CLIF-C ACLF-score ≥ 64 sollten täglich re-evaluiert werden, und erst bei Rückgang der Organversagen und/oder des ACLF-Grad für eine Lebertransplantation gelistet werden.
Empfehlung 3.37
Bei ARDS und/oder Laktatspiegel ≥5mmol/l besteht eine erhöhte postoperative Letalität, so dass die Indikation zur Lebertransplantation nur in Einzelfällen gestellt werden sollte.
Empfehlung 3.38
Patienten sollten bei Entwicklung eines schweren Verlaufs einer akuten alkoholischen Steatohepatitis so schnell wie möglich an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden bzw. es sollte eine Kotaktaufnahme erfolgen.
Empfehlung 3.39
Geeignete Patienten mit akut auf chronischem Leberversagen (ACLF) aufgrund einer schweren Alkoholhepatitis (SAH), die ein therapierefraktäres Leberversagen entwickeln, sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Empfehlung 3.40
Die frühe Listung zur Lebertransplantation kann nach einem sorgfältigen interdisziplinären Evaluationsprozess für Einzelfälle, die nicht auf die medizinische Behandlung ansprechen, erfolgen.
Empfehlung 3.41
Aufgrund der Dynamik des Krankheitsbildes kann eine reduzierte Evaluationsdiagnostik analog zur Listung beim akuten Leberversagen durchgeführt werden (vgl. Kapitel "Akutes Leberversagen").
Empfehlung 3.42
Bei potentiellen Transplantationskandidaten mit ACLF sollte eine Therapie der Auslöser des ACLF (z.B. bakterielle Infektion, Hepatitis B-Superinfektion, etc.), des Organversagens sowie begleitender Komplikationen erfolgen.
Empfehlung 3.43
Wird eine Infektion als Auslöser eines ACLF vermutet, sollten eine frühzeitige mikrobiologische Diagnostik und empirische antimikrobielle Therapie erfolgen.
Empfehlung 3.44
Eine Substitution mit Frischplasma oder Thrombozytenkonzentraten sollte bei fehlenden Blutungsstigmata nicht erfolgen.
3.2.4. Kontraindikationen
Empfehlung 3.45
Eine Lebertransplantation soll nicht erfolgen, wenn die Überlebenswahrscheinlichkeit und/oder die Lebensqualität mit einer Lebertransplantation geringer sind als ohne eine Lebertransplantation.
Empfehlung 3.46
Eine unkontrollierte extrahepatische bzw. eine sich erfahrungsgemäß durch Immunsuppression verschlimmernde Infektion, die nicht durch die Transplantation saniert wird, stellt eine absolute Kontraindikation zur Lebertransplantation dar.
Empfehlung 3.47
Das chronologische Alter (auch nicht > 70 Jahre) soll bei Abwesenheit relevanter Komorbiditäten keine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation darstellen.
Empfehlung 3.48
Im Rahmen der Transplantationsevaluation sollen jedoch insbesondere bei älteren Patienten (> 65 Jahre) relevante Komorbiditäten ausgeschlossen werden.
Empfehlung 3.49
Bei der Transplantationsevaluation soll ein alters- und risiko-adaptiertes Screening auf maligne extrahepatische Erkrankungen durchgeführt werden.
Empfehlung 3.50
Maligne extrahepatische Erkrankungen in der Vorgeschichte stellen eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation dar, es sei denn sie sind kurativ behandelt und es besteht ein ausreichendes Zeitintervall zur Listung zur Lebertransplantation oder sie haben eine gute Langzeitprognose unter Immunsuppression.
Empfehlung 3.51
Das notwendige Zeitintervall hängt von der Art und dem Stadium der zuvor kurativ behandelnden Tumorerkrankung ab.
Empfehlung 3.52
Schwerwiegende kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen bzw. ein Multiorganversagen, die das perioperative Risiko erheblich erhöhen oder den Erfolg der Lebertransplantation insgesamt in Frage stellen, sollen eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation darstellen. Diese Erkrankungen sollen im Rahmen der Transplantationsevaluation und ggf. erneut vor der Lebertransplantation ausgeschlossen werden.
Empfehlung 3.53
In Einzelfällen kann bei schwerwiegender kardialer oder pulmonaler Erkrankung eine kombinierte Organtransplantation (Lunge/Leber oder Herz/Leber) erwogen werden.
Empfehlung 3.54
Ein BMI von ≥40 kg/m² soll eine besonders kritische Risiko-Nutzen-Abwägung bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation zur Folge haben. Allerdings sollte ein BMI von ≥40 kg/m² allein nicht als Kontraindikation für eine Lebertransplantation gewertet werden, sondern im Kontext des Gesamtzustandes des Patienten und unter Berücksichtigung der Komorbiditäten betrachtet werden.
Empfehlung 3.55
Eine zahnärztliche Vorstellung soll im Rahmen der Transplantationsevaluation erfolgen.
Empfehlung 3.56
Bei kariösem Zahnstatus bzw. parodontalen Abszessen sollte in Abhängigkeit vom Ausmaß der infektiösen Foci und der individuellen Leberfunktion bzw. plasmatischen Gerinnungssituation des Patienten im interdisziplinären Kontext eine Entscheidung zur Sanierung vor oder nach einer möglichen Lebertransplantation getroffen werden bzw. bei nicht sanierbarem Infektfocus ggf. eine Kontraindikation zur Lebertransplantation festgestellt werden.
3.2.5.1. Hepatozelluläres Karzinom
Empfehlung 3.57
Patienten mit einem kurativ behandelbarem HCC sollten in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.58
Patienten mit einem HCC in Zirrhose ohne extrahepatische Manifestation und ohne makrovaskuläre Lebergefäßinvasion (BCLC 0 bis B) für die eine Transplantation grundsätzlich in Frage kommen, sollten zur Mitbetreuung und Indikationsstellung einer Lebertransplantation an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.59
Geeignete Patienten mit Leberzirrhose und einem nicht-resektablen HCC innerhalb der Mailand-Kriterien (BCLC-A/ Unos T2) sollen für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Empfehlung 3.60
Auch bei formal resektablen oder grenzwertig resektablen HCC-Befunden in Zirrhose kann innerhalb der Mailand-Kriterien eine Indikation zur Transplantation bestehen, insbesondere, wenn eine portale Hypertension besteht.
Empfehlung 3.61
Bei Patienten mit HCC ohne bestehende Leberzirrhose sollte nur in Ausnahmefällen eine Lebertransplantation erfolgen.
Empfehlung 3.62
Bei extrahepatischen Tumormanifestationen und/oder einer makrovaskulären Invasion der Lebergefäße soll eine Lebertransplantation nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 3.63
Bei einem AFP-Wert >1000 ng/ml sollte keine Indikation zur Transplantation ohne neo-adjuvante Therapie gestellt werden. Bei AFP-Anstieg auf >1000 ng/ml unter Downstaging-/Bridging-Therapie sollte die Transplantation nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 3.64
Bridging: neoadjuvante Therapie oder Resektion eines HCC innerhalb der Mailand Kriterien auf der Warteliste.
Empfehlung 3.65
Downstaging: neoadjuvante Therapie oder Resektion eines HCC außerhalb der Mailand Kriterien mit dem Ziel der Tumorverkleinerung bis zu definierten Selektionskriterien (in der Regel: bis die Mailand Kriterien erreicht sind).
Empfehlung 3.66
Patienten mit HCC (BCLC A) innerhalb der Mailand-Kriterien sollen eine Bridging Therapie erhalten, sofern es die Leberfunktion zulässt.
Empfehlung 3.67
Für das Bridging sollen Lokalablation, Resektion, oder transarterielle Verfahren (TACE, TARE) eingesetzt werden.
Empfehlung 3.68
Vor Beginn einer Bridging-Therapie soll eine Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum erfolgen.
Empfehlung 3.69
Bei geeigneten Patienten mit einem HCC außerhalb der Mailand-Kriterien und innerhalb der UCSF-Kriterien ohne Makrogefäßinvasion oder extrahepatische Manifestationen kann eine Lebertransplantation erfolgen, insbesondere dann, wenn ein Downstaging bis innerhalb der Mailand-Kriterien gelingt.
Empfehlung 3.70
Außerhalb der UCSF Kriterien kann bei Tumoren ohne extrahepatische Manifestation und ohne Makroinvasion von Gefäßen nach Ansprechen auf eine neo-adjuvante Therapie eine Evaluation zur Lebertransplantation erwogen werden.
Empfehlung 3.71
Für das Downstaging sollen entweder eine Lokalablation, eine Resektion, oder ein transarterielles Verfahren (TACE, TARE) eingesetzt werden.
3.2.5.2. Cholangiokarzinome
Empfehlung 3.72
Patienten mit einem intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) ohne Leberzirrhose und ohne primär sklerosierende Cholangitis (PSC) sollen nicht für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Empfehlung 3.73
Patienten mit einem lokal begrenzten (<2 cm) und nicht-resektablem intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) in Leberzirrhose können für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Empfehlung 3.74
Bei irresektablem, nicht metastasiertem perihilären Cholangiokarzinom (phCCA), welches die Mayo-Kriterien erfüllt, kann eine Lebertransplantation unter Studienbedingungen erwogen werden.
Empfehlung 3.75
(Mayo Kriterien: Tumor-Durchmesser < 3 cm, keine LK-Metastasen, keine extrahepatische Erkrankung, keine LK-Metastasen (obligate chirurgische Exploration), histologisch bestätigtes phCCA oder CA19-9 > 100 kU/L mit Vorliegen radiologischer Zeichen einer malignen Stenose).
3.3.1. Hepatopulmonales Syndrom (HPS)
Empfehlung 3.76
Patienten mit dem Verdacht oder einem nachgewiesenen HPS sollen in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.77
Geeignete Patienten mit einem schweren HPS (PaO2 < 60 mmHg) sollen unabhängig von der Höhe des MELD-Scores für die Lebertransplantation evaluiert werden.
3.3.2. Portopulmonale Hypertension
Empfehlung 3.78
Patienten mit einer nachgewiesenen portopulmonalen Hypertension (PoPH) oder einem Verdacht auf eine PoPH sollen in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden. Die Diagnose einer PoPH soll mittels Rechtsherzkatheter gesichert werden. Die Schwere der PoPH wird anhand des mittleren Pulmonalarteriendruckes (mPAP) bei erhöhtem pulmonalvaskulärem Widerstand (PVR) wie folgt eingeteilt: leichtgradige PoPH 25mmHg ≤ mPAP < 35mmHg, mittelgradige PoPH 35mmHg ≤ mPAP < 45mmHg, schwergradige PoPH 45mmHg ≥ mPAP.
Empfehlung 3.79
Eine gezielte medikamentöse Therapie sollte bei allen Patienten mit einer moderaten bzw. schweren PoPH begonnen werden, um den pulmonalarteriellen Druck zu senken.
Empfehlung 3.80
Jeder Patient mit einer milden PoPH (mit oder ohne medikamentöse Therapie) soll unabhängig von der Höhe des MELD-Scores für die Lebertransplantation evaluiert werden.
Empfehlung 3.81
Patienten mit einer mittelgradigen PoPH können für eine Lebertransplantation gelistet werden, falls der mPAP medikamentös unter 35 mmHg gesenkt werden kann.
Empfehlung 3.82
Patienten mit einer nachgewiesenen schwergradigen PoPH sollen nicht für eine Lebertransplantation gelistet werden. Falls medikamentös der mPAP unter 35 mmHg gesenkt werden kann, kann eine Listung vorgenommen werden.
3.3.3. Epitheloides Leberhämangioendotheliom (HEHE)
Empfehlung 3.83
Patienten mit einem HEHE sollten zur Behandlung primär in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.84
Patienten mit einem primär nicht-resektablen HEHE oder bei einem Rezidiv nach Leberresektion sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Empfehlung 3.85
Eine makrovaskuläre Invasion, hiläre Lymphknotenmetastasen sind keine absoluten Kontraindikationen für eine Evaluation zur Lebertransplantation.
Empfehlung 3.86
Patienten sollen vor Transplantation über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten einen weitgehend stabilen Krankheitsverlauf zeigen.
3.3.4. Leberadenomatose (multiple Leberadenome, LA)
Empfehlung 3.87
Patienten mit multiplen Leberadenomen sollten zur Behandlung primär in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Die Evaluation zur Lebertransplantation wird empfohlen bei
Die Evaluation zur Lebertransplantation wird empfohlen bei
- Patienten mit nicht-resektablen multiplen Leberadenomen, wenn eine maligne Transformation (HCC) in einer Läsion nachgewiesen wurde.
- Patienten mit nicht-resektablen multiplen Leberadenomen, wenn eine (Hoch)-Risikokonstellation für maligne Transformation (Läsionen >5 cm, männliches Geschlecht, beta-catenin aktiviert mit Exon 3 Mutationen (bex3HCA)) besteht.
- Patienten mit hohem Adenomblutungsrisiko, das nicht durch operative oder angiographische Verfahren vermindert werden kann.
3.3.5. Isolierte Lebermetastasen eines gastroenteropankreatischen Neuroendokrinen Tumors (GEP-NET)
Empfehlung 3.88
Aufgrund des nicht gesicherten Überlebensvorteils bei einer Transplantation von Patienten mit auf die Leber begrenzten nicht resektablen Metastasen von GEP-NETs sollte die Indikation zur Transplantation nur im Ausnahmefall gestellt werden.
Empfehlung 3.89
Bei Patienten mit nicht-resektablen Metastasen eines GEP-NET G1/G2 kann bei Vorliegen eines stabilen (> 6 Monaten) Krankheitsverlauf und nach Resektion des Primärtumors sowie Ausschluss extrahepatischer Manifestationen eine Evaluation zur Lebertransplantation anhand definierter Kriterien erwogen werden.
3.3.6.1. Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC)
Empfehlung 3.90
Patienten mit einer PSC sollten an einem Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit PSC mitbetreut werden. Spätestens bei Vorliegen von dominanten Strikturen, rezidivierenden Cholangitiden, zunehmender Sarkopenie oder Nachweis dysplastischer Veränderungen sollte eine Vorstellung an einem Transplantationszentrum erfolgen.
Empfehlung 3.91
Rezidivierende Cholangitiden, therapierefraktärer Ikterus, zunehmende Sarkopenie und der Nachweis dysplastischer Veränderungen im Gallengangsepithel sollten eine aktive Listung zur Folge haben.
3.3.6.2. Sekundär Sklerosierende Cholangitis (SSC)
Empfehlung 3.92
Patienten mit einer SSC und fehlenden Therapieoptionen, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, sollten zur Mitbetreuung und Indikationsstellung einer Lebertransplantation an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.93
Patienten die unter Ausschöpfung konservativer und interventioneller Therapiemaßnahmen symptomatisch bleiben (rezidivierende Cholangitiden, Ikterus, Pruritus, Zeichen der hepatischen Dekompensation) sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
3.3.7.1. Polyzystische Lebererkrankung (PLD)
Empfehlung 3.94
Ein Patient mit polyzystischer Lebererkrankung (PLD) der an ausgeprägten abdominellen Beschwerden, Dyspnoe, extremer Müdigkeit leidet, Zeichen der Malnutritition oder portalen Hypertension aufweist, sollte an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.95
Ein Patient mit einer fortgeschrittenen PLD, die die Lebensqualität in erheblichem Maße einschränkt, sollte für eine Lebertransplantation evaluiert werden, wenn alternative Behandlungsoptionen ausgeschöpft sind.
Empfehlung 3.96
Zum Ausschluss behandlungsbedürftiger cerebraler Aneurysmen sollte bei diesen Patienten eine MR-Angiographie vor Listung durchgeführt werden.
3.3.7.2. Echinokokkose
Empfehlung 3.97
Ein Patient mit alveolärer Echinokokkose (AE), bei dem die medikamentösen und chirurgischen Therapieoptionen ausgeschöpft sind oder bei dem sich unter Therapie ein Progress der Erkrankung einstellt, sollte an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.98
Eine Lebertransplantations-Evaluation ist bei einem Patienten mit fortgeschrittener, therapierefraktärer AE-Infektion eine Einzelfallentscheidung und soll im multidisziplinären Konsens getroffen werden. Eine extrahepatische Manifestation stellt keine generelle Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar.
3.3.8.1. Morbus Wilson
Empfehlung 3.99
Patienten mit Morbus Wilson sollen zur Lebertransplantation bei dekompensierter Zirrhose, bei akuter Dekompensation auch ohne Zirrhose, evaluiert werden.
Empfehlung 3.100
Für die Zirrhose-assoziierten Komplikationen eines M. Wilson gelten die gleichen Indikationskriterien wie bei Zirrhosen anderer Ätiologie.
Empfehlung 3.101
Im Fall von überwiegend neuropsychiatrischer Beteiligung ohne Zirrhose-assoziierte Komplikationen kann im Einzelfall die Indikation zur Lebertransplantation gegeben sein.
Empfehlung 3.102
Eine Albumindialyse kann im Falle eines akuten Leberversagens infolge eines M. Wilson eingesetzt werden. Hierdurch kann in Einzelfällen eine Lebertransplantation vermieden werden. Alternativ können bis zur Lebertransplantation weitere Nierenersatzverfahren, Plasmapherese oder Plasmaaustausch erfolgen.
Empfehlung 3.103
Eine medikamentöse Therapie mit Chelatbildner kann erwogen werden. Bei Oligo- bzw. Anurie sollte diese mit einem Nierenersatzverfahren, Albumindialyse bzw. Plasmapherese/Plasmaaustausch kombiniert werden.
3.3.8.2. Die hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose
Empfehlung 3.104
Eine Therapie der hereditären Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) soll frühzeitig und zwar beim Auftreten der ersten Symptome eingeleitet werden. Die Vorstellung an einem Lebertransplantationszentrum sollte bereits bei Diagnosestellung erfolgen.
Empfehlung 3.105
Eine Lebertransplantation sollte erst bei Versagen der medikamentösen Therapie erwogen werden. Vor allem sollte die Lebertransplantation vor der Entwicklung einer Kardiomyopathie bzw. einer Augenbeteiligung erfolgen, da diese Manifestationen irreversibel sind. Hierbei sollte eine Domino-Lebertransplantation in jedem Fall erwogen werden.
3.3.8.3. Primäre Hyperoxalurie Typ I
Empfehlung 3.106
Patienten mit einer primären Hyperoxalurie Typ I, die nicht auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, sollten einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.107
Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung sollte eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation erfolgen. Eine alleinige Nierentransplantation ist bei Hyperoxalurie Typ I kontraindiziert.
3.3.8.4. Cystische Fibrose
Empfehlung 3.108
Eine fortgeschrittene Leberzirrhose bei zystischer Fibrose stellt eine Indikation für eine Lebertransplantation dar.
Empfehlung 3.109
Bei einer FEV1 < 40 % sollte eine kombinierte Leber-Lungen-Transplantation evaluiert werden.
3.3.9.1. Hereditäre Hämorrhagische Teleangiektasien (HHT/M. Osler)
Empfehlung 3.110
Patienten mit HHT sollten bei Leberbeteiligung frühzeitig nach Diagnose einer portalen Hypertension, an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.111
Eine LT sollte als definitive Therapie bei HHT Patienten mit beginnenden Zeichen einer kardialen Beteiligung vor Entwicklung einer Rechtsherzinsuffizienz erwogen werden.
3.3.9.2. Budd-Chiari-Syndrom
Empfehlung 3.112
Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom sollten möglichst frühzeitig an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Empfehlung 3.113
Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom und zunehmendem Leberversagen trotz maximaler konservativer Therapie, Rekanalisatonsversuchen (PTA) oder TIPS oder bei Entwicklung eines HCCs sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Empfehlung 3.114
Bei Patienten mit einem akut auftretenden BCS und akutem Leberversagen soll die Indikation zur hochdringlichen Lebertransplantation gestellt werden, sofern keine Kontraindikationen bestehen.
4.1. Kombinierte Leber-Nieren-Transplantation
Empfehlung 4.1
Patienten mit Indikation zur Lebertransplantation und chronischer Nierenkrankheit mit Notwendigkeit von Nierenersatzverfahren können simultan oder sequenziell eine Nierentransplantation erhalten.
Empfehlung 4.2
Patienten mit irreversiblem dialysepflichtigem hepatorenalen Syndrom sollten sequenziell eine Nierentransplantation erhalten.
4.2. Herz-Leber- bzw. Leber-Lungen-Transplantation
Empfehlung 4.3
Kombinierte Herz-Leber- bzw. Leber-Lungen-Transplantationen können, bei schweren Erkrankungen beider Systeme bzw. bei bestimmten Stoffwechselkrankheiten eine Therapiealternative für streng definierte Patienten sein.
4.3. Kombinierte Leber-Darm- und Multiviszeral-Transplantation
Empfehlung 4.4
Patienten mit einem chronischen Darmversagen, die eine Intestinal failure associated liver disease (IFALD) entwickeln, sollen frühzeitig an einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden, um die Indikation zur Darm- bzw. kombinierten Leber-Darm-Transplantation zu prüfen.
4.4. Kombinierte Leber-Pankreas-Transplantation
Empfehlung 4.5
Die kombinierte Leber-Pankreas-Transplantation kann in den seltenen Fällen einer zeitgleich vorliegenden fortgeschrittenen chronischen Lebererkrankung im Endstadium und einer endokrinen Pankreasinsuffizienz durch syndromale Erkrankungen, operativ bedingten pankreopriven Diabetes oder andere Ursachen eines Diabetes indiziert sein.
5. Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste
Empfehlung 5.1
Bei einer Notfall-Indikation sollen lediglich die zur Meldung relevanten Untersuchungen durchgeführt und eine absolute Kontraindikation bestmöglich ausgeschlossen werden. (vgl. Tabelle "Empfohlene diagnostische Verfahren zur Listung zur Lebertransplantation bei Patienten mit ALV." )
Empfehlung 5.2
Vor Beginn der Evaluationsuntersuchungen soll beurteilt werden, ob Faktoren bestehen, die die Erfolgsaussichten einer Transplantation beeinträchtigen.
Empfehlung 5.3
Im Rahmen der Evaluationsuntersuchungen sollen medizinische Komorbiditäten und psychosoziale Faktoren, die den Erfolg einer Transplantation beeinflussen können, erfasst und beurteilt werden.
Empfehlung 5.4
Eine Zusammenfassung der obligaten und fakultativen Untersuchungen zeigt Tabelle "Elektive Evaluation zur Lebertransplantation".
Empfehlung 5.5
Patienten mit Übergewicht sollen eine Ernährungsberatung erhalten. Ab Adipositas WHO Grad III (BMI ≥ 40 kg/m²) sollten Patienten in ein multimodales Therapiekonzept eingebunden werden. Die Indikation zu einem bariatrischen Eingriff kann geprüft werden.
Empfehlung 5.6
Patienten mit einer schweren Kachexie und/oder Sarkopenie sollten eine leitliniengerechte Ernährungstherapie vorzugsweise in Kombination mit Bewegungstherapie erhalten.
Empfehlung 5.7
Der Faktor „Gebrechlichkeit“ (englisch „frailty“) ist signifikant mit der Wartelisten-Letalität assoziiert. Ein geeigneter Score sollte herangezogen werden, um diesen Parameter zu quantifizieren.
Empfehlung 5.8
Neben der kardiologischen Anamnese mit Fokus auf Beschwerdeprofil (Angina pectoris, Belastungsdyspnoe, kardiale Familienanamnese), Risikofaktoren und körperlicher Leistungsfähigkeit sollen ein Ruhe-EKG und eine Echokardiographie erfolgen.
Empfehlung 5.9
Ein Röntgenthorax und eine Spirometrie sollen bei allen Patienten durchgeführt werden.
Empfehlung 5.10
NT-proBNP, BNP und Troponin sollen bei jeglichem Verdacht auf eine Herzinsuffizienz oder eine kardiale Begleiterkrankung bestimmt werden.
Empfehlung 5.11
Eine nicht-invasive Ischämiediagnostik sollte bei jedem Patienten >50 Jahre erfolgen (Stressechokardiographie, Myokardszintigraphie oder Stress-CMR). Analog ist bei Patienten <50 Jahre zu verfahren mit >1 kardialen Risikofaktoren. In Absprache mit einem Kardiologen kann der Ausschluss einer koronaren Herzerkrankung bei niedrigem Risiko dafür durch eine Computertomographie geführt werden.
Empfehlung 5.12
Bei Patienten mit positivem Stresstest oder einer EF von unter 45 % in der Echokardiographie soll eine Herzkatheteruntersuchung erfolgen.
Empfehlung 5.13
Bei auffälliger Echokardiographie oder hohem klinischen Verdacht auf eine pulmonalarterielle/portopulmonale Hypertonie soll eine weiterführende Abklärung mittels Rechtsherzkatheter erfolgen.
Empfehlung 5.14
Andere Ursachen der pulmonalen Hypertonie (Lungengerüsterkrankungen, rezidivierende Lungenembolien, Schlafapnoesyndrom) sollen ausgeschlossen werden.
Empfehlung 5.15
Eine arterielle Blutgasanalyse und die Berechnung des alveolo-arteriellen Sauerstoffgradienten sollen bei Verdacht auf ein Hepatopulmonales Syndrom erfolgen.
Empfehlung 5.16
Neben der arteriellen Blutgasanalyse sowie Berechnung des alveolo-arteriellen Sauerstoffgradienten sollte bei Verdacht auf ein hepatopulmonales Syndrom auch eine transthorakale Kontrastmittelechokardiographie mit einem nicht-Lungengängigen Ultraschallkontrastmittel zur Abklärung eines intrapulmonalen Shuntings infolge einer intrapulmonalen Vasodilatation erfolgen.
6.1. Allgemeines
Empfehlung 6.1
Der Gesundheitszustand der gelisteten Patienten soll regelmäßig über das Transplantationszentrum und/oder assoziierte Partner erhoben werden; in Abhängigkeit vom individuellen Zustand oder Risikoprofil sollten Evaluationsuntersuchungen wiederholt werden.
Empfehlung 6.2
Bei Patienten mit alkohol-assoziierter Lebererkrankung soll die Einhaltung der Alkoholabstinenz regelmäßig überprüft werden, vorzugsweise durch Bestimmung eines Biomarkers.
Empfehlung 6.3
Patienten auf der Warteliste sollten auf Tabakkonsum verzichten und durch strukturierte Entwöhnungsprogramme dabei unterstützt werden.
Empfehlung 6.4
Körperliche Aktivität soll zum Erhalt der Muskelmasse und zur Vermeidung einer hepatischen Osteopathie angeraten werden und kann mit strukturierten Sportprogrammen unterstützt werden.
Empfehlung 6.5
Der Ernährungszustand von Patienten auf der Warteliste sollte regelmäßig evaluiert und bei pathologischem Befund leitliniengerecht therapiert werden.
Empfehlung 6.6
Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation sollte eine psychosoziale Betreuung angeboten werden.
Empfehlung 6.7
Patienten mit Alkohol-assoziierter Lebererkrankung soll eine spezifische, strukturierte psychosoziale Betreuung zur Abstinenzsicherung angeboten werden.
Empfehlung 6.8
Bei Auftreten von Adhärenzproblemen während der Wartezeit sollte eine erneute psychosoziale Evaluation zur Identifikation behebbarer Ursachen erfolgen.
Empfehlung 6.9
Bei Vorliegen eines therapierefraktären Aszites sollten zunächst (ggf. repetitive) Parazentesen erfolgen, als Alternative sollte die TIPS-Anlage erwogen werden. Eine prophylaktische TIPS-Anlage zur Prävention eines Aszites oder einer Thrombose der Pfortader soll nicht vorgenommen werden. Zum Einsatz einer implantierbaren Aszitespumpe vor Lebertransplantation kann wegen niedriger Evidenz derzeit keine Empfehlung abgegeben werden.
Empfehlung 6.10
Eine Okklusion Portosystemischer Shunts bzw. eine Reduktion eines zuvor angelegten TIPS kann durchgeführt werden, um die klinische Situation des Patienten im Falle einer therapie-refraktären hepatischen Enzephalopathie zu verbessern.
Empfehlung 6.11
Eine (Teil-)Embolisation der A. lienalis bzw. der Milz bei Hypersplenismus kann bei Patienten auf der Warteliste in ausgewählten Fällen erfolgen.
Empfehlung 6.12
Elektive operative Eingriffe sollen bei Patienten mit Zirrhose auf der Warteliste wegen der Gefahr der Leberfunktionsverschlechterung nur nach strenger Indikationsstellung erfolgen.
Empfehlung 6.13
Patienten mit Adipositas (BMI > 30 kg/m²) sollte eine Gewichtsnormalisierung empfohlen und unterstützende Maßnahmen zur Modifikation des Lebensstils angeboten worden.
Empfehlung 6.14
Patienten ohne HBV Infektion mit einem anti-HBs-Konzentration <10 U/l sollen frühestmöglich unter Ausnutzung aller Strategien zur Steigerung des Impfansprechens gegen HBV geimpft werden.
Empfehlung 6.15
Bei Patienten mit einer anti-HBs-Konzentration ≥10 aber <100 U/l sollte eine HBV-Booster-Impfung durchgeführt werden.
Empfehlung 6.16
Ein Erfolg der Impfung sollte nach 4-8 Wochen durch Bestimmung der anti-HBs-Konzentration bei Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation erfolgen.
6.2. Welche Besonderheiten sind bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen auf der Warteliste zu berücksichtigen?
Empfehlung 6.17
Für die Behandlung der Grundkrankheit bei Patienten auf der Warteliste gelten die in der Tabelle "Behandlungsgrundlage ausgewählter Grunderkrankungen von Patienten auf der Warteliste" dargestellten Empfehlungen.
6.3. Abmeldung von der Warteliste
Empfehlung 6.18
Ergeben sich bei Patienten auf der Warteliste Kontraindikationen gegen eine Lebertransplantation, so soll der Patient unmittelbar als „nicht transplantabel“ gemeldet oder dauerhaft von der Warteliste abgemeldet werden.
Empfehlung 6.19
Bei einer langfristigen Stabilisierung des klinischen Zustandes sollte eine Abmeldung von der Warteliste erwogen werden.
Empfehlung 6.20
Entwickeln Patienten auf der Warteliste eine schwere Sarkopenie oder Kachexie, sollten die Erfolgsaussichten einer Lebertransplantation im interdisziplinären Team erneut geprüft werden.
7.1. Akzeptanz von Organangeboten
Empfehlung 7.1
Bei der Akzeptanz von Organangeboten sollten die in Tabelle "Bei Organangeboten zu berücksichtigende Spenderkriterien" angegebenen Spenderkriterien berücksichtigt werden.
Empfehlung 7.2
Die Organqualität ist von klar definierten Kriterien abhängig. Es existiert keine klare Grenze zwischen transplantablen und nicht-transplantablen Organen. Wichtig bei der Akzeptanz ist neben der Qualität des Spenderorgans der Zustand des Empfängers. Dieser definiert die Anforderung an die Organqualität.
Empfehlung 7.3
Organe von älteren Spendern können bei vorhandener guter Organqualität mit dem erhöhten Risiko für primäres Transplantatversagen und erhöhter Letalität des Empfängers zur Transplantation verwendet werden.
Empfehlung 7.4
Eine offensichtlich zirrhotisch umgebaute Spenderleber soll nicht verwendet werden.
Empfehlung 7.5
Ebenso sollte eine Leber mit fortgeschrittener Fibrose (portale Fibrose mit ausgedehnter Septenbildung) nicht verwendet werden, selbst wenn noch kein kompletter zirrhotischer Umbau vorliegt.
Empfehlung 7.6
Eine Leber mit geringer Fibrose (portale Fibrose und portale Fibrose mit nur wenigen Septen) kann verwendet werden.
Empfehlung 7.7
Die Kalt-Ischämiezeit soll so kurz wie möglich gehalten werden, wenn kein Maschinenperfusionssystem eingesetzt wird. Diese ist abhängig von der Organqualität und dem Spenderalter. Es gibt keine klar definierte Obergrenze!
Empfehlung 7.8
Die Dauer des Intensivaufenthaltes des Spenders und vorausgegangene Vasopressorengabe sollten bei der Organannahme berücksichtigt werden, da sie das Transplantatüberleben beeinflussen.
Empfehlung 7.9
Die Maschinenperfusion kann zur Testung der Funktion und zur Verbesserung von marginalen Organen angewendet werden. Dies sollte, wann immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien geschehen.
7.2. Transmission von Infektionen
Empfehlung 7.10
Die Leber eines anti-HBc-positiven, HBsAg-negativen Spenders kann transplantiert werden (Tab. "Reaktivierungsprophylaxe nach Transplantation der Leber eines anti-HBc-positiven HBsAg-negativen Spenders").
Empfehlung 7.11
Die Leber eines HBsAg-positiven Spenders kann in einen HBsAg-positiven oder isoliert anti-HBc-positiven Empfänger transplantiert werden (Tab. "Reaktivierungsprophylaxe nach Transplantation der Leber eines HBsAg-positiven Spenders"). Spender und Empfänger sollen keine Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus aufweisen.
Empfehlung 7.12
HCV-positive Spenderorgane sollen für HCV-positive Empfänger verwendet werden.
Empfehlung 7.13
HCV-positive Spenderorgane können im Rahmen der erweiterten Spenderkriterien nach Aufklärung des Empfängers auch für HCV-negative Empfänger verwendet werden.
Empfehlung 7.14
Nach der Lebertransplantation soll eine antivirale Therapie (DAA) des Empfängers durchgeführt werden.
Empfehlung 7.15
Die Leber eines HIV-positiven Spenders kann nach entsprechender Aufklärung für einen HIV-positiven Empfänger verwendet werden.
Empfehlung 7.16
Potentielle Spender sollten dahingehend evaluiert werden, ob eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer endemischen Infektion, einschließlich geografischer und saisonaler Infektionen, Berufs-, Tier- und Umweltexposition vorliegt.
Empfehlung 7.17
Das Vorhandensein übertragbarer Krankheiten sollte durch serologische Tests auf Toxoplasmose, Lues (TPHA oder TPPA als Suchtest, FTA-ABS als Bestätigungstest), HIV, HBV (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs), HCV (anti-HCV), CMV und EBV erfolgen.
Empfehlung 7.18
Beim Verdacht auf eine Infektion beim potentiellen Spender sollten mindestens zwei Blutkulturen angelegt werden. Abhängig vom mutmaßlichen Infektionsfokus sollten zusätzlich weitere mikrobiologische Untersuchungen erfolgen.
Empfehlung 7.19
Die mikrobiologischen und virologischen Ergebnisse sollen den Transplantationszentren umgehend mitgeteilt werden.
Empfehlung 7.20
Falls durch die regionale Verbreitung bestimmter Erreger oder die individuelle Vorgeschichte des potentiellen Spenders angezeigt, sollten entsprechende Untersuchungen auf diesbezüglich relevante Infektionserreger (z. B. Mykobakterien, Viren, Parasiten, endemische Pilze) erfolgen.
Empfehlung 7.21
Organe von Spendern mit ausgewählten bakteriellen Infektionen können sicher verwendet werden, wenn eine angemessene Therapie des Spenders vor der Organentnahme und des Empfängers nach der Implantation gewährleistet ist.
Empfehlung 7.22
Organe von Spendern mit isolierten mykotischen Infektionen können routinemäßig eingesetzt werden.
Empfehlung 7.23
Transplantate von Spendern mit viraler oder parasitärer Erkrankung sollten entsprechend der Art der Infektion und der Dringlichkeit der Transplantation für den Empfänger verwendet werden.
Empfehlung 7.24
Eine klinisch unkontrollierte Sepsis beim potentiellen Organspender stellt eine Kontraindikation zur Organspende dar. Potenzielle Spender mit einer Sepsis, die jedoch hämodynamisch stabil sind und/oder eine kontinuierliche Reduktion einer Vasopressortherapie vorweisen, können für eine Organtransplantation in Betracht gezogen werden.
Empfehlung 7.25
Die Transplantation einer Leber eines Spenders mit SARS-CoV-2-Infektion kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
7.3. Transmission von Tumorerkrankungen
Empfehlung 7.26
Bei einer vorbekannten oder im Spendeprozess erkannten malignen Tumorerkrankung sollte die Leber nicht transplantiert werden, falls eine der folgenden Situationen vorlag bzw. vorliegt:
- ein maligner lebereigener Tumor (z. B. Hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom)
- eine hepatische oder extrahepatische Metastasierung (bei jeder Art von Karzinom oder Sarkomerkrankung)
- eine Tumorentität mit bekanntermaßen hohem Risiko für unentdeckte Metastasen (z. B. neuroendokrines Karzinom)
- eine Tumorentität mit bekannt hohem Potential für spätes und aggressives Wiederauftreten (Rekurrenz) bzw. Metastasierung (z.B. malignes Melanom, invasiver Brustkrebs)
- eine Tumorentität mit hohem Risiko eines aggressiven Verlaufs trotz adäquater Therapie (z.B. Krebserkrankungen der Speiseröhre, des Magens oder der Bauchspeicheldrüse, Merkelzellkarzinome der Haut aber auch alle Sarkomerkrankungen)
- eine Tumorentität mit bekannter hoher Transmissionsrate und hoher Letalität des Empfängers (z. B. Lungenkrebs, Chorionkarzinom)
- eine aktive maligne hämatologische Erkrankung (Leukämie, malignes Lymphom, Plasmozytom) (Behandelte akute Leukämien und Lymphome mit einem krankheitsfreien Intervall von 5-10 Jahren können für eine Organspende in Betracht gezogen werden, allerdings mit einem möglichen erhöhten Risiko einer Transmission. Bei einer myeloproliferativer Neoplasie in der Vorgeschichte sollte ein Organ nur mit äußerster Vorsicht für eine Spende akzeptiert werden aufgrund des systemischen und chronischen Charakters der Erkrankung und fehlender Evidenz bezüglich des biologischen Verhaltens im Kontext einer Organtransplantation.)
- ein Tumor, welcher erst während des Spendeprozesses erkannt wird und unter Schnellschnittbedingungen nicht sicher als benigne eingeordnet bzw. bezüglich des Transmissionsrisikos bewertet werden kann.
Empfehlung 7.27
Bei vorbekannten Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS) des Spenders sollte die Entscheidung für oder gegen eine Lebertransplantation unter Einbeziehung des histologischen Tumortyps, des WHO-Grades und erfolgten Interventionen (Operationen, Shuntanlagen, Chemo- und Radiotherapien) getroffen werden.
Empfehlung 7.28
Die Leber von einem Spender mit einem ZNS Tumor WHO Grad I und II kann zur Transplantation verwendet werden. Allgemein gilt für Tumore mit WHO Grad I und II kein oder allenfalls ein minimales Transmissionsrisiko.
Empfehlung 7.29
Bei Spendern mit ZNS-Tumoren höheren WHO Grades (WHO Grad III und IV) liegt insbesondere nach durchgeführten Interventionen ein unklares Transmissionsrisiko vor. Für eine Einzelfallentscheidung kann auf die Empfehlungen des Europarates * European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, European Committee on Organ Transplantation, Guide to the quality and safety of organs for transplantation. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2018. bezüglich des Transmissionsrisikos (minimal, intermediär, erhöht) für jede einzelne Tumorentität inklusive WHO Grad zurückgegriffen werden.
Empfehlung 7.30
Bei einer vorbekannten oder im Spendeprozess erkannten malignen Tumorerkrankung kann die Leber zur Transplantation verwendet werden, falls eine der folgenden Situationen vorlag bzw. vorliegt:
- eine maligne, aber lokal begrenzte nicht metastasierungsfähige Erkrankung (Carcinoma in situ bzw. intraepitheliale Neoplasie, z.B. des Gebärmuttermundes oder des Kehlkopfes)
- eine maligne, lokal begrenzte Erkrankung, welche typischerweise nicht metastasiert (z. B. Basaliom bzw. Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut sowie einige Tumoren des ZNS).
- eine wenig aggressive, lokalisierte Tumorerkrankung in frühem Krankheitsstadium, sofern keine Hinweise auf eine Metastasierung vorliegt (z.B. kleine papilläre oder nur minimal-invasive follikuläre Schilddrüsenkarzinome, kleine Nierenzellkarzinome geringen Malignitätsgrades, sowie auf die Prostata beschränkte Prostatakarzinome mit niedrigem Gleason-Score).
- eine Tumorerkrankung, aufgrund derer bei langjährigem tumorfreiem Verlauf (>5 Jahre) nicht mit einem Rezidiv oder einer Metastasierung zu rechnen ist (z. B. in frühem Krankheitsstadium operierte kolorektale Karzinome ohne Lymphknotenmetastasen, pT1 oder pT2 und pN0).
Empfehlung 7.31
Bei einem vorbekannten Tumor mit potentiell malignem Verhalten kann die Leber zur Transplantation verwendet werden, falls folgende Situation vorliegt:
Der Tumor hat aufgrund bestimmter Kriterien nur ein äußerst geringes Metastasierungsrisiko und beim Spender ist ein längeres tumorfreies Intervall bekannt. In diese Kategorie fällt eine Untergruppe der Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).
Der Tumor hat aufgrund bestimmter Kriterien nur ein äußerst geringes Metastasierungsrisiko und beim Spender ist ein längeres tumorfreies Intervall bekannt. In diese Kategorie fällt eine Untergruppe der Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).
Empfehlung 7.32
Bei einem beim Spender anamnestisch bekanntem benignen, extrahepatischen Tumor kann die Leber zur Transplantation verwendet werden. Das gleiche gilt, wenn während des Spendeprozesses ein benigner, extrahepatischer Tumor diagnostiziert wird.
Empfehlung 7.33
Bei einem beim Spender anamnestisch bekannter, bereits entfernter und als benigne gesicherten intrahepatischen Raumforderung besteht keine Kontraindikation zu einer Lebertransplantation. Das Gleiche gilt, wenn während des Spendeprozesses eine benigne intrahepatische Läsion diagnostiziert wird.
Empfehlung 7.34
Bei beim Spender anamnestisch bekanntem, bereits komplett entferntem Hepatozellulären Adenom (HCA) kann eine Lebertransplantation erwogen werden, sofern der Subtyp bekannt ist und keine beta-Catenin-Aktivierung vorliegt sowie in der Restleber keine weiteren HCA-verdächtige Läsionen bestehen.
Empfehlung 7.35
Wird erst während des Spendeprozesses eine intrahepatische Raumforderung als HCA eingeordnet, ist eine Subtypisierung nicht möglich. Eine Lebertransplantation sollte somit nicht erfolgen.
7.4. Anästhesiologisches Management
Empfehlung 7.36
Neben allgemein gültig anästhesiologischen Maßnahmen des Basis- und erweiterten hämodynamischen Monitorings sind Lebertransplantationsspezifisch folgende Maßnahmen notwendig:
Es soll eine invasive Blutdruckmessung durchgeführt werden. Der invasive Blutdruck kann an zwei verschiedenen Stellen (z.B. A. radialis und A. femoralis) gemessen werden.
Es soll eine invasive Blutdruckmessung durchgeführt werden. Der invasive Blutdruck kann an zwei verschiedenen Stellen (z.B. A. radialis und A. femoralis) gemessen werden.
Empfehlung 7.37
Der Patient soll einen zentralen Venenkatheter und für die Volumensubstitution mindestens einen großlumigen Zugang (periphere Venenverweilkanüle, Dialysekatheter/Shaldon) erhalten.
Empfehlung 7.38
Bei erforderlicher Erweiterung des hämodynamischen Monitorings sollte ein Pulmonalarterienkatheter und/oder eine transösophageale Echokardiographie verwendet werden.
Empfehlung 7.39
Hämodynamische Messverfahren auf der Basis der Pulskonturanalyse sollen nicht verwendet werden.
Empfehlung 7.40
Während der LT soll die Körpertemperatur kontinuierlich kontrolliert werden. Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Köpertemperatur sollen intensiv genutzt werden.
Empfehlung 7.41
In der Präparationsphase sollte die Volumensubstitution restriktiv und unter von Beachtung von Vorlast- und Nachlastparameter erfolgen.
Empfehlung 7.42
In der anhepatischen Phase soll eine differenzierte Volumen- und Katecholamintherapie durchgeführt werden.
Empfehlung 7.43
Bei Patienten mit einem akuten Leberversagen sollte ein besonderes Augenmerk auf den Hirndruck und den zerebralen Perfusionsdruck gelegt werden.
Empfehlung 7.44
Noradrenalin sollte als Vasokonstriktor der ersten Wahl eingesetzt werden.
Empfehlung 7.45
Das Wundblut, das im Rahmen einer LT anfällt, sollte mittels maschineller Autotransfusion aufgearbeitet und bei Bedarf dem Patienten transfundiert werden.
7.4.2. Narkose für eine Lebertransplantation
Empfehlung 7.46
Bei Anhalt für ein erhöhtes Aspirationsrisiko sollte eine „Rapid Sequence Induction“ durchgeführt werden.
Empfehlung 7.47
Die Anästhesie kann als balancierte Anästhesie mit einem volatilen Anästhetikum aufrechterhalten werden. Während der Lebertransplantation kann die Narkosetiefe mittels BIS (Bispektralindex)-Monitoring überwacht werden.
7.4.3. Gerinnungsmanagement während der Lebertransplantation
Empfehlung 7.48
Die Blutgerinnung soll während der LT überwacht werden.
Empfehlung 7.49
Die Substitution von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten sollte nach differenzierter Gerinnungsdiagnostik unter Verwendung von INR, Fibrinogen (nach Clauss), PTT und ggf. VET (viskoelastischer Tests) und anhand der klinischen Blutungssituation erfolgen.
Empfehlung 7.50
Fibrinogen soll bei klinisch relevanter Blutung substituiert werden. Die Ziel-Fibrinogenkonzentration sollte 150-200 mg/dl betragen. Die Substitution sollte unter VET Kontrolle erfolgen.
Empfehlung 7.51
PPSB sollte bei klinisch relevanter Blutung in einer Dosis von bis zu 25 IE/kg Körpergewicht eingesetzt werden und sollte mittels VET gesteuert werden.
Empfehlung 7.52
FFP sollte bei klinisch relevanter Blutung eingesetzt werden und kann mittels VET gesteuert werden.
Empfehlung 7.53
Thrombozyten sollen bei klinisch relevanter Blutung transfundiert werden. Die Zielkonzentration sollte 50.000 /µl betragen. Die Substitution sollte mittels VET gesteuert werden.
Empfehlung 7.54
Auf Grund des großen Risikos für schwere thromboembolische Ereignisse sollte rekombinanter FVIIa nicht während der LT verabreicht werden.
Empfehlung 7.55
Antifibrinolytika sollten zur Therapie einer Hyperfibrinolyse verabreicht werden. Antifibrinolytika sollten nicht prophylaktisch verabreicht werden.
8.1. Initiale Immunsuppression und Immunsuppression im Langzeitverlauf
Empfehlung 8.1
Die initiale immunsuppressive Therapie soll mit einem Calcineurininhibitor (CNI) durchgeführt werden und kann in Kombination mit einem oder mehreren anderen immunsuppressiven Medikamenten gegeben werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.2
Ein verzögerter Beginn der CNI-Therapie (bis zu 5 Tage) kann erfolgen, wenn eine Induktionstherapie mit IL-2-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und/oder Kortikosteroid durchgeführt wird.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.3
Der Einsatz von Mycophenolat kann erfolgen, um CNI bzw. Steroide einsparen zu können.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.4
Everolimus kann ab Tag 7 nach Lebertransplantation eingesetzt werden. Sirolimus sollte im ersten Monat nach Lebertransplantation vermieden werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.5
Steroide können zwischen 3 und 6 Monaten nach Lebertransplantation bei niedrigem und mittlerem immunologischem Risiko ausgeschlichen werden, um chronische Nebenwirkungen zu reduzieren oder zu vermeiden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.6
Ein Drug Monitoring der immunsuppressiven Therapie soll bei CNI und mTOR-Inhibitoren erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.7
Eine Induktionstherapie mit IL-2-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem CNI und Mycophenolatmofetil (MMF) kann eine steroid-freie immunsuppressive Therapie ermöglichen, die Reduktion von CNI unterstützen und gleichzeitig wirksam vor akuten Abstoßungen schützen sowie die Nierenfunktion verbessern.
Empfehlung 8.8
Die immunsuppressive Therapie im Langzeitverlauf sollte mit einem Calcineurininhibitor durchgeführt werden und kann mit einem oder mehreren anderen immunsuppressiven Medikamenten kombiniert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.9
Eine Reduktion der Immunsuppression, insbesondere des Calcineurinihibitors und des Steroids, sollte im Langzeitverlauf unter engmaschiger Kontrolle erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.10
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Rejektion soll eine Zweifachtherapie aus einem Calcineurininhibitor in Kombination mit einem mTOR-Inhibitor oder einem Antimetaboliten/Steroid eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.11
Ein Absetzen der immunsuppressiven Therapie im Langzeitverlauf sollte außerhalb von klinischen Studien nicht erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
8.2. Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen
Empfehlung 8.12
Die Induktionstherapie mit IL-2-Rezeptorantagonisten und dosisreduzierter bzw. verzögerter Gabe eines de novo Calcineurinihibitors kann zur Protektion der Nierenfunktion eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.13
Tacrolimus sollte auf Grund des günstigeren Nebenwirkungsprofils bevorzugt gegenüber Ciclosporin eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.14
Eine Calcineurinihibitor-freie Therapie mit MMF oder mit MMF in Kombination mit Steroiden sollte bei Nierenfunktionsstörungen auf Grund der erhöhten Abstoßungswahrscheinlichkeit nicht generell eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.15
Bei Nierenfunktionsstörungen kann Everolimus in Kombination mit Tacrolimus eingesetzt werden. Bei einer frühen Umstellung soll der Calcineurininhibitor langsam reduziert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.16
Bei Vorliegen von Unverträglichkeiten oder Nebenwirkungen wie Posttransplantationsdiabetes oder Polyneuropathie kann Tacrolimus durch Ciclosporin oder mTOR Inhibitoren ersetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.17
Steroide sollen bei Vorliegen eines Postransplantationsdiabetes ausgeschlichen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.18
Bei schweren Nebenwirkungen durch Calcineurininhibitoren, können diese durch mTOR-Inhibitoren in Kombination mit oder ohne MMF ersetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.19
mTOR-Inhibitoren sollten mindestens 7 Tage vor und 6 Wochen nach elektiven operativen Eingriffen pausiert und durch andere Substanzen ersetzt werden, um Wundheilungsstörungen zu vermeiden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.20
Bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation kann die Immunsuppression pausiert werden und durch einen Hydrokortisonperfusor in der intensivmedizinisch empfohlenen Dosierung ersetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.21
Bei Interaktion mit anderen dringend benötigten Medikamenten (z.B. Antibiotika, Antimykotika, antivirale Therapie etc.) soll eine Anpassung der Dosierung der immunsuppressiven Medikamente durch einen in der medikamentösen Therapie spezialisierten Arzt am Transplantationszentrum entsprechend Fachinformationen, existierender Evidenz und unter engmaschiger Spiegelbestimmung der Immunsuppressive erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.22
Bei jeder Umstellung auf ein neues Regime oder eine Reduktion der immunsuppressiven Medikamente soll eine engmaschige Abstoßungsüberwachung stattfinden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.23
mTOR-Inhibitoren können zur Rezidivprophylaxe des HCC nach LT eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.24
Patienten mit bösartigen nicht-melanomatösen Hauttumoren, insbesondere Kaposi-Sarkomen, sollen einen mTOR-Inhibitor erhalten.
Empfehlung 8.25
Patienten mit anderen Hauttumoren und nicht-Haut-Malignomen können zur Rezidivprophylaxe mit einem mTOR-Inhibitor behandelt werden.
Empfehlung 8.26
Die Basisimmunsuppression sollte bei Patienten mit de novo Malignomen soweit wie möglich reduziert werden.
Empfehlung 8.27
Bei Patienten mit autoimmunen Lebererkrankungen sollte die immunsuppressive Therapie entsprechend den empfohlenen Therapieregime der anderen Erkrankungen erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.28
Zur Rezidivprophylaxe der PBC kann Ciclosporin gegenüber Tacrolimus bevorzugt eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 8.29
Interaktionen und potentielle Nebenwirkungen sollen bei der Anpassung der immunsuppressiven Medikation beachtet werden.
9.1. Vaskuläre Komplikationen
Empfehlung 9.1
Bei Verdacht auf Verschluss der Transplantat-Leberarterie (z.B. sprunghafter Anstieg der Lebertransaminasen) soll eine umgehende Duplexsonografie des Transplantates erfolgen.
Empfehlung 9.2
Bei V. a. venöse Komplikationen sollte eine orientierende Duplexsonografie als Erstliniendiagnostik erfolgen. Zur weiterführenden morphologischen Diagnostik eignen sich die kontrastmittelgestützte Computertomografie gegebenenfalls mit Portografie sowie die MR-Diagnostik.
Empfehlung 9.3
Bei Verdacht auf eine arterielle Minderperfusion des Transplantates in der Duplexsonographie sollte eine CT-Angiographie oder MR-Angiographie zur weiterführenden Diagnostik und Therapieplanung durchgeführt werden.
Empfehlung 9.4
Bei Leberarterienthrombose oder -stenose sollte die endovaskuläre oder chirurgische Revaskularisierung angestrebt werden, entsprechend des klinischen Verlaufs ist im weiteren Verlauf häufig eine Retransplantation erforderlich. Bei verzögertem Verschluss der Leberarterie ohne klinische oder laborchemische Auslenkung kann ein zunächst abwartendes Verhalten erwogen werden. Blutungen im Bereich der arteriellen Anastomose sollten operativ oder interventionell zum Stillstand gebracht werden.
Empfehlung 9.5
Bei frühem postoperativem Verschluss der Pfortader durch Kinking oder Torquierung und folgender Thrombose sollte eine unmittelbare chirurgische Revision erfolgen. Bei der Pfortaderstenose oder subakuten Pfortaderthrombose kann eine endovaskuläre Therapie erwogen werden.
Empfehlung 9.6
Bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine postoperative arterielle oder venöse Thrombose kann die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern oder die Antikoagulation erfolgen.
9.2. Biliäre Komplikationen
Empfehlung 9.7
Bei Anstieg der Cholestaseparameter oder Hinweis auf Galleleckage im Drainagesekret sollte eine weiterführende Diagnostik erfolgen. Entsprechend der klinischerseits vermuteten biliären Komplikation sollte eine (Duplex-)Sonographie, MRT mit MRCP, CT und/oder ERC erfolgen.
Empfehlung 9.8
Auch bei fehlendem Hinweis auf dominante Gallenwegsstenose in der sonographischen Bildgebung bei ätiologisch unklarem Anstieg der laborchemischen Cholestaseparameter kann eine diagnostische ERC gerechtfertigt sein, da auch bei mechanischer Cholestase intrahepatische Gallenwegserweiterungen fehlen können.
Empfehlung 9.9
Bei Gallengangsleckagen sollte der Gallefluss nach enteral wiederhergestellt werden, dies sollte interventionell mittels interner oder externer Gallengangsdrainagen oder chirurgisch erfolgen.
Empfehlung 9.10
Bei Stenose der bilio-biliären Anastomose sollte die endoskopische Therapie mit Dilatation und Stenteinlage erfolgen, alternativ kann eine PTCD-Anlage erfolgen.
Empfehlung 9.11
Ischämische Gallengangsstrikturen [non-anastomotic strictures/ischemic type biliary lesions (ITBL)] sollten durch endoskopische Dilatation und Stenteinlage bzw. durch PTCD behandelt werden. Bei therapierefraktären Gallengangsstrikturen und rezidivierenden Cholangitiden oder einem progredienten Leberversagen sollte die Retransplantation erwogen werden.
9.3. Primäre Nichtfunktion und frühe Transplantatdysfunktion
Empfehlung 9.12
Bei der frühen Transplantatdysfunktion sollten Differentialdiagnosen primär vaskuläre und biliäre Komplikationen sowie medikamentös-toxischen und virale Infektionen (CMV, ggf. HBV und HCV) ausgeschlossen werden. Bleibt die Ursache unklar, sollte eine Leberbiopsie zum Ausschluss einer Rejektion erfolgen.
Empfehlung 9.13
Im Falle einer primären Nichtfunktion sollte aufgrund des rasch progressiven Verlaufes mit Indikation zur umgehenden Retransplantation die Leberbiopsie als nachrangig betrachtet werden.
Empfehlung 9.14
Empfänger von Spenderorganen mit erweiterten Spenderkriterien sollten engmaschig hinsichtlich einer frühen Transplantatdysfunktion überwacht werden.
Empfehlung 9.15
Zur Detektion von Risikokandidaten für eine primäre Nichtfunktion kann die intraoperative Leberbiopsie nach Reperfusion erfolgen (Nullbiopsie).
Empfehlung 9.16
Bei der frühen Transplantatdysfunktion ohne vollständigen Funktionsverlust sollten zugrundeliegende Ursachen der Transplantatdysfunktion wie Rejektionen oder vaskuläre und biliäre Komplikationen behandelt werden.
Empfehlung 9.17
Bei prolongiertem Verlauf einer Transplantatdysfunktion kann eine Retransplantation erfolgen.
Empfehlung 9.18
Bei der primären Nichtfunktion mit fulminantem Verlauf sollte der Patient frühzeitig zur Retransplantation vorbereitet werden.
9.4. Abstoßungsreaktionen
Empfehlung 9.19
Bei Verdacht auf eine Rejektion sollen durch Labordiagnostik und Sonographie Differentialdiagnosen ausgeschlossen und die Rejektion sollte durch eine Leberbiopsie bestätigt werden.
Empfehlung 9.20
Bei Verdacht auf eine Antikörper-vermittelte Rejektion sollten die Bestimmung von Donor-spezifischen Antikörpern und die C4d-Färbung der Leberbiopsie erfolgen.
Empfehlung 9.21
Bei Patienten mit Gallenwegskomplikationen und zusätzlichen Zeichen eines Transplantatschadens kann die Bestimmung von donor-spezifischen Antikörpern sowie die Leberbiopsie zum Ausschluss einer Antikörper-vermittelten Rejektion erwogen werden.
Empfehlung 9.22
Die Basisimmunsuppression sollte im Falle von akuten zellulären Abstoßungen angehoben werden.
Empfehlung 9.23
Steroide sollen im Falle einer moderaten oder schweren akuten zellulären Abstoßung (Banff RAI>2) als Bolustherapie so früh wie möglich über 3 Tage verabreicht werden und sind Mittel der ersten Wahl.
Empfehlung 9.24
Das Therapieansprechen sollte primär anhand der Laborparameter evaluiert werden. Eine Kontrollbiopsie sollte dann durchgeführt werden, wenn innerhalb von 5-7 Tagen keine signifikante Reduktion der Transaminasen verzeichnet werden konnte.
Empfehlung 9.25
Bei steroid-resistentem Verlauf kann die Gabe von Antithymozytenglobulin (ATG) erfolgen.
Empfehlung 9.26
Zur Prävention der Entwicklung von Donor-spezifischen HLA Alloantikörpern (DSA), welche mit der Entstehung einer antikörper-vermittelten Rejektion assoziiert sein können, sollte die Indikation zur Gabe von Blutprodukten vor allem vor der Transplantation sehr zurückhaltend gestellt werden.
Empfehlung 9.27
Als Alternative zur Thrombozytentransfusion sollte vor elektiven Eingriffen die Korrektur der Thrombozytenwerte durch den Einsatz von Thrombopoetinrezeptoragonisten erwogen werden.
Empfehlung 9.28
Milde Antikörper-vermittelte Rejektionen sollen wie akute zelluläre Abstoßungen behandelt werden.
Empfehlung 9.29
Moderate und schwere Antikörper-vermittelte Abstoßungen können mit Plasmapherese ggf. in Kombination mit i.v.-Immunglobulinen oder B-Zell-depletierenden Antikörper wie Rituximab sowie Bortezomib oder Eculizumab behandelt werden.
9.5. Prophylaxe, Diagnostik und Therapie früher postoperativer Infektionen
Empfehlung 9.30
Bei Verdacht auf eine frühe postoperative Infektion sollte bei lebertransplantierten Patienten eine Erregerdiagnostik erfolgen, d.h. Gewinnung von Blut - und Urinkulturen sowie ggf. Trachealsekret, intraabdominellen Abstrichen und Galle.
Empfehlung 9.31
Bei Verschlechterung der Organfunktion und/oder Verschlechterung der laborchemischen Parameter des lebertransplantierten Patienten sollten bildgebende Verfahren (Duplex-Sonographie, CT-Diagnostik, MRCP/MRT, ERCP) zur weiteren Diagnostik durchgeführt werden.
Empfehlung 9.32
Wird eine antiinfektive Therapie bei immunsupprimierten Transplantatempfängern durchgeführt, soll auf potentielle Medikamenteninteraktionen mit den Immunsuppressiva und auf potentielle Medikamententoxizität durch Interaktion geprüft werden.
Empfehlung 9.33
Die empirische Therapie einer postoperativen Infektion bei lebertransplantierten Patienten sollte so früh wie möglich durchgeführt werden.
Empfehlung 9.34
Eine begonnene Therapie sollte zeitnah hinsichtlich ihrer Effektivität und der Ergebnisse der mikrobiologischen Diagnostik evaluiert werden.
9.5.1. Bakterielle Infektionen
Empfehlung 9.35
Die Wahl des Antibiotikums zur perioperativen Antibiotikaprophylaxe und empirischen Antibiotikatherapie bakterieller abdomineller Infektionen sollte unter Berücksichtigung der lokalen Resistenzsituation und individueller Risikofaktoren erfolgen.
Empfehlung 9.36
Die empirische antibiotische Therapie früher postoperativer bakterieller Infektionen sollte mit Substanzen durchgeführt werden, die wirksam gegenüber multiresistenten Erregern (MRE) sind, mit denen der Patient kolonisiert ist.
9.5.2. Pilzinfektionen
Empfehlung 9.37
Bei einem hohen Risiko für eine Infektion durch Candida-Spezies sollte eine Prophylaxe durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 9.38
Bei Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion durch Candida-Spezies sollte eine Erregerdiagnostik anhand von Kulturen insbesondere aus sterilen Materialien erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 9.39
Eine empirische Therapie für Infektionen durch Candida-Spezies sollte bei lebertransplantierten Patienten bei hinreichendem Verdacht auf eine invasive Pilzinfektionen gemäß den gemeinsamen Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020. erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 9.40
Bei lebertransplantierten Patienten mit einem hohen Risiko für invasive Pilzinfektion durch Aspergillus kann eine entsprechende Prophylaxe durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 9.41
Bei Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion durch Aspergillus spp. sollte bei lebertransplantierten Patienten eine Diagnostik anhand von Galaktomannan (Aspergillus-Antigen) aus der bronchoalveolären Lavage und/oder im Blut, mittels Kulturen und Bildgebung erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 9.42
Bei Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion durch Aspergillus spp. sollte eine empirische antifungale Therapie gemäß aktueller Leitlinien, z.B. der American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice (AST IDCOP) * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/ oder der European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases/European Confederation of Medical Mycology/European Respiratory Society (ESCMID-ECMM-ERS) * Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/ erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.1. Allgemeine Prinzipien der Nachsorge
Empfehlung 10.1
Die Frequenz der Vorstellungstermine am Lebertransplantationszentrum soll vom Zentrum in Abhängigkeit vom Abstand zur LT, Komplikationen der Grunderkrankung und Komorbiditäten festgelegt werden.
Empfehlung 10.2
Die immunsuppressive Therapie soll regelmäßig überwacht und ggf. an veränderte klinische Situationen angepasst werden.
Empfehlung 10.3
Blutspiegelmessungen sollen bei entsprechenden Medikamenten (CNI, mTOR-Inhibitoren) regelmäßig erfolgen – im langfristigen Verlauf mindestens alle 3 Monate, im frühen postoperativen Verlauf und bei besonderen klinischen Situationen (z.B. Durchfall, neue Komedikation durch CYP3A4-beeinflussende Medikamente) häufiger, ggf. bis zu mehrfach pro Woche.
Empfehlung 10.4
Die Patienten sollen frühzeitig nach Transplantation und wiederholt im ambulanten Verlauf auf das Risiko von Über- oder Unterimmunsuppression hingewiesen werden.
Empfehlung 10.5
Auf eine Adhärenz der Patienten bezüglich der regelmäßigen und adäquaten Einnahme der immunsuppressiven Medikamente soll durch geeignete Maßnahmen geachtet werden. Dazu sollen Patienten wiederholt auf die Notwendigkeit einer möglichst optimal dosierten und kontinuierlichen immunsuppressiven Therapie hingewiesen werden.
Empfehlung 10.6
Konzentrationen (Talspiegel) der Immunsuppressiva sollen aus Vollblut mit einem standardisierten und kalibrierten Testsystem in einem entsprechend zertifizierten Labor analysiert werden.
Empfehlung 10.7
In der Nachsorge nach Lebertransplantation soll jährlich eine umfangreiche Laboruntersuchung einschließlich metabolischer Parameter, wie Glukose-, Lipid- und Knochenstoffwechsel und erforderlicher Impftiter erfolgen.
Empfehlung 10.8
Die Rolle Donor-spezifischer HLA-Alloantikörper (DSA) bei akuten und chronischen Antikörper-vermittelten Abstoßungen ist noch nicht hinreichend untersucht.
Empfehlung 10.9
Eine Bestimmung der DSA sollte individuell nach klinischer Situation, beispielsweise bei V.a. humorale Rejektion, unklarer Transplantatdysfunktion oder bei Verdacht auf fehlende Therapieadhärenz des Patienten erfolgen.
Empfehlung 10.10
Die Transplantatbeschaffenheit und -perfusion sollte in Abhängigkeit von Grunderkrankung und den zuvor aufgetretenen Komplikationen regelmäßig mittels Duplex–Sonographie überwacht werden.
Empfehlung 10.11
Die Abstände der Untersuchungen sollten individuell durch das Transplantationszentrum festgelegt werden, jedoch sollte eine Duplex–Sonographie mindestens einmal jährlich und ggf. engmaschiger im ersten Jahr erfolgen.
Empfehlung 10.12
Bei klinischem und laborchemischem Verdacht auf Komplikationen (z.B. erhöhte Aminotransferasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin) soll zum Ausschluss von Gefäßstenosen, Thrombosen, oder Gallengangskomplikationen unverzüglich eine Bildgebung der Leber sowie der Lebergefäße und des Gallengangsystems durchgeführt werden.
Empfehlung 10.13
Initial sollte ein Ultraschall mit Duplexsonographie erfolgen. Bei unklarem Befund sollte eine weiterführende Diagnostik (biphasisches KM-CT, MRT mit KM, MRCP, ggf. ERC) erfolgen.
Empfehlung 10.14
Zur Beratung von Patienten und Angehörigen bezüglich der Reduktion von Infektionsrisiken im häuslichen Umfeld (Lebensmittel, Schimmelpilzinfektionen, Infektionserkrankungen von Haushaltsmitgliedern, Tierkontakte) sollten die Hinweise aus den Empfehlungen der KRINKO genutzt werden.
Empfehlung 10.15
Eine qualifizierte Ernährungsberatung sollte regelmäßig durchgeführt werden.
Empfehlung 10.16
Eine keimarme Ernährung kann empfohlen werden.
Empfehlung 10.17
Auf Grapefruit und Johanniskraut soll aufgrund von Interaktionen mit Immunsuppressiva verzichtet werden.
Empfehlung 10.18
Allgemeine Hinweise zur Nahrungsmittelhygiene sollten beachtet werden.
Empfehlung 10.19
Nikotinabstinenz soll empfohlen werden.
Empfehlung 10.20
Minimierung des Alkoholkonsums soll generell empfohlen werden. Bei Patienten mit alkohol-assoziierter Zirrhose als zugrunde liegende Lebererkrankung soll Alkoholabstinenz empfohlen.
Empfehlung 10.21
Protokollbiopsien können mit dem Ziel der Individualisierung des immunsuppressiven Managements erfolgen.
Empfehlung 10.22
Die transiente Elastographie kann als ergänzende Untersuchung zur Evaluation des Transplantats herangezogen werden.
10.2. Tumorscreening
Empfehlung 10.23
Die Art und Intervalle zur Durchführung von Tumorscreening-Untersuchungen nach Lebertransplantation sollen in Abhängigkeit vorhandener Risikofaktoren und Grunderkrankungen erfolgen.
10.3.1. Niereninsuffizienz im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation
Empfehlung 10.24
Die Nierenfunktion soll in regelmäßigen Abständen durch die Bestimmung des Serum-Kreatinins, sowie einer schätzungsweisen Berechnung der Glomerulären Filtrationsrate (GFR) z.B. mittels Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) – Formel überprüft werden. Zusätzlich sollte die Messung der Albumin/Kreatinin-Ratio aus dem Spontanharn zumindest einmal jährlich durchgeführt werden.
Empfehlung 10.25
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Reduktion der CNI durchgeführt werden. Eine Umstellung auf eine CNI-freie Immunsuppression kann erfolgen.
Empfehlung 10.26
Auf eine optimale Einstellung von Blutdruck und Blutzucker soll geachtet werden.
Empfehlung 10.27
Bei Patienten mit dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz sollte eine Nierentransplantation erwogen werden.
10.3.2. Kardiovaskuläre Erkrankungen nach Lebertransplantation
Empfehlung 10.28
Um schwerwiegende kardiovaskuläre Komplikationen nach Lebertransplantation zu verhindern, soll eine effiziente und prompte Therapie von modifizierbaren Risikofaktoren in Form von Lebensstiländerung, medikamentösen Therapien und Modifikation der Immunsuppression erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.29
Es sollte ein normaler systemischer Blutdruck gemäß der europäischen Bluthochdruckleitlinie angestrebt werden. Als medikamentöse Therapie sollten in erster Linie Calcium-Kanal-Blocker der Dihydropyridin-Klasse, sowie ACE-Hemmer bzw. ATII-Blocker eingesetzt werden. Auch Beta-Blocker und direkte Renin-Antagonisten können eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.30
Nikotinkarenz, eine gesunde, ausgewogene Ernährung, sowie ausreichende Bewegung sollen angestrebt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.3.3.1. Hyperlipidämie
Empfehlung 10.31
Die Messung der Nüchtern-Blutfettwerte Gesamt-Cholesterin, High Density Lipoprotein (HDL), Low Density Lipoprotein (LDL) und Triglyzeride soll zumindest einmal jährlich erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.32
Sofern Lebensstilmodifikation und Ernährungsumstellung zur Reduktion einer Hypercholesterinämie nicht den gewünschten Therapieerfolg erbringen, sollte eine Statin-Therapie mit vorzugsweise Pravastatin, Fluvastatin oder alternativ mit niedrig dosiertem Atorvastatin oder Rosuvastatin eingesetzt werden. Sofern hiermit keine ausreichende Kontrolle zu erzielen ist, kann eine Therapieerweiterung mit Ezetimib erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.33
Bei Hypertriglyceridämie können Omega-3-Fettsäuren und Fibrate eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.34
Bei therapierefraktärer Hyperlipidämie kann eine Anpassung der Immunsuppression erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.3.3.2. Adipositas/Gewichtskontrolle
Empfehlung 10.35
Patienten mit Übergewicht oder Adipositas sollen eine Diätberatung erhalten und zu regelmäßigem Sport ermutigt werden, am besten im Rahmen medizinischer Gewichtsreduktionsprogramme.
Empfehlung 10.36
In Patienten mit morbider Adipositas (BMI ≥40 kg/m²), oder schwerer Adipositas (BMI ≥35 kg/m²) und Adipositas-assoziierten Begleiterkrankungen ohne Ansprechen auf Gewichtsreduktionsprogramme kann ein bariatrisch-metabolischer Eingriff erwogen werden.
10.3.3.3. NAFLD/NASH
Empfehlung 10.37
Bei Verdacht auf rekurrente oder de novo NAFLD/NASH sollte eine Sonographie durchgeführt werden. Ergänzend kann eine transiente Elastographie mit Bestimmung des Controlled Attenuation Parameter (CAP) erfolgen.
Empfehlung 10.38
Zur Bestätigung einer NAFLD/NASH und zum Ausschluss anderer Ursachen sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Zu nicht-invasiven Biomarkern ist derzeit aufgrund fehlender Datenlage keine evidenzbasierte Empfehlung möglich.
Empfehlung 10.39
Zur Therapie der de novo-NAFLD/NASH bzw. rekurrenten NAFLD/NASH soll in erster Linie eine Lebensstilmodifikation erfolgen.
Empfehlung 10.40
Begleiterkrankungen wie Adipositas, arterielle Hypertonie, Insulinresistenz/Diabetes mellitus, Dyslipidämie und Hyperurikämie sollten regelmäßig erfasst und mit geeigneten Maßnahmen kontrolliert werden.
Empfehlung 10.41
Die medikamentöse Therapie der NASH soll anhand aktueller Leitlinien DGVS erfolgen.
10.3.3.4. Diabetes mellitus
Empfehlung 10.42
Zur frühzeitigen Diagnostik eines Diabetes mellitus nach Lebertransplantation sollten der Nüchtern-Blutzucker und der HbA1c-Wert im ersten Jahr nach LT alle 3 Monate, danach einmal jährlich bestimmt werden. In unklaren Fällen und zur Diagnose einer gestörten Glukosetoleranz sollte ein oraler Glucosetoleranz-Test angewendet werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.43
Bei bereits bekanntem Diabetes mellitus ist ein Blutzucker-Selbstmonitoring empfohlen, welches alle 3 Monate vom behandelnden Arzt unter Einbeziehung des HbA1c-Wertes überprüft werden sollte.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.44
Bei Patienten mit Diabetes mellitus sollte entsprechend der nationalen Versorgungsleitlinie ein regelmäßiges Screening auf Begleiterkrankungen, inklusive Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie und Fußläsionen sowie eine Einschätzung des mikro- und makrovaskulären Gesamtrisikos erfolgen. Es sollten jährlich die Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin und die Blutfettwerte überprüft werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.45
Alle Patienten mit Diabetes mellitus sollen eine Ernährungsumstellung und Lebensstilmodifikation (Sport, Gewichtsreduktion bei Übergewicht bzw. Adipositas) erhalten.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.46
Arterielle Hypertonie und Dyslipidämie sollen adäquat therapiert sein.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.47
Im Falle einer Hochdosis-Steroidtherapie sollte als effektivste und sicherste Behandlung Insulin eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.48
Die medikamentöse Therapie des Diabetes soll entsprechend der Leitlinien erfolgen. Metformin sollte als Therapie erster Wahl bei Typ 2 Diabetes unter Berücksichtigung der Nierenfunktion nach LT eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.49
Eine Anpassung bzw. Umstellung der Immunsuppression kann zur Verbesserung der Stoffwechsellage erfolgen, v.a. bei schlechter Blutzucker-Kontrolle.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.4. Osteoporose
Empfehlung 10.50
Patienten mit Osteopenie oder Osteoporose sollten eine jährliche Knochendichtemessung erhalten. Bei allen Patienten mit normaler Knochendichte sollte alle 2 bis 3 Jahre eine Knochendichtemessung erfolgen. In weiterer Folge sollte das Screening entsprechend der vorhandenen Risikofaktoren erfolgen.
Empfehlung 10.51
Alle Patienten mit Osteopenie bzw. Risikofaktoren für Osteopenie/Osteoporose (z.B. vorbestehende Osteopenie/Osteoporose, Langzeit-Steroid-Therapie) sollten eine Prophylaxe mit Vitamin D3 erhalten, sowie eine calciumreiche Ernährung (1000 mg Calcium pro Tag) und sollen zu regelmäßiger sportlicher Betätigung angehalten werden.
Empfehlung 10.52
Eine Therapie mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit Osteoporose oder Prednisolontherapie >7,5 mg/die über > 3 Monate bei T-Score < -1,5 erfolgen. Alternativ kann der monoklonale Antikörper Denosumab eingesetzt werden.
10.5.1. CMV Infektion
Empfehlung 10.53
Lebertransplantierte mit erhöhtem Risiko einer CMV-Erkrankung, die keine CMV-Prophylaxe erhalten, sollten ein regelmäßiges Monitoring mittels quantitativen Nukleinsäuretests (CMV qPCR) im Blut, Plasma oder Serum erhalten und bei signifikantem Anstieg der Viruslast präemptiv behandelt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.54
Bei Hochrisikokonstellation (seropositiver Spender und seronegativer Empfänger) kann eine Chemoprophylaxe einer CMV-Infektion mit Ganciclovir/Valganciclovir über 3 bis 6 Monate erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.55
Bei Risikokonstellation (seropositiver Empfänger) kann die Chemoprophylaxe einer CMV-Infektion mit Valganciclovir über eine Dauer von 3 Monaten erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.56
Bei Behandlung einer Abstoßungsreaktion mit intensivierter Immunsuppression kann eine CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.5.2. EBV-Infektion
Empfehlung 10.57
Eine kausale antivirale Therapie der EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen steht nicht zur Verfügung, so dass bei nachgewiesener EBV-Virämie eine Modifikation der immunsuppressiven Therapie (unter regelmäßiger Kontrolle der EBV-DNA) erfolgen sollte.
10.5.3. VZV Infektion
Empfehlung 10.58
Eine medikamentöse Prophylaxe einer VZV-Infektion kann routinemäßig nicht empfohlen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.59
Lebertransplantierte mit unsicherer oder fehlender Varizellen-Immunität und Exposition gegenüber VZV (1 Stunde in einem Raum, face-to-face-Kontakt, Haushaltskontakt) sollten eine postexpositionelle Gabe von VZV-Immunglobulin (VZIG) möglichst früh innerhalb von 3 Tagen (max. 10 Tagen) nach Exposition ggf. in Kombination mit (Val-)Aciclovir erhalten.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.60
Die Therapie der VZV-Infektion sollte entsprechend der Leitlinie S2k-Leitlinie „Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie“ * Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV), Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie, 2019. primär mit Aciclovir, bei lokalisierten Infektionen mit (Val-)Aciclovir erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.5.4. HSV Infektion
Empfehlung 10.61
Die Therapie der HSV-Infektion sollte laut S2k-Leitlinie „Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie“ * Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV), Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie, 2019. mit (Val)aciclovir. erfolgen. Eine antivirale Prophylaxe kann bei Lebertransplantierten erfolgen, die wiederholte HSV-1 oder HSV-2-Infektionen (Reaktivierungen) erleiden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.5.5. HEV Infektion
Empfehlung 10.62
Die virologische Diagnostik auf eine Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus sollte bei klinischem Verdacht primär die quantitative Bestimmung von HEV-RNA mittels RT-PCR im Plasma/Serum und im Stuhl umfassen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.63
Bei Diagnose einer HEV-Infektion sollte nach Möglichkeit die immunsuppressive Therapie reduziert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.64
Bei akuter HEV-Infektion mit schwerem Verlauf (Ikterus, Koagulopathie) oder HEV-Infektion mit extrahepatischen Manifestationen kann eine frühe Therapie mit Ribavirin durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.65
Bei chronischer HEV-Infektion mit persistierender Virämie (>3 Monate) sollte eine Therapie mit Ribavirin über 3 Monate unter regelmäßigem Monitoring der HEV-RNA im Serum/Plasma und im Stuhl durchgeführt werden. Bei Persistenz von HEV kann eine Verlängerung der Therapie auf 6 Monate erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.5.6. Latente Tuberkulose
Empfehlung 10.66
Die Therapie einer latenten Tuberkulose (LTBI) (Chemoprävention) beim lebertransplantierten Patienten sollte mit Isoniazid (INH) über 9 Monate erfolgen.
10.5.7. Pneumocystis jirovecii
Empfehlung 10.67
Bei lebertransplantierten Patienten kann eine Pneumocystis jirovecii-Prophylaxe erfolgen. Die Dauer richtet sich nach dem Risikoprofil und dem Grad der Immunsuppression.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.6. Impfempfehlungen
Empfehlung 10.68
Der Impfstatus von Lebertransplantationskandidaten und Haushaltskontaktpersonen soll entsprechend der Impfempfehlungen vor Transplantation kontrolliert und sollte ggf. vervollständigt werden. Indikations- und Auffrischimpfungen sollen entsprechend den allgemeinen Impfempfehlungen der STIKO erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.69
Impfungen mit Lebendimpfstoffen sollten nach Lebertransplantation in der Regel vermieden werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.70
Eine Vakzinierung mit Totimpfstoffen sollte (mit Ausnahme von Influenza und SARS-CoV-2) - aufgrund reduzierter Effektivität- innerhalb der ersten 3 bis 6 Monate nach Lebertransplantation vermieden werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.71
Zur Überprüfung des Impferfolges bei Lebertransplantierten sollten zirkulierende spezifische Antikörper („Impftiter“) genutzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 10.72
Bei erwachsenen Organtransplantationsempfängern kann eine Impfung gegen HPV erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
10.7. Kontrazeption
Empfehlung 10.73
Fragen nach Kinderwunsch bzw. Kontrazeption sollen bereits früh im Verlauf nach einer Transplantation mit den Patienten/Patienten besprochen werden.
Empfehlung 10.74
Vor- und Nachteile der verschiedenen Kontrazeptionsformen sollen besprochen werden. Eine hormonelle Kontrazeption kann angewandt werden.
10.8. Schwangerschaft und Stillzeit
Empfehlung 10.75
Bei einer geplanten oder bestehenden Schwangerschaft soll die Immunsuppression auf Feto- und Embryotoxizität geprüft und angepasst werden. Während Calcineurin-Inhibitoren und Azathioprin gegeben werden können, sollen Mycophenolatderivate am besten schon vor Konzeption bei weiblichen und männlichen Patienten abgesetzt werden.
Empfehlung 10.76
Aufgrund eines möglicherweise veränderten Medikamenten-Metabolismus sollten während der Schwangerschaft die Blutspiegel der Immunsuppressiva und die Transplantatfunktion engmaschig kontrolliert werden.
Empfehlung 10.77
Während einer Schwangerschaft sollte ein engmaschiges Monitoring bezüglich schwangerschaftsinduzierter Hypertonie und Schwangerschafts-Diabetes und Präeklampsie erfolgen.
Empfehlung 10.78
Bei Komplikationen der Schwangerschaft soll ein enger Austausch zwischen Gynäkologen/ Geburtshelfern und Transplantations-Medizinern erfolgen.
Empfehlung 10.79
Das Stillen des Kindes unter immunsuppressiver Therapie der Mutter mit Ciclosporin, Tacrolimus, Azathioprin und/oder Steroiden kann den nach bisher vorliegenden Daten vermutlich ohne relevantes Risiko für das Kind erfolgen.
11.1.1. Diagnostik bei Verdacht auf Rekurrenz einer autoimmunen Lebererkrankung
Empfehlung 11.1
Alle autoimmunen Lebererkrankungen (AIH, PBC und PSC) können in Abhängigkeit von der Zeit nach Lebertransplantation mit unterschiedlicher Häufigkeit rekurrieren.
Empfehlung 11.2
Die Diagnosestellung bei Verdacht auf eine rekurrierende autoimmune Lebererkrankung sollte jeweils mittels der gleichen diagnostischen Algorithmen und Kriterien wie bei Erstdiagnose der Erkrankung vor Lebertransplantation erfolgen.
Empfehlung 11.3
Für die Diagnosestellung sollten Risikofaktoren, die mit einer Rekurrenz der jeweiligen autoimmunen Lebererkrankung verbunden sind, mitberücksichtigt werden.
Empfehlung 11.4
Protokollbiopsien zur Erkennung einer frühen Rekurrenz einer autoimmunen Hepatitis können durchgeführt werden.
11.1.2. Autoimmunhepatitis (AIH)
Empfehlung 11.5
Bei Vorliegen eines AIH-Rezidivs nach Transplantation sollte primär eine Intensivierung der Immunsuppression durch Erhöhung der bestehenden Steroiddosis bzw. Wiederansetzen von Steroiden erfolgen.
Empfehlung 11.6
Mit dem Ziel der steroidfreien Remission sollte die Basisimmunsuppression intensiviert oder durch die Gabe von Mycophenolatmofetil oder Azathioprin modifiziert werden.
11.1.3. Primär biliäre Cholangitis (PBC)
Empfehlung 11.7
Eine Prophylaxe der PBC-Rekurrenz nach Lebertransplantation sollte mit Ursodeoxycholsäure erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.8
Bei Vorliegen eines PBC-Rezidivs nach Lebertransplantation soll eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure erfolgen, wenn bisher keine Prophylaxe durchgeführt wurde.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.9
Bei inkompletter Response sollte eine Zweitlinientherapie in Analogie zur PBC beim nicht-transplantierten Patienten erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
11.1.4. Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Empfehlung 11.10
Bei Vorliegen eines PSC-Rezidivs nach Lebertransplantation kann eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.11
Das Management dominanter biliärer Strikturen einer rekurrenten PSC nach Lebertransplantation sollte interdisziplinär und individuell entschieden werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.12
Bei Rekurrenz einer PSC und Vorliegen einer aktiven CED kann eine Kolektomie in Erwägung gezogen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.13
Bei Vorliegen einer aktiven CED und Rekurrenz einer PSC, die zu einer erneuten Transplantationsindikation geführt hat, sollte eine Kolektomie wenn möglich vor oder während einer erneuten Lebertransplantation durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
11.1.5. Indikation zur Retransplantation bei Rekurrenz einer autoimmunen Lebererkrankung
Empfehlung 11.14
Bei Vorliegen einer fortgeschrittenen Transplantatdysfunktion oder einer erneuten Zirrhose, die durch ein Rezidiv einer autoimmunen Lebererkrankung verursacht wurde, soll die Indikation zur Retransplantation geprüft werden.
11.2.1. Hepatitis B
Empfehlung 11.15
Die Rezidiv-Prophylaxe und Therapie eines Rezidivs einer Hepatitis-B-Virusinfektion nach Lebertransplantation soll nach denen in der S3 Leitlinie zur "Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion“ * Cornberg, M, Sandmann, L, Protzer, U, Niederau, C, Tacke, F, Berg, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2021. 59 (7)(7): p. 691-776., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34255317/ festgelegten Empfehlungen erfolgen:
Eine Reinfektionsprophylaxe ist bei Patienten mit HBV-Infektion obligat und soll initial mit einer Kombination aus einem hoch-potenten Nukleos(t)id-Analogon (NA) plus Hepatitis B-Immunglobulin (HBIG) erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Eine Reinfektionsprophylaxe ist bei Patienten mit HBV-Infektion obligat und soll initial mit einer Kombination aus einem hoch-potenten Nukleos(t)id-Analogon (NA) plus Hepatitis B-Immunglobulin (HBIG) erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.16
Die Prophylaxe soll in der anhepatischen Phase der Lebertransplantation beginnen und die HBIG Dosierung anhand der Anti-HBs-Konzentrationen titriert werden. Ein Anti-HBs-Spiegel von 100 IU/l sollte nicht unterschritten werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.17
Bei Patienten mit NA-Resistenz zum Zeitpunkt der Lebertransplantation soll die Prophylaxe mit einem gegen die resistente HBV-Variante wirksamen NA in Kombination mit HBIG durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.18
Eine Umstellung auf eine alleinige orale Prophylaxe mit einem potenten NA unter Verzicht auf HBIG kann im Verlauf nach LT bei ausreichender Adhärenz und stabil HBsAg-negativen Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.19
Eine aktive HBV-Impfung kann unter Fortführung der Prophylaxe im Langzeitverlauf nach LT versucht werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.20
Bei bestätigter HBV-Reinfektion soll die HBIG-Therapie beendet werden und eine dauerhafte antivirale Therapie mit einem potenten NA (ETV, TDF, TAF) durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
11.2.2. Hepatitis C
Empfehlung 11.21
Die Behandlung eines Rezidivs einer Hepatitis-C-Virusinfektion nach Lebertransplantation soll nach denen in der S3 Leitlinie zur „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV) -Infektion“ * Sarrazin, C, Zimmermann, T, Berg, T, Neumann, UP, Schirmacher, P, Schmidt, H, et.al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis-C-virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection - AWMF-Register-No.: 021/012].. Z Gastroenterol, 2018. 56 (7)(7): p. 756-838., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29945279/ festgelegten Empfehlungen erfolgen.
Bei Patienten mit Transplantatversagen infolge einer HCV-Re-Infektion soll eine Retransplantation erwogen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Bei Patienten mit Transplantatversagen infolge einer HCV-Re-Infektion soll eine Retransplantation erwogen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.22
Eine Indikation zur antiviralen Therapie soll für alle Patienten, die nach Transplantation HCV RNA positiv sind, evaluiert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.23
Bei Patienten mit hoher postoperativer Entzündungsaktivität und Risikofaktoren für eine rasche Fibroseprogression sollte eine präemptive antivirale Therapie initiiert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.24
Bei der fibrosierenden cholestatischen Hepatitis (FCH) soll aufgrund des hohen Risikos eines Transplantatverlusts unmittelbar eine antivirale Behandlung eingeleitet werden. Dabei ist die Indikationsstellung zur Therapie unabhängig von der Zeitdauer zwischen LT und Auftreten der FCH.
Die antivirale Therapie der Hepatitis C nach Lebertransplantation soll entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie, unter Berücksichtigung von Interaktionen, Komorbiditäten und der Verträglichkeit ausgewählt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Die antivirale Therapie der Hepatitis C nach Lebertransplantation soll entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie, unter Berücksichtigung von Interaktionen, Komorbiditäten und der Verträglichkeit ausgewählt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.25
Die antivirale Therapie sollte auch bei unklarer differenzialdiagnostischer Abgrenzung zwischen Hepatitis-C-Rekurrenz und einer akuten Abstoßungsreaktion in Erwägung gezogen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
11.3. Hepatozelluläres Karzinom (HCC) / Cholangiokarzinom (CCA)
Empfehlung 11.26
Hohe postoperative Talspiegel an Calcineurininhibitoren (Tacrolimus: >10 ng/ml bzw. Ciclosporin: >150 ng/ml) sollten vermieden werden.
Empfehlung 11.27
mTOR-Inhibitoren können zur Rezidivprophylaxe des HCC frühestens 1 Monat nach Lebertransplantation begonnen werden und sollten gegenüber der Gabe von Antimetaboliten sowie zur Reduktion von Calcineurininhibitoren bevorzugt eingesetzt werden.
11.4. Nicht alkoholische Fettlebererkrankung
Empfehlung 11.28
Zum Nachweis eines Wiederauftretens einer nicht-alkoholischen Fettleber im Transplantat sowie zur sicheren Einschätzung des Fibrosegrades und auch zum Ausschluss einer anderen Ursache einer Leberwerterhöhung sollte bei einer unklaren Erhöhung der Transaminasen eine Leberbiopsie erfolgen.
Empfehlung 11.29
Bezüglich der Prävention eines Rezidivs einer nicht alkoholischen Fettleber nach Lebertransplantation sollte eine exzessive Gewichtszunahme vermieden werden.
Empfehlung 11.30
Patienten mit einer nicht alkoholischen Fettlebererkrankung nach einer Lebertransplantation sollten zu körperlicher Aktivität motiviert werden und eine kalorienreduzierte, fettarme Ernährung einhalten.
Empfehlung 11.31
Ein Diabetes mellitus und eine arterielle Hypertonie sollten auch nach Lebertransplantation entsprechend der europäischen Hypertonie-Leitlinie konsequent behandelt werden.
11.5. Hämochromatose
Empfehlung 11.32
Eine erneute Eisenakkumulation in der transplantierten Leber bei Patienten mit einer Hämochromatose ist selten.
Empfehlung 11.33
Eine Eisendepletionstherapie sollte nach einer LT nur dann wiederaufgenommen werden, wenn sich eine signifikante Erhöhung der Eisenkonzentration im Lebergewebe und/oder Zeichen einer signifikanten Eisenüberladung im Blut nachweisen lassen.
11.6. M. Wilson
Empfehlung 11.34
Nach Lebertransplantation wegen eines M. Wilson soll keine generelle weitere Kontrolle des Kupfermetabolismus oder eine weitere Therapie mit Chelatbildnern oder Zink erfolgen.
Empfehlung 11.35
Da neurologische Komplikationen eines M. Wilson auch nach LT fortbestehen können, sollten diese Patienten weiter in neurologischer Betreuung verbleiben.
11.7. Alkohol-assoziierte Lebererkrankung / Alkoholische Steatohepatitis
Empfehlung 11.36
Patienten, die aufgrund einer alkohol-assoziierten Lebererkrankung transplantiert werden sollen zur Beibehaltung einer Alkoholabstinenz motiviert werden. Hierzu sollte ihnen eine psychiatrische bzw. suchtmedizinische Weiterbetreuung angeboten werden.
Empfehlung 11.37
Patienten mit alkohol-assoziierter Lebererkrankung sollte etwaiger Alkoholkonsum regelmäßig erfasst und dokumentiert werden. Bei Verdacht auf einen erneuten Alkoholkonsum nach Lebertransplantation können Alkoholbiomarker eingesetzt werden.
Empfehlung 11.38
Patienten, die aufgrund einer alkohol-assoziierten Lebererkrankung lebertransplantiert wurden, sollen bei erneutem Alkoholkonsum ein fachspezifisches psychiatrisch/suchtmedizinisches Angebot zur Nachbetreuung erhalten.
Empfehlung 11.39
Patienten mit Rezidiv einer alkohol-assoziierten Lebererkrankung nach LT sollen eine fachspezifische psychiatrisch/suchtmedizinische Einschätzung zur Prognose, der Adhärenz und des Rückfallrisikos erhalten, sofern die Indikation zu einer erneuten Lebertransplantation grundsätzlich besteht.
11.8. Budd-Chiari Syndrom
Empfehlung 11.40
Aufgrund deutlich erhöhter Raten thrombotischer Gefäßkomplikationen bei Patienten, die aufgrund eines Budd-Chiari Syndrom (BCS) transplantiert wurden, soll eine lebenslange Antikoagulation frühzeitig eingeleitet werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Empfehlung 11.41
Da die zugrundeliegende Gerinnungsstörung bei Budd-Chiari Syndrom (BCS) nur in einzelnen Fällen durch eine Transplantation korrigiert wird, sollen Patienten bei entsprechender Grunderkrankung lebenslang hämatologisch/hämostaseologisch mitbetreut werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
11.9. Echinokokkosen
Empfehlung 11.42
Patienten, die aufgrund einer Echinokokkose lebertransplantiert werden, sollen peri- und postoperativ eine Behandlung mit einem Imidazol-Derivat erhalten.
Empfehlung 11.43
Zur frühzeitigen Erkennung einer Rekurrenz der Echinokokkose sollen Patienten nach Transplantation ein regelmäßiges Monitoring mittels bildgebender Verfahren erhalten.
12. Retransplantation im Langzeitverlauf
Empfehlung 12.1
Bei Patienten mit Transplantatversagen aufgrund einer erneuten Leberzirrhose sowie therapierefraktären vaskulären oder biliären Komplikationen sollte die Möglichkeit einer Retransplantation frühzeitig diskutiert werden.
Empfehlung 12.2
Die Evaluation für eine späte Re-LT sollte prinzipiell analog der Evaluation für die erste LT durchgeführt werden.
Empfehlung 12.3
Für Re-LT sollten möglichst keine Organe mit hohem Risikoscore verwendet werden.
Empfehlung 12.4
Es wurden zahlreiche prognostische Scores zur Indikation oder Risiko der postoperativen Sterblichkeit entwickelt, diese sind aber noch nicht ausreichend validiert und sollen nicht zur Indikationsstellung zur Re-LT herangezogen werden.
Empfehlung 12.5
Eine HLA-Typisierung kann bei Retransplantation und immunologischer Risikokonstellation erfolgen.
Empfehlung 12.6
Die Rekurrenz der Grunderkrankung stellt keine Kontraindikation für eine Re-LT dar.
Die Kontraindikationen für eine Retransplantation im Langzeitverlauf bestehen analog zur Ersttransplantation.
Die Kontraindikationen für eine Retransplantation im Langzeitverlauf bestehen analog zur Ersttransplantation.
Empfehlung 12.7
Patienten nach Retransplantation haben ein erhöhtes Risiko für Pilzinfektionen.
13. Leberlebendspende
Empfehlung 13.1
Die Indikation zur Lebertransplantation soll unabhängig von der gewählten Strategie (postmortale Spende, Leberlebendspende) gestellt werden.
Empfehlung 13.2
Eine Evaluation zur Leberlebendspende sollte auf der Grundlage der rechtlichen Rahmenbedingungen dann angeboten werden, wenn eine Organallokation über eine postmortale Spende nicht in einer der Indikation zur Lebertransplantation angemessenen Zeit zu erwarten ist. Dies kann auch Erkrankungen einschließen, bei denen prinzipiell die Möglichkeit einer Priorisierung auf der Warteliste gegeben ist, die mutmaßliche Wartezeit aber einen ungünstigen Verlauf bei Verzicht auf eine Leberlebendspende erwarten lässt.
Empfehlung 13.3
Die Organspende soll freiwillig, das heißt ohne finanziellen und ohne psychosozialen Druck, erfolgen.
Empfehlung 13.4
Dies sollte sowohl im psychosomatisch/psychologisch/psychiatrischen Konsil als auch in der somatisch-medizinischen Dokumentation festgehalten werden.
Empfehlung 13.5
Jeder Leberlebendspender soll zu Beginn des Evaluationsprozesses über den Nutzen und die Risiken der Spende aufgeklärt werden und hierbei auch über den Spontanverlauf der Krankheit des Empfängers.
Empfehlung 13.6
Fachärztliche spezialisierte Hilfe auf somatischem und psychosomatischem Gebiet sollte im weiteren Verlauf der Leberlebendspende bei Bedarf für psychologische Begleitung und Hilfe zur Verfügung stehen und psychosozial versierte Ärzte und Psychologen sollten zum Transplantationsteam gehören.
Empfehlung 13.7
Die Aufklärung des Spenders und des Empfängers sollten unabhängig voneinander erfolgen, um eine Beeinflussung sicher auszuschließen.
Empfehlung 13.8
Spender und Empfänger sollen in getrennten Einzelgesprächen psychosozial evaluiert werden. Nach Ermessen des Untersuchers sollte ein zusätzliches gemeinsames Gespräch erfolgen.
Empfehlung 13.9
Nach abgeschlossener Evaluation des Spenders soll vor der Durchführung der Spender-Operation durch eine geeignete Kommission die Freiwilligkeit zur Spende überprüft und Organhandel ausgeschlossen werden. Die Zusammensetzung der Kommission obliegt dem Landesrecht. Liegt ein positives Votum vor, soll eine Meldung sowohl des Spenders (nach erfolgter Spenderoperation) als auch des Empfängers bei Eurotransplant (als Lebendspende) unter Vorlage des geforderten kompletten Datensatzes erfolgen.
Empfehlung 13.10
Nach der vollständigen Evaluation von Spender und Empfänger und formaler Machbarkeit der Transplantation soll eine erneute Vorstellung und Abstimmung in der interdisziplinären Transplantationskonferenz erfolgen. Wird eine potentielle Spende nicht realisiert, sollte der potentielle Spender dennoch durch das Transplantationsteam betreut werden.
Empfehlung 13.11
Es soll mit besonderer Sorgfalt darauf geachtet werden, dass neben dem medizinischen auch das psychosoziale Risiko nicht über das bei einem derartigen Eingriff erwartbare Risiko ansteigt.
Empfehlung 13.12
Es sollte ein Zentrum-spezifisches Protokoll zur Durchführung des Leberlebendspendeprozesses vorhanden sein.
Empfehlung 13.13
Die Evaluationsuntersuchungen des Spenders sollen stufenweise in aufsteigender Invasivität der Maßnahmen erfolgen.
Empfehlung 13.14
Die somatische Evaluation soll Erkrankungen ausschließen bzw. detektieren, die das Operations- und Narkoserisiko über ein nicht vermeidbares Restrisiko erhöhen.
Empfehlung 13.15
Der Lebendspender sollte eine umfassende Aufklärung über das chirurgische Vorgehen vor der psychosozialen Evaluation erhalten. Dabei soll im Besonderen die Erfolgsaussicht des jeweiligen Empfängers beschrieben werden. Darüber hinaus sollen dem Spender häufige Komplikationen nach einer Lebendorganspende einschließlich psychosomatischer Erkrankungen mitgeteilt werden.
Empfehlung 13.16
Es soll bei jedem Organlebendspender eine umfassende psychosoziale Evaluation durchgeführt werden, die eine Beurteilung einschließt, in welchem Ausmaß die Aufklärung kognitiv nachvollzogen und das Für und Wider für die eigene Entscheidung überprüft wurden.
Empfehlung 13.17
Es sollen im Rahmen der Aufklärung mögliche psychosoziale Komplikationen benannt werden.
Empfehlung 13.18
Der Spender soll bezüglich seiner psychischen Eignung und der Bewältigungsmöglichkeiten in Bezug auf den durch die Leberteilresektion ausgelösten Beschwerden einschließlich psychosomatischer Symptome untersucht werden.
Empfehlung 13.19
Für die psychosoziale Evaluation nicht-deutschsprachiger Organlebendspender sollen unabhängige Dolmetscher herangezogen werden.
Empfehlung 13.20
Jedes Transplantationszentrum, welches Leberlebendspenden durchführt, soll einen personalisierten, strukturierten Nachsorgeplan für die Spender vorhalten. Dieser Nachsorgeplan sollte sowohl die Untersuchungen als auch die Zeitpunkte für die Untersuchungen beinhalten und bereits vor der Spende vorliegen.
Empfehlung 13.21
Die Nachsorge des Spenders soll für 3 Jahre mindestens einmal jährlich nach der Leberlebendspende erfolgen. Die Nachsorgeuntersuchungen sollen zeitlich unlimitiert durch das Transplantationszentrum angeboten werden.
Empfehlung 13.22
Im Rahmen der Nachsorge sollte die Teilnahme an allgemein empfohlenen Vorsorgeprogrammen thematisiert werden.
Empfehlung 13.23
Eine psychosoziale Nachsorge soll jedem Spender angeboten werden.
Empfehlung 13.24
Erkrankungen des Spenders, die das Operations- und Narkoserisiko über ein nicht vermeidbares Restrisiko erhöhen, sollen als Kontraindikation diskutiert werden. Werden Kontraindikationen als temporär und/oder therapierbar eingeschätzt, sollten dem Spender geeignete therapeutische Maßnahmen angeboten oder zumindest über diese informiert werden.
Empfehlung 13.25
Übertragbare Erkrankungen des Spenders sollten als Kontraindikation gewertet werden.
Empfehlung 13.26
Maligne Erkrankungen des Spenders mit relevantem Risiko einer Metastasierung sollen als Kontraindikation gewertet werden. Für Einzelheiten wird auf Kapitel "Transplantation" dieser Leitlinie verwiesen.
Empfehlung 13.27
Das Lebensalter des potentiellen Spenders sollte in der Nutzen-Risiko-Abwägung einer geplanten Leberlebendspende berücksichtigt werden
Empfehlung 13.28
Die Höhe des labMELD beim potentiellen Organempfänger sollte bei der Evaluation der Leberlebendspende als Therapieoption mitberücksichtigt werden.
Empfehlung 13.29
Das transplantierte Lebergewebe sollte 0,8 % des Körpergewichts des Empfängers insbesondere bei hohem labMELD des Empfängers nicht unterschreiten, da sonst die Gefahr eines postoperativen Leberversagens deutlich erhöht ist.
Empfehlung 13.30
Für den Spender sollten mindestens 30 % des Gesamtlebervolumens erhalten bleiben.
Empfehlung 13.31
Das Vorliegen psychiatrischer, respektive psychosomatischer Erkrankungen mit möglicher Beeinträchtigung der Fähigkeit, eine freiwillige Entscheidung zur Lebendspende zu treffen, bzw. eventuelle Komplikationen zu verarbeiten, soll als Kontraindikation zur Leberlebendspende gewertet werden.
Empfehlung 13.32
Insbesondere bei der Evaluation für eine Leberlebendspende zwischen genetisch Verwandten sollte auf hereditäre Stoffwechselstörungen geachtet werden.
Empfehlung 13.33
Zu Beginn des Evaluationsprozesses sollen die Blutgruppen von Spender und Empfänger bestimmt werden. Kommen mehrere gleichwerte Spender in Frage, ist die Blutgruppenkompatibilität ermöglichende Konstellation zu bevorzugen.
Empfehlung 13.34
Bei Blutgruppeninkompatibilität soll eine zusätzliche Aufklärung über die erhöhten Risiken für den Empfänger erfolgen.
Empfehlung 13.35
Ein BMI ≥30 kg/m² sollte als relative, aber nicht als absolute Kontraindikation für eine Leberlebendspende betrachtet werden.
Empfehlung 13.36
Abdominelle Voroperationen und anatomische Varianten der vaskulären Versorgung bzw. des biliären Systems des Spenders sollen bei der Indikationsstellung berücksichtigt werden, da sie ein erhöhtes operatives Risiko bedingen können.
Leitlinie
Lebertransplantation
1. Informationen zur Leitlinie
Die Informationen zur Leitlinie sind in dieser digitalen Kurzfassung nicht enthalten. Sie finden diese in der Original-PDF-Fassung der Leitlinie hier.
Besonderer Hinweis:
Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, sodass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zurzeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde in allen unseren Leitlinien die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzerinnen und Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der DGVS mitgeteilt werden. Der Benutzerinnen und Benutzer selbst bleiben verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung. In allen unseren Leitlinien sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Unsere Leitlinien sind in allen ihren Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der DGVS unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.
2. Methodologisches Vorgehen
Die methodischen Details sind in dieser digitalen Kurzfassung nicht enthalten. Sie finden diese in der Original-PDF-Fassung der Leitlinie und im Leitlinienreport hier.
3. Indikationen und Kontraindikationen zur Lebertransplantation
Indikationen und Kontraindikationen zur Lebertransplantation
| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Ali Canbay, Bochum (DGVS) |
| Prof. Dr. med. Johann Pratschke, Berlin (DGAV) | |
| AG-Mitglieder | Dr. med. Niklas Aehling, Leipzig (DGVS) |
| Prof. Dr. med. Christian Lange, München (DGVS) | |
| PD Dr. med. Moritz Schmelzle, Berlin (DGAV) | |
| Prof. Dr. med. Wenzel Schöning, Berlin (DGAV) | |
| Prof. Dr. med. Tobias Schürholz, Rostock (DGAI) | |
| Dr. med. Rebecca von Haken, Heidelberg (DGAI) |
3.1. Akutes Leberversagen
Akutes Leberversagen
Wie wird das akute Leberversagen definiert?
Konsensbasiertes Statement 3.1
Definition
Das akute Leberversagen (ALV) ist ein Syndrom mit erhöhten Leberschädigungsparametern (AST, ALT), eingeschränkter Leberfunktion (Ikterus, INR>1,5) und hepatischer Enzephalopathie (HE), ohne vorher zu Grunde liegende Leberschädigung.
Eine klare Abgrenzung des ALV zum akut–auf-chronischen Leberversagen (ACLF, akute Schädigung der Leber bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung oder Zirrhose) ist für die Therapie erforderlich.
Das akute Leberversagen (ALV) ist ein Syndrom mit erhöhten Leberschädigungsparametern (AST, ALT), eingeschränkter Leberfunktion (Ikterus, INR>1,5) und hepatischer Enzephalopathie (HE), ohne vorher zu Grunde liegende Leberschädigung.
Eine klare Abgrenzung des ALV zum akut–auf-chronischen Leberversagen (ACLF, akute Schädigung der Leber bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung oder Zirrhose) ist für die Therapie erforderlich.
Akutes Leberversagen II
Wann sollte ein Patient mit ALV an ein Lebertransplantationszentrum überwiesen werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.2
Potenziell für die Transplantation geeignete Patienten mit ALV sollen umgehend an ein Transplantationszentrum überwiesen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.3
Darüber hinaus sollte bei schwerer akuter Leberschädigung mit hohem Risiko der Entwicklung eines ALV frühzeitig und vor dem Eintreten einer HE Kontakt mit einem Transplantationszentrum aufgenommen werden.
Akutes Leberversagen III
Hintergrund
Ein ALV kann abhängig von der Ursache und in jedem individuellen Fall extrem unterschiedlich ablaufen. Dies betrifft den zeitlichen Ablauf bzw. die Dauer, die Ausprägung der HE, aber auch das Ausmaß der tatsächlichen Lebergewebeschädigung und damit das Letalitätsrisiko * Dechêne, A, Sowa, JP, Gieseler, RK, Jochum, C, Bechmann, LP, El Fouly, A, et.al. Acute liver failure is associated with elevated liver stiffness and hepatic stellate cell activation.. Hepatology, 2010. 52 (3)(3): p. 1008-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20684020/. Bezüglich des zeitlichen Verlaufes des ALV existieren verschiedene, in Details voneinander abweichende Definitionen. Eine klinisch-prognostisch gut geeignete Definition unterscheidet das hyperakute Leberversagen (HE innerhalb von 7 Tagen nach Entwicklung des Ikterus) vom akuten Leberversagen (HE innerhalb von 8-28 Tagen nach Beginn des Ikterus) sowie das subakute Leberversagen (Beginn der HE zwischen Woche 5 und 28 nach Auftreten des Ikterus) * O'Grady, JG, Schalm, SW, Williams, R, Acute liver failure: redefining the syndromes.. Lancet, 1993. 342 (8866)(8866): p. 273-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8101303/. Wichtig ist, dass beim hyperakuten Leberversagen auch bei höhergradiger HE noch ein Regenerationspotential besteht, wohingegen bei subakuten Leberversagen schon eine geringgradige HE eine sehr schlechte Prognose anzeigt und frühzeitig erkannt werden muss * Bernal, W, Auzinger, G, Dhawan, A, Wendon, J, Acute liver failure.. Lancet, 2010. 376 (9736)(9736): p. 190-201., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20638564/. Insbesondere eine Verschlechterung der Gerinnungssituation (Anstieg des INR) in Kombination mit steigendem Bilirubin und fallenden Transaminasen sind dringliche Verlegungshinweise. Eine HE ist für eine Listung mit höchster Priorität nicht zwingend erforderlich. Eine exakte und zuverlässige Einschätzung der Situation ist jedoch komplex. Zur adäquaten Versorgung der Patienten, auch bei einer möglichen, plötzlichen Verschlechterung des Zustandes, ist eine intensivmedizinische, stationäre Behandlung und Anbindung an ein Lebertransplantationszentrum notwendig, da eine Lebertransplantation (LT) unter Umständen die einzige kurative Maßnahme darstellen kann.
Akutes Leberversagen IV
Welche diagnostischen Maßnahmen sollen bei potentiellen Transplantationskandidaten mit ALV durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.4
Bei Patienten mit ALV soll eine umfassende Diagnostik hinsichtlich der Ätiologie (vgl. Tab. „Ursachen und mögliche Therapien des ALV“) umgehend erfolgen. Eine chronische Lebererkrankung bzw. Leberzirrhose soll zur Abgrenzung eines ACLF ausgeschlossen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.5
Patienten mit ALV sollten intensivmedizinisch überwacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.6
Diagnostik zur Identifikation einer möglichen Infektion sollte regelmäßig erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.7
Bei unklarer Genese des ALV kann eine Leberbiopsie erfolgen. Diese sollte je nach Erfahrung des Zentrums transjugulär oder mini-laparoskopisch erfolgen.
Akutes Leberversagen VII
Hintergrund
Die Diagnostik bei Patienten mit ALV, die möglicherweise eine LT erhalten sollen, sollte ein breites Spektrum an Parametern abdecken, um den Zustand so exakt wie möglich einschätzen zu können. Die empfohlene Diagnostik ist in Tabelle „Empfohlene diagnostische Verfahren zur Listung zur Lebertransplantation bei Patienten mit ALV“ detailliert aufgeführt. Wichtig ist die Abklärung der Ursache des ALV, da sich diese nicht nur auf die Therapie, sondern auch auf die Prognose und damit auf die Entscheidung für oder gegen eine LT auswirkt * Bechmann, LP, Jochum, C, Kocabayoglu, P, Sowa, JP, Kassalik, M, Gieseler, RK, et.al. Cytokeratin 18-based modification of the MELD score improves prediction of spontaneous survival after acute liver injury.. J Hepatol, 2010. 53 (4)(4): p. 639-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20630612/* Bernal, W, Biomarkers for risk assessment in paracetamol hepatotoxicity.. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018. 3 (2)(2): p. 76-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146438/. Eine Identifikation der Ätiologie sollte nach den EASL Guidelines 2017 erfolgen * Wendon,, J, Cordoba, J, Dhawan, A, Larsen, FS, Manns, M, Samuel, D, et.al. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure.. J Hepatol, 2017. 66 (5)(5): p. 1047-1081., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28417882/: Eine toxische Ursache, insbesondere eine medikamentös-induzierte Leberschädigung (z.B. Paracetamol), ist die häufigste Ursache für eine akute Leberinsuffizienz oder ein ALV. Bei Paracetamol-assoziierten ALV (P-ALV) ist die Prognose bei denjenigen Patienten schlechter, die Paracetamol über einen längeren Zeitraum in schädigender Menge eingenommen haben. Diese Patienten entwickeln häufiger ein Multiorganversagen, im Vergleich zu den Patienten, die Paracetamol einmalig in einer toxischen Dosis konsumierten * Wendon,, J, Cordoba, J, Dhawan, A, Larsen, FS, Manns, M, Samuel, D, et.al. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure.. J Hepatol, 2017. 66 (5)(5): p. 1047-1081., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28417882/. Neben dem P-ALV existieren zahlreiche weitere Ursachen des ALV, deren Behandlung die Prognose günstig beeinflussen und in vielen Fällen eine Transplantation verhindern kann (Details in Tabelle „Ursachen und mögliche Therapien des AL“).
Fundamental ist auch der Ausschluss einer schweren Leberfibrose oder -zirrhose, die bei akuter Dekompensation oder akut-auf-chronischem Leberversagen ein dem ALV ähnliches klinisches Bild annehmen können, sich klinisch und prognostisch jedoch signifikant vom ALV unterscheiden. Ausnahmen hiervon sind eine akute Exazerbation einer Autoimmunhepatitis, eines M. Wilson oder ein Budd-Chiari-Syndrom, bei denen eine vorbestehende (nicht-zirrhotische) Leberschädigung die Diagnose eines ALV nicht ausschließen.
Eine Leberbiopsie, die je nach Zentrumsexpertise transjugulär oder mini-laparoskopisch durchgeführt werden kann, kann zum Ausschluss einer Leberzirrhose oder spezifischer, nicht mit einer Transplantation vereinbarer Ursachen eines ALV wie eine Lymphom- oder Karzinominfiltration, hilfreich sein. Die histologische Beurteilung der Regenerationsfähigkeit aus einer Leberbiopsie kann erfolgen und in Einzelfällen die Entscheidung zur Listung unterstützen, der prognostische Stellenwert ist jedoch aufgrund eines möglichen Sampling Errors noch umstritten * Dechêne, A, Sowa, JP, Schlattjan, M, Wree, A, Blomeyer, S, Best, J, et.al. Mini-laparoscopy guided liver biopsy increases diagnostic accuracy in acute liver failure.. Digestion, 2014. 90 (4)(4): p. 240-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25531058/* Donaldson, BW, Gopinath, R, Wanless, IR, Phillips, MJ, Cameron, R, Roberts, EA, et.al. The role of transjugular liver biopsy in fulminant liver failure: relation to other prognostic indicators.. Hepatology, 1993. 18 (6)(6): p. 1370-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8244261/. Eine Leberbiopsie soll in keinem Fall eine mögliche Listung verzögern. Die Bestimmung von AFP kann Hinweise auf eine mögliche Regeneration geben * Schmidt, LE, Dalhoff, K, Alpha-fetoprotein is a predictor of outcome in acetaminophen-induced liver injury.. Hepatology, 2005. 41 (1)(1): p. 26-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15690478/. Aufgrund der vorliegenden Daten kann hierzu jedoch keine generelle Empfehlung gegeben werden.
Ein weiterer essenzieller Punkt ist eine engmaschige Suche nach Infektionen, da diese signifikant zur Letalität beim ALV beitragen und insbesondere beim subakuten ALV eine häufige Ursache der Erstmanifestation der HE darstellen * Rolando, N, Philpott-Howard, J, Williams, R, Bacterial and fungal infection in acute liver failure.. Semin Liver Dis, 1996. 16 (4)(4): p. 389-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9027952/. Hierzu gehören regelmäßige Gewinnung und Kultur von Blut, Sputum oder Trachealsekret, Urin aber auch Serum im Hinblick auf fungale- oder virale Infektionen.
Akutes Leberversagen VIII
Welche therapeutischen Maßnahmen sollen bei potentiellen Transplantationskandidaten mit ALV durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.8
Bei bekannter Ursache des akuten Leberversagens soll eine ursächliche Therapie erfolgen (vgl. Tab. „Ursachen und mögliche Therapien des ALV“).
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 3.9
Unabhängig von der Genese des akuten Leberversagens soll eine Therapie mit i.v. N-Acetylcystein (NAC) erfolgen, solange noch keine HE ≥ III (Ausnahme bei Paracetamolintoxikation) vorliegt.
Konsensbasierte Empfehlung 3.10
Eine Plasmapherese-Behandlung kann erwogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11
Das Basismanagement soll bei allen Patienten mit einem GCS unter 9 eine Intubation und Analgosedierung beinhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 3.12
Bei drohendem Hirnödem soll bei allen Patienten auf eine ausreichende Oxygenierung sowie die Einhaltung einer Normovolämie, Normokapnie, Normoglykämie sowie Normothermie geachtet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.13
Eine arterielle Hypertonie sowie eine Behinderung des venösen Abstroms sollten vermieden werden. Eine invasive Hirndruckmessung kann in ausgewählten Einzelfällen erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.14
Bei drohendem Hirnödem kann zusätzlich eine Senkung des Ammoniakspiegels mittels kontinuierlicher Hämodialyse oder anderer geeigneter extrakorporaler Verfahren erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.15
Eine generelle Gerinnungssubstitution soll bei Patienten ohne Blutungszeichen nicht durchgeführt werden. Ist eine Gerinnungssubstitution, (z.B. bei Blutung oder notwendiger Intervention) notwendig, soll diese differenziert erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.16
Eine generelle prophylaktische antibiotische oder antimykotische Behandlung sollte nicht durchgeführt werden. Die Indikation zur empirischen antiinfektiven Therapie sollte bei Zeichen einer Infektion großzügig gestellt werden, bei längerer intensivmedizinischer Betreuung kann die Therapie um eine antimykotische Komponente erweitert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.17
Patienten mit ALV haben einen erhöhten Ruheumsatz und auf eine ausreichende Kalorienzufuhr (vorzugsweise enteral) soll geachtet werden.
Akutes Leberversagen XVII
Hintergrund
Die empfohlene Therapie des ALV unterscheidet sich bei Transplantationskandidaten nicht von der generellen Therapie für ALV-Patienten. Um einen Progress des Leberversagens, insbesondere der HE, zu detektieren sollte eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen. Prinzipiell sollte zunächst immer die zu Grunde liegende Erkrankung therapiert werden (vgl. Tabelle „Ursachen und mögliche Therapien des ALV“). Hierzu verweisen wir auf die entsprechenden Leitlinien zur Behandlung der zu Grunde liegenden Erkrankung.
Die Anwendung von NAC auch bei nicht-Paracetamol induziertem ALV ist mittlerweile in zwei neueren Metaanalysen gut belegt und sollte daher frühzeitig bei Patienten mit HE ≤ 2 begonnen werden. Bei einer HE ≥ 3 zeigte sich in der Studie von Lee et al. kein Vorteil durch die Therapie mit NAC * Shrestha, DB, Budhathoki, P, Sedhai, YR, Adhikari, A, Poudel, A, Aryal, B, et.al. N-acetyl cysteine versus standard of care for non-acetaminophen induced acute liver injury: a systematic review and meta-analysis.. Ann Hepatol, 2021. 24 (): p. 100340., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33722689/* Walayat, S, Shoaib, H, Asghar, M, Kim, M, Dhillon, S, Role of N-acetylcysteine in non-acetaminophen-related acute liver failure: an updated meta-analysis and systematic review.. Ann Gastroenterol, 2021. 34 (2)(2): p. 235-240., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33654365/* Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L, Fontana, RJ, Stravitz, RT, Larson, AM, et.al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure.. Gastroenterology, 2009. 137 (3)(3): p. 856-64, 864.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19524577/. Das gängige Therapieregime ist in Tabelle „Ursachen und mögliche Therapien des ALV“ dargestellt. Zu berücksichtigen ist hierbei ein erhöhtes Vorkommen von Übelkeit, Erbrechen und möglichen allergischen Reaktionen. Die genannten Metaanalysen beinhalten auch Studien mit alternativen Therapieregimes mit niedrigeren Dosierungen und ähnlicher Effektivität, z.B.: 100 mg/kg KG bis zur Normalisierung des INR, allerdings bei Kindern. Eine kürzlich erschienene englische Studie applizierte NAC mit 100 mg/kg Körpergewicht über 1 h und dann 200 mg/kg Körpergewicht über 12 Stunden mit gleichbleibender Effektivität und verminderter Rate an Nebenwirkungen, wobei hier erwähnt werden muss, dass das Patientenkollektiv generell aus Patienten mit Paracetamol Überdosierung bestand und nicht nur aus Patienten mit ALV * Pettie, JM, Caparrotta, TM, Hunter, RW, Morrison, EE, Wood, DM, Dargan, PI, et.al. Safety and Efficacy of the SNAP 12-hour Acetylcysteine Regimen for the Treatment of Paracetamol Overdose.. EClinicalMedicine, 2019. 11 (): p. 11-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31317129/.
Die HE ist ein essentielles Diagnosekriterium des ALV, die mit verändertem Bewusstsein bis hin zum Koma einhergeht; zusätzliche diagnostische Kriterien können Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Asterixis oder Hyperreflexie sein * Shawcross, DL, Wendon, JA, The neurological manifestations of acute liver failure.. Neurochem Int, 2012. 60 (7)(7): p. 662-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22067133/. Da die Diagnose der HE klinisch erfolgt, müssen andere Ursachen der neurologischen Veränderungen (z.B. Hypoglykämie, Hyperkapnie, intrazerebrale Blutung, Krampfanfall etc.) ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit ALV droht bei zunehmender Organdysfunktion die Entwicklung eines Hirnödems mit drohender Einklemmung des Hirnstamms und ist somit in erheblichem Maße prognoserelevant. Bei höhergradiger HE sollte daher zur Sicherung der Atemwege eine endotracheale Intubation erfolgen. Klinische Zeichen eines zunehmenden Hirnödems sind z.B. Bradykardie und Hypertonie (Cushing-Reflex), Mydriasis, Erbrechen oder Hyperventilation. Patienten mit akutem oder hyperakutem Leberversagen haben ein erhöhtes Risiko Hirndruck zu entwickeln * O'Grady, JG, Schalm, SW, Williams, R, Acute liver failure: redefining the syndromes.. Lancet, 1993. 342 (8866)(8866): p. 273-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8101303/. Zusätzlich scheinen ein jüngeres Alter, Nierenversagen und Innotropikabedarf sowie ein persistierender Ammoniakspiegel von >200 µmol/l ein zusätzlicher Risikofaktor zu sein * Bernal, W, Hall, C, Karvellas, CJ, Auzinger, G, Sizer, E, Wendon, J, Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure.. Hepatology, 2007. 46 (6)(6): p. 1844-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17685471/. Die klinische Einschätzung des intrazerebralen Drucks gestaltet sich schwierig. Als Goldstandard gilt die intrakranielle Hirndruckmessung, die jedoch erhebliche Komplikationen wie intrakranielle Blutungen hervorrufen kann, und ist daher nur in ausgewählten Einzelfällen bei Patienten mit erheblichem Risiko in Zentren mit neurochirurgischer Expertise zu nutzen * Wendon,, J, Cordoba, J, Dhawan, A, Larsen, FS, Manns, M, Samuel, D, et.al. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure.. J Hepatol, 2017. 66 (5)(5): p. 1047-1081., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28417882/* Anand, AC, Nandi, B, Acharya, SK, Arora, A, Babu, S, Batra, Y, et.al. Indian National Association for the Study of Liver Consensus Statement on Acute Liver Failure (Part-2): Management of Acute Liver Failure.. J Clin Exp Hepatol, 2020. 10 (5)(5): p. 477-517., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33029057/* Wendon, JA, Larsen, FS, Intracranial pressure monitoring in acute liver failure. A procedure with clear indications.. Hepatology, 2006. 44 (2)(2): p. 504-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16871578/. Als nicht invasive und daher indirekte Methoden können sowohl die intrakranielle Dopplersonographie der A. cerebri media * Larsen, FS, Strauss, G, Møller, K, Hansen, BA, Regional cerebral blood flow autoregulation in patients with fulminant hepatic failure.. Liver Transpl, 2000. 6 (6)(6): p. 795-800., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11084071/, die erhebliche Untersucherabhängige Schwankungen aufweist, aber auch die Messung der Sauerstoffsättigung der V. jugularis interna, die indirekt bei erhöhten Werten auf eine erhöhte intrazerebrale Perfusion rückschließen lässt * Krishnamoorthy, V, Beckmann, K, Mueller, M, Sharma, D, Vavilala, MS, Perioperative estimation of the intracranial pressure using the optic nerve sheath diameter during liver transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (3)(3): p. 246-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23225529/ erfolgen.
Als therapeutische Maßnahmen kommen primär generelle Maßnahmen zur Vermeidung einer erhöhten intrakraniellen Perfusion infrage. Hierzu zählen 30°-Oberkörperhochlagerung, Normonatri- und Normoglykämie, die Vermeidung von Fieber und Blutdruckspitzen sowie eine adäquate Sedierung * Helbok, R, Olson, DM, Le Roux, PD, Vespa, P, Intracranial pressure and cerebral perfusion pressure monitoring in non-TBI patients: special considerations.. Neurocrit Care, 2014. 21 Suppl 2 (): p. S85-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25208677/. Zur Behandlung eines kurzfristigen Anstiegs des Hirndrucks kann die Gabe von Mannitol * Canalese, J, Gimson, AE, Davis, C, Mellon, PJ, Davis, M, Williams, R, Controlled trial of dexamethasone and mannitol for the cerebral oedema of fulminant hepatic failure.. Gut, 1982. 23 (7)(7): p. 625-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6806155/ oder hypertoner Natriumlösungen * Klinck, J, McNeill, L, Di Angelantonio, E, Menon, DK, Predictors and outcome impact of perioperative serum sodium changes in a high-risk population.. Br J Anaesth, 2015. 114 (4)(4): p. 615-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25501290/ erwogen werden. Die Gabe von Steroiden ist nicht zu empfehlen * Canalese, J, Gimson, AE, Davis, C, Mellon, PJ, Davis, M, Williams, R, Controlled trial of dexamethasone and mannitol for the cerebral oedema of fulminant hepatic failure.. Gut, 1982. 23 (7)(7): p. 625-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6806155/. Hypothermie und Hyperventilation können den intrakraniellen Druck zwar verbessern, eine Reduktion der Letalität zumindest durch Hypothermie konnte jedoch nicht gezeigt werden * Nielsen, N, Wetterslev, J, Cronberg, T, Erlinge, D, Gasche, Y, Hassager, C, et.al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest.. N Engl J Med, 2013. 369 (23)(23): p. 2197-206., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24237006/* Bernal, W, Murphy, N, Brown, S, Whitehouse, T, Bjerring, PN, Hauerberg, J, et.al. A multicentre randomized controlled trial of moderate hypothermia to prevent intracranial hypertension in acute liver failure.. J Hepatol, 2016. 65 (2)(2): p. 273-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26980000/. Bei drohender Herniation ist jedoch eine temporäre Hyperventilation möglich * Deutsche Gesellschaft für Neurologie, S1-Leitlinie Intrakranieller Druck (ICP), 2017..
Um eine weitere Risikoreduktion zu erreichen, sollte der Ammoniakspiegel gesenkt werden. Zusätzlich zur Standardtherapie (L-Ornithin-L-Aspartat, Lactulose, Rifaximin etc.) kann hier auch über extrakorporale Verfahren eine Senkung des Ammoniaks erreicht werden. Hierzu stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung. Neben der kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse (CVVHD) * Cardoso, FS, Gottfried, M, Tujios, S, Olson, JC, Karvellas, CJ, Continuous renal replacement therapy is associated with reduced serum ammonia levels and mortality in acute liver failure.. Hepatology, 2018. 67 (2)(2): p. 711-720., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28859230/ kommen hierbei das Molecular Absorbent and Recirculating System (MARS®) * Lai, WK, Haydon, G, Mutimer, D, Murphy, N, The effect of molecular adsorbent recirculating system on pathophysiological parameters in patients with acute liver failure.. Intensive Care Med, 2005. 31 (11)(11): p. 1544-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16155752/, Prometheus® * Evenepoel, P, Laleman, W, Wilmer, A, Claes, K, Maes, B, Kuypers, D, et.al. Detoxifying capacity and kinetics of prometheus--a new extracorporeal system for the treatment of liver failure.. Blood Purif, 2005. 23 (5)(5): p. 349-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16020951/, die Single-Pass-Albumindialyse * Karvellas, CJ, Gibney, N, Kutsogiannis, D, Wendon, J, Bain, VG, Bench-to-bedside review: current evidence for extracorporeal albumin dialysis systems in liver failure.. Crit Care, 2007. 11 (3)(3): p. 215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567927/, das ADVOS®-Verfahren * Fuhrmann, V, Weber, T, Roedl, K, Motaabbed, J, Tariparast, A, Jarczak, D, et.al. Advanced organ support (ADVOS) in the critically ill: first clinical experience in patients with multiple organ failure.. Ann Intensive Care, 2020. 10 (1)(1): p. 96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32676849/, Cytosorb® * Tomescu, D, Popescu, M, David, C, Sima, R, Dima, S, Haemoadsorption by CytoSorb® in patients with acute liver failure: A case series.. Int J Artif Organs, 2021. 44 (8)(8): p. 560-564., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33302765/ und die Hochvolumen-Plasmapherese * Larsen, FS, Schmidt, LE, Bernsmeier, C, Rasmussen, A, Isoniemi, H, Patel, VC, et.al. High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial.. J Hepatol, 2016. 64 (1)(1): p. 69-78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26325537/ infrage. Für alle Verfahren konnte eine Reduktion des Ammoniaks und anderer hepatischer Exkretionsprodukte nachgewiesen werden. Im Rahmen des ALV konnte jedoch nur für die Plasmapherese eine Verbesserung des transplantationsfreien Überlebens gezeigt werden * Larsen, FS, Schmidt, LE, Bernsmeier, C, Rasmussen, A, Isoniemi, H, Patel, VC, et.al. High-volume plasma exchange in patients with acute liver failure: An open randomised controlled trial.. J Hepatol, 2016. 64 (1)(1): p. 69-78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26325537/. Somit kann die Anwendung der Plasmapherese bei Patienten mit ALV als einziges letalitätssenkendes Verfahren empfohlen werden. Die anderen Verfahren können in individuellen Fällen bei drohender Hirnstammeinklemmung als Überbrückung bis zur Transplantation angewandt werden * Evenepoel, P, Laleman, W, Wilmer, A, Claes, K, Maes, B, Kuypers, D, et.al. Detoxifying capacity and kinetics of prometheus--a new extracorporeal system for the treatment of liver failure.. Blood Purif, 2005. 23 (5)(5): p. 349-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16020951/ * Kribben, A, Gerken, G, Haag, S, Herget-Rosenthal, S, Treichel, U, Betz, C, et.al. Effects of fractionated plasma separation and adsorption on survival in patients with acute-on-chronic liver failure.. Gastroenterology, 2012. 142 (4)(4): p. 782-789.e3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22248661/* Tsipotis, E, Shuja, A, Jaber, BL, Albumin Dialysis for Liver Failure: A Systematic Review.. Adv Chronic Kidney Dis, 2015. 22 (5)(5): p. 382-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26311600/* Stutchfield, BM, Simpson, K, Wigmore, SJ, Systematic review and meta-analysis of survival following extracorporeal liver support.. Br J Surg, 2011. 98 (5)(5): p. 623-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21462172/* Saliba, F, Camus, C, Durand, F, Mathurin, P, Letierce, A, Delafosse, B, et.al. Albumin dialysis with a noncell artificial liver support device in patients with acute liver failure: a randomized, controlled trial.. Ann Intern Med, 2013. 159 (8)(8): p. 522-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24126646/. Die Anwendung der Citrat-Antikoagulation bei extrakorporalen Verfahren im Rahmen eines Leberversagens kann sicher durchgeführt werden, wie eine neuere Metaanalyse zeigt. Hierbei muss jedoch regelmäßig eine mögliche Citratakkumulation überprüft werden * Zhang, W, Bai, M, Yu, Y, Li, L, Zhao, L, Sun, S, et.al. Safety and efficacy of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in liver failure patients: a systematic review and meta-analysis.. Crit Care, 2019. 23 (1)(1): p. 22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30678706/.
Obwohl eine Veränderung der plasmatischen Gerinnung zu den Diagnosekriterien des ALV gehört, sind Blutungen bei diesen Patienten mit ca. 10 % eher selten. Ca. 84 % dieser Blutungen sind klinisch insignifikante obere gastrointestinale Blutungen, weshalb keine generelle Substitution erfolgen soll * Habib, M, Roberts, LN, Patel, RK, Wendon, J, Bernal, W, Arya, R, Evidence of rebalanced coagulation in acute liver injury and acute liver failure as measured by thrombin generation.. Liver Int, 2014. 34 (5)(5): p. 672-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24164805/* Stravitz, RT, Ellerbe, C, Durkalski, V, Schilsky, M, Fontana, RJ, Peterseim, C, et.al. Bleeding complications in acute liver failure.. Hepatology, 2018. 67 (5)(5): p. 1931-1942., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29194678/. Vielmehr soll bei notwendiger Substitution (z.B. Blutung, Intervention) eine differenzierte Gerinnungsanalyse (z.B. Einzelfaktorenanalyse Faktor XIII, Fibrinogen oder auch mittels Thrombelastographie) erfolgen, um eine gezielte Substitution zu ermöglichen und somit den Einsatz von Gerinnungspräparaten zu minimieren * De Pietri, L, Bianchini, M, Montalti, R, De Maria, N, Di Maira, T, Begliomini, B, et.al. Thrombelastography-guided blood product use before invasive procedures in cirrhosis with severe coagulopathy: A randomized, controlled trial.. Hepatology, 2016. 63 (2)(2): p. 566-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26340411/.
Patienten mit ALV sind besonders anfällig für Entwicklung von bakteriellen Infektionen, Sepsis oder eines septischen Schocks und stellen eine der häufigsten Todesursachen bei Patienten mit ALV dar * Rolando, N, Philpott-Howard, J, Williams, R, Bacterial and fungal infection in acute liver failure.. Semin Liver Dis, 1996. 16 (4)(4): p. 389-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9027952/* Rolando, N, Harvey, F, Brahm, J, Philpott-Howard, J, Alexander, G, Casewell, M, et.al. Fungal infection: a common, unrecognised complication of acute liver failure.. J Hepatol, 1991. 12 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2007764/. Infektionen stellen nicht nur ein erhebliches Letalitätsrisiko, sondern können unter Umständen eine Transplantation in Gänze verhindern oder das postoperative Management erheblich erschweren. Nosokomiale Infektionen und Sepsis konnten bei Patienten mit ALV in 60-80 % der Fälle nachgewiesen werden * Rolando, N, Philpott-Howard, J, Williams, R, Bacterial and fungal infection in acute liver failure.. Semin Liver Dis, 1996. 16 (4)(4): p. 389-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9027952/ * Rolando, N, Harvey, F, Brahm, J, Philpott-Howard, J, Alexander, G, Casewell, M, et.al. Fungal infection: a common, unrecognised complication of acute liver failure.. J Hepatol, 1991. 12 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2007764/. Der Zeitpunkt dieser Infektionen beträgt im Median 10 Tage nach Hospitalisierung und sie werden hauptsächlich von Gram-negativen Bakterien verursacht. Aufgrund der hoch-supportiven Therapie ist auch die Inzidenz von multiresistenten Erregern (VRE oder MRSA) vermehrt * Karvellas, CJ, Pink, F, McPhail, M, Cross, T, Auzinger, G, Bernal, W, et.al. Predictors of bacteraemia and mortality in patients with acute liver failure.. Intensive Care Med, 2009. 35 (8)(8): p. 1390-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19343322/, was bei der Wahl einer möglichen antiinfektiven Therapie beachtet werden sollte. Da aufgrund der verminderten Synthese von laborchemisch nachweisbaren Infektionsparametern (C-reaktives Protein, Procalcitonin) die Diagnose einer Infektion oftmals erschwert ist, sollte bei diesen Patienten eine engmaschige klinische Kontrolle aber auch eine regelmäßige mikrobiologische Überwachung durch regelmäßige Abnahme von Urin- und Blutkulturen erfolgen * Karvellas, CJ, Garcia-Lopez, E, Fernandez, J, Saliba, F, Sy, E, Jalan, R, et.al. Dynamic Prognostication in Critically Ill Cirrhotic Patients With Multiorgan Failure in ICUs in Europe and North America: A Multicenter Analysis.. Crit Care Med, 2018. 46 (11)(11): p. 1783-1791., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30106759/. Eine fortschreitende HE, Fieber oder Leukozytose sind hochsuggestiv für das Vorliegen einer Infektion * Karvellas, CJ, Pink, F, McPhail, M, Cross, T, Auzinger, G, Bernal, W, et.al. Predictors of bacteraemia and mortality in patients with acute liver failure.. Intensive Care Med, 2009. 35 (8)(8): p. 1390-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19343322/. In diesen Fällen kann eine antiinfektive Therapie auch ohne konkreten Pathogen-Nachweis sinnvoll sein. Hierbei sollte neben der Dauer der Hospitalisation auch die lokale Resistenzlage beachtet werden. Bei Patienten mit längerer Liegedauer zeigt sich der Nachweis einer fungalen Infektion in bis zu einem Drittel der Fälle, ebenso können Reaktivierungen von Viruserkrankungen (CMV, VZV) auftreten * Limaye, AP, Kirby, KA, Rubenfeld, GD, Leisenring, WM, Bulger, EM, Neff, MJ, et.al. Cytomegalovirus reactivation in critically ill immunocompetent patients.. JAMA, 2008. 300 (4)(4): p. 413-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18647984/* Lopez Roa, P, Hill, JA, Kirby, KA, Leisenring, WM, Huang, ML, Santo, TK, et.al. Coreactivation of Human Herpesvirus 6 and Cytomegalovirus Is Associated With Worse Clinical Outcome in Critically Ill Adults.. Crit Care Med, 2015. 43 (7)(7): p. 1415-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25821919/. Im Falle einer empirischen Therapie sollte daher bei Patienten mit längerer Liegedauer auch eine antifungale-Therapie in Erwägung gezogen werden. Aufgrund der verminderten Hepatotoxizität sollte diese am ehesten mit Anidulafungin erfolgen. Daten hinsichtlich einer Prophylaxe einer Pneumocystis jirovecii Pneumonie existieren nicht.
Tabelle 1: Ursachen und mögliche Therapien des ALV
Ursache | Therapie | Dosis |
Paracetamol | N-Acetylcystein * Stravitz, RT, Sanyal, AJ, Reisch, J, Bajaj, JS, Mirshahi, F, Cheng, J, et.al. Effects of N-acetylcysteine on cytokines in non-acetaminophen acute liver failure: potential mechanism of improvement in transplant-free survival.. Liver Int, 2013. 33 (9)(9): p. 1324-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23782487/* Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L, Fontana, RJ, Stravitz, RT, Larson, AM, et.al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure.. Gastroenterology, 2009. 137 (3)(3): p. 856-64, 864.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19524577/ | 150 mg/kg KG über 1 h 12,5 mg/kg/h KG über weitere 4 h 6,25 mg/kg/h KG über weitere 67 h |
Knollenblätterpilz | Silibinin ggf. Albumindialyse * Wittebole, X, Hantson, P, Use of the molecular adsorbent recirculating system (MARS™) for the management of acute poisoning with or without liver failure.. Clin Toxicol (Phila), 2011. 49 (9)(9): p. 782-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22077243/ | 20-50 mg/kg KG/Tag |
Akute Hepatitis B | Entecavir Tenofovir Disoproxil (TDF) Tenofovir-Alafenamid (TAF) | 0,5-1 mg/Tag 245 mg/Tag 25 mg/Tag |
HELLP/AFLP | Entbindung/Sectio | |
Autoimmunhepatitis | Prednisolon | 1-2 mg i.v./kg KG/Tag |
M. Wilson | ||
Medikamentös-toxisch (DILI) | ggf. Prednisolon ggf. Ursodesoxycholsäure* Wree, A, Dechêne, A, Herzer, K, Hilgard, P, Syn, WK, Gerken, G, et.al. Steroid and ursodesoxycholic Acid combination therapy in severe drug-induced liver injury.. Digestion, 2011. 84 (1)(1): p. 54-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21304237/ | 1-2 mg/kg KG/Tag 15-20 mg/kg KG/Tag |
Budd-Chiari-Syndrom | TIPSS, Antikoagulation | |
Herpes-simplex-Hepatitis | Aciclovir | 3×10 mg/kg KG/Tag i.v. |
Akute HEV | ggf. Ribavirin | nach Gewicht |
Unklare Ursache | N-Acetylcystein | 150 mg/kg KG über 1 h 12,5 mg/kg KG/h über weitere 4 h 6,25 mg/kg KG/h über weitere 67 h Alternativen siehe Kommentar |
Die hier empfohlenen Dosen sind Richtwerte und müssen im Einzelfall adaptiert werden.
Akutes Leberversagen XVIII
Welche Evaluationsuntersuchungen sollten bei ALV durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.18
Die Evaluation bei ALV zur Transplantation soll multidisziplinär an einem Lebertransplantationszentrum erfolgen. Auf Grund des Zeitdrucks bei ALV kann von den üblichen Listungsuntersuchungen abgewichen werden (vgl. Tab. „Empfohlene diagnostische Verfahren zur Listung zur Lebertransplantation bei Patienten mit ALV“).
Konsensbasierte Empfehlung 3.19
Eine psychosoziale Evaluation soll insbesondere bei Einnahme von Substanzen in suizidaler Absicht so früh wie möglich erfolgen.
Tabelle 2: Empfohlene diagnostische Verfahren zur Listung zur Lebertransplantation bei Patienten mit ALV [Starker Konsens]
Obligate Diagnostik | Fakultative Diagnostik |
Laborchemische Analysen: | |
– Blut: Blutgasanalyse, Differentialblutbild, Elektrolyte, Blutzucker, INR, Quick, PTT, Fibrinogen GOT/ASAT, GPT/ALAT, AP, GGT, LDH, LDL, Bilirubin direkt und indirekt, Ammoniak, Laktat, Gesamteiweiß, Albumin, Cr-P, PCT, Kreatinin, Ferritin, Coeruloplasmin, α-1-Antitrypsin, Immunglobuline, AMA, ANA, Anti-LKM, SLA, SMA | – Blut: Thrombelastographie, GLDH, Urin-elektrolyte, AFP, Lipase, Cystatin C, Paracetamolspiegel* |
– Urin: | – Urin: |
Weitere Blutuntersuchungen: | |
– Virologische Diagnostik auf HAV, HBV, HCV, HEV, EBV, CMV, HSV, VZV, HIV* – Blutgruppenbestimmung | – Virologie ggf. HDV, Adenoviren |
Apparative Diagnostik: | |
– Elektrokardiogramm – Sonographie Abdomen mit Farbduplex und/oder – Kontrastmittel-CT Abdomen/Becken – Echokardiographie – cCT (ab HE III oder höher) – Röntgen-Thorax (wenn kein CT-Thorax vorhanden) | – Gastroskopie/Coloskopie – Elektroenzephalographie – Leberbiopsie |
Sonstiges: | |
| – Psychosoziale Evaluation | |
* Die Befunde dieser Untersuchungen müssen zur Listung nicht zwingend vorliegen, sollten aber angefordert sein
Akutes Leberversagen XIX
Hintergrund
Der zentrale Aspekt der Evaluation zur Lebertransplantation ist der Ausschluss von Kontraindikation einer Transplantation (Sepsis, Tumorerkrankungen, schwere Hirnschädigung/Einklemmung des Gehirns, psychiatrische Erkrankungen), wobei ein irreversibler Hirnschaden ein definitives Ausschlusskriterium darstellt. Hierzu soll bei einer höhergradigen HE zwingend ein cCT erfolgen. Die Datenlagelage bezüglich der notwendigen Evaluationsuntersuchungen ist dürftig und basiert daher weitestgehend auf Expertenempfehlungen.
Je nach vorhandener Zeit Stabilität des Patientenzustandes kann die Evaluation entsprechend der in Kapitel „Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste“ gezeigten Untersuchungen ergänzt werden. Sie sollte aber zwingend folgende Punkte beinhalten:
- Eine ausführliche Anamnese, körperliche Untersuchung, Beurteilung des Ernährungsstatus‘
- Psychosoziale Evaluation
- Apparative Untersuchungen zur Abschätzung des kardialen und pulmonalen Status
- Labormedizinische Untersuchungen (vgl. Tab. „Empfohlene diagnostische Verfahren zur Listung zur Lebertransplantation bei Patienten mit ALV“)
- Eine Bildgebung von Hals, Thorax, Abdomen und Becken zur Beurteilung der hepatischen Perfusion und Ausschluss einer malignen extrahepatischen Erkrankung
- cCT bei HE ≥ 2
Patienten, die anhand der Prognoseabschätzung (s.u.) für eine Lebertransplantation infrage kommen, sollten zunächst solange das Bewusstsein von einer HE nicht beeinträchtigt ist, psychosozial evaluiert werden. Bei der psychosozialen Evaluation sind im Einzelnen als Kriterien zu berücksichtigen * Kröncke, S, Greif-Higer, G, Albert, W, de Zwaan, M, Erim, Y, Eser-Valeri, D, et.al. [Psychosocial Evaluation of Transplant Patients - Recommendations for the Guidelines for Organ Transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2018. 68 (5)(5): p. 179-184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723906/
- Soziale Anamnese inkl. familiäre und Wohnsituation, soziales Netzwerk, soziale Unterstützung
- Berufliche und finanzielle Situation
- Psychosoziale Stressoren
- Aktuelles und früheres Copingverhalten inkl. Krankheitsverarbeitung
- Aktuelle Angst- und depressive Symptomatik
- Präoperative Angst
- Subjektive Krankheitstheorie
- Wissen bzgl. Krankheit und Transplantation
- Risikoeinschätzung bzgl. Transplantation
- Entscheidungsfindung bzgl. Transplantation
- Erwartungen bzgl. Outcome
- Gesundheitsverhalten (Bewegung, Gewichtskontrolle, Schlaf)
Kriterien mit besonderer Relevanz stellen dar:
- Transplantationsmotivation
- Aktuelle und frühere Adhärenz bzgl. Inanspruchnahme med. Behandlung, Medikamenteneinnahme usw.
- Substanzgebrauch (Alkohol, Tabak, andere Suchtmittel) inkl. Suchtanamnese und Suchtbehandlungen (Toxikologisches Screening)
- Aktuelle und frühere psychische Störungen und deren Behandlung
- Aktuelle und frühere Suizidalität und Suizidversuche
- Kognitiver Status inkl. Einwilligungsfähigkeit
Dem Substanzgebrauch kommt hierbei eine besondere Bedeutung bei, denn Patienten mit einer akuten alkoholischen Steatohepatitis weisen eine hohe 6-Monats-Letalität auf, sofern sie nicht auf eine Steroidtherapie ansprechen * Louvet, A, Naveau, S, Abdelnour, M, Ramond, MJ, Diaz, E, Fartoux, L, et.al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids.. Hepatology, 2007. 45 (6)(6): p. 1348-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17518367/ und die Transplantationsindikation wird im Rahmen des Alkoholkonsums infrage gestellt. Eine genauere Betrachtung zur alkoholischen Steatohepatitis wird im Kapitel „Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis“ behandelt.
Die kardiopulmonale Evaluation sollte analog zu den in Kapitel „Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste“ genannten Empfehlungen erfolgen (EKG, Echokardiographie, Röntgenthorax ggf. Herzkatheteruntersuchung). Eine Spirometrie muss nicht zwingend erfolgen, insbesondere vor dem Hintergrund, dass die Untersuchung an sich stark von der Mitarbeit des Patienten abhängig ist und dies häufig der Gesundheitszustand von Patienten mit ALV nicht zulässt.
Um in der Kürze der Zeit eine möglichst gute Diagnostik hinsichtlich extrahepatischer Tumormanisfestationen oder chronischer Entzündungen zu erheben, ist eine CT-Untersuchung mit Kontrastmittel von Abdomen und Becken obligat. Je nach Befund des Röntgen-Thorax sollte diese Bildgebung um ein CT-Thorax ergänzt werden. Auch aus chirurgischer Sicht ist die Bildgebung zur OP-Planung obligat. Wie oben beschrieben sollte bei einer höhergradigen HE zusätzlich eine cCT und ein EEG erfolgen, um andere Ursachen einer Vigilanzminderung auszuschließen.
Die in Tabelle „Empfohlene diagnostische Verfahren zur Listung zur Lebertransplantation bei Patienten mit ALV“ beschriebenen laborchemischen und virologischen Untersuchungen dienen in erster Linie zur Identifizierung der Ursache des ALV. Wie oben beschrieben kann die Bestimmung des Ammoniaks hilfreich sein, um das Risiko für ein Hirnödem einzuschätzen * Bernal, W, Hall, C, Karvellas, CJ, Auzinger, G, Sizer, E, Wendon, J, Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure.. Hepatology, 2007. 46 (6)(6): p. 1844-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17685471/. Der Wert der Leberhistologie wird im Rahmen der Transplantationsevaluation zunehmend kritisch gesehen. Das Ausmaß der Nekrose in der gewonnenen Probe bietet keinen sicheren Rückschluss auf die Prognose und das Ausmaß der Nekrose in der restlichen Leber * Donaldson, BW, Gopinath, R, Wanless, IR, Phillips, MJ, Cameron, R, Roberts, EA, et.al. The role of transjugular liver biopsy in fulminant liver failure: relation to other prognostic indicators.. Hepatology, 1993. 18 (6)(6): p. 1370-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8244261/. Wenn, zum Ausschluss einer Leberzirrhose eine Biospie erfolgen muss, sollte diese transjugulär oder mittels Minilaparoskopie erfolgen * Dechêne, A, Sowa, JP, Schlattjan, M, Wree, A, Blomeyer, S, Best, J, et.al. Mini-laparoscopy guided liver biopsy increases diagnostic accuracy in acute liver failure.. Digestion, 2014. 90 (4)(4): p. 240-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25531058/.
Akutes Leberversagen XX
Nach welchen Kriterien werden Patienten mit ALV zur Transplantation ausgewählt?
Konsensbasiertes Statement 3.20
Ein therapierefraktäres Leberversagen in Folge eines M. Wilson, einer Autoimmunhepatitis (AIH-ALV) oder eines Budd-Chiari Syndroms stellt ebenfalls eine Indikation für eine hochdringliche Lebertransplantation dar.
Konsensbasierte Empfehlung 3.21
Die Indikation zur Lebertransplantation soll anhand der Dynamik des Krankheitsbildes unter Berücksichtigung von Grad der Enzephalopathie, Progredienz einer Niereninsuffizienz, Aszites oder Organgröße und unter zu Hilfenahme von Prognosescores gestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.22
Für die Prognoseabschätzung hinsichtlich des transplantationsfreien Überlebens sollte die Ätiologie des ALV berücksichtigt werden. Bei Paracetamol induziertem ALV (P-ALV) sollten die King´s-College-Kriterien Anwendung finden, während beim Nicht-Paracetamol induzierten ALV (NP-ALV) der MELD-Score herangezogen werden sollte. In beiden Fällen sollte die Dynamik der Scores in die Therapieentscheidung einfließen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.23
Parameter wie die Entwicklung einer Thrombopenie, das Serum-Phosphat (beim P-ALV) oder der ALFED-Score können die Beurteilung einer Transplantationsindikation unterstützen.
Akutes Leberversagen XXIII
Hintergrund
Die Auswahl erfolgt letztlich aufgrund einer Risiko-Nutzen-Bewertung anhand verfügbarer klinischer Daten und Scores (z.B.: Kings College Kriterien). Wird ein bestimmter Wert eines Scores überschritten, ist das Letalitätsrisiko trotz optimaler Therapie höher als das Letalitätsrisiko der Transplantation. Die einzigen etablierten und international anerkannten Scores sind die Clichy-Kriterien, die Kings College Kriterien (KCC) und der MELD (Model for end-stage liver disease). Alle drei etablierten Scores sind nicht ideal und bedürfen einer Anpassung / Erweiterung der Parameter. Hierzu fehlt es jedoch an ausreichenden Daten bzw. Studien * Craig, DG, Ford, AC, Hayes, PC, Simpson, KJ, Systematic review: prognostic tests of paracetamol-induced acute liver failure.. Aliment Pharmacol Ther, 2010. 31 (10)(10): p. 1064-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20180786/* McPhail, MJ, Farne, H, Senvar, N, Wendon, JA, Bernal, W, Ability of King's College Criteria and Model for End-Stage Liver Disease Scores to Predict Mortality of Patients With Acute Liver Failure: A Meta-analysis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016. 14 (4)(4): p. 516-525.e5; quiz e43-e45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26499930/* McPhail, MJ, Wendon, JA, Bernal, W, Meta-analysis of performance of Kings's College Hospital Criteria in prediction of outcome in non-paracetamol-induced acute liver failure.. J Hepatol, 2010. 53 (3)(3): p. 492-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20580460/* Du, WB, Pan, XP, Li, LJ, Prognostic models for acute liver failure.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2010. 9 (2)(2): p. 122-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20382580/* Wlodzimirow, KA, Eslami, S, Chamuleau, RA, Nieuwoudt, M, Abu-Hanna, A, Prediction of poor outcome in patients with acute liver failure-systematic review of prediction models.. PLoS One, 2012. 7 (12)(12): p. e50952., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23272081/.
Die Clichy-Kriterien wurden bei Patienten mit HBV-assoziiertem ALV entwickelt und sind prädiktiv für eine hohe Mortalität des ALV bei akuter oder reaktivierter Hepatitis B * Bernuau, J, Goudeau, A, Poynard, T, Dubois, F, Lesage, G, Yvonnet, B, et.al. Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B.. Hepatology, 1986. 6 (4)(4): p. 648-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3732998/. Für das HBV-assoziierte ALV gelten die Clichy-Kriterien daher als Kriterium für eine hochdringliche Transplantationsindikation.
Die KCC weisen in Meta-Analysen eine Sensitivität von 58-69 % und eine Spezifität von 89-95 % für einen letalen Verlauf des P-ALV auf * Craig, DG, Ford, AC, Hayes, PC, Simpson, KJ, Systematic review: prognostic tests of paracetamol-induced acute liver failure.. Aliment Pharmacol Ther, 2010. 31 (10)(10): p. 1064-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20180786/* McPhail, MJ, Farne, H, Senvar, N, Wendon, JA, Bernal, W, Ability of King's College Criteria and Model for End-Stage Liver Disease Scores to Predict Mortality of Patients With Acute Liver Failure: A Meta-analysis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016. 14 (4)(4): p. 516-525.e5; quiz e43-e45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26499930/* Bailey, B, Amre, DK, Gaudreault, P, Fulminant hepatic failure secondary to acetaminophen poisoning: a systematic review and meta-analysis of prognostic criteria determining the need for liver transplantation.. Crit Care Med, 2003. 31 (1)(1): p. 299-305., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12545033/. Demgegenüber weist der MELD-Score insbesondere eine niedrigere Spezifität für das P-ALV auf. Beispielsweise fand eine retrospektive Studie von Patienten mit P-ALV eine Sensitivität von 60 % und eine Spezifität von 69 % bei einem MELD ≥33 nach Beginn der HE * Schmidt, LE, Larsen, FS, MELD score as a predictor of liver failure and death in patients with acetaminophen-induced liver injury.. Hepatology, 2007. 45 (3)(3): p. 789-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17326205/. Eine Meta-Analyse zum Stellenwert des MELD zur Prädiktion eines letalen Verlaufes beim P-ALV fand zwar eine hohe Sensitivität von 80 %, jedoch eine nicht ausreichende Spezifität von 53 % * McPhail, MJ, Farne, H, Senvar, N, Wendon, JA, Bernal, W, Ability of King's College Criteria and Model for End-Stage Liver Disease Scores to Predict Mortality of Patients With Acute Liver Failure: A Meta-analysis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016. 14 (4)(4): p. 516-525.e5; quiz e43-e45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26499930/.
Für das NP-ALV zeigten Meta-Analysen eine Sensitivität von 58-68 % und eine Spezifität von 74-82 % für die KCC * McPhail, MJ, Farne, H, Senvar, N, Wendon, JA, Bernal, W, Ability of King's College Criteria and Model for End-Stage Liver Disease Scores to Predict Mortality of Patients With Acute Liver Failure: A Meta-analysis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016. 14 (4)(4): p. 516-525.e5; quiz e43-e45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26499930/. Mehrere Studien zeigten für das NP-ALV eine Überlegenheit des MELD-Scores gegenüber den KCC. Eine retrospektive Analyse erwachsener und pädiatrischer Patienten mit ALV verschiedener Ätiologien zeigte eine AUROC von 0,95 für den MELD (>30) im Vergleich zu 0,74 für die KCC * Yantorno, SE, Kremers, WK, Ruf, AE, Trentadue, JJ, Podestá, LG, Villamil, FG, MELD is superior to King's college and Clichy's criteria to assess prognosis in fulminant hepatic failure.. Liver Transpl, 2007. 13 (6)(6): p. 822-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17539002/. Eine weitere retrospektive Studie von 144 Patienten mit viral-induziertem ALV zeigte eine AUROC von 0,717 für den MELD (≥33) im Vergleich zu 0,676 für die KCC * Dhiman, RK, Jain, S, Maheshwari, U, Bhalla, A, Sharma, N, Ahluwalia, J, et.al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure: an assessment of the Model for End-Stage Liver Disease (MELD) and King's College Hospital criteria.. Liver Transpl, 2007. 13 (6)(6): p. 814-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17370333/. Auch in einer deutschen Studie von Manka et al. bei 108 konsekutiven ALF mit Hauptdiagnosen kryptogen (22 %) und medikamentös-toxisch-induziert (nicht Paracetamol) (22 %) sowie Paracetamol-induziert (16 %) zeigte sich der MELD als bester Prognoseparameter. Die Modifikation des MELD als Na-MELD respektive UKELD zeigte keine Verbesserung des prognostischen Werts in dieser Kohorte * Manka, P, Bechmann, LP, Tacke, F, Sowa, JP, Schlattjan, M, Kälsch, J, et.al. Serum sodium based modification of the MELD does not improve prediction of outcome in acute liver failure.. BMC Gastroenterol, 2013. 13 (): p. 58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23551795/. Metaanalytisch bestätigte sich eine relativ hohe Sensitivität von 76 % und eine Spezifität von 73 % des MELD bei NP-ALV * McPhail, MJ, Farne, H, Senvar, N, Wendon, JA, Bernal, W, Ability of King's College Criteria and Model for End-Stage Liver Disease Scores to Predict Mortality of Patients With Acute Liver Failure: A Meta-analysis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016. 14 (4)(4): p. 516-525.e5; quiz e43-e45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26499930/. Insgesamt ist die Dynamik des MELDs wichtiger als der absolute Wert. Zusammenfassend belegt die skizzierte Studienlage eine sehr hohe Spezifität der KCC für das P-ALV sowie eine hohe Spezifität der KCC für das NP-ALV ohne Transplantation zu versterben. Der MELD-Score weist jedoch beim NP-ALF eine höhere Sensitivität bei guter Spezifität auf und ist damit dem KCC beim NP-ALV insgesamt überlegen. Da sowohl die KCC als auch der MELD-Score keine optimale Prädiktion der Notwendigkeit einer Transplantation erlauben, kann die Indikationsstellung nicht ausschließlich anhand dieser Scores erfolgen. Generell sollten die Scores engmaschig ermittelt und dynamisch angewendet werden, was die diagnostische Sensitivität und Spezifität verbessern kann
Parameter, die die Indikationsstellung zur Lebertransplantation unterstützen können, sind beispielsweise eine die Entwicklung einer Thrombopenie beim ALV * Stravitz, RT, Ellerbe, C, Durkalski, V, Reuben, A, Lisman, T, Lee, WM, Thrombocytopenia Is Associated With Multi-organ System Failure in Patients With Acute Liver Failure.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016. 14 (4)(4): p. 613-620.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26453953/ oder – beim P-ALV – ein Serum-Phosphat >1,2 mmol/L an Tag 2 oder 3 nach Paracetamol-Intoxikation * Schmidt, LE, Dalhoff, K, Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe acetaminophen-induced hepatotoxicity.. Hepatology, 2002. 36 (3)(3): p. 659-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12198658/. Weiterhin wurden Scores wie das AFLED Model (Ammoniak, Bilirubin, INR, HE > Grad II an Tag 1-3) * Kumar, R, Shalimar, , Sharma, H, Goyal, R, Kumar, A, Khanal, S, et.al. Prospective derivation and validation of early dynamic model for predicting outcome in patients with acute liver failure.. Gut, 2012. 61 (7)(7): p. 1068-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22337947/ oder der ALFSG-Index (HE Grad, Bilirubin, INR, Serumphosphat, Serum-M30-Spiegel; höhere Zuverlässigkeit bei P-ALV im Vergleich zu NP-ALV) * Rutherford, A, King, LY, Hynan, LS, Vedvyas, C, Lin, W, Lee, WM, et.al. Development of an accurate index for predicting outcomes of patients with acute liver failure.. Gastroenterology, 2012. 143 (5)(5): p. 1237-1243., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22885329/ entwickelt, deren Sensitivität und Spezifität den KCC und dem MELD überlegen waren. Die derzeit noch unzureichende Validierung der genannten Variablen und Modelle schränken deren Anwendung jedoch ein, sodass sie lediglich als Unterstützung dienen können.
Ein sehr komplexes Outcome-Modell für P-ALV, das Parameter im zeitlichen Verlauf bewertet, erreicht für die Prognose des 30-Tage Überlebens ohne Transplantation eine AUROC von ca. 0.91 und wurde in mehreren Kohorten validiert (Parameter von Tag 1 (Alter, GCS, art. pH, art. Laktat, Krea, INR, und Vasopressoren-Notwendigkeit) und Tag 2 (INR, Laktat)). Bei Anwendung des Modells auf Patienten, die anhand der KKC für P-ALV lebertransplantiert wurden, ergab sich ein geschätztes 30-Tages Überleben von 51 %. Die Autoren folgern daher, dass viele Patienten auch ohne LT mit konservativer Intensivtherapie überleben können und fordern eine Re-Evaluierung der Indikation zur LT beim P-ALV. Dieses Modell soll jedoch explizit nur als zusätzliche Entscheidungshilfe bei vorhandener klinischer Expertise (Transplantationszentrum) angewendet werden. Über eine Webseite können die Parameter von Patienten mit P-ALV eingegeben werden und die individuelle 30-Tage Überlebenswahrscheinlichkeit ermittelt werden * Bernal, W, Wang, Y, Maggs, J, Willars, C, Sizer, E, Auzinger, G, et.al. Development and validation of a dynamic outcome prediction model for paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study.. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2016. 1 (3)(3): p. 217-225., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28404094/.
Tabelle 3: Scoring-Systeme für Schwere des akuten Leberversagens/Notwendigkeit zur Transplantation
Kings’ College-Kriterien | Paracetamol-Intoxikation | arterieller pH < 7,25 (unabhängig vom Grad der hepatischen Enzephalopathie) ODER 2 von 3 der folgenden Kriterien und klinische Verschlechterung: – INR > 6,5 – Kreatinin > 300 μmol/L (3,4 mg/dl) – hepatische Enzephalopathie Grad 3–4 |
andere Ursachen | INR > 6,5 (unabhängig vom Grad der hepatischen Enzephalopathie) ODER 3 der 5 folgenden Kriterien (unabhängig vom Grad der hepatischen Enzephalopathie): – Alter < 10 oder > 40 Jahre – Ätiologie: unklar, medikamententoxisch – Intervall Ikterus bis Enzephalopathie > 7 Tage – INR > 3,5 – Bilirubin > 300 μmol/L (17,5 mg/dl) | |
Clichy-Kriterien | HBV | hepatische Enzephalopathie Grad III oder IV und – Faktor V < 20 % (Alter < 30 Jahre) oder – Faktor V < 30 % (Alter > 30 Jahre) |
MELD | 10 x (0,957 x ln(Serumkreatinin) + 0,378 x ln(Bilirubin) + 1,12 x ln(INR)+ 0,643) |
3.2. Indikation bei Leberzirrhose und ACLF
Indikation bei Leberzirrhose und ACLF
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Daniel Seehofer, Leipzig (DGAV) |
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Prof. Dr. med. Jonel Trebicka, Münster (DGVS) |
| AG-Mitglieder | Prof. Dr. med. Susanne Beckebaum, Essen (DGVS) |
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Dr. med. Marie-Luise Berres, Aachen (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Andreas Geier, Würzburg (Gastro-Liga) |
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Prof. Dr. med. Alexander L. Gerbes, München (DGVS) |
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Dr. med. Christian Jansen, Bonn (DGVS) |
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PD Dr. med. Christina Ripoll, Halle (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Tilman Sauerbruch, Bonn (Gastroliga) |
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Prof. Dr. med. Peter Schemmer, Bern (DGAV, DGCH) |
3.2.1. Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung (Leberzirrhose)
Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung (Leberzirrhose)
Wann soll ein Patient mit Zirrhose in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt und evaluiert werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.24
Patienten mit einer Leberzirrhose, die generell für eine Lebertransplantation in Frage kommen, sollen spätestens in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden, wenn entweder der MELD-Score ≥ 15 ist oder unabhängig vom MELD-Score, Komplikationen der Zirrhose auftreten (siehe Kapitel „Patienten mit einem MELD < 15 Punkte“ (MELD <15)).
Konsensbasierte Empfehlung 3.25
Bei Alkohol-assoziierter Lebererkrankung soll geprüft werden, ob sich im Laufe einer Abstinenzperiode die Erkrankung ohne Transplantation stabilisiert. Bei sehr hohem Letalitätsrisiko ohne Transplantation kann in begründeten Einzelfällen, eine Lebertransplantation auch ohne Abstinenzperiode indiziert sein.
Konsensbasierte Empfehlung 3.26
Bei schädlichem Alkoholkonsum, einer Suchterkrankung, und/oder Zweifel an der Adhärenz des Patienten sollte eine psychosoziale Evaluation an den Anfang der Evaluierung gestellt werden und bei hohem Rückfallrisiko die weitere Evaluierung nicht oder gegebenenfalls zu einem späteren Zeitpunkt fortgesetzt werden.
Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung (Leberzirrhose) III
Hintergrund
Die Empfehlung zur Vorstellung im Transplantationszentrum ist unabhängig von der Ätiologie der Leberzirrhose und dem aktuellen MELD-Score, sofern keine offensichtlichen Kontraindikationen vorliegen (vgl. * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019., Kapitel „Kontraindikationen„). Im Zweifelsfall sollte eine Rücksprache mit dem Transplantationszentrum erfolgen und dokumentiert werden.
Bei Eintreten von Komplikationen der Leberzirrhose kann es zu einer deutlichen Einschränkung der Lebenserwartung kommen * D'Amico, G, Garcia-Tsao, G, Pagliaro, L, Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies.. J Hepatol, 2006. 44 (1)(1): p. 217-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16298014/* Sheiner, P, Gish, RG, Sanyal, A, Model for end-stage liver disease (MELD) exception for portal hypertensive gastrointestinal bleeding.. Liver Transpl, 2006. 12 (12 Suppl 3)(12 Suppl 3): p. S112-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17123290/. Einige Merkmale (z.B. Sarkopenie) sind auch ohne Dekompensation mit eingeschränktem Überleben assoziiert * Kang, SH, Jeong, WK, Baik, SK, Cha, SH, Kim, MY, Impact of sarcopenia on prognostic value of cirrhosis: going beyond the hepatic venous pressure gradient and MELD score.. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2018. 9 (5)(5): p. 860-870., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371017/. Eine Erstvorstellung in einem Transplantationszentrum ist daher anzustreben, auch wenn eine Listung zum aktuellen Zeitpunkt nicht immer sinnvoll oder möglich ist. Bei dieser Erstvorstellung kann im Transplantationszentrum ein informatives Gespräch über die Lebertransplantation erfolgen und die weitere Planung im Hinblick auf eine mögliche Transplantation im Sinne eines Shared Decision-Making angestoßen werden. Je nach Progredienz und Stadium der Lebererkrankung können dann gegebenenfalls auch (erste) Evaluierungsuntersuchungen im elektiven Setting eingeleitet werden. Erfolgt keine frühzeitige Vorstellung in einem Transplantationszentrum und kommt ein gewisser Teil der Patienten erst im akut-auf-chronischen Leberversagen (ACLF) erstmalig ins Transplantationszentrum, sind die Möglichkeiten der Evaluierung, der Überprüfung der Adhärenz des Patienten und des Shared-Decision-Making ebenso einschränkt wie die Möglichkeit einer eventuellen Lebendspende-Transplantation im stabilen klinischen Zustand (vgl. Kapitel „Leberlebendspende“) * Berg, CL, Merion, RM, Shearon, TH, Olthoff, KM, Brown, RS, Baker, TB, et.al. Liver transplant recipient survival benefit with living donation in the model for endstage liver disease allocation era.. Hepatology, 2011. 54 (4)(4): p. 1313-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21688284/.
Auch Patienten mit einem frühen HCC in Leberzirrhose sollten entsprechend der S3-Leitlinie „Hepatozelluläres Karzinom, Diagnostik und Therapie“ * Voesch, S, Bitzer, M, Blödt, S, Follmann, M, Freudenberger, P, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (1)(1): p. e131-e185., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042250/ in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden. Dazu gehören unter Würdigung der in Kapitel „Kontraindikationen“ genannten Kontraindikationen alle Patienten mit einem HCC in Leberzirrhose und potentiell resektablen bzw. abladierbaren Tumoren, d.h. Patienten im Stadium BCLC 0 bis B * Voesch, S, Bitzer, M, Blödt, S, Follmann, M, Freudenberger, P, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (1)(1): p. e131-e185., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042250/.
Liegt eine absolute Kontraindikation (vgl. Kapitel „Kontraindikationen“) zur Lebertransplantation vor, ist eine Vorstellung im Transplantationszentrum nicht erforderlich. Bei relativen Kontraindikationen kann eine Entscheidung für oder gegen eine Evaluierung nur nach persönlicher Vorstellung des Patienten im interdisziplinären Kontext an einem Transplantationszentrum getroffen werden. Besteht aus Sicht des behandelnden Arztes eine Kontraindikation, die ohne persönliche Vorstellung des Patienten im Transplantationszentrum zu bewerten ist, empfiehlt sich eine direkte Kontaktaufnahme mit dem Transplantationszentrum. Es empfiehlt sich in diesen Fällen, die Kommunikation mit dem Transplantationszentrum entsprechend zu dokumentieren, zum einen aus medizinischen Gründen, zum anderen auch zur rechtlichen Absicherung des behandelnden Arztes außerhalb eines Transplantationszentrums.
Eine Lebertransplantation sollte bei Patienten mit Leberzirrhose erwogen werden, wenn die Lebenserwartung mit Lebertransplantation höher ist, als die Lebenserwartung der vorliegenden Lebererkrankung unter adäquater konservativer Therapie ohne Transplantation. Außerdem kann eine Lebertransplantation bei Patienten erwogen werden, wenn der Patient eine unzumutbare Einschränkung der Lebensqualität hat, und die Lebensqualität durch die Transplantation deutlich verbessert werden kann * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Die Prognose von Patienten mit Leberzirrhose wird entscheidend durch die Entwicklung einer klinischen Dekompensation und/oder eines hepatozellulären Karzinoms beeinflusst * D'Amico, G, Pasta, L, Morabito, A, D'Amico, M, Caltagirone, M, Malizia, G, et.al. Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients.. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39 (10)(10): p. 1180-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24654740/. Die klinische Dekompensation wird durch das Auftreten von Aszites, Aszites-assoziierten Problemen (HRS, SBP), Varizenblutungen, einer HE und/oder eines Ikterus definiert * D'Amico, G, Pasta, L, Morabito, A, D'Amico, M, Caltagirone, M, Malizia, G, et.al. Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients.. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39 (10)(10): p. 1180-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24654740/. Patienten, die eine klinische Dekompensation erlitten haben, haben eine mediane Überlebenszeit von etwa 2 Jahren. Im Vergleich haben Patienten mit Leberzirrhose und fehlender aktueller und anamnestischer Dekompensation (kompensierte Erkrankung) eine mediane Überlebenszeit von über 12 Jahren * D'Amico, G, Garcia-Tsao, G, Pagliaro, L, Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies.. J Hepatol, 2006. 44 (1)(1): p. 217-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16298014/. Daher sollte bei geeigneten Patienten mit Vorliegen einer dekompensierten Leberzirrhose die Möglichkeit einer Lebertransplantation erwogen werden.
Die verbreitete Benutzung des MELD-Scores, einer mathematischen Berechnung aus Kreatinin, INR und Bilirubin, zur Organallokation hat dazu geführt, dass der MELD Score auch als Kriterium zur Transplantationsevaluierung benutzt wird. Bei Patienten mit einem MELD Score unter 15 Punkten kann die Risiko-Nutzen-Abwägung eher zu Ungunsten der Lebertransplantation ausfallen * Merion, RM, Schaubel, DE, Dykstra, DM, Freeman, RB, Port, FK, Wolfe, RA, The survival benefit of liver transplantation.. Am J Transplant, 2005. 5 (2)(2): p. 307-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15643990/. Trotzdem haben manche dieser Patienten eine schlechte Prognose, die sich meist aus klinischen Komplikationen der Leberzirrhose ergibt * Said, A, Williams, J, Holden, J, Remington, P, Gangnon, R, Musat, A, et.al. Model for end stage liver disease score predicts mortality across a broad spectrum of liver disease.. J Hepatol, 2004. 40 (6)(6): p. 897-903., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15158328/* Huo, TI, Lin, HC, Wu, JC, Hou, MC, Lee, FY, Lee, PC, et.al. Limitation of the model for end-stage liver disease for outcome prediction in patients with cirrhosis-related complications.. Clin Transplant, 2006. 20 (2)(2): p. 188-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16640525/* Heuman, DM, Abou-Assi, SG, Habib, A, Williams, LM, Stravitz, RT, Sanyal, AJ, et.al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death.. Hepatology, 2004. 40 (4)(4): p. 802-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15382176/* Lucidi, C, Ginanni Corradini, S, Abraldes, JG, Merli, M, Tandon, P, Ferri, F, et.al. Hepatic encephalopathy expands the predictivity of model for end-stage liver disease in liver transplant setting: Evidence by means of 2 independent cohorts.. Liver Transpl, 2016. 22 (10)(10): p. 1333-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27434824/. Die Abschätzung der Prognose kann durch Verwendung des MELD-Na Scores zwar verbessert werden * Kim, WR, Biggins, SW, Kremers, WK, Wiesner, RH, Kamath, PS, Benson, JT, et.al. Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list.. N Engl J Med, 2008. 359 (10)(10): p. 1018-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18768945/, die Letalität wird in einigen Fällen jedoch weiterhin unterschätzt * Atiemo, K, Skaro, A, Maddur, H, Zhao, L, Montag, S, VanWagner, L, et.al. Mortality Risk Factors Among Patients With Cirrhosis and a Low Model for End-Stage Liver Disease Sodium Score (≤15): An Analysis of Liver Transplant Allocation Policy Using Aggregated Electronic Health Record Data.. Am J Transplant, 2017. 17 (9)(9): p. 2410-2419., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28226199/. Bei Eintreten einer weiteren Komplikation (z.B. HRS), führt dies rasch zu einer Verschlechterung der Prognose * D'Amico, G, Pasta, L, Morabito, A, D'Amico, M, Caltagirone, M, Malizia, G, et.al. Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients.. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39 (10)(10): p. 1180-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24654740/. Daher sollte die Listung bei klinischer Dekompensation, auch unabhängig vom MELD-Score zumindest in Erwägung gezogen werden.
Grundsätzlich soll vorher alles unternommen werden, um eine Lebertransplantation zu verzögern oder zu verhindern. Dies beinhaltet die Behandlung der entsprechenden Grunderkrankung (z. B. antivirale Therapie oder Alkoholabstinenz), was zu einer drastischen Verbesserung der Leberfunktion und der Prognose des Patienten/der Patienten führen kann * Marot, A, Henrion, J, Knebel, JF, Moreno, C, Deltenre, P, Alcoholic liver disease confers a worse prognosis than HCV infection and non-alcoholic fatty liver disease among patients with cirrhosis: An observational study.. PLoS One, 2017. 12 (10)(10): p. e0186715., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29077714/* Liaw, YF, Sung, JJ, Chow, WC, Farrell, G, Lee, CZ, Yuen, H, et.al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.. N Engl J Med, 2004. 351 (15)(15): p. 1521-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15470215/* van der Meer, AJ, Veldt, BJ, Feld, JJ, Wedemeyer, H, Dufour, JF, Lammert, F, et.al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis.. JAMA, 2012. 308 (24)(24): p. 2584-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23268517/* Mira, JA, Rivero-Juárez, A, López-Cortés, LF, Girón-González, JA, Téllez, F, de los Santos-Gil, I, et.al. Benefits from sustained virologic response to pegylated interferon plus ribavirin in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients with compensated cirrhosis.. Clin Infect Dis, 2013. 56 (11)(11): p. 1646-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23429381/* Pessione, F, Ramond, MJ, Peters, L, Pham, BN, Batel, P, Rueff, B, et.al. Five-year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and cirrhosis. Effect of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence.. Liver Int, 2003. 23 (1)(1): p. 45-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12640727/. Gleiches gilt für die spezifische Therapie der einzelnen Komplikationen wie eine adäquate sekundäre Prophylaxe der Varizenblutung * Götz, M, Anders, M, Biecker, E, Bojarski, C, Braun, G, Brechmann, T, et.al. [S2k Guideline Gastrointestinal Bleeding - Guideline of the German Society of Gastroenterology DGVS].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (9)(9): p. 883-936., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29186643/, die Diuretikatherapie bei Aszites, eine adäquate Sekundärprophylaxe bei SBP und ggf. die Versorgung mit einem TIPS * Gerbes, AL, Labenz, J, Appenrodt, B, Dollinger, M, Gundling, F, Gülberg, V, et.al. [Updated S2k-Guideline "Complications of liver cirrhosis". German Society of Gastroenterology (DGVS)].. Z Gastroenterol, 2019. 57 (5)(5): p. e168., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31127596/, * Salerno, F, Cammà, C, Enea, M, Rössle, M, Wong, F, Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis of individual patient data.. Gastroenterology, 2007. 133 (3)(3): p. 825-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17678653/, * Bureau, C, Thabut, D, Oberti, F, Dharancy, S, Carbonell, N, Bouvier, A, et.al. Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts With Covered Stents Increase Transplant-Free Survival of Patients With Cirrhosis and Recurrent Ascites.. Gastroenterology, 2017. 152 (1)(1): p. 157-163., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27663604/. Mehrere dieser Maßnahmen haben Überlebensvorteile gezeigt * Salerno, F, Cammà, C, Enea, M, Rössle, M, Wong, F, Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis of individual patient data.. Gastroenterology, 2007. 133 (3)(3): p. 825-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17678653/* Bureau, C, Thabut, D, Oberti, F, Dharancy, S, Carbonell, N, Bouvier, A, et.al. Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunts With Covered Stents Increase Transplant-Free Survival of Patients With Cirrhosis and Recurrent Ascites.. Gastroenterology, 2017. 152 (1)(1): p. 157-163., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27663604/* Berry, K, Lerrigo, R, Liou, IW, Ioannou, GN, Association Between Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt and Survival in Patients With Cirrhosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016. 14 (1)(1): p. 118-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26192147/* Kang, SH, Lee, YB, Lee, JH, Nam, JY, Chang, Y, Cho, H, et.al. Rifaximin treatment is associated with reduced risk of cirrhotic complications and prolonged overall survival in patients experiencing hepatic encephalopathy.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46 (9)(9): p. 845-855., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28836723/. Die adäquate Behandlung der Komplikationen sollte insbesondere bei Patienten mit mehr als einem Dekompensationsereignis die Lebertransplantationsevaluierung nicht verzögern * D'Amico, G, Pasta, L, Morabito, A, D'Amico, M, Caltagirone, M, Malizia, G, et.al. Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients.. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39 (10)(10): p. 1180-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24654740/.
Der Adhärenz des Patienten kommt im langfristigen Verlauf nach Lebertransplantation eine wichtige Bedeutung zu * Benson, AA, Rowe, M, Eid, A, Bluth, K, Merhav, H, Khalaileh, A, et.al. Pre-liver transplant psychosocial evaluation predicts post-transplantation outcomes.. Psychol Health Med, 2018. 23 (7)(7): p. 788-796., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29278010/* Maldonado, JR, Sher, Y, Lolak, S, Swendsen, H, Skibola, D, Neri, E, et.al. The Stanford Integrated Psychosocial Assessment for Transplantation: A Prospective Study of Medical and Psychosocial Outcomes.. Psychosom Med, 2015. 77 (9)(9): p. 1018-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26517474/* Telles-Correia, D, Barbosa, A, Mega, I, Barroso, E, Monteiro, E, Psychiatric and psychosocial predictors of medical outcome after liver transplantation: a prospective, single-center study.. Transplant Proc, 2011. 43 (1)(1): p. 155-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21335175/. Daher spielt die psychosoziale Bewertung einschließlich der Einschätzung der Adhärenz und gegebenenfalls die Krankheitseinsicht eine wichtige Rolle bei der Evaluierung zur Lebertransplantation. Im Falle einer manifesten Suchterkrankung und/oder von Zweifeln an der Adhärenz des Patienten sollte eine psychosoziale Evaluation an den Anfang der Evaluierung zur Lebertransplantation gestellt werden. Bestätigen sich die Zweifel an der Eignung des Patienten für eine Lebertransplantation, ist der Erfolg der Lebertransplantation gefährdet und eine Fortsetzung der Evaluierung nicht sinnvoll oder erst zu einem späteren Zeitpunkt anzustreben, wenn nach erneuter Evaluation eine ausreichende Adhärenz angenommen wird.
3.2.2. Patienten mit einem MELD < 15 Punkte
Patienten mit einem MELD < 15 Punkte
Wann besteht bei Patienten mit einem niedrigen MELD-Score (< 15) eine Indikation zur Lebertransplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 3.27
Bei schwerwiegenden Komplikationen der Leberzirrhose sollte auch bei einem MELD < 15 die Indikation zur Lebertransplantation geprüft werden (s. Tab. „Indikationen zur Evaluation bei MELD ≤ 15“).
Konsensbasierte Empfehlung 3.28
Die Entscheidung über eine Lebertransplantation sollte bei diesen Patienten auf individueller Basis und unter Einbeziehung des Patientenwillens durch die interdisziplinäre Transplantationskonferenz getroffen werden.
Patienten mit einem MELD < 15 Punkte II
Hintergrund
Bei niedrigem MELD Score (<15) ist der MELD Score als alleiniger Parameter für die Notwendigkeit einer Lebertransplantation nicht geeignet. Die Vorhersage des Letalitätsrisikos durch den MELD Score und damit die Priorisierung zur Lebertransplantation ist bei hohem MELD meist sehr gut. Dagegen gibt der MELD Score bei niedrigen Werten (<15 bzw. < 18) das zusätzliche Letalitätsrisiko aufgrund von Zirrhose-typischen Komplikationen nicht adäquat wieder * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Etwa bei 15-20 % der Patienten wird das Letalitätsrisiko unterschätzt * Kamath, PS, Kim, WR, The model for end-stage liver disease (MELD).. Hepatology, 2007. 45 (3)(3): p. 797-805., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17326206/. Einige Situationen sind bereits etabliert und von Eurotransplant anerkannt, die sog. standard exceptions (SE), und damit sind die Patienten (z.B. PSC, Zystenleber, HCC) anstatt des MELD mittels SE-MELD gelistet. Allerdings sind viele weitere Situationen nicht abgebildet. Hierzu liegen für einzelne Komplikationen wie therapierefraktärer Aszites, schweren Enzephalopathien, eine Hyponatriämie oder einer zunehmenden Sarkopenie belastbare klinische Daten vor. Es gilt hier Patienten zu identifizieren, deren Krankheitsschwere durch den MELD Score nicht ausreichend abgebildet wird. Dies sollte durch einen entsprechenden Expertenkonsens in der interdisziplinären Transplantationskonferenz unter Abwägung der Risiken einer Lebertransplantation und unter Einbeziehung des Patientenwillens geschehen. Das Ziel ist hierbei eine Transplantation, bevor lebensbedrohliche Komplikationen der Zirrhose auftreten * Kamath, PS, Kim, WR, The model for end-stage liver disease (MELD).. Hepatology, 2007. 45 (3)(3): p. 797-805., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17326206/.
Neben dem MELD Score wurden in der Vergangenheit verschiedene andere Scores postuliert, da der MELD Score bei niedrigen Werten die Letalität nicht zuverlässig voraussagen kann, wenn sich Komplikationen der Leberzirrhose (noch) nicht ausreichend auf die Laborwerte auswirken. Auch wenn sich bisher keiner dieser Scores in der Praxis durchgesetzt hat, beinhalten alle Scores ähnliche Parameter. So konnte z.B. beim LIRER-Score nachgewiesen werden, dass die Berücksichtigung von Aszites, Natrium, Albumin, Bilirubin und Nierenfunktion bei niedrigem MELD (<18) besser zur Einschätzung der Letalität geeignet ist, als der alleinige MELD Score * Biselli, M, Dall'Agata, M, Gramenzi, A, Gitto, S, Liberati, C, Brodosi, L, et.al. A new prognostic model to predict dropout from the waiting list in cirrhotic candidates for liver transplantation with MELD score <18.. Liver Int, 2015. 35 (1)(1): p. 184-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24650058/. Es ist insgesamt unstrittig, dass neben dem MELD Score weitere Faktoren die Letalität auf der Warteliste maßgeblich beeinflussen. In einer aktuellen Arbeit wurde die Kombination verschiedener Einflussfaktoren untersucht. Es zeigte sich die beste Diskrimination unter Verwendung eines Modells, das den MELD Score (HR 1.09), das Vorhandensein einer hepatischen Enzephalopathie (HR 1.80), Alter (HR 1.02) und die Entwicklung einer Sarkopenie (HR 1.51) beinhaltet * van Vugt, JLA, Alferink, LJM, Buettner, S, Gaspersz, MP, Bot, D, Darwish Murad, S, et.al. A model including sarcopenia surpasses the MELD score in predicting waiting list mortality in cirrhotic liver transplant candidates: A competing risk analysis in a national cohort.. J Hepatol, 2018. 68 (4)(4): p. 707-714., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29221886/. Weitere Modifikationsvorschläge für den MELD-Score beinhalten die Hinzunahme der Parameter Natrium und Albumin, den sogenannten 5-Variablen MELD, um eine bessere Prädikation der Letalität auf der Warteliste zu erhalten. Die bessere Prädiktion ist vor allem bei Patienten mit einem MELD-Score < 15 zu verzeichnen * Myers, RP, Tandon, P, Ney, M, Meeberg, G, Faris, P, Shaheen, AA, et.al. Validation of the five-variable Model for End-stage Liver Disease (5vMELD) for prediction of mortality on the liver transplant waiting list.. Liver Int, 2014. 34 (8)(8): p. 1176-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24256642/. Ein Zusammenhang zwischen dem Letalitätsrisiko einer Leberzirrhose bei niedrigem MELD Score ist auch für verschiedene weitere Einzelfaktoren belegt (Tabelle „Indikationen zur Evaluation bei MELD ≤ 15“).
Eine Lebertransplantation bei niedrigem MELD-Score erfordert immer eine individuelle Entscheidung, da der Überlebensvorteil durch die Transplantation nicht in allen Fällen gegeben ist und im Hinblick auf den Gewinn an Lebensjahren nicht so deutlich ist, wie bei hohem MELD Score * Sharma, P, Schaubel, DE, Guidinger, MK, Merion, RM, Effect of pretransplant serum creatinine on the survival benefit of liver transplantation.. Liver Transpl, 2009. 15 (12)(12): p. 1808-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19938142/. Eine initiale Analyse der UNOS Daten aus dem Jahr 2005 zeigte bei Patienten mit einem MELD-Score von ≤ 14 ein geringeres 1-Jahres Überleben nach Lebertransplantation als in einem Kontrollkollektiv ohne Lebertransplantation * Merion, RM, Schaubel, DE, Dykstra, DM, Freeman, RB, Port, FK, Wolfe, RA, The survival benefit of liver transplantation.. Am J Transplant, 2005. 5 (2)(2): p. 307-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15643990/. Allerdings konnten diese Daten bei Betrachtung eines längeren Nachsorgezeitraums nach der Lebertransplantation nicht bestätigt werden. In einer neueren Analyse des Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR)-Registers von 38 899 Patienten in den USA, die in den Jahren 2001 bis 2006 zur Lebertransplantation gelistet wurden, konnte in allen MELD-Kategorien mit zunehmendem Follow-up ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Dieser Überlebensvorteil konnte im 5-Jahres Follow-up auch bei niedrigem MELD-Score und bis hin zu einem MELD-Score von 9 nachgewiesen werden * Sharma, P, Schaubel, DE, Guidinger, MK, Merion, RM, Effect of pretransplant serum creatinine on the survival benefit of liver transplantation.. Liver Transpl, 2009. 15 (12)(12): p. 1808-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19938142/. Nur in der MELD-Kategorie < 9 konnte kein Überlebensvorteil nach Transplantation mehr nachgewiesen werden. Da es sich um Patienten handelt, die bereits zur Transplantation gelistet wurden, können diese Aussagen nicht generell auf alle Patienten übertragen werden, sondern nur auf die Subgruppe, bei denen eine entsprechende Expertenkonferenz die Indikation zur Transplantation gestellt hat.
Eine vergleichbare, aktuelle Auswertung der SRTR Daten von 74 196 erwachsenen Patienten, die zwischen 2006 und 2016 in den USA für eine alleinige Lebertransplantation gelistet wurden, ergab ebenfalls einen Überlebensvorteil von Patienten, die einen MELD-Score von >10 hatten und transplantiert wurden, verglichen mit der Gruppe, die nicht transplantiert wurde. Der Überlebensvorteil war umso höher, je höher der MELD Score war. Lediglich bei sehr niedrigem MELD-Score (6-10 Punkte) fand sich ein signifikant geringeres Überleben nach Lebertransplantation, verglichen mit den Patienten ohne Transplantation * Luo, X, Leanza, J, Massie, AB, Garonzik-Wang, JM, Haugen, CE, Gentry, SE, et.al. MELD as a metric for survival benefit of liver transplantation.. Am J Transplant, 2018. 18 (5)(5): p. 1231-1237., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29316310/.
Ein ähnliches Bild ergab sich auch bei der Auswertung von Patienten, die einer Leber-Lebendspende Transplantation in den USA zugeführt wurden (Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Cohort). In einem Follow-up Zeitraum von 4,6 Jahren wiesen Patienten, die eine Leber-Lebendspende Transplantation erhielten, eine 56 % niedrigere Letalität auf (HR=0.44), als Patienten, die auf der Warteliste verblieben und ggf. eine Lebertransplantation über die Warteliste erhielten. Bei Patienten ohne HCC war der Überlebensvorteil durch die (frühzeitige) Lebendspende sowohl in der Kohorte mit niedrigem MELD (<15, HR=0,39), als auch in der Kohorte mit höherem MELD (≥15, HR 0,42) nachzuweisen. Der Überlebensvorteil war für alle ausgewertete MELD Kategorien (6–10, 11–14, 15–19, und ≥ 20) konstant mit einer HR von 0,38 bis 0,44 nachweisbar. In dieser Kohorte verstarben von den Patienten, die keine Transplantation erhielten, 46 % während des Follow-ups von 4,6 Jahren auf der Warteliste * Berg, CL, Merion, RM, Shearon, TH, Olthoff, KM, Brown, RS, Baker, TB, et.al. Liver transplant recipient survival benefit with living donation in the model for endstage liver disease allocation era.. Hepatology, 2011. 54 (4)(4): p. 1313-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21688284/
Diese und andere Daten belegen, dass auch bei niedrigem MELD Score eine Subgruppe von Patienten eindeutig von einer Lebertransplantation profitiert. Die Subgruppe wurde in diesen US-amerikanischen Auswertungen durch die Listung zur Lebertransplantation definiert. In diesen Arbeiten sind keine genaueren Angaben über die einzelnen Gründe zur Listung angegeben. Insgesamt sind jedoch viele Faktoren bekannt (siehe oben), die auch bei niedrigem MELD Score eine Erhöhung der Letalität mit sich bringen. Dazu gehört z.B. das Stadium der Zirrhose, das vom Vorhandensein und Schweregrad des Aszites und von Varizenblutungen abhängt, und insbesondere bei einem MELD Score <15 ein signifikanter Prädiktor des Letalitätsrisikos ist * Wedd, J, Bambha, KM, Stotts, M, Laskey, H, Colmenero, J, Gralla, J, et.al. Stage of cirrhosis predicts the risk of liver-related death in patients with low Model for End-Stage Liver Disease scores and cirrhosis awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2014. 20 (10)(10): p. 1193-201., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24916539/.
Tabelle 4: Indikationen zur Evaluation bei MELD ≤ 15
Rezidivierender oder refraktärer Aszites | Refraktäre Aszitesbildung, insbesondere in Zusammenhang mit einer Hyponatriämie (< 135 mmol/l) geht zum einen mit einer reduzierten Lebensqualität, zum anderen aber auch mit einer deutlich erhöhten Letalität insbesondere bei niedrigem MELD-Score einher* Heuman, DM, Abou-Assi, SG, Habib, A, Williams, LM, Stravitz, RT, Sanyal, AJ, et.al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death.. Hepatology, 2004. 40 (4)(4): p. 802-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15382176/* Macdonald, S, Jepsen, P, Alrubaiy, L, Watson, H, Vilstrup, H, Jalan, R, Quality of life measures predict mortality in patients with cirrhosis and severe ascites.. Aliment Pharmacol Ther, 2019. 49 (3)(3): p. 321-330., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30585338/. Eine Analyse der OPTN (Organ Procurement and Transplantation Network) Daten von 2005 bis 2007 (18.124 Patienten) konnte das zusätzliche Letalitätsrisiko innerhalb von 90 Tagen bei moderatem Aszites und/oder Hyponatriämie über das durch den reinen MELD-Score vorausgesagte Risiko herausarbeiten (HR 1,58) * Somsouk, M, Kornfield, R, Vittinghoff, E, Inadomi, JM, Biggins, SW, Moderate ascites identifies patients with low model for end-stage liver disease scores awaiting liver transplantation who have a high mortality risk.. Liver Transpl, 2011. 17 (2)(2): p. 129-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21280185/. |
Hepatische Enzephalopathie | Der HE scheint unabhängig vom MELD-Score eine wichtige prognostische Bedeutung zuzukommen * Ham, J, Gish, RG, Mullen, K, Model for end-stage liver disease (MELD) exception for hepatic encephalopathy.. Liver Transpl, 2006. 12 (12 Suppl 3)(12 Suppl 3): p. S102-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17123294/, sodass die Berücksichtigung der HE zusammen mit dem MELD Score sogar die Allokation von Transplantatlebern verbessern könnte. Anhand von zwei Kohorten wurde ein MELD Score plus 7 Punkte im Falle einer hepatischen Enzephalopathie als prädiktiv für die 6-Monats Letalität gefunden, während bei alleiniger Berücksichtigung des MELD-Scores fast 30 % der Patienten hinsichtlich ihrer Dringlichkeit zur Lebertransplantation falsch eingeschätzt wurden * Lucidi, C, Ginanni Corradini, S, Abraldes, JG, Merli, M, Tandon, P, Ferri, F, et.al. Hepatic encephalopathy expands the predictivity of model for end-stage liver disease in liver transplant setting: Evidence by means of 2 independent cohorts.. Liver Transpl, 2016. 22 (10)(10): p. 1333-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27434824/. Es konnte insbesondere auch gezeigt werden, dass das 5 Jahres Überleben bei Patienten mit HE und einem MELD-Score von 10 bis 15 nur 44 % betrug und damit geringer war als in der Vergleichsgruppe von Patienten mit einem MELD-Score von 15 oder höher aber ohne Vorhandensein einer HE (5-Jahres Überleben 65 %). Noch schlechter war das Überleben bei Vorhandensein beider Faktoren, d.h. bei MELD>15 und HE, in dieser Gruppe lebten nach 5 Jahren nur noch 16 % der Patienten * Ampuero, J, Simón, M, Montoliú, C, Jover, R, Serra, MÁ, Córdoba, J, et.al. Minimal hepatic encephalopathy and critical flicker frequency are associated with survival of patients with cirrhosis.. Gastroenterology, 2015. 149 (6)(6): p. 1483-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26299413/. |
Hyponatriämie (<135mmol/l) | Die Entwicklung einer Hyponatriämie konnte in mehreren Analysen als unabhängiger Prädiktor der Letalität auf der Warteliste nachgewiesen werden * Biggins, SW, Rodriguez, HJ, Bacchetti, P, Bass, NM, Roberts, JP, Terrault, NA, Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation.. Hepatology, 2005. 41 (1)(1): p. 32-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15690479/. Der MELD Natrium Score, der neben dem MELD Score auch das Serum-Natrium berücksichtigt, hat besonders bei niedrigem MELD möglicherweise eine bessere Vorhersagekraft als der MELD-Score. So ergab eine Auswertung der OPTN-Daten, dass die Natriumkonzentration im Serum unabhängig vom MELD-Score mit der Letalität auf der Warteliste korreliert. Bei Abnahme der Serum Natrium Konzentration um eine Einheit nahm die Letalität jeweils um 5 % zu, und das in einem Bereich von 125 bis 140 mmol pro Liter. Beim Vergleich mit dem alleinigen MELD Score bedeutet das eine Differenz von bis zu 13 MELD-Punkten hinsichtlich der Prädiktion der Letalität. Auch hier finden sich die Unterschiede lediglich bei Patienten mit niedrigem oder mittlerem MELD-Score, wohingegen die Unterschiede bei einem MELD-Score >30 nicht mehr relevant waren * Kim, WR, Biggins, SW, Kremers, WK, Wiesner, RH, Kamath, PS, Benson, JT, et.al. Hyponatremia and mortality among patients on the liver-transplant waiting list.. N Engl J Med, 2008. 359 (10)(10): p. 1018-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18768945/. Trotzdem wird der MELD Natrium Score für die Allokation nur in den USA und Kanada genutzt. |
Sarkopenie | Eine Leberzirrhose geht bei fast 70 % der Patienten mit Malnutrition und Kachexie einher * Cruz, RJ, Dew, MA, Myaskovsky, L, Goodpaster, B, Fox, K, Fontes, P, et.al. Objective radiologic assessment of body composition in patients with end-stage liver disease: going beyond the BMI.. Transplantation, 2013. 95 (4)(4): p. 617-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23348896/. Eine Möglichkeit zur Objektivierung stellt die Messung der Querschnittsfläche verschiedener Muskeln auf Höhe des dritten LWK im CT oder MRT dar * Shen, W, Punyanitya, M, Wang, Z, Gallagher, D, St-Onge, MP, Albu, J, et.al. Total body skeletal muscle and adipose tissue volumes: estimation from a single abdominal cross-sectional image.. J Appl Physiol (1985), 2004. 97 (6)(6): p. 2333-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15310748/. Das Vorhandensein einer Sarkopenie geht sowohl bei kompensierter und dekompensierter Zirrhose mit einer erhöhten Letalität einher, sodass dann andere Prognosefaktoren (z.B. MELD) nur eine geringe Vorhersagekraft haben * Kang, SH, Jeong, WK, Baik, SK, Cha, SH, Kim, MY, Impact of sarcopenia on prognostic value of cirrhosis: going beyond the hepatic venous pressure gradient and MELD score.. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2018. 9 (5)(5): p. 860-870., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371017/* Tandon, P, Ney, M, Irwin, I, Ma, MM, Gramlich, L, Bain, VG, et.al. Severe muscle depletion in patients on the liver transplant wait list: its prevalence and independent prognostic value.. Liver Transpl, 2012. 18 (10)(10): p. 1209-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22740290/. Da bisher keine effektiven Interventionen zur Behandlung der Malnutrition bei Patienten mit Leberzirrhose bzw. bei Patienten auf der Warteliste existieren * Langer, G, Großmann, K, Fleischer, S, Berg, A, Grothues, D, Wienke, A, et.al. Nutritional interventions for liver-transplanted patients.. Cochrane Database Syst Rev, 2012. (8)(8): p. CD007605., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22895962/* Ferreira, LG, Anastácio, LR, Correia, MI, The impact of nutrition on cirrhotic patients awaiting liver transplantation.. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2010. 13 (5)(5): p. 554-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20531175/, stellt die Lebertransplantation aktuell die einzige Möglichkeit zur Umkehr dieses Prozesses dar. Patienten mit niedrigem MELD-Score und Sarkopenie erhalten jedoch wahrscheinlich keine ausreichende Priorisierung im rein MELD-basierten Allokationssystem * van Vugt, JLA, Alferink, LJM, Buettner, S, Gaspersz, MP, Bot, D, Darwish Murad, S, et.al. A model including sarcopenia surpasses the MELD score in predicting waiting list mortality in cirrhotic liver transplant candidates: A competing risk analysis in a national cohort.. J Hepatol, 2018. 68 (4)(4): p. 707-714., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29221886/.Insgesamt steht für diese Parameter allerdings eine Validierung in größeren Kollektiven noch aus. Darüber hinaus muss auch die Frage der Ergebnisse nach der Transplantation beantwortet werden, da eine Malnutrition mit einem schlechteren Outcome assoziiert sein kann * Dick, AA, Spitzer, AL, Seifert, CF, Deckert, A, Carithers, RL, Reyes, JD, et.al. Liver transplantation at the extremes of the body mass index.. Liver Transpl, 2009. 15 (8)(8): p. 968-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642131/. |
3.2.3. Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis
Konsensbasiertes Statement 3.29
Definition
Das ACLF ist ein Syndrom, das sich bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung/Leberzirrhose entwickelt und das durch eine akute Dekompensation (rasche Entwicklung von Aszites, Ikterus, Varizenblutung, einer akuten Episode der hepatischen Enzephalopathie und/oder bakterielle Infektion) mit mindestens einem extrahepatischen Organversagen und hoher Kurzzeit-Letalität charakterisiert ist.
Das ACLF ist ein Syndrom, das sich bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung/Leberzirrhose entwickelt und das durch eine akute Dekompensation (rasche Entwicklung von Aszites, Ikterus, Varizenblutung, einer akuten Episode der hepatischen Enzephalopathie und/oder bakterielle Infektion) mit mindestens einem extrahepatischen Organversagen und hoher Kurzzeit-Letalität charakterisiert ist.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis II
Wann besteht bei Patienten mit ACLF die Indikation zur Vorstellung an einem Lebertransplantationszentrum sowie zur Evaluation für eine Transplantation und wann nicht mehr?
Konsensbasierte Empfehlung 3.30
Bei Patienten mit ACLF soll bei der Diagnosestellung, insbesondere bei Vorliegen von prognostisch ungünstigen Faktoren, und Fehlen von offensichtlichen Kontraindikationen zur Lebertransplantation, so schnell wie möglich mit einem Lebertransplantationszentrum Kontakt aufgenommen werden oder sie sollen an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.31
Patienten mit ACLF sollen so schnell wie möglich für eine Transplantation evaluiert werden, sofern keine offensichtlichen Kontraindikationen bestehen (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
Konsensbasierte Empfehlung 3.32
Das Vorliegen eines ACLF Grad 3 sollte nicht als generelle Kontraindikation für eine Evaluation zur Lebertransplantation angesehen werden.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis IV
Hintergrund
Die akute klinische Verschlechterung der Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung definiert einen kritischen Zeitraum, sowohl für das Management als auch für die Prognose. Die Entwicklung von Aszites, Ikterus, Varizenblutung, einer akuten Episode der hepatischen Enzephalopathie und/oder akuter bakterielle Infektion definieren die AD und leiten ein neues Kapitel im klinischen Verlauf der Leberzirrhose ein. Das ACLF ist eine besondere Form der AD und ist charakterisiert durch die zusätzliche Entwicklung von Multiorgandysfunktion und hoher Letalität (28-Tage- und 3-Monats-Letalität: 32 % bzw. 51 %) * Moreau, R, Jalan, R, Gines, P, Pavesi, M, Angeli, P, Cordoba, J, et.al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis.. Gastroenterology, 2013. 144 (7)(7): p. 1426-37, 1437.e1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23474284/. Somit kann das ACLF definiert werden als Syndrom, das sich während einer Leberzirrhose entwickelt und das charakterisiert ist durch AD, Organversagen und hohe Letalität * EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 406-460., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653741/.
Die Lebertransplantation ist sicherlich die beste Therapie für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose. Allerdings soll bei ACLF die Anwendung einer LT sehr genau begutachtet werden. Bislang war die Evaluierung von Patienten mit ACLF zur LT, verglichen mit anderen Indikationen (z.B. HCC), deutlich weniger häufig, weil Patienten mit ACLF eine sehr hohe Letalität nach der ACLF-Diagnose haben * Sundaram, V, Jalan, R, Wu, T, Volk, ML, Asrani, SK, Klein, AS, et.al. Factors Associated with Survival of Patients With Severe Acute-On-Chronic Liver Failure Before and After Liver Transplantation.. Gastroenterology, 2019. 156 (5)(5): p. 1381-1391.e3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30576643/. Die frühe Vorstellung in Transplantationszentren ist daher extrem wichtig. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Patienten mit ACLF in den USA eine höhere Sterblichkeit auf der Warteliste haben als Patienten mit der höchsten Dringlichkeitsstufe (Status 1A), jedoch mit ähnlicher Letalität nach LT * Sundaram, V, Shah, P, Wong, RJ, Karvellas, CJ, Fortune, BE, Mahmud, N, et.al. Patients With Acute on Chronic Liver Failure Grade 3 Have Greater 14-Day Waitlist Mortality Than Status-1a Patients.. Hepatology, 2019. 70 (1)(1): p. 334-345., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30908660/. Diese Daten sprechen für eine besondere Behandlung von Patienten mit ACLF.
Derzeit gibt es weder einen Konsens oder Empfehlungen zur Priorisierung von Patienten mit ACLF zur LT, noch welche Organversagen eine Kontraindikation darstellen oder wie der Verlauf des ACLF zu bewerten ist. Obwohl es nur wenige Daten zur LT bei ACLF gibt, zeigen die vorhandenen Daten aus verschiedenen retrospektiven Analysen und prospektiven Kohortenstudien, dass Patient nach LT eine deutlich geringere 3-Monats Sterblichkeit (ca. 20 %) haben als Patienten ohne LT (ca. 70 %). Zudem wurden Kriterien diskutiert, bei denen eine LT nicht mehr sinnvoll erscheint. Das wird in einigen Übersichtsarbeiten und Studien mit vier oder mehr Organversagen und einem CLIF-ACLF Score > 64 Punkte sieben Tage nach der Diagnose von ACLF aufgezeigt, wobei diese Patienten eine 100 % Letalität in der CANONIC Studie hatten * Gustot, T, Fernandez, J, Garcia, E, Morando, F, Caraceni, P, Alessandria, C, et.al. Clinical Course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis.. Hepatology, 2015. 62 (1)(1): p. 243-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877702/. In einer kleineren, retrospektiven monozentrischen Studie von Umgelter et al. wurden 13 Patienten mit ACLF Grad 3 transplantiert * Umgelter, A, Lange, K, Kornberg, A, Büchler, P, Friess, H, Schmid, RM, Orthotopic liver transplantation in critically ill cirrhotic patients with multi-organ failure: a single-center experience.. Transplant Proc, 2011. 43 (10)(10): p. 3762-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22172843/. Die 90-Tage und 1 Jahres-Überlebensraten lagen hierbei mit 62 % bzw. 46 % deutlich unterhalb der Werte, die klassischerweise für eine Organtransplantation akzeptiert werden. Interessanterweise überlebten insbesondere die Patienten, die nur einen kurzen Intensivaufenthalt vor Transplantation vorwiesen. Auch eine weitere kleinere Studie berichtet von ungünstigen 1 Jahresüberlebensraten von 43,3 % bei ACLF Grad 3 nach Transplantation * Levesque, E, Winter, A, Noorah, Z, Daurès, JP, Landais, P, Feray, C, et.al. Impact of acute-on-chronic liver failure on 90-day mortality following a first liver transplantation.. Liver Int, 2017. 37 (5)(5): p. 684-693., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28052486/. Eine Studie an drei französischen Zentren, in der retrospektiv insgesamt 37 transplantierte Patienten mit ACLF 3 eingeschlossen wurden, zeigte eine Komplikationsrate von 100 % in diesem Kollektiv (51,2 % bei Patienten ohne ACLF, 76,5 % ACLF Grad 1 und 74,3 % ACLF Grad 2) sowie eine veränderte Hospitalisierung * Artru, F, Louvet, A, Ruiz, I, Levesque, E, Labreuche, J, Ursic-Bedoya, J, et.al. Liver transplantation in the most severely ill cirrhotic patients: A multicenter study in acute-on-chronic liver failure grade 3.. J Hepatol, 2017. 67 (4)(4): p. 708-715., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645736/. Demgegenüber stehen allerdings exzellente 1 Jahres-Überlebensraten nach der Transplantation von 84 % versus 7,9 % der Nicht-Transplantierten. Diese Überlebensraten waren dabei vergleichbar mit denen der Kontrollpatienten (ohne ACLF 90 %, ACLF Grad 1 82.3 % und ACLF2 86.2 %). Als Prognose limitierende Faktoren konnten dabei aktive gastrointestinale Blutungen, Kontrolle einer Sepsis für weniger als 24h, hämodynamische Instabilität, die eine Gabe von >50 µg/min Norepinephrin erforderte, sowie Lungenversagen, definiert als PaO2/FiO2 < 150 mmHg, identifiziert werden. Diese durchaus positiven Daten zur Lebertransplantation bei Patienten mit ACLF Grad 3 werden unterstützt durch die Ergebnisse von Thuluvath et al. * Thuluvath, PJ, Thuluvath, AJ, Hanish, S, Savva, Y, Liver transplantation in patients with multiple organ failures: Feasibility and outcomes.. J Hepatol, 2018. 69 (5)(5): p. 1047-1056., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30071241/. In dieser großen, amerikanischen Multizenterstudie wurden alle erwachsenen Patienten eingeschlossen, die zwischen 2002 und 2016 innerhalb des UNOS zur Lebertransplantation gelistet wurden. 3556 Patienten erfüllten dabei bis zur Transplantation die Definition eines ACLF Grad 3. Patienten mit drei oder mehr Organversagen hatten eine 1 Jahresüberlebensrate zwischen 81 und 84 %. Im Vergleich dazu hatten die entsprechenden Patienten, die ohne Transplantation auf der Warteliste verblieben, eine fatale Prognose (2-8 % nach 1 Monat). Als einziger unabhängiger, negativer Prognosefaktor konnten hier die Notwendigkeit einer mechanischen Ventilation identifiziert werden.
Weitere, insbesondere prospektive Studien müssen hier zeigen, inwieweit bei ACLF 3 Patienten ein Transplantfenster besteht, innerhalb dessen die Lebertransplantation eine sinnhafte Therapieoption darstellt. Eine schnelle Entscheidungsfindung scheint insbesondere für die Patienten mit ACLF Grad 3 entscheidend. Da die Frage der Adhärenz eine wichtige Frage für die Transplantation ist, sollte hierfür eine Analyse vom sozialen Umfeld, Familienanamnese und/oder Rücksprache mit vorbehandelnden Ärzten erfolgen und eine psychosoziale Evaluation erstellt werden.
Da Infektionen einen wichtigen Trigger bei der Entstehung des ACLF darstellen, haben sich einzelne Studien mit der erfolgreichen Therapie einer bakteriellen Infektion vor LT beschäftigt. Hier zeigen sich ähnliche post-LT Überlebensraten bei allerdings verlängerter Hospitalisierung * Sun, HY, Cacciarelli, TV, Singh, N, Impact of pretransplant infections on clinical outcomes of liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2010. 16 (2)(2): p. 222-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20104499/* Lin, KH, Liu, JW, Chen, CL, Wang, SH, Lin, CC, Liu, YW, et.al. Impacts of pretransplant infections on clinical outcomes of patients with acute-on-chronic liver failure who received living-donor liver transplantation.. PLoS One, 2013. 8 (9)(9): p. e72893., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24023787/. Dies gilt ebenfalls bei kontrollierten Infektionen * Artru, F, Louvet, A, Ruiz, I, Levesque, E, Labreuche, J, Ursic-Bedoya, J, et.al. Liver transplantation in the most severely ill cirrhotic patients: A multicenter study in acute-on-chronic liver failure grade 3.. J Hepatol, 2017. 67 (4)(4): p. 708-715., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645736/* Bertuzzo, VR, Giannella, M, Cucchetti, A, Pinna, AD, Grossi, A, Ravaioli, M, et.al. Impact of preoperative infection on outcome after liver transplantation.. Br J Surg, 2017. 104 (2)(2): p. e172-e181., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28121031/.
Wie bereits oben dargelegt, ist der Verlauf eines ACLF sehr heterogen. Eine tägliche Reevaluation über mindestens 3-7 Tage bis zur Stabilisierung ist daher sinnvoll. Hierzu wurde z.B. basierend auf dem Datensatz der CANONIC Studie der CLIF-C ACLF Score entwickelt, welcher den CLIF-C-OF Score mit den beiden weiteren unabhängigen Parametern Alter und Leukozytenzahl kombinierte. Dadurch wurde eine bessere Einschätzung des weiteren klinischen Verlaufes im Vergleich zu anderen Scoringsysteme wie MELD oder SOFA möglich * Jalan, R, Saliba, F, Pavesi, M, Amoros, A, Moreau, R, Ginès, P, et.al. Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure.. J Hepatol, 2014. 61 (5)(5): p. 1038-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24950482/. Eine größere Studie von Karvellas et al. konnte allerdings aktuell keine verbesserte Prädiktion bezüglich der 28-Tage und 90-Letalität für den CLIF-C ACLF im Vergleich zum MELD Score nachweisen * Karvellas, CJ, Garcia-Lopez, E, Fernandez, J, Saliba, F, Sy, E, Jalan, R, et.al. Dynamic Prognostication in Critically Ill Cirrhotic Patients With Multiorgan Failure in ICUs in Europe and North America: A Multicenter Analysis.. Crit Care Med, 2018. 46 (11)(11): p. 1783-1791., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30106759/.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis V
Nach welchen Kriterien werden Patienten mit Zirrhose und ACLF zur Transplantation ausgewählt?
Konsensbasierte Empfehlung 3.33
Patienten mit ACLF Grad 1 und 2 sollten nach Ausschluss von Kontraindikationen für eine Lebertransplantation gelistet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.34
Nach Diagnosestellung eines ACLF sollte eine tägliche Re-Evaluation des Patienten hinsichtlich des Vorliegens und Schweregrade eines ACLF mittels geeigneter Risiko-Scoringsyteme (z.B. CLIF-C-ACLF Score) bis zur Stabilisierung (mindestens Tag 3-7) und therapeutischen Entscheidungsfindung erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.35
Auch bei Patienten mit ACLF Grad 3 (oder CLIF-C ACLF-score < 64) kann eine Lebertransplantation erwogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.36
Patienten mit ACLF und mehr als drei Organversagen (Grad 3b) oder CLIF-C ACLF-score ≥ 64 sollten täglich re-evaluiert werden, und erst bei Rückgang der Organversagen und/oder des ACLF-Grad für eine Lebertransplantation gelistet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.37
Bei ARDS und/oder Laktatspiegel ≥5mmol/l besteht eine erhöhte postoperative Letalität, so dass die Indikation zur Lebertransplantation nur in Einzelfällen gestellt werden sollte.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis IX
Hintergrund
Die Prognose des ACLF weist grundsätzliche Unterschiede zu der der Leberzirrhose auf. Das hängt auch damit zusammen, dass traditionelle Prognose-Scores wie der MELD-Score zwei Schlüsselelemente beim ACLF nur ungenügend oder gar nicht erfasst; nämlich die extrahepatische Organversagen und die systemische Inflammation. Damit sind diese Scores nicht geeignet, die Prognose der Patienten mit ACLF vorherzusagen. Der beste bisher verfügbare Score ist der CLIF-C ACLF-Score * Jalan, R, Saliba, F, Pavesi, M, Amoros, A, Moreau, R, Ginès, P, et.al. Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure.. J Hepatol, 2014. 61 (5)(5): p. 1038-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24950482/. Dieser kann bis ca. 75 % genau die Prognose vorhersagen.
Vor allem die Patienten mit ACLF 1 und 2 ohne Kontraindikationen würden von einer Aufnahme auf die Warteliste stark profitieren. Auch wenn diese Patienten nach 3-7 Tagen nur noch ein ACLF Grad I oder gar kein ACLF mehr aufweisen, besitzen sie dennoch ohne eine Transplantation ein 6-Monats-Sterblichkeit von ca. 47 % und 38 % respektive * Gustot, T, Fernandez, J, Garcia, E, Morando, F, Caraceni, P, Alessandria, C, et.al. Clinical Course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis.. Hepatology, 2015. 62 (1)(1): p. 243-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877702/.
In einer sehr großen (>50.000 Patienten), retrospektiven Analyse der UNOS-Datenbank wurde die Verbesserung des Überlebens bei Patienten mit ACLF nach einer Lebertransplantation gezeigt und durch verschiedene Arbeiten bestätigt * EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 406-460., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653741/* Gustot, T, Fernandez, J, Garcia, E, Morando, F, Caraceni, P, Alessandria, C, et.al. Clinical Course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis.. Hepatology, 2015. 62 (1)(1): p. 243-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877702/, * Artru, F, Louvet, A, Ruiz, I, Levesque, E, Labreuche, J, Ursic-Bedoya, J, et.al. Liver transplantation in the most severely ill cirrhotic patients: A multicenter study in acute-on-chronic liver failure grade 3.. J Hepatol, 2017. 67 (4)(4): p. 708-715., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645736/* Finkenstedt, A, Nachbaur, K, Zoller, H, Joannidis, M, Pratschke, J, Graziadei, IW, et.al. Acute-on-chronic liver failure: excellent outcomes after liver transplantation but high mortality on the wait list.. Liver Transpl, 2013. 19 (8)(8): p. 879-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23696006/. Zudem konnte eindeutig, vor allem für die Patienten mit ACLF 3, gezeigt werden, dass das Fenster mit einem guten Ergebnis nach Transplantation ca. 30 Tage nach Listung beträgt. Zusätzlich ist ein gutes Spenderorgan (Donor Risk Index (DRI) >1,7) mit einer guten Prognose nach Transplantation vergesellschaftet. Dagegen wurde in der prospektiven CANONIC-Studie mit mehr als 1300 Patienten gezeigt, dass die Patienten mit ACLF, die innerhalb von 28 Tage nach Diagnosestellung des ACLFs transplantiert werden, ein 1-Jahres-Überleben von >80 % aufweisen * Gustot, T, Fernandez, J, Garcia, E, Morando, F, Caraceni, P, Alessandria, C, et.al. Clinical Course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis.. Hepatology, 2015. 62 (1)(1): p. 243-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877702/.
Sundaram et al. zeigten ferner, dass die mechanische Ventilation ebenfalls ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben nach Transplantation darstellt. Zusätzlich stellte die schlechtere Organqualität bei diesem Patientenkollektiv einen negativen Faktor dar * Sundaram, V, Jalan, R, Wu, T, Volk, ML, Asrani, SK, Klein, AS, et.al. Factors Associated with Survival of Patients With Severe Acute-On-Chronic Liver Failure Before and After Liver Transplantation.. Gastroenterology, 2019. 156 (5)(5): p. 1381-1391.e3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30576643/.
Die tägliche Beurteilung der Dynamik des ACLF ist von größter prognostischer Bedeutung. Insbesondere eine Verbesserung des ACLF-Grades scheint mit einer guten Prognose nach Transplantation assoziiert zu sein. Auch wenn mechanische Ventilation (PaO2/FiO2 < 200 mmHg), unkontrollierte Sepsis und Schock in vielen Studien als ungünstig beschrieben wurden und a priori als Kontraindikationen für eine Transplantation angesehen werden * Gustot, T, Fernandez, J, Garcia, E, Morando, F, Caraceni, P, Alessandria, C, et.al. Clinical Course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis.. Hepatology, 2015. 62 (1)(1): p. 243-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877702/* Artru, F, Louvet, A, Ruiz, I, Levesque, E, Labreuche, J, Ursic-Bedoya, J, et.al. Liver transplantation in the most severely ill cirrhotic patients: A multicenter study in acute-on-chronic liver failure grade 3.. J Hepatol, 2017. 67 (4)(4): p. 708-715., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645736/, ist die erfolgreiche intensiv-medizinische Behandlung dieser Patienten und die Auflösung dieser Situation mit einem 1-Jahres Überleben von ca. 80 % nach Transplantation vergesellschaftet. In der Studie von Artru et al. wurden diese Patienten nach ca. 5-7 Tagen mit einem guten Ergebnis transplantiert. Auch in einer deutschen Studie konnte gezeigt werden, dass die Patienten, deren Zustand sich unter intensivmedizinischer-Behandlung im Schnitt nach 4 Tagen deutlich besserte, ein deutlich besseres Überleben nach Transplantation zeigten * Huebener, P, Sterneck, MR, Bangert, K, Drolz, A, Lohse, AW, Kluge, S, et.al. Stabilisation of acute-on-chronic liver failure patients before liver transplantation predicts post-transplant survival.. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 47 (11)(11): p. 1502-1510., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29611203/. In einer weiteren retrospektiven Analyse wurde neben dem ARDS noch als zusätzlicher eindeutiger Faktor, das Laktat, vor Transplantation als prognostisch relevant eingestuft * Michard, B, Artzner, T, Lebas, B, Besch, C, Guillot, M, Faitot, F, et.al. Liver transplantation in critically ill patients: Preoperative predictive factors of post-transplant mortality to avoid futility.. Clin Transplant, 2017. 31 (12)(12):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28895204/.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis X
Wann sollten Patienten mit Alkoholhepatitis an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.38
Patienten sollten bei Entwicklung eines schweren Verlaufs einer akuten alkoholischen Steatohepatitis so schnell wie möglich an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden bzw. es sollte eine Kotaktaufnahme erfolgen.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis X
Hintergrund
Bei der schweren Alkoholhepatitis (SAH) handelt es sich um ein klinisches Syndrom, bei dem eine akute Leberentzündung – meist auf dem Boden einer vorbestehenden Fibrose – einen Ikterus und eine akute hepatische Dekompensation verursacht * Daswani, R, Kumar, A, Sharma, P, Singla, V, Bansal, N, Arora, A, Role of liver transplantation in severe alcoholic hepatitis.. Clin Mol Hepatol, 2018. 24 (1)(1): p. 43-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29316778/* EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease.. J Hepatol, 2018. 69 (1)(1): p. 154-181., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29628280/* Im, GY, Kim-Schluger, L, Shenoy, A, Schubert, E, Goel, A, Friedman, SL, et.al. Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis in the United States--A Single-Center Experience.. Am J Transplant, 2016. 16 (3)(3): p. 841-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26710309/* Singal, AK, Duchini, A, Liver transplantation in acute alcoholic hepatitis: Current status and future development.. World J Hepatol, 2011. 3 (8)(8): p. 215-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21954410/. Üblicherweise liegt eine Hyperbilirubinämie, moderate Transaminasenerhöhung (<400 IU/mL) und eine AST/ALT Ratio >1.5 vor. Bei 80-90 % der Patienten sind histologisch die Kriterien einer alkoholischen Steatohepatitis erfüllt und bei ca. 50 % der Patienten liegt bereits ein zirrhotischer Leberparenchymumbau im Sinne eines ACLFs vor * EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease.. J Hepatol, 2018. 69 (1)(1): p. 154-181., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29628280/* Crabb, DW, Bataller, R, Chalasani, NP, Kamath, PS, Lucey, M, Mathurin, P, et.al. Standard Definitions and Common Data Elements for Clinical Trials in Patients With Alcoholic Hepatitis: Recommendation From the NIAAA Alcoholic Hepatitis Consortia.. Gastroenterology, 2016. 150 (4)(4): p. 785-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921783/* Szabo, G, More than meets the eye: Severe alcoholic hepatitis can present as acute-on-chronic liver failure.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 269-271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29935965/. Bei Patienten mit Alkoholhepatitis (AH) besteht üblicherweise ein hoher Alkoholkonsum (>80 g/d) über mehr als 5 Jahre, wobei intermittierende Abstinenzphasen vorliegen können * EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease.. J Hepatol, 2018. 69 (1)(1): p. 154-181., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29628280/, * Crabb, DW, Bataller, R, Chalasani, NP, Kamath, PS, Lucey, M, Mathurin, P, et.al. Standard Definitions and Common Data Elements for Clinical Trials in Patients With Alcoholic Hepatitis: Recommendation From the NIAAA Alcoholic Hepatitis Consortia.. Gastroenterology, 2016. 150 (4)(4): p. 785-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921783/. Zwecks Abschätzung der Prognose kann die Berechnung des Diskriminationsfaktors nach Maddrey eingesetzt werden * Maddrey, WC, Boitnott, JK, Bedine, MS, Weber, FL, Mezey, E, White, RI, Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis.. Gastroenterology, 1978. 75 (2)(2): p. 193-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/352788/. Ein Score-Wert >32 impliziert eine schwere SAH und ein schlechtes Outcome mit einer 1-Monats-Letalität >50 % bei Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie * Testino, G, Burra, P, Bonino, F, Piani, F, Sumberaz, A, Peressutti, R, et.al. Acute alcoholic hepatitis, end stage alcoholic liver disease and liver transplantation: an Italian position statement.. World J Gastroenterol, 2014. 20 (40)(40): p. 14642-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25356027/. Alternativ können andere prognostische Modelle wie z.B. der Lille Score, der Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) oder der Age-Bilirubin-INR-Creatinin (ABIC) Score eingesetzt werden * Marroni, CA, Fleck, AM, Fernandes, SA, Galant, LH, Mucenic, M, de Mattos Meine, MH, et.al. Liver transplantation and alcoholic liver disease: History, controversies, and considerations.. World J Gastroenterol, 2018. 24 (26)(26): p. 2785-2805., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018475/.
Bei den meisten Patienten, die eine SAH entwickeln, liegt keine 6-monatige Alkoholkarenz vor. Vielmehr manifestiert sich die SAH meist unter fortgesetztem oder kürzlich zurückliegendem (<60 Tage) Alkoholkonsum * EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease.. J Hepatol, 2018. 69 (1)(1): p. 154-181., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29628280/* Crabb, DW, Bataller, R, Chalasani, NP, Kamath, PS, Lucey, M, Mathurin, P, et.al. Standard Definitions and Common Data Elements for Clinical Trials in Patients With Alcoholic Hepatitis: Recommendation From the NIAAA Alcoholic Hepatitis Consortia.. Gastroenterology, 2016. 150 (4)(4): p. 785-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26921783/* Szabo, G, More than meets the eye: Severe alcoholic hepatitis can present as acute-on-chronic liver failure.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 269-271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29935965/. In begründeten Ausnahmefällen kann bei solchen Patienten unter Berücksichtigung der Dringlichkeit und Erfolgsaussicht von der 6-Monats-Regel als Voraussetzung zur Aufnahme in die Warteliste abgewichen werden.
Die 6-Monatsregel basiert nicht auf randomisiert kontrollierten Studien, sondern Expertenmeinungen. Sie wurde 1997 während eines UNOS Meetings als Listungskriterium bei äthyltoxischer Leberzirrhose etabliert * Marroni, CA, Fleck, AM, Fernandes, SA, Galant, LH, Mucenic, M, de Mattos Meine, MH, et.al. Liver transplantation and alcoholic liver disease: History, controversies, and considerations.. World J Gastroenterol, 2018. 24 (26)(26): p. 2785-2805., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018475/* Lucey, MR, Brown, KA, Everson, GT, Fung, JJ, Gish, R, Keefe, EB, et.al. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: a report of a national conference organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases.. Transplantation, 1998. 66 (7)(7): p. 956-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9798717/ und führte international in den letzten zwei Dekaden zunehmend zu kontroversen Diskussionen * Barosa, R, Teixeira, C, Pinto, J, E Branco, JC, Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis - are we exploring all the tools?. Liver Int, 2017. 37 (9)(9): p. 1407-1408., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28371067/* Fung, JY, Liver transplantation for severe alcoholic hepatitis-The CON view.. Liver Int, 2017. 37 (3)(3): p. 340-342., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28240836/* Godfrey, EL, Stribling, R, Rana, A, Liver Transplantation for Alcoholic Liver Disease: An Update.. Clin Liver Dis, 2019. 23 (1)(1): p. 127-139., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30454827/* Kubiliun, M, Patel, SJ, Hur, C, Dienstag, JL, Luther, J, Early liver transplantation for alcoholic hepatitis: Ready for primetime?. J Hepatol, 2018. 68 (3)(3): p. 380-382., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29175244/* Lee, BP, Terrault, NA, Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis: moving from controversy to consensus.. Curr Opin Organ Transplant, 2018. 23 (2)(2): p. 229-236., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29389821/* Lucey, MR, Liver transplantation for severe alcoholic hepatitis- The PRO view.. Liver Int, 2017. 37 (3)(3): p. 343-344., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28240837/* Stroh, G, Rosell, T, Dong, F, Forster, J, Early liver transplantation for patients with acute alcoholic hepatitis: public views and the effects on organ donation.. Am J Transplant, 2015. 15 (6)(6): p. 1598-604., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25707427/* Thursz, M, Allison, M, Liver transplantation for alcoholic hepatitis: Being consistent about where to set the bar.. Liver Transpl, 2018. 24 (6)(6): p. 733-734., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29694706/* Wu, T, Morgan, TR, Klein, AS, Volk, ML, Saab, S, Sundaram, V, Controversies in early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis.. Ann Hepatol, 2018. 17 (5)(5): p. 759-768., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30145578/* Zhu, J, Hussaini, T, Yoshida, EM, Early liver transplant for severe alcoholic hepatitis: establishing a new frontier by ignoring the rule?. Ann Transl Med, 2018. 6 (20)(20): p. 411., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30498738/* Chandok, N, Aljawad, M, White, A, Hernandez-Alejandro, R, Marotta, P, Yoshida, EM, Liver transplantation for alcoholic liver disease among Canadian transplant centres: a national study.. Can J Gastroenterol, 2013. 27 (11)(11): p. 643-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24040631/. Durch Implementierung der 6-Monats Regel sollten unnötige Lebertransplantationen im Falle der Verbesserung der Leberfunktion unter Alkoholkarenz vermieden und das Risiko eines Alkoholrückfalls reduziert werden * Chandok, N, Aljawad, M, White, A, Hernandez-Alejandro, R, Marotta, P, Yoshida, EM, Liver transplantation for alcoholic liver disease among Canadian transplant centres: a national study.. Can J Gastroenterol, 2013. 27 (11)(11): p. 643-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24040631/. Allerdings weisen Patienten mit SAH, die auf die konventionellen medikamentösen Therapien nicht ansprechen, eine 6-Monats Letalität von etwa 70-80 % auf * Mathurin, P, Moreno, C, Samuel, D, Dumortier, J, Salleron, J, Durand, F, et.al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis.. N Engl J Med, 2011. 365 (19)(19): p. 1790-800., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22070476/. Daher wurde weltweit diskutiert, dass Patienten mit therapierefraktärer SAH nach sorgfältiger psychosozialer Evaluation eine Lebertransplantation als einzige lebensrettende Behandlungsoption nicht vorenthalten werden könne. Mathurin et al. haben 2011 erstmals in einer prospektiven Studie bei besonders ausgewählten Patienten mit Steroid-refraktärer AH die Transplantation ohne spezifische Alkoholkarenzperiode evaluiert * Mathurin, P, Moreno, C, Samuel, D, Dumortier, J, Salleron, J, Durand, F, et.al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis.. N Engl J Med, 2011. 365 (19)(19): p. 1790-800., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22070476/. Diese Studie bestätigte erstmals die hohe Effektivität und Sicherheit der Transplantation in diesem Patientenkollektiv mit einem 6-Monats-Überleben von 77 % im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe mit einem Überleben von 23 % ohne Transplantation. Die Rate an Alkoholrückfällen war mit 12 % innerhalb von 3 Jahren nach Transplantation verhältnismäßig gering. Wesentliche Kriterien für die Auswahl der Patienten zur Transplantation waren Erstdekompensation, Einsicht in die Alkohol-assoziierte Erkrankung und ein stabiles soziales Umfeld. Louvet et al. konnten dies in einer kürzlich erschienenen Arbeit auch prospektiv bestätigen. Hier zeigte sich ein 2-Jahres-Überleben von 89,7 % bei Patienten mit Steroid-refraktärer AH ohne Abstinenzperiode im Vergleich zu 28,3 % bei Patienten, die nicht für eine frühe Transplantation in Frage kamen. * Louvet, A, Labreuche, J, Moreno, C, Vanlemmens, C, Moirand, R, Féray, C, et.al. Early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis not responding to medical treatment: a prospective controlled study.. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2022. 7 (5)(5): p. 416-425., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35202597/.
Eine aktuelle Studie des American Consortium of Early Liver Transplantation for Alcoholic Hepatitis, an der 12 Zentren in 8 UNOS Regionen beteiligt waren, belegt nochmals eindrucksvoll die hohe Wirksamkeit der raschen Transplantation bei dieser Patientengruppe mit 1- und 3-Jahresüberlebensraten von 94 % bzw. 84 %, während ohne Transplantation 70 % aller Patienten innerhalb von 6 Monaten verstarben. Die Rückfallquote hinsichtlich jeglichen Alkoholkonsums lag dabei bei 10 % im 1. Jahr und 17 % im 3. Jahr nach Transplantation. In der multivariaten Analyse zeigte sich lediglich ein jüngeres Alter als unabhängiger Risikofaktor für ein erhöhtes Rückfallrisiko * Im, GY, Cameron, AM, Lucey, MR, Liver transplantation for alcoholic hepatitis.. J Hepatol, 2019. 70 (2)(2): p. 328-334., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30658734/.
Abweichend vom deutschen Vorgehen werden bzgl. des Alkoholkonsums seitens US-amerikanischer Transplantationszentren auf das jeweilige Transplantationsprogramm zugeschnittene Vorgaben praktiziert. Gemäß einer kürzlich publizierten Umfrage von Zhu et al. war bei 43 % der teilnehmenden US-amerikanischen Lebertransplantationszentren eine Abstinenzperiode unterschiedlicher Dauer bzw. bei nur 26 % eine Abstinenzphase von 6 Monaten ein Listungskriterium * Zhu, J, Chen, PY, Frankel, M, Selby, RR, Fong, TL, Contemporary Policies Regarding Alcohol and Marijuana Use Among Liver Transplant Programs in the United States.. Transplantation, 2018. 102 (3)(3): p. 433-439., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29019813/. Nach Revision der Empfehlungen der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) im Jahre 2013 und der daraus resultierenden “Lockerung” des Abstinenzkriteriums * Deltenre, P, Marot, A, Moreno, C, Outcomes After Early Liver Transplantation for Patients With Severe Alcoholic Hepatitis: Additional Evidence From a Meta-analysis.. Gastroenterology, 2019. 156 (1)(1): p. 285-286., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30315775/ sowie Rückgang der Indikationen bei HCV-assoziierten Lebererkrankungen wurden in einzelnen Ländern Patienten mit äthyltoxischer Lebererkrankung in zunehmender Anzahl im Transplantationssetting berücksichtigt * Antonini, TM, Guillaud, O, Dumortier, J, Dharancy, S, Saliba, F, Mathurin, P, et.al. Impact of a first study of early transplantation in acute alcoholic hepatitis: Results of a nationwide survey in french liver transplantation programs.. Liver Transpl, 2018. 24 (6)(6): p. 841-844., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29476690/* Kling, CE, Perkins, JD, Carithers, RL, Donovan, DM, Sibulesky, L, Recent trends in liver transplantation for alcoholic liver disease in the United States.. World J Hepatol, 2017. 9 (36)(36): p. 1315-1321., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29359014/. Entsprechend zeigte sich in einer retrospektiven UNOS-Datenanalyse unter Einschluss von 74.216 Lebertransplantations-Rezipienten, dass der Anteil an Patienten, die aufgrund einer alkoholinduzierten Lebererkrankung transplantiert wurde, zwischen 2002 und 2012 stabil war, während der Anteil zwischen 2013 und 2015 von 12,4 % auf 16,5 % kontinuierlich angestiegen war * Kling, CE, Perkins, JD, Carithers, RL, Donovan, DM, Sibulesky, L, Recent trends in liver transplantation for alcoholic liver disease in the United States.. World J Hepatol, 2017. 9 (36)(36): p. 1315-1321., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29359014/. In der Subgruppe der Patienten mit AH-induzierter Lebererkrankung war ein 1.4-facher Anstieg der Transplantationszahlen zu verzeichnen.
Die Angaben zum Abstinenzverhalten der Patienten mit SAH nach Transplantation variieren in der Literatur erheblich * Lim, JK, Keeffe, EB, Liver transplantation for alcoholic liver disease: current concepts and length of sobriety.. Liver Transpl, 2004. 10 (10 Suppl 2)(10 Suppl 2): p. S31-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15382288/; dieses kann u.a. durch die fehlende Standardisierung des Abstinenzmonitorings und durch unterschiedliche Follow-up Zeiträume nach Transplantation bedingt sein. Lee et al. publizierten Daten aus einer retrospektiven multizentrischen Analyse mit Einschluss von 147 Patienten, die zwischen 2006 und 2017 transplantiert wurden und eine mediane Prätransplant-Abstinenzzeit von nur 55 Tagen aufwiesen * Lee, BP, Mehta, N, Platt, L, Gurakar, A, Rice, JP, Lucey, MR, et.al. Outcomes of Early Liver Transplantation for Patients With Severe Alcoholic Hepatitis.. Gastroenterology, 2018. 155 (2)(2): p. 422-430.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29655837/. Die kumulative Inzidenz eines gelegentlichen oder dauerhaften Alkoholkonsums betrug nach 3 Jahren 34 % (95 % CI, 25%-44 %) bzw. 17 % (95 % CI, 10 %-27 %). In einer US-amerikanischen Kohorte lebertransplantierter Patienten (n=46) mit SAH, die kein Therapieansprechen auf Steroide aufwiesen und zwischen Oktober 2012 und Juli 2017 transplantiert wurden, zeigten sich nach einem medianen Follow-up von 532 Tagen vergleichbare Alkohol-Rückfallraten wie bei den Kontrollen (n=34) mit Alkoholzirrhose und 6-monatiger Alkoholkarenz * Weeks, SR, Sun, Z, McCaul, ME, Zhu, H, Anders, RA, Philosophe, B, et.al. Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis, Updated Lessons from the World's Largest Series.. J Am Coll Surg, 2018. 226 (4)(4): p. 549-557., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29409981/.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis XI
Unter welchen Voraussetzungen können Patienten mit Alkoholhepatitis für eine Lebertransplantation gelistet werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.39
Geeignete Patienten mit akut auf chronischem Leberversagen (ACLF) aufgrund einer schweren Alkoholhepatitis (SAH), die ein therapierefraktäres Leberversagen entwickeln, sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.40
Die frühe Listung zur Lebertransplantation kann nach einem sorgfältigen interdisziplinären Evaluationsprozess für Einzelfälle, die nicht auf die medizinische Behandlung ansprechen, erfolgen.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis XII
Hintergrund
Patienten mit schwerer Alkoholhepatitis und zugrundeliegender Alkohol-assoziierter Leberzirrhose im Sinne eines „akut auf chronischen“ Leberversagens können bei Vorliegen einer 6-monatigen Alkoholkarenz für eine Lebertransplantation gelistet werden * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019.
Das Vorgehen bei einer Alkoholkarenz von weniger als 6 Monaten stimmt mit den Richtlinien der Bundesärztekammer in der aktuellen Version überein * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019. Dabei kann in begründeten Ausnahmefällen (nicht-Ansprechen auf Steroide, Entwicklung, Fortschreiten oder Persistenz eines ACLF) die Transplantationskonferenz unter Berücksichtigung der Dringlichkeit und Erfolgsaussicht von der 6-Monats-Abstinenzregel als Voraussetzung zur Aufnahme in die Warteliste abweichen * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019..
Der Patient muss dabei seitens des Transplantationszentrums der Vermittlungsstelle (Eurotransplant) gemeldet werden und erhält bis zur endgültigen Entscheidung den Status „Nicht-transplantabel (NT)“. Die Vermittlungsstelle führt unverzüglich nach Meldung des Patienten ein Auditverfahren durch, bei dem drei in der Lebertransplantation erfahrene Ärzte unabhängig voneinander eine gutachterliche Stellungnahme abgeben. Der Antrag auf Abweichung von der 6-Monats-Regel gilt als bewilligt, wenn alle drei Gutachter der Sachverständigengruppe ein positives Votum abgegeben haben. Die endgültige Entscheidung und Verantwortung für die aktive Listung des Patienten obliegt aber grundsätzlich unabhängig davon dem Transplantationszentrum.
Zur Beurteilung der Dringlichkeit einer Lebertransplantation bei SAH wird von vielen Autoren das Lille-Modell empfohlen. Dieser Algorithmus ermöglicht es, Patienten zu identifizieren, die trotz konservativer Therapie ein Letalitätsrisiko von 70 bis 80 % innerhalb der geforderten Abstinenzperiode von 6 Monaten haben * Louvet, A, Naveau, S, Abdelnour, M, Ramond, MJ, Diaz, E, Fartoux, L, et.al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids.. Hepatology, 2007. 45 (6)(6): p. 1348-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17518367/.
Erste Serien zur Lebertransplantation bei SAH konnten belegen, dass bei strikter Patientenselektion das Überleben durch eine frühe Transplantation signifikant verbessert werden kann und das Rückfallrisiko bei adäquater Patientenselektion niedrig ist * Mathurin, P, Moreno, C, Samuel, D, Dumortier, J, Salleron, J, Durand, F, et.al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis.. N Engl J Med, 2011. 365 (19)(19): p. 1790-800., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22070476/.
Geeignete Patienten wurden neben der medizinischen Einschätzung der Erfolgsaussicht, durch eine günstige psychosoziale Umgebung und günstige Prognose aus suchtmedizinischer, psychologischer und psychiatrischer Sicht definiert. Die konkreten Anforderungen für die psychosoziale und suchtmedizinische Eignung in der französischen Pilotserie beinhalteten außerdem:
- erste Episode der alkoholischen Hepatitis
- Konsens des gesamten Behandlungsteams
- keine schweren Co-Morbiditäten
- soziale Integration und supportiver familiärer Hintergrund
Die guten Ergebnisse der französischen Serie konnten auch in zwei amerikanischen Studien bestätigt werden * Im, GY, Kim-Schluger, L, Shenoy, A, Schubert, E, Goel, A, Friedman, SL, et.al. Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis in the United States--A Single-Center Experience.. Am J Transplant, 2016. 16 (3)(3): p. 841-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26710309/* Lee, BP, Chen, PH, Haugen, C, Hernaez, R, Gurakar, A, Philosophe, B, et.al. Three-year Results of a Pilot Program in Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis.. Ann Surg, 2017. 265 (1)(1): p. 20-29., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27280501/. Dabei lag in allen drei genannten Studien die Rückfallrate nicht höher als bei einer Lebertransplantation aufgrund einer alkoholischen Zirrhose mit vorheriger Einhaltung einer 6-monatigen Abstinenzperiode.
Aufgrund dieser Datenlage wurden Expertenempfehlungen auch in anderen Ländern dahingehend modifiziert, dass eine Lebertransplantation in ausgewählten Fällen bei Erstmanifestation einer therapierefraktären alkoholischen Hepatitis indiziert sein kann * Testino, G, Burra, P, Bonino, F, Piani, F, Sumberaz, A, Peressutti, R, et.al. Acute alcoholic hepatitis, end stage alcoholic liver disease and liver transplantation: an Italian position statement.. World J Gastroenterol, 2014. 20 (40)(40): p. 14642-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25356027/ * Addolorato, G, Bataller, R, Burra, P, DiMartini, A, Graziadei, I, Lucey, MR, et.al. Liver Transplantation for Alcoholic Liver Disease.. Transplantation, 2016. 100 (5)(5): p. 981-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26985744/* Graziadei, I, Zoller, H, Fickert, P, Schneeberger, S, Finkenstedt, A, Peck-Radosavljevic, M, et.al. Indications for liver transplantation in adults : Recommendations of the Austrian Society for Gastroenterology and Hepatology (ÖGGH) in cooperation with the Austrian Society for Transplantation, Transfusion and Genetics (ATX).. Wien Klin Wochenschr, 2016. 128 (19-20)(19-20): p. 679-690., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27590261/. Eine neuere prospektive Arbeit der Gruppe um Louvet und Mathurin bestätigte, dass Patienten nach einer frühen Lebertransplantation bei einer therapierefraktären alkoholischen Hepatitis eine ähnliche Alkohol-Rückfallrate zeigten als die Patienten, die nach einer Abstinenzperiode von 6 Monaten transplantiert wurden * Louvet, A, Labreuche, J, Moreno, C, Vanlemmens, C, Moirand, R, Féray, C, et.al. Early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis not responding to medical treatment: a prospective controlled study.. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2022. 7 (5)(5): p. 416-425., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35202597/.
In den aktuellen Empfehlungen der European Association for the Study of the Liver (EASL) * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease.. J Hepatol, 2019. 70 (1)(1): p. 172-193., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30144956/, der AASLD und der American Society of Transplantation (AST) * Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/ wird seitens der Fachgesellschaften sowie der UNOS die 6-monatige Alkoholkarenz nicht mehr als determinierender Faktor bzw. definitives Listungskriterium herangezogen. Vielmehr soll die Rückfallwahrscheinlichkeit nicht über einen einzelnen Parameter, sondern über die Berücksichtigung verschiedener prädiktiver Faktoren * Deltenre, P, Marot, A, Moreno, C, Outcomes After Early Liver Transplantation for Patients With Severe Alcoholic Hepatitis: Additional Evidence From a Meta-analysis.. Gastroenterology, 2019. 156 (1)(1): p. 285-286., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30315775/* Deltenre, P, Marot, A, Dubois, M, Trépo, E, Moreno, C, Assessment of the risk of alcohol relapse following liver transplantation for alcoholic hepatitis using a meta-analysis approach.. J Hepatol, 2018. 68 (6)(6): p. 1322-1323., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29505845/* Lee, BP, Vittinghoff, E, Hsu, C, Han, H, Therapondos, G, Fix, OK, et.al. Predicting Low Risk for Sustained Alcohol Use After Early Liver Transplant for Acute Alcoholic Hepatitis: The Sustained Alcohol Use Post-Liver Transplant Score.. Hepatology, 2019. 69 (4)(4): p. 1477-1487., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30561766/ und Alkohol-Rückfall Risiko Scores (Hopkins Psychosocial Scale (HPSS), High Risk Alcohol Relapse (HRAR) Score) verlässlicher beurteilt werden * Lee, BP, Chen, PH, Haugen, C, Hernaez, R, Gurakar, A, Philosophe, B, et.al. Three-year Results of a Pilot Program in Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis.. Ann Surg, 2017. 265 (1)(1): p. 20-29., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27280501/. Prädiktive Faktoren, die berücksichtigt werden, inkludieren den Schweregrad alkoholbezogener und weiterer substanzbezogener Störungen, psychische Komorbiditäten, die soziale und familiäre Unterstützung sowie das Adhärenzverhalten.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis XIII
Welche speziellen diagnostischen Maßnahmen sollen bei potentiellen Transplantationskandidaten mit ACLF durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.41
Aufgrund der Dynamik des Krankheitsbildes kann eine reduzierte Evaluationsdiagnostik analog zur Listung beim akuten Leberversagen durchgeführt werden (vgl. Kapitel „Akutes Leberversagen“).
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis XIII
Hintergrund
Um das Organversagen ACLF-spezifisch zu definieren wurde der Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure (CLIF-SOFA) score und der vereinfachte Chronic Liver Failure-Organ Failure Assessment (CLIF-OF) score entwickelt (Tab. „Tabellarische Darstellung des CLIF-OF Scores“).
Tabelle 5: Tabellarische Darstellung des CLIF-OF Scores
Die grau hinterlegten Felder definieren ein Organversagen. Abkürzungen: FIO2, O2-Fraktion; INR, international normalized ratio; MAD, mittlerer arterieller Druck; PaO2, O2-Partialdruck; SpO2, O2-Sättigung. St
Organ | 1 Punkt | 2 Punkte | 3 Punkte |
Leber | Bilirubin < 6 mg/dL | 6 ≤ Bilirubin ≤ 12 mg/dL | Bilirubin > 12 mg/dL |
Niere | Kreatinin < 2 mg/dL | 2 ≤ Kreatinin<3.5 mg/dL | Kreatinin ≥ 3.5 mg/dL oder Nierenersatzverfahren |
Hepatische Enzephalopathie | Grad 0 | Grad 1–2 | Grad 3-4 |
Koagulation | INR < 2.0 | 2.0 ≤ INR < 2.5 | INR ≥ 2.5 |
Zirkulation | MAD ≥ 70 mm Hg | MAD < 70 mm Hg | Vasopressoren |
Lunge: PaO2/FiO2 oder | > 300 mmHg | ≤ 300 – > 200 mmHg | ≤ 200 mmHg |
SpO2/FiO2 | > 357 mmHg | > 214 – ≤ 357 mmHg | ≤ 214 mmHg |
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis
In diesen Scores sind sechs verschiedene Arten von Organversagen abgebildet: Leber, Nieren, Koagulation, Gehirn, Lunge und Kreislauf. Ein Drittel der Patienten mit einer AD haben bereits oder entwickeln eine ACLF während des gleichen stationären Aufenthaltes. Beide Scores zeigen einen vergleichbaren prädiktiven Wert wie der MELD score, erfassen jedoch viel spezifischer die Organversagen und dienen der Einteilung des ACLF in Grade (Tab. „Einteilung des akut auf chronischen Leberversagens (ACLF) und die entsprechende 28-Tages Letalität„). In diesem Zusammenhang wird noch einmal betont wie wichtig die Nierenfunktionstörung ist. Auch die hepatische Enzephalopathie (zerebrales Versagen), welche nicht im MELD erfasst wird, spielt eine wichtige Rolle für das Überleben der Patienten.
Tabelle 6: Einteilung des akut auf chronischen Leberversagen (ACLF) und die entsprechende 28-Tages Letalität
nach * Moreau, R, Jalan, R, Gines, P, Pavesi, M, Angeli, P, Cordoba, J, et.al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis.. Gastroenterology, 2013. 144 (7)(7): p. 1426-37, 1437.e1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23474284/
[Starker Konsens]
Grade der ACLF | Klinische Charakteristika | 28-Tage Letalität |
Kein ACLF | Kein Organversagen, oder einzelnes nicht-renales Organversagen, Kreatinin < 1.5 mg/dl, kein HE | 4,4 % |
ACLF Grad 1a | Nierenversagen (Kreatinin ≥ 2 mg/dl) | 18,6 % |
ACLF Grad 1b | einzelnes nicht-renales Organversagen plus Kreatinin 1.5-1.9 mg/dl, und/oder HE I/II | 27,7 % |
ACLF Grad 2 | 2 Organversagen | 32 % |
ACLF Grad 3a | 3 Organversagen | 68 % |
ACLF Grad 3b | > 3 Organversagen | 88,9 % |
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis
Aufgrund der sehr hohen Letalität im Vergleich zu anderen Grunderkrankungen wurde bis vor einiger Zeit bei Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose die Indikation zur Intensivtherapie eher zurückhaltend gestellt. In den letzten Jahrzehnten konnte durch die verbesserte Behandlung der Komplikationen das Überleben dieser Patienten auf der Intensivstation sukzessive verbessert werden. Auch bei einer hohen Letalität sollten diese Patienten, vor allem bei der Möglichkeit einer Lebertransplantation, großzügig auf eine Intensivstation verlegt werden. Somit ist die Diagnose einer Leberzirrhose kein Grund mehr intensivmedizinische Maßnahmen nicht zu empfehlen.
Die Prävalenz von Infektionen ist in dieser Patientengruppe sehr hoch, und häufig ist die Infektion das präzipitierende Ereignis, welches ein ACLF auslöst und die unkontrollierte bakterielle Infektion wäre eine Kontraindikation für die Transplantation. Vor allem multiresistente Erreger scheinen in 20-40 % der nosokomialen Infektionen und in 15 % der nicht-nosokomialen Infektion bei dieser Patientengruppe beteiligt zu sein. Deshalb soll gezielt danach gefahndet werden * Fernández, J, Acevedo, J, Wiest, R, Gustot, T, Amoros, A, Deulofeu, C, et.al. Bacterial and fungal infections in acute-on-chronic liver failure: prevalence, characteristics and impact on prognosis.. Gut, 2018. 67 (10)(10): p. 1870-1880., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28847867/.
Das Vorliegen eines ARDS wurde in vielen Studien als Ausschlusskriterium für die LT diskutiert * Gustot, T, Fernandez, J, Garcia, E, Morando, F, Caraceni, P, Alessandria, C, et.al. Clinical Course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis.. Hepatology, 2015. 62 (1)(1): p. 243-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877702/, * Artru, F, Louvet, A, Ruiz, I, Levesque, E, Labreuche, J, Ursic-Bedoya, J, et.al. Liver transplantation in the most severely ill cirrhotic patients: A multicenter study in acute-on-chronic liver failure grade 3.. J Hepatol, 2017. 67 (4)(4): p. 708-715., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645736/, allerdings gibt es bis auf eine retrospektive Studie von Michard et al. noch keine Evidenz, dass es wirklich mit einem schlechteren Überleben nach Transplantation assoziiert war * Michard, B, Artzner, T, Lebas, B, Besch, C, Guillot, M, Faitot, F, et.al. Liver transplantation in critically ill patients: Preoperative predictive factors of post-transplant mortality to avoid futility.. Clin Transplant, 2017. 31 (12)(12):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28895204/. Diese Studie konnte zeigen, dass das Vorliegen eines moderaten ARDS (PaO2/FiO2Ratio<200) und zusätzlich eines Laktatwert ≥ 5mmol/l vor einer möglichen Lebertransplantation ein 1-Jahres-Überleben von nur 33 % bedingt.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis XIV
Welche speziellen therapeutischen Maßnahmen sollen bei potentiellen Transplantationskandidaten mit ACLF durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.42
Bei potentiellen Transplantationskandidaten mit ACLF sollte eine Therapie der Auslöser des ACLF (z.B. bakterielle Infektion, Hepatitis B-Superinfektion, etc.), des Organversagens sowie begleitender Komplikationen erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.43
Wird eine Infektion als Auslöser eines ACLF vermutet, sollten eine frühzeitige mikrobiologische Diagnostik und empirische antimikrobielle Therapie erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.44
Eine Substitution mit Frischplasma oder Thrombozytenkonzentraten sollte bei fehlenden Blutungsstigmata nicht erfolgen.
Indikation bei akut-auf-chronischem Leberversagen (ACLF) und alkoholischer Steatohepatitis XVI
Hintergrund
In den letzten Jahrzehnten ist durch die verbesserte Behandlung der Komplikationen das Überleben der Zirrhosepatienten auf der Intensivstation sukzessive gestiegen. Auch bei einer hohen Letalität sollten diese Patienten, vor allem bei der Möglichkeit einer Lebertransplantation, großzügig auf eine Intensivstation verlegt werden. Damit stellt die Diagnose einer Leberzirrhose keine Kontraindikation zu intensivmedizinischen Maßnahmen mehr dar * Nadim, MK, Durand, F, Kellum, JA, Levitsky, J, O'Leary, JG, Karvellas, CJ, et.al. Management of the critically ill patient with cirrhosis: A multidisciplinary perspective.. J Hepatol, 2016. 64 (3)(3): p. 717-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519602/.
Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose haben sehr häufig eine hyperdyname Zirkulationsstörung mit erhöhtem Herzzeitvolumen, erniedrigtem systemischen und splanchnischen Gefäßwiderstand. Bei Patienten mit ACLF und zirkulatorischem Versagen wäre eine differenzierte Kathecholamin- und Volumentherapie wünschenswert. Bei diesen Patienten ist allerdings die hämodynamische Erfassung durch die hyperdyname Zirkulation und das Missverhältnis zwischen splanchnische und systemische Blutvolumen erschwert. Trotzdem wird empfohlen systematisch arterielle und zentralvenöse Zugänge zu legen. Minimal-invasive Erfassung der Hämodynamik durch die Methode der Stroke Volume Variation (SVV) und Pulse Pressure Variation (PPV) scheinen jedoch für diese Patienten nicht geeignet. Auch indirekte Marker der Gewebeoxygenierung (z.B. Laktat) sollten mit Vorsicht interpretiert werden, und die Veränderung dieser Werte sind wichtiger als die Absolutwerte. Bei Leberzirrhose sollte der mittlere arterielle Blutdruck (MAP)-Zielwert 60 mmHg betragen und der Ziel-Hb eher bei 7-9 g/dl liegen. Hinsichtlich der Volumentherapie besteht bei Leberzirrhose die Option der Anwendung von Kristalloiden (10-20ml/kg Körpergewicht). In letzter Zeit wird die Substitution mit Albumin aufgrund verschiedener positiver Effekte empfohlen, die unabhängig vom kolloidosmotischen Effekt sind. Im Allgemeinen kann die Albumin-Gabe bei Infektionen die Nierenfunktionsstörung verbessern und bei SBP sogar das Überleben. Unter den Vasokonstriktoren ist sicherlich Noradrenalin die erste Wahl, gefolgt von Vasopressin und Terlipressin. Eine Nebenniereninsuffizienz kann mit dem Vorliegen der Leberzirrhose an sich assoziiert sein und nicht nur mit der Entwicklung der ACLF, und ähnlich wie bei den nicht-zirrhotischen Patienten ist die Gabe von Hydrokortison umstritten. Trotzdem wird sie bei septischem Schock und steigendem Vasopressorenbedarf empfohlen * Nadim, MK, Durand, F, Kellum, JA, Levitsky, J, O'Leary, JG, Karvellas, CJ, et.al. Management of the critically ill patient with cirrhosis: A multidisciplinary perspective.. J Hepatol, 2016. 64 (3)(3): p. 717-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519602/.
Ein Akutes Nierenversagen (AKI) kommt häufig bei Patienten mit ACLF vor. Ein AKI ist definiert als ein Anstieg des Kreatinins um mehr als 0,3 mg in 48 Stunden oder alternativ um mehr als 50 %. Obwohl das Urinvolumen nicht in die Definition mit einfließt, scheint es ein wichtiger prädiktiver Marker zu sein. Deshalb sollte Oligurie oder Anurie unabhängig vom Kreatininwert als AKI interpretiert werden. Nach dem Absetzten von Diuretika und Nephrotoxischen Substanzen, sollte eine Plasmaexpansion erfolgen. Auch das Fehlen der Antwort auf die Plasmaexpansion macht die Unterscheidung zwischen der akuten Tubulusnekrose (ATN) und dem HRS nicht leicht. Vielleicht können die neulich beschriebenen Biomarker (NGAL, Cystatin C, etc.) im Blut und Urin, als auch das routinemäßig durchgeführtes Urinsediment ein AKI früher diagnostizieren und ggf. dabei helfen zwischen der ATN und dem HRS zu differenzieren. Die Therapie des HRS sollte entsprechend der bestehenden Leitlinien (Octreotide/Midodrin oder Terlipressin mit Albumin) erfolgen und vor allem frühzeitig begonnen werden, da der anfängliche Kreatinin-Wert für das Ansprechen ein Prädiktor ist. Nierenersatzverfahren sollten bei Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Azidose und Hypervolämie diskutiert werden. Die kontinuierlichen Verfahren könnten durch die geringere Belastung der Hämodynamik und dem langsameren Anstieg des Serumnatriums bei diesen Patienten geeigneter sein * Nadim, MK, Durand, F, Kellum, JA, Levitsky, J, O'Leary, JG, Karvellas, CJ, et.al. Management of the critically ill patient with cirrhosis: A multidisciplinary perspective.. J Hepatol, 2016. 64 (3)(3): p. 717-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519602/.
Bei der hohen Prävalenz von Infektionen in dieser Patientengruppe sollten Breitspektrum Antibiotika frühzeitig eingesetzt werden, und nach Isolierung der Erreger auf Antibiogramm-gerechte Therapien umgestellt werden. Vor allem bei Varizenblutungen ist die frühe Antibiotikaprophylaxe indiziert, da das Überleben der Patienten dadurch verbessert wird. Ähnlich ist die prophylaktische, therapeutische und sekundär-prophylaktische Antibiotika-Gabe bei Patienten mit refraktärem Aszites und hohem Risiko eine SBP zu entwickeln oder mit stattgehabter SBP in der S2k-Leitlinie Komplikationen der Leberzirrhose * Gerbes, AL, Labenz, J, Appenrodt, B, Dollinger, M, Gundling, F, Gülberg, V, et.al. [Updated S2k-Guideline "Complications of liver cirrhosis". German Society of Gastroenterology (DGVS)].. Z Gastroenterol, 2019. 57 (5)(5): p. e168., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31127596/ empfohlen. Auch Pilzinfektionen sind häufig bei diesen Patienten und sollten bei positiver Blutkultur oder septischen Patienten ohne Besserung nach 48 Stunden Breitbandantibiotika mit Echinocandinen behandelt werden * Nadim, MK, Durand, F, Kellum, JA, Levitsky, J, O'Leary, JG, Karvellas, CJ, et.al. Management of the critically ill patient with cirrhosis: A multidisciplinary perspective.. J Hepatol, 2016. 64 (3)(3): p. 717-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519602/.
Bei einer schweren HE-Episode sollte das Ziel das Vorbeugen der Aspiration sein. Eine Magensonde sollte frühzeitig gelegt werden. Sedativa sollten vermieden werden. Laktulose mit oder ohne Rifaximin, sowie vor allem auf der Intensivstation Polyethylenglykol oral oder L-Ornithin-L-Aspartat i.v. sollten gegeben werden. Der Effekt von Rifaximin ist in diesem Setting nicht untersucht worden, sollte aber in der Sekundärprophylaxe gegeben werden. Die Intubation und mechanische Ventilation sollten in Abhängigkeit der klinischen Situation erfolgen.
Im Rahmen des ACLF ergibt sich aus einem erhöhten INR kein Hinweis auf eine erhöhte Blutungsneigung. Es besteht vielmehr eine Hyperkoagulabilität. Deshalb ist die systematische Gerinnungsoptimierung mit Einzelfaktoren nur bei Nachweis von spontanen Blutungen notwendig * Nadim, MK, Durand, F, Kellum, JA, Levitsky, J, O'Leary, JG, Karvellas, CJ, et.al. Management of the critically ill patient with cirrhosis: A multidisciplinary perspective.. J Hepatol, 2016. 64 (3)(3): p. 717-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519602/.
Studien zu extrakorporalen Leberersatzverfahren werden in verschiedenen Leitlinien (EASL und AASLD) als Negativ-Studien deklariert, allerdings wurden verschiedenen Aspekte nicht berücksichtigt. Zum einen sind diese Studien als endgültige Therapien und nicht zur Überbrückung bis zur LT konzipiert. Dies wurde in der Relief-Studie sehr deutlich, insbesondere war die Anzahl der Sitzungen bis zur LT gering * Bañares, R, Nevens, F, Larsen, FS, Jalan, R, Albillos, A, Dollinger, M, et.al. Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: the RELIEF trial.. Hepatology, 2013. 57 (3)(3): p. 1153-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23213075/. Zum anderen konnte kürzlich gezeigt werden, dass z.B. die MARS-Therapie vor allem bei ACLF 2 und 3 Patienten mit einem verbesserten Überleben vergesellschaftet war * Gerth, HU, Pohlen, M, Thölking, G, Pavenstädt, H, Brand, M, Hüsing-Kabar, A, et.al. Molecular Adsorbent Recirculating System Can Reduce Short-Term Mortality Among Patients With Acute-on-Chronic Liver Failure-A Retrospective Analysis.. Crit Care Med, 2017. 45 (10)(10): p. 1616-1624., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28640024/. Weitere Daten weisen auf die Notwendigkeit einer Mindestanzahl von Behandlungen hin, um die Überbrückung zur LT zu gewährleiten * Bañares, R, Ibáñez-Samaniego, L, Torner, JM, Pavesi, M, Olmedo, C, Catalina, MV, et.al. Meta-analysis of individual patient data of albumin dialysis in acute-on-chronic liver failure: focus on treatment intensity.. Therap Adv Gastroenterol, 2019. 12 (): p. 1756284819879565., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31632458/. Auch eine Metaanalyse konnte zeigen, dass die bis dato publizierten Studien auf ein verbessertes Überleben bei ACLF hindeuten * Shen, Y, Wang, XL, Wang, B, Shao, JG, Liu, YM, Qin, Y, et.al. Survival Benefits With Artificial Liver Support System for Acute-on-Chronic Liver Failure: A Time Series-Based Meta-Analysis.. Medicine (Baltimore), 2016. 95 (3)(3): p. e2506., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26817889/. Deshalb können extrakorporale Leberunterstützungsverfahren und insbesondere eine Plasmapherese bei Patienten mit einem ACLF als Überbrückung zur Transplantation erwogen werden.
Gute Ergebnisse konnten ebenfalls in Asien mit Lebendspendern für Patienten mit ACLF erreicht werden * Moon, DB, Lee, SG, Kang, WH, Song, GW, Jung, DH, Park, GC, et.al. Adult Living Donor Liver Transplantation for Acute-on-Chronic Liver Failure in High-Model for End-Stage Liver Disease Score Patients.. Am J Transplant, 2017. 17 (7)(7): p. 1833-1842., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28097804/* Yadav, SK, Saraf, N, Choudhary, NS, Sah, JK, Sah, SK, Rastogi, A, et.al. Living Donor Liver Transplantation for Acute-on-Chronic Liver Failure.. Liver Transpl, 2019. 25 (3)(3): p. 459-468., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30536705/. Diese Studien zeigten ein ähnliches Ergebnis des Erfolgs der Lebertransplantation wie die Europäischen Kohortenstudien mit Organen von nicht-Lebendspendern.
3.2.4. Kontraindikationen
Kontraindikationen
In welchen Situationen ist eine Lebertransplantation kontraindiziert?
Prognose
Prognose
Konsensbasierte Empfehlung 3.45
Eine Lebertransplantation soll nicht erfolgen, wenn die Überlebenswahrscheinlichkeit und/oder die Lebensqualität mit einer Lebertransplantation geringer sind als ohne eine Lebertransplantation.
Kontraindikationen I
Hintergrund
Eine Lebertransplantation ist kontraindiziert, wenn ein langfristiges Überleben, eine langfristig ausreichende Transplantatfunktion oder eine verbesserte Lebensqualität mit der Lebertransplantation nicht erreicht werden können. Hierzu gehören Konstellationen wie a) der Patient wird sicherlich vor oder trotz erfolgter Lebertransplantation kurzfristig versterben, b) der Patient hat kein langfristiges Überleben (z. B. durch ein rasches Tumorrezidiv nach erfolgter Lebertransplantation bei einem hepatozellulären Karzinom außerhalb der akzeptierten Kriterien), c) der Patient wird nach erfolgter Lebertransplantation dauerhaft intensivpflichtig oder auf stationäre Behandlung angewiesen bleiben oder d) der Patient wird dauerhaft eine sehr niedrige Lebensqualität aufweisen * Linecker, M, Krones, T, Berg, T, Niemann, CU, Steadman, RH, Dutkowski, P, et.al. Potentially inappropriate liver transplantation in the era of the "sickest first" policy - A search for the upper limits.. J Hepatol, 2018. 68 (4)(4): p. 798-813., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29133246/.
Infektionen / Infektionsfokus
Infektionen / Infektionsfokus
Konsensbasiertes Statement 3.46
Eine unkontrollierte extrahepatische bzw. eine sich erfahrungsgemäß durch Immunsuppression verschlimmernde Infektion, die nicht durch die Transplantation saniert wird, stellt eine absolute Kontraindikation zur Lebertransplantation dar.
Kontraindikationen II
Hintergrund
Das Vorhandensein einer aktiven und unkontrollierten bzw. einer erfahrungsgemäß durch Immunsuppression verschlimmernden Infektion stellt eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation dar * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/. Die meisten Patienten mit einer Indikation für eine Lebertransplantation ([dekompensierte] Leberzirrhose, akutes Leberversagen) haben aufgrund der Leberdysfunktion ein erhöhtes Infektionsrisiko * Ekpanyapong, S, Reddy, KR, Infections in Cirrhosis.. Curr Treat Options Gastroenterol, 2019. 17 (2)(2): p. 254-270., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30980335/. Ein entsprechendes Screening hinsichtlich einer bakteriellen/viralen Infektion bzw. einer Pilzinfektion und entsprechender Infektfoci soll daher im Rahmen der Transplantationsevaluation und ggf. erneut direkt vor der Lebertransplantation erfolgen (siehe Kapitel „Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste“ und „Welche Untersuchungen sind bei Patienten auf der Warteliste notwendig?“) * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/* Fischer, SA, Lu, K, Screening of donor and recipient in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (Suppl 4)(Suppl 4): p. 9-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464994/. Neben Bakteriämien und Candidämien treten vor allem Infektion der Haut, der Lunge und der Harnwege in diesem Kontext auf * Cheruvattath, R, Balan, V, Infections in Patients With End-stage Liver Disease.. J Clin Gastroenterol, 2007. 41 (4)(4): p. 403-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17413611/* Tandon, P, Garcia-Tsao, G, Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis.. Semin Liver Dis, 2008. 28 (1)(1): p. 26-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18293275/* Caly, WR, Strauss, E, A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis.. J Hepatol, 1993. 18 (3)(3): p. 353-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8228129/* Lenz, P, Conrad, B, Kucharzik, T, Hilker, E, Fegeler, W, Ullerich, H, et.al. Prevalence, associations, and trends of biliary-tract candidiasis: a prospective observational study.. Gastrointest Endosc, 2009. 70 (3)(3): p. 480-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19555935/* Kulaksiz, H, Rudolph, G, Kloeters-Plachky, P, Sauer, P, Geiss, H, Stiehl, A, Biliary candida infections in primary sclerosing cholangitis.. J Hepatol, 2006. 45 (5)(5): p. 711-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16979779/. Anschließend muss beurteilt werden, ob die Infektion als kontrolliert bzw. behandelbar oder unkontrolliert bzw. nicht behandelbar einzustufen ist und ob sich hieraus eine relative (eventuell auch nur zeitlich gesehen) oder absolute Kontraindikation ergibt. Eine unkontrollierte HIV-Infektion und/oder AIDS-definierende Kriterien stellen eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation dar * Fox, AN, Vagefi, PA, Stock, PG, Liver transplantation in HIV patients.. Semin Liver Dis, 2012. 32 (2)(2): p. 177-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22760657/* Baccarani, U, Adani, GL, Bragantini, F, Londero, A, Comuzzi, C, Rossetto, A, et.al. Long-term outcomes of orthotopic liver transplantation in human immunodeficiency virus-infected patients and comparison with human immunodeficiency virus-negative cases.. Transplant Proc, 2011. 43 (4)(4): p. 1119-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21620067/. Bei latenter Tuberkulose soll die tuberkulostatische Therapie vor der Lebertransplantation eingeleitet werde, sofern es die Leberfunktion zulässt, ansonsten nach der Transplantation * Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/.
An dieser Stelle wird auch auf den Kommentar zu den Kontraindikationen bei schwerwiegenden kardiovaskulären und pulmonalen Erkrankungen bzw. einem Multiorganversagen verwiesen.
Alter
Alter
Konsensbasierte Empfehlung 3.47
Das chronologische Alter (auch nicht > 70 Jahre) soll bei Abwesenheit relevanter Komorbiditäten keine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation darstellen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.48
Im Rahmen der Transplantationsevaluation sollen jedoch insbesondere bei älteren Patienten (> 65 Jahre) relevante Komorbiditäten ausgeschlossen werden.
Kontraindikationen IV
Hintergrund
Das chronologische Alter an sich (auch nicht > 70 Jahre) stellt bei Abwesenheit relevanter Komorbiditäten keine Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation dar * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/. Das biologische Alter ist in diesem Kontext entscheidender als das chronologische Alter. Im Rahmen der Transplantationsevaluation sollen jedoch insbesondere bei älteren Patienten (> 65 Jahre) relevante Komorbiditäten ausgeschlossen werden. Hierbei sind vor allem kardiovaskuläre Begleiterkrankungen und Malignome zu nennen. Eine Lebertransplantation kann auch bei über 65-jährigen * Cross, TJ, Antoniades, CG, Muiesan, P, Al-Chalabi, T, Aluvihare, V, Agarwal, K, et.al. Liver transplantation in patients over 60 and 65 years: an evaluation of long-term outcomes and survival.. Liver Transpl, 2007. 13 (10)(10): p. 1382-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17902123/* Adani, GL, Baccarani, U, Lorenzin, D, Rossetto, A, Nicolini, D, Vecchi, A, et.al. Elderly versus young liver transplant recipients: patient and graft survival.. Transplant Proc, 2009. 41 (4)(4): p. 1293-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19460542/* Grąt, M, Kornasiewicz, O, Grąt, K, Antczak, A, Ligocka, J, Hołówko, W, et.al. Short and long-term outcomes after primary liver transplantation in elderly patients.. Pol Przegl Chir, 2013. 85 (10)(10): p. 581-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24310761/ bzw. über 70-Jährigen erfolgreich durchgeführt werden, sowohl was Überleben, Transplantatfunktion und Lebensqualität angeht * Aduen, JF, Sujay, B, Dickson, RC, Heckman, MG, Hewitt, WR, Stapelfeldt, WH, et.al. Outcomes after liver transplant in patients aged 70 years or older compared with those younger than 60 years.. Mayo Clin Proc, 2009. 84 (11)(11): p. 973-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19880687/* Lipshutz, GS, Hiatt, J, Ghobrial, RM, Farmer, DG, Martinez, MM, Yersiz, H, et.al. Outcome of liver transplantation in septuagenarians: a single-center experience.. Arch Surg, 2007. 142 (8)(8): p. 775-81; discussion 781-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17709732/* Oezcelik, A, Dayangac, M, Guler, N, Yaprak, O, Erdogan, Y, Akyildiz, M, et.al. Living Donor Liver Transplantation in Patients 70 Years or Older.. Transplantation, 2015. 99 (7)(7): p. 1436-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25606791/* Taner, CB, Ung, RL, Rosser, BG, Aranda-Michel, J, Age is not a contraindication for orthotopic liver transplantation: a single institution experience with recipients older than 75 years.. Hepatol Int, 2012. 6 (1)(1): p. 403-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21688082/* Krenzien, F, Krezdorn, N, Morgül, MH, Wiltberger, G, Atanasov, G, Hau, HM, et.al. The elderly liver transplant recipients: anxiety, depression, fatigue and life satisfaction.. Z Gastroenterol, 2017. 55 (6)(6): p. 557-563., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28293918/.
Malignome
Malignome
Konsensbasierte Empfehlung 3.49
Bei der Transplantationsevaluation soll ein alters- und risiko-adaptiertes Screening auf maligne extrahepatische Erkrankungen durchgeführt werden.
Konsensbasiertes Statement 3.50
Maligne extrahepatische Erkrankungen in der Vorgeschichte stellen eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation dar, es sei denn sie sind kurativ behandelt und es besteht ein ausreichendes Zeitintervall zur Listung zur Lebertransplantation oder sie haben eine gute Langzeitprognose unter Immunsuppression.
Konsensbasiertes Statement 3.51
Das notwendige Zeitintervall hängt von der Art und dem Stadium der zuvor kurativ behandelnden Tumorerkrankung ab.
Kontraindikationen VII
Hintergrund
Maligne extrahepatische Erkrankung in der Vorgeschichte stellen eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation dar, es sei denn, sie wurden kurativ behandelt und es besteht ein ausreichendes Zeitintervall zur Listung zur Lebertransplantation * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/. Das notwendige Zeitintervall zwischen der kurativen Tumortherapie und der Listung zur Lebertransplantation hängt von der Art und dem Stadium der zuvor behandelten Tumorerkrankung ab. Aktuell liegen jedoch keine ausreichend verwertbaren Daten zum optimalen Management von Patienten vor, bei denen eine Indikation zur Lebertransplantation besteht und die eine maligne extrahepatische Erkrankung in der Vorgeschichte haben * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Bei den meisten Tumorerkrankungen wird allerdings ein Intervall von 5 Jahren zwischen der kurativen Tumortherapie und der Listung zur Lebertransplantation als ausreichend angesehen. Betroffene Patienten müssen im Rahmen einer multidisziplinären Einzelfallentscheidung bewertet werden; ein erfahrener Onkologe soll eingebunden sein, um sowohl die Rezidivraten (angestrebt werden < 10 % innerhalb von 5 Jahren) unter Immunsuppression als auch das Langzeitüberleben abschätzen zu können * Hurtova, Monika, Decaens, Thomas, Laurent, Alexis, Cherqui, Daniel, Duvoux, Christophe, Transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire et chez les malades avec antécédents de cancer. Transplantation hépatique, 2009. 38(9): p. 1272 - 1280., https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S075549820900267X, * Benten, D, Sterneck, M, Panse, J, Rogiers, X, Lohse, AW, Low recurrence of preexisting extrahepatic malignancies after liver transplantation.. Liver Transpl, 2008. 14 (6)(6): p. 789-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18412260/. Das Israel Penn International Transplant Tumor Registry (https://ipittr.uc.edu) kann bei der Bewertung helfen und sollte entsprechend angefragt werden. Ein Alters- und Risiko-adaptiertes Screening auf maligne extrahepatische Erkrankungen soll Bestandteil der Transplantationsevaluation sein * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Eine Koloskopie wird ab dem 50. Lebensjahr empfohlen. Ebenso gehört eine dermatologische Beurteilung zur Transplantationsevaluation, sowie eine gynäkologische Vorstellung inkl. Abstrichuntersuchung und Mammographie bei Frauen und eine Abklärung der Prostata bei Männern. Bei Alkohol- und Nikotinsucht sollte insbesondere auf Malignome in der Lunge, im HNO-Bereich, im Mund- und Rachenbereich, in der Speiseröhre und in der Harnblase geachtet werden * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/.
Schwerwiegende kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen bzw. ein Multiorganversagen
Schwerwiegende kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen bzw. ein Multiorganversagen
Konsensbasierte Empfehlung 3.52
Schwerwiegende kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen bzw. ein Multiorganversagen, die das perioperative Risiko erheblich erhöhen oder den Erfolg der Lebertransplantation insgesamt in Frage stellen, sollen eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation darstellen. Diese Erkrankungen sollen im Rahmen der Transplantationsevaluation und ggf. erneut vor der Lebertransplantation ausgeschlossen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.53
In Einzelfällen kann bei schwerwiegender kardialer oder pulmonaler Erkrankung eine kombinierte Organtransplantation (Lunge/Leber oder Herz/Leber) erwogen werden.
Kontraindikationen IX
Hintergrund
Schwerwiegende kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen bzw. ein Multiorganversagen, die das perioperative Risiko erheblich erhöhen oder den Erfolg der Lebertransplantation insgesamt infrage stellen, stellen eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation dar * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/. Hierzu wird auch auf die Kapitel „Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste“ und „Welche Untersuchungen sind bei Patienten auf der Warteliste notwendig?“ sowie auf das Unterkapitel „Hepatopulmonales Syndrom (HPS)“ zum schwergradigen hepatopulmonalen Syndrom und „Portopulmonale Hypertension“ zur therapierefraktären portopulmonalen Hypertonie verwiesen. Auch mehrere relative Kontraindikationen können in Summe dazu führen, dass eine absolute Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation besteht. Diese Erkrankungen sollen im Rahmen der Transplantationsevaluation und ggf. erneut vor der Lebertransplantation ausgeschlossen werden. Linecker et al. hat in einem kürzlich veröffentlichten Übersichtsartikel eine Reihe von absoluten und relativen Kontraindikationen in Bezug auf kardiovaskuläre, pulmonale und infektiologische Erkrankungen bzw. ein Multiorganversagen basierend auf der Befragung von 35 US-amerikanischen Transplantationszentren vorgeschlagen, die insbesondere bei sehr schwer erkrankten Patienten (z. B. im Rahmen eines ACLF) kurz vor der Transplantation eine Entscheidungshilfe darstellen können * Linecker, M, Krones, T, Berg, T, Niemann, CU, Steadman, RH, Dutkowski, P, et.al. Potentially inappropriate liver transplantation in the era of the "sickest first" policy - A search for the upper limits.. J Hepatol, 2018. 68 (4)(4): p. 798-813., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29133246/* Charpentier, KP, Mavanur, A, Removing patients from the liver transplant wait list: A survey of US liver transplant programs.. Liver Transpl, 2008. 14 (3)(3): p. 303-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18306339/.
Adipositas
Adipositas
Konsensbasierte Empfehlung 3.54
Ein BMI von ≥40 kg/m² soll eine besonders kritische Risiko-Nutzen-Abwägung bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation zur Folge haben. Allerdings sollte ein BMI von ≥40 kg/m² allein nicht als Kontraindikation für eine Lebertransplantation gewertet werden, sondern im Kontext des Gesamtzustandes des Patienten und unter Berücksichtigung der Komorbiditäten betrachtet werden.
Kontraindikationen X
Hintergrund
Hierzu wird auch auf die Kapitel „Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste“ und „Welche Untersuchungen sind bei Patienten auf der Warteliste notwendig?“ dieser Leitlinie verwiesen. Es ist davon auszugehen, dass die Zahl an übergewichtigen (BMI > 25-29.9 kg/m²) und adipösen Patienten (WHO Klasse I: BMI 30-34.9 kg/m², Klasse II: BMI 35-39.9 kg/m², Klasse III: BMI ≥ 40 kg/m²), die für eine Lebertransplantation evaluiert werden, in den kommenden Jahren weiter steigen wird * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/. Hierbei muss das Übergewicht/die Adipositas als Teil des metabolischen Syndroms (u.a. arterielle Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes mellitus) angesehen werden. Übergewichtige und adipöse Patienten haben historisch gesehen eine erhöhte Rate an postoperativen Infektkomplikationen, Wundheilungsstörungen sowie eine längere Intensiv- und Krankenhausaufenthaltsdauer nach Lebertransplantation * Hakeem, AR, Cockbain, AJ, Raza, SS, Pollard, SG, Toogood, GJ, Attia, MA, et.al. Increased morbidity in overweight and obese liver transplant recipients: a single-center experience of 1325 patients from the United Kingdom.. Liver Transpl, 2013. 19 (5)(5): p. 551-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23408499/. Die neuere Datenlage ist allerdings nicht einheitlich * Barone, M, Viggiani, MT, Avolio, AW, Iannone, A, Rendina, M, Di Leo, A, Obesity as predictor of postoperative outcomes in liver transplant candidates: Review of the literature and future perspectives.. Dig Liver Dis, 2017. 49 (9)(9): p. 957-966., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28801180/* Barone, M, Viggiani, MT, Losurdo, G, Principi, M, Leandro, G, Di Leo, A, Systematic review with meta-analysis: post-operative complications and mortality risk in liver transplant candidates with obesity.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46 (3)(3): p. 236-245., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28488418/. Es gibt Studien und eine Metanalyse, die bei diesen Patienten weiterhin eine erhöhte Rate an perioperativen Komplikationen und ein kürzeres Langzeitüberleben zeigen * Barone, M, Viggiani, MT, Losurdo, G, Principi, M, Leandro, G, Di Leo, A, Systematic review with meta-analysis: post-operative complications and mortality risk in liver transplant candidates with obesity.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46 (3)(3): p. 236-245., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28488418/* Nair, S, Verma, S, Thuluvath, PJ, Obesity and its effect on survival in patients undergoing orthotopic liver transplantation in the United States.. Hepatology, 2002. 35 (1)(1): p. 105-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11786965/* Hillingsø, JG, Wettergren, A, Hyoudo, M, Kirkegaard, P, Obesity increases mortality in liver transplantation--the Danish experience.. Transpl Int, 2005. 18 (11)(11): p. 1231-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16221152/, während andere Studien hingegen von einem vergleichbarem Transplantat- und Langzeitüberleben berichten * Schlansky, B, Naugler, WE, Orloff, SL, Enestvedt, CK, Higher Mortality and Survival Benefit in Obese Patients Awaiting Liver Transplantation.. Transplantation, 2016. 100 (12)(12): p. 2648-2655., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27575690/* Giorgakis, E, Tedeschi, M, Bonaccorsi-Riani, E, Khorsandi, SE, Menon, K, Vilca-Melendez, H, et.al. The Effect of Recipient Body Mass Index and Its Extremes on Survival and Graft Vascular and Biliary Complications After Liver Transplantation: A Single Center Retrospective Study.. Ann Transplant, 2017. 22 (): p. 611-621., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29026064/* Tanaka, T, Renner, EL, Selzner, N, Therapondos, G, Lilly, LB, The impact of obesity as determined by modified body mass index on long-term outcome after liver transplantation: Canadian single-center experience.. Transplant Proc, 2013. 45 (6)(6): p. 2288-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23953540/* LaMattina, JC, Foley, DP, Fernandez, LA, Pirsch, JD, Musat, AI, D'Alessandro, AM, et.al. Complications associated with liver transplantation in the obese recipient.. Clin Transplant, 2012. 26 (6)(6): p. 910-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22694047/* Werneck, M, Afonso, RC, Coelho, GR, Sboarini, C, Coelho, MP, Thomé, T, et.al. Obese and nonobese recipients had similar need for ventilatory support after liver transplantation.. Transplant Proc, 2011. 43 (1)(1): p. 165-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21335178/* Leonard, J, Heimbach, JK, Malinchoc, M, Watt, K, Charlton, M, The impact of obesity on long-term outcomes in liver transplant recipients-results of the NIDDK liver transplant database.. Am J Transplant, 2008. 8 (3)(3): p. 667-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18294163/. Nichtsdestotrotz soll bei allen adipösen Patienten (BMI ≥ 30 kg/m²) eine Gewichtsreduktion angestrebt werden * Barone, M, Viggiani, MT, Losurdo, G, Principi, M, Leandro, G, Di Leo, A, Systematic review with meta-analysis: post-operative complications and mortality risk in liver transplant candidates with obesity.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46 (3)(3): p. 236-245., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28488418/. Adipöse Patienten mit einem BMI ≥ 35 kg/m² sollten im Rahmen der Transplantationsevaluation dezidiert multidisziplinär (Hepatologie, Chirurgie, Diätberatung, Anästhesie, Psychiatrie/Psychosomatik) besprochen werden * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Ein Diabetes mellitus bzw. eine Dyslipidämie sollte optimal eingestellt sein. Ein BMI ≥ 40 kg/m² soll basierend auf den Daten einer Metaanalyse weiterhin eine relative Kontraindikation hinsichtlich einer Lebertransplantation darstellen * Barone, M, Viggiani, MT, Losurdo, G, Principi, M, Leandro, G, Di Leo, A, Systematic review with meta-analysis: post-operative complications and mortality risk in liver transplant candidates with obesity.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46 (3)(3): p. 236-245., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28488418/.
Zahnstatus
Zahnstatus
Konsensbasierte Empfehlung 3.55
Eine zahnärztliche Vorstellung soll im Rahmen der Transplantationsevaluation erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.56
Bei kariösem Zahnstatus bzw. parodontalen Abszessen sollte in Abhängigkeit vom Ausmaß der infektiösen Foci und der individuellen Leberfunktion bzw. plasmatischen Gerinnungssituation des Patienten im interdisziplinären Kontext eine Entscheidung zur Sanierung vor oder nach einer möglichen Lebertransplantation getroffen werden bzw. bei nicht sanierbarem Infektfocus ggf. eine Kontraindikation zur Lebertransplantation festgestellt werden.
Kontraindikationen XII
Hintergrund
Eine Zahnsanierung kann bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose mit potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen einhergehen. Daher sollte die Zahnsanierung nur in enger Absprache mit dem behandelnden Hepatologen / Transplantationschirurgen erfolgen. Kariöse Zähne und dentale Abszesse stellen potentielle Infektfoci und je nach Ausmaß relative bzw. absolute Kontraindikationen hinsichtlich einer Lebertransplantation dar * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/. Potenzielle dentale Infectfoci sollten vor einer Lebertransplantation unter Berücksichtigung der eventuell eingeschränkten plasmatischen Gerinnung/bestehenden Thrombozytopenie saniert werden. Eine zahnärztliche Vorstellung soll im Rahmen der Transplantationsevaluation erfolgen (Absolute und relative allgemeine Kontraindikationen hinsichtlich einer Lebertransplantation).
Tabelle 7: Absolute und relative allgemeine Kontraindikationen hinsichtlich einer Lebertransplantation
nach* Linecker, M, Krones, T, Berg, T, Niemann, CU, Steadman, RH, Dutkowski, P, et.al. Potentially inappropriate liver transplantation in the era of the "sickest first" policy - A search for the upper limits.. J Hepatol, 2018. 68 (4)(4): p. 798-813., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29133246/* Charpentier, KP, Mavanur, A, Removing patients from the liver transplant wait list: A survey of US liver transplant programs.. Liver Transpl, 2008. 14 (3)(3): p. 303-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18306339/
Absolute Kontraindikationen | Relative Kontraindikationen |
Multiorganversagen mit 4 oder mehr beteiligten Organen (Leber, Niere, Lunge, Kreislauf, Gehirn, Gerinnung) | Ansteigende Ventilationsunterstützung (FiO2 ≥ 0.5) |
Hirnödem mit Einklemmung oder Fehlen der zerebralen Zirkulation | Intestinale Ischämie |
Kreislaufversagen, welches 2 Vasopressoren benötigt und das kaum mehr auf eine Dosiserhöhung anspricht | Schwere Frailty aufgrund von Muskelschwund und Malnutrition |
Pulmonalarterielle Hypertonie mit einem mittleren pulmonalarteriellen Druck (mPAP) > 50 mmHg, einem mPAP 35-50 mmHg mit erhöhtem pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) > 250 dyn/s/cm5 oder einem PVR > 400 dyn/s/cm5 | BMI > 40 kg/m² |
Schweres Lungenversagen, welches maximale Ventilationsunterstützung benötigt (FiO2 ≥ 0.8, hoher positiver endexpiratorischer Druck [PEEP] oder extrakoporale Membranoxygenierung [ECMO]) | Anhäufung mehrerer schwerer chronischer Komorbiditäten |
Persistierende Infektion mit den folgenden Kriterien: septische Bakteriämie/Fungämie, septischer Schock, aktive spontan-bakterielle oder -fungale Peritonitis, invasive Pilzinfektion | schwere/prognoselimitierende Begleiterkrankungen |
Nicht-kurativ behandelte extrahepatische Malignome | kurativ behandelte andere Malignome (je nach Tumorart, Stadium und Zeitintervall zur Transplantation) |
Keine Gefäßanschlussmöglichkeit für das Transplantat | problematische Anschlussgefäße für das Transplantat |
Persistierende schwere/nekrotisierende Pankreatitis | |
florider Alkoholabusus ohne Bereitschaft zur Abstinenz oder sonstige schwere Adhärenzprobleme | |
Hepatozelluläres Karzinom: | |
extrahepatische Tumormanifestationen, makrovaskuläre Gefäßinvasion oder AFP >1.000 ng/ml nach Bridging/Downstaging Therapie | AFP >1.000 ng/ml vor Bridging/Downstaging Therapie |
Anhäufung mehrerer relativer Kontraindikationen |
3.2.5. Primär hepatische Malignome
3.2.5.1. Hepatozelluläres Karzinom
Hepatozelluläres Karzinom
Wann sollte ein Patient mit einem Hepatozellulären Karzinom an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.57
Patienten mit einem kurativ behandelbarem HCC sollten in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.58
Patienten mit einem HCC in Zirrhose ohne extrahepatische Manifestation und ohne makrovaskuläre Lebergefäßinvasion (BCLC 0 bis B) für die eine Transplantation grundsätzlich in Frage kommen, sollten zur Mitbetreuung und Indikationsstellung einer Lebertransplantation an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.
Hepatozelluläres Karzinom III
Bei welchen Patienten mit HCC ist eine primäre Transplantation sinnvoll?
Konsensbasierte Empfehlung 3.59
Geeignete Patienten mit Leberzirrhose und einem nicht-resektablen HCC innerhalb der Mailand-Kriterien (BCLC-A/ Unos T2) sollen für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.60
Auch bei formal resektablen oder grenzwertig resektablen HCC-Befunden in Zirrhose kann innerhalb der Mailand-Kriterien eine Indikation zur Transplantation bestehen, insbesondere, wenn eine portale Hypertension besteht.
Konsensbasierte Empfehlung 3.61
Bei Patienten mit HCC ohne bestehende Leberzirrhose sollte nur in Ausnahmefällen eine Lebertransplantation erfolgen.
Hepatozelluläres Karzinom V
Hintergrund
Für einen ausführlicheren Hintergrundtext sei an dieser Stelle auf die S3 Leitlinie Hepatozelluläres Karzinom und Cholangiokarzinom verwiesen * Voesch, S, Bitzer, M, Blödt, S, Follmann, M, Freudenberger, P, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (1)(1): p. e131-e185., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042250/.
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der fünfthäufigste Tumor weltweit und die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Über 90 % aller HCC-Fälle entstehen in einer zirrhotisch umgebauten Leber, die Folge einer langjährigen chronischen Leberschädigung ist. Damit ist die Leberzirrhose jeglicher Genese (chronische Hepatitis B und C, Alkoholmissbrauch, nicht-alkoholische Steatohepatitis etc.) der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung eines HCC.
Als potentiell kurative Therapieoptionen gelten die Leberresektion, die Lebertransplantation, in gewissen Grenzen (Tumoren unter 2 cm) auch lokal-ablativen Verfahren wie die Radiofrequenzablation (RFA). Etwa 30–40 % der Patienten kommen für eine kurative Therapie infrage und können ein medianes Überleben von über 60 Monaten erreichen. Zu den palliativen Therapieformen zählen die transarterielle Chemoembolisation (TACE) und systemische Therapien, die ein medianes Überleben von 11–20 Monaten erreichen können.
Eine Tumorresektion ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit singulärem HCC und guter Leberfunktion ohne Hinweis auf klinisch signifikante portale Hypertension. Die Lebertransplantation für Patienten mit einem auf die Leber begrenzten Tumor ist langfristig wahrscheinlich mit einer günstigeren Prognose verbunden. Mit der Lebertransplantation kann sowohl das HCC als auch die zugrunde liegende Leberzirrhose therapiert werden. Die Transplantation ist somit die effektivste der verfügbaren Therapieoptionen. Auch hier ist wiederum die Auswahl der geeigneten Kandidaten für den Therapieerfolg entscheidend.
Aufgrund der Komplexität der Therapiealgorithmen und der Patientenauswahl sollten geeignete Patienten mit einem auf die Leber begrenzten HCC in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Prinzipiell besteht für Patienten mit einem auf die Leber begrenzten HCC die Chance einer kurativen Behandlung durch eine Lebertransplantation. Entscheidend für die Auswahl geeigneter Patienten ist der zu erwartende Vorteil durch die Transplantation im Vergleich zu alternativen Behandlungsstrategien. Neben der onkologischen Prognose sollte auch die Lebenserwartung des Patienten in die Überlegung mit einbezogen werden. Die Lebertransplantation für Patienten mit einem auf die Leber begrenzten Tumor ist langfristig mit den geringsten Rezidivraten und dem besten Gesamtüberleben (> 5 Jahre) verbunden * Yang, A, Ju, W, Yuan, X, Han, M, Wang, X, Guo, Z, et.al. Comparison between liver resection and liver transplantation on outcomes in patients with solitary hepatocellular carcinoma meeting UNOS criteria: a population-based study of the SEER database.. Oncotarget, 2017. 8 (57)(57): p. 97428-97438., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29228622/* Krenzien, F, Schmelzle, M, Struecker, B, Raschzok, N, Benzing, C, Jara, M, et.al. Liver Transplantation and Liver Resection for Cirrhotic Patients with Hepatocellular Carcinoma: Comparison of Long-Term Survivals.. J Gastrointest Surg, 2018. 22 (5)(5): p. 840-848., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29363019/. Durch Fortschritte in der chirurgischen, interventionellen und medikamentösen Therapie können heute bei resektablen Befunden immer bessere Überlebensraten erreicht werden, allerdings finden sich bei allen anderen Therapieformen auch in frühen Tumorstadien (Mailand-Kriterien,„Übersicht der gängigsten bildmorphologischen Selektionskriterien zur Lebertransplantation“) innerhalb von 5 Jahren in bis zu 80 % der Fälle Rezidive oder Zweittumoren * Cherqui, D, Laurent, A, Mocellin, N, Tayar, C, Luciani, A, Van Nhieu, JT, et.al. Liver resection for transplantable hepatocellular carcinoma: long-term survival and role of secondary liver transplantation.. Ann Surg, 2009. 250 (5)(5): p. 738-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19801927/* Eguchi, S, Kanematsu, T, Arii, S, Omata, M, Kudo, M, Sakamoto, M, et.al. Recurrence-free survival more than 10 years after liver resection for hepatocellular carcinoma.. Br J Surg, 2011. 98 (4)(4): p. 552-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21267990/. Die Lebertransplantation ist die einzige Therapieform, bei der sowohl das HCC als auch die zugrunde liegende Leberzirrhose therapiert werden. Im Stadium BCLC A liegt die Rezidivrate nach Lebertransplantation nur bei etwa 10-12 %. Daher resultieren im Langzeitverlauf bei adäquater Patientenselektion auch die besten Überlebensraten. Als etabliertes Standardkriterium für die Indikation zur Lebertransplantation werden in den meisten Ländern, wie auch in Deutschland, die sogenannten Mailand-Kriterien angewendet (vgl. Tabelle „Übersicht der gängigsten bildmorphologischen Selektionskriterien zur Lebertransplantation“) * Mazzaferro, V, Regalia, E, Doci, R, Andreola, S, Pulvirenti, A, Bozzetti, F, et.al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis.. N Engl J Med, 1996. 334 (11)(11): p. 693-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8594428/. Daher stellen die Mailand-Kriterien auch in Deutschland die akzeptierte Basis für eine Priorisierung zur Lebertransplantation dar. Bei anhaltender Erfüllung dieser Kriterien wird der entsprechende matchMELD alle 3 Monate hochgestuft. Dies erfolgt aktuell gemäß den Richtlinien der Bundesärztekammer nur, sofern ein solitäres HCC >20 mm und ≤50 mm vorliegt, bzw. bis zu 3 Herde > 10 mm und ≤30 mm * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019.. Herde, die weniger als 10 mm durchmessen, werden für die Klassifizierung dagegen nicht berücksichtigt. Andere Selektionskriterien als die Mailand-Kriterien haben derzeit in Deutschland keinen Einfluss auf die Priorisierung der Patienten. Auch Patienten, die die Mailand-Kriterien nicht erfüllen, können und dürfen einer Lebertransplantation zugeführt werden, sofern kein extrahepatischer Befall und keine Makroinvasion von Lebergefäßen vorliegen. Diese Patienten erhalten allerdings keine entsprechende Priorisierung und müssen mit Organen aus der „Rescue Allokation“ oder von Lebendspendern versorgt werden. International liegen große retrospektive Analysen bezüglich einer Ausdehnung der Auswahlkriterien zur Lebertransplantation vor. Dabei stellen die UCSF-Kriterien (University of California, San Francisco) * Yao, FY, Ferrell, L, Bass, NM, Watson, JJ, Bacchetti, P, Venook, A, et.al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival.. Hepatology, 2001. 33 (6)(6): p. 1394-403., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11391528/ und die up-to-7 Kriterien * Mazzaferro, V, Llovet, JM, Miceli, R, Bhoori, S, Schiavo, M, Mariani, L, et.al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis.. Lancet Oncol, 2009. 10 (1)(1): p. 35-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19058754/ die am häufigsten verwendeten erweiterten Selektionskriterien (vgl. Tabelle „Übersicht der gängigsten bildmorphologischen Selektionskriterien zur Lebertransplantation“) dar, die – in der Regel nach Downstaging-Therapie (s.u.) – ein nahezu vergleichbares 5-Jahresüberleben wie Patienten innerhalb der traditionellen Mailand-Kriterien zeigen.
Tabelle 8: Übersicht der gängigsten bildmorphologischen Selektionskriterien zur Lebertransplantation:
keine extrahepatischen Manifestationen (cN0M0) keine makrovaskuläre Gefäßinvasion (cV0) | |||
Kriterien | solitäres HCC | mehrere Tumorknoten | 5-JÜ nach LT |
Mailand-Kriterien | ≤ 5 cm (BÄK ≥ 2cm und ≤ 5 cm) | max. 3 Herde ≤ 3cm (BÄK: ≥ 1cm und ≤ 3cm) | > 70 % |
up-to-7 Kriterien | ≤ 7 cm | Summe aus Durchmesser des größten Tumors (cm) und Anzahl der Tumorknoten ≤ 7 | > 70 % |
UCSF-Kriterien | ≤ 6,5 cm | größter Herd ≤ 4,5 cm Summe der Durchmesser aller Herde ≤ 8 cm | > 70 % |
Hepatozelluläres Karzinom VI
Bei welchen Patienten mit HCC ist eine Transplantation nicht mehr sinnvoll?
Konsensbasierte Empfehlung 3.62
Bei extrahepatischen Tumormanifestationen und/oder einer makrovaskulären Invasion der Lebergefäße soll eine Lebertransplantation nicht durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.63
Bei einem AFP-Wert >1000 ng/ml sollte keine Indikation zur Transplantation ohne neo-adjuvante Therapie gestellt werden. Bei AFP-Anstieg auf >1000 ng/ml unter Downstaging-/Bridging-Therapie sollte die Transplantation nicht durchgeführt werden.
Hepatozelluläres Karzinom VII
Hintergrund
Für einen ausführlichen Hintergrundtext sei an dieser Stelle auf die S3 Leitlinie Hepatozelluläres Karzinom und Cholangiokarzinom verwiesen * Voesch, S, Bitzer, M, Blödt, S, Follmann, M, Freudenberger, P, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (1)(1): p. e131-e185., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042250/.
Es ist bekannt, dass Patienten mit extrahepatischen Tumormanifestationen z.B. in regionalen Lymphknoten oder im Sinne von Fernmetastasen, nach Lebertransplantation ein unvertretbar hohes „Rückfallrisiko“ von annähernd 100 % haben * Pichlmayr, R, Is there a place for liver grafting for malignancy?. Transplant Proc, 1988. 20 (1 Suppl 1)(1 Suppl 1): p. 478-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2450417/. Die Überlebensraten sind mit im Median 9 Monaten und 22 % nach 5-Jahren schlecht. Daher besteht bei Vorliegen einer extrahepatischen Tumormanifestation eine Kontraindikation zur Lebertransplantation * Roayaie, S, Schwartz, JD, Sung, MW, Emre, SH, Miller, CM, Gondolesi, GE, et.al. Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplant: patterns and prognosis.. Liver Transpl, 2004. 10 (4)(4): p. 534-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15048797/. Ähnliches gilt für eine makrovaskuläre Tumorinfiltration von Lebergefäßen * Shetty, K, Timmins, K, Brensinger, C, Furth, EE, Rattan, S, Sun, W, et.al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma validation of present selection criteria in predicting outcome.. Liver Transpl, 2004. 10 (7)(7): p. 911-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15237377/. Bei makrovaskulärer Invasion ohne Downstaging wurden nach Lebertransplantation Rezidivraten von 75 % innerhalb von 5 Jahren berichtet * Lee, HW, Song, GW, Lee, SG, Kim, JM, Joh, JW, Han, DH, et.al. Patient Selection by Tumor Markers in Liver Transplantation for Advanced Hepatocellular Carcinoma.. Liver Transpl, 2018. 24 (9)(9): p. 1243-1251., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29575509/ sodass hierdurch ebenfalls eine absolute Kontraindikation für eine Lebertransplantation begründet ist. Insofern müssen diese Konditionen vor einer Listung zur Lebertransplantation durch geeignete Staging-Untersuchungen (CT-Thorax, mehrphasiges MRT der Leber, ggf. Skelettszintigraphie) ausgeschlossen werden.
Neben bildmorphologischen Kriterien werden auch zunehmend Biomarker zur Vorhersage des Rezidivrisikos untersucht. Der einzige HCC-Biomarker, für den bisher eine ausreichende Datengrundlage vorliegt, ist das AFP. Es ist bekannt, dass ein hohes oder rasch ansteigendes AFP mit einer schlechteren postoperativen Prognose bezüglich des HCC-Rezidivrisikos vergesellschaftet ist * Berry, K, Ioannou, GN, Serum alpha-fetoprotein level independently predicts posttransplant survival in patients with hepatocellular carcinoma.. Liver Transpl, 2013. 19 (6)(6): p. 634-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23536495/. So konnte z.B. ein monatlicher AFP-Anstieg größer 15 ng/ml als ungünstiger prognostischer Parameter nachgewiesen werden, ebenso wie AFP-Werte über 500 ng/ml * Vibert, E, Azoulay, D, Hoti, E, Iacopinelli, S, Samuel, D, Salloum, C, et.al. Progression of alphafetoprotein before liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: a critical factor.. Am J Transplant, 2010. 10 (1)(1): p. 129-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20070666/ bzw. von mehr als 1000 ng/ml * Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J, Dodge, J, Hameed, B, Fix, O, et.al. Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria.. Hepatology, 2015. 61 (6)(6): p. 1968-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25689978/. In einer weiteren Analyse konnte ein AFP > 1000 ng/ml als ein starker präoperativer Surrogatmarker für eine Gefäßinvasion innerhalb der Mailand-Kriterien gefunden werden * Hameed, B, Mehta, N, Sapisochin, G, Roberts, JP, Yao, FY, Alpha-fetoprotein level > 1000 ng/mL as an exclusion criterion for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma meeting the Milan criteria.. Liver Transpl, 2014. 20 (8)(8): p. 945-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24797281/. Der Abfall eines vorher stark erhöhten AFP Wertes auf < 500 ng/ml ist mit einer günstigen Prognose assoziiert, sodass dann eine Transplantation sinnvoll erscheint. So lag die HCC-Rezidivrate in einer Auswertung der UNOS-Datenbank bei 35,0 % wenn das AFP bei Transplantation > 1000 ng/ml betrug. Das Rezidivrisko sank auf 13,3 % im Falle eines AFP-Abfalls auf <500 bis 101 g/ml und es sank auf 7,2 % wenn das AFP vor der Transplantation auf 100 ng/ml oder weniger abfiel (p<0,001) * Mehta, N, Dodge, JL, Roberts, JP, Hirose, R, Yao, FY, Alpha-Fetoprotein Decrease from > 1,000 to < 500 ng/mL in Patients with Hepatocellular Carcinoma Leads to Improved Posttransplant Outcomes.. Hepatology, 2019. 69 (3)(3): p. 1193-1205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30548884/. Für die Abschätzung der individuellen Prognose unter Berücksichtigung des AFP-Wertes und der bildmorphologischen Kriterien vor bzw. unter lokoregionärer Therapie kann der Metroticket Rechner (http://www.hcc-olt-metroticket.org/) hilfreich sein.
Definitionen
Definitionen
Konsensbasiertes Statement 3.64
Bridging: neoadjuvante Therapie oder Resektion eines HCC innerhalb der Mailand Kriterien auf der Warteliste.
Konsensbasiertes Statement 3.65
Downstaging: neoadjuvante Therapie oder Resektion eines HCC außerhalb der Mailand Kriterien mit dem Ziel der Tumorverkleinerung bis zu definierten Selektionskriterien (in der Regel: bis die Mailand Kriterien erreicht sind).
Hepatozelluläres Karzinom X
Sollen Patienten mit einem HCC innerhalb der Mailand Kriterien auf der Warteliste behandelt werden (Bridging)?
Konsensbasierte Empfehlung 3.66
Patienten mit HCC (BCLC A) innerhalb der Mailand-Kriterien sollen eine Bridging Therapie erhalten, sofern es die Leberfunktion zulässt.
Hepatozelluläres Karzinom X
Hintergrund
Für einen ausführlichen Hintergrundtext sei an dieser Stelle auf die S3 Leitlinie Hepatozelluläres Karzinom und Cholangiokarzinom verwiesen * Voesch, S, Bitzer, M, Blödt, S, Follmann, M, Freudenberger, P, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (1)(1): p. e131-e185., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042250/.
Patienten auf der Warteliste haben ein relevantes Risiko für einen Tumorprogress. Das primäre Ziel einer Bridging Therapie ist es, bei Patienten, die sich auf der Warteliste zur Lebertransplantation befinden, einen Tumorprogress und eine damit verbundene Abmeldung von der Warteliste zu vermeiden. Das Risiko für einen Tumorprogress ist innerhalb der Mailand-Kriterien von unterschiedlichen Faktoren wie Größe, Anzahl und Differenzierungsgrad des Tumors abhängig. Diese sollten bei der Entscheidung für oder gegen eine Bridging Therapie berücksichtigt und gegen das potentielle peri-interventionelle Risiko abgewogen werden.
Es liegen für das Stadium BCLC-A inzwischen viele retrospektive Auswertungen großer multizentrischer und nationaler Kollektive sowie entsprechende Meta-Analysen vor. Die Studienlage zeigt divergierende Ergebnisse bzgl. des Vorteils einer Bridging-Therapie für Patienten mit HCC in der Gruppe innerhalb der Milan-Kriterien. Dabei ist der Therapieerfolg neo-adjuvanter Therapien im Wesentlichen vom Ansprechen (Responder vs. Non-Responder) abhängig. Mehrere Studien belegen bessere Überlebensraten nach Transplantation bei gutem Therapieansprechen bzw. schlechtere Überlebensraten bei minderem Therapieansprechen * Otto, G, Schuchmann, M, Hoppe-Lotichius, M, Heise, M, Weinmann, A, Hansen, T, et.al. How to decide about liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: size and number of lesions or response to TACE?. J Hepatol, 2013. 59 (2)(2): p. 279-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23587474/* Lai, Q, Avolio, AW, Graziadei, I, Otto, G, Rossi, M, Tisone, G, et.al. Alpha-fetoprotein and modified response evaluation criteria in solid tumors progression after locoregional therapy as predictors of hepatocellular cancer recurrence and death after transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (10)(10): p. 1108-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23873764/* Mazzaferro, V, Squaring the circle of selection and allocation in liver transplantation for HCC: An adaptive approach.. Hepatology, 2016. 63 (5)(5): p. 1707-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703761/* Lee, DD, Samoylova, M, Mehta, N, Musto, KR, Roberts, JP, Yao, FY, et.al. The mRECIST Classification Provides Insight into Tumor Biology for Patients With Hepatocellular Carcinoma Awaiting Liver Transplantation.. Liver Transpl, 2019. 25 (2)(2): p. 228-241., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30198150/* Mehta, N, Dodge, JL, Grab, JD, Yao, FY, National Experience on Down-Staging of Hepatocellular Carcinoma Before Liver Transplant: Influence of Tumor Burden, Alpha-Fetoprotein, and Wait Time.. Hepatology, 2020. 71 (3)(3): p. 943-954., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31344273/. Außerdem liefern die meisten Studien Hinweise, dass eine (lokoregionäre) Bridging-Therapie den Tumorprogress verzögert und damit das Risiko einer Abmeldung von der Warteliste signifikant verringert. So ergab eine aktuelle Meta-Analyse ein relatives Risiko für eine HCC-bedingte Abmeldung von der Transplantationswarteliste bei Anwendung einer lokoregionärer Bridging-Therapie von 0,11 % (95 % CI, 0.07-0.17) * Kulik, L, Heimbach, JK, Zaiem, F, Almasri, J, Prokop, LJ, Wang, Z, et.al. Therapies for patients with hepatocellular carcinoma awaiting liver transplantation: A systematic review and meta-analysis.. Hepatology, 2018. 67 (1)(1): p. 381-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28859222/.
Darüber hinaus kann das Ansprechen auf eine Bridging Therapie ähnlich wie das Downstaging (siehe unten) innerhalb der Mailand-Kriterien als ein tumorbiologisches Selektionskriterium verwendet werden und damit zu einer besseren Patientenselektion mit geringerer Rezidivrate beitragen * Oligane, HC, Close, ON, Xing, M, Kim, HS, Bridging locoregional therapy: Longitudinal trends and outcomes in patients with hepatocellular carcinoma.. Transplant Rev (Orlando), 2017. 31 (2)(2): p. 136-143., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28214240/.
Bei Patienten mit einem stark erhöhten AFP (>1000 ng/ml) wird eine Bridging Therapie als obligat angesehen. Aufgrund des sehr hohen Rezidivrisikos sollten diese Patienten nicht ohne neoadjuvante Therapie transplantiert werden, auch dann nicht, wenn sie sich bildmorphologisch innerhalb der Mailand-Kriterien befinden und die vermutete Wartezeit < 3 Monate beträgt, z.B. im Falle einer geplanten Lebendspende. Die Bridging-Therapie dient dann weniger der Kontrolle des HCC vor Transplantation als vielmehr einer Patientenselektion im Sinne eines „Test of time“ * Vibert, E, Azoulay, D, Hoti, E, Iacopinelli, S, Samuel, D, Salloum, C, et.al. Progression of alphafetoprotein before liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: a critical factor.. Am J Transplant, 2010. 10 (1)(1): p. 129-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20070666/.
Insgesamt wird von den meisten Autoren und auch in den Leitlinien empfohlen, bei einer zu erwartenden Wartezeit von mehr als 3 bis 6 Monaten, eine Bridgingtherapie zu beginnen, damit der Patient nicht aufgrund eines Tumorprogress von der Warteliste genommen werden muss oder seinen match-MELD verliert * EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.. J Hepatol, 2018. 69 (1)(1): p. 182-236., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29628281/* Clavien, PA, Lesurtel, M, Bossuyt, PM, Gores, GJ, Langer, B, Perrier, A, Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report.. Lancet Oncol, 2012. 13 (1)(1): p. e11-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22047762/* Heimbach, JK, Kulik, LM, Finn, RS, Sirlin, CB, Abecassis, MM, Roberts, LR, et.al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma.. Hepatology, 2018. 67 (1)(1): p. 358-380., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28130846/. Um den Selektionseffekt der Bridging Therapie zu verstärken, werden im UNOS-Allokationssystem seit 2015 sogar nur noch Patienten priorisiert, bei denen die Tumoren mittels Bridigingtherapie für mindestens 6 Monate innerhalb der Mailand-Kriterien gehalten werden können.
Aufgrund der aktuell raschen Entwicklung neuer Substanzen für eine systemische Tumortherapie beim Hepatozellulären Karzinom ist in Zukunft möglicherweise auch ein Downstaging mittels Systemtherapie möglich. Derzeit liegen jedoch nur kleinere Studien oder Kombinationsstudien vor, die keine evidenzbasierte Empfehlung für ein Downstaging mittels Systemtherapie zulassen.
Hepatozelluläres Karzinom XI
Wie erfolgt die Bridging-Therapie?
Konsensbasierte Empfehlung 3.67
Für das Bridging sollen Lokalablation, Resektion, oder transarterielle Verfahren (TACE, TARE) eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.68
Vor Beginn einer Bridging-Therapie soll eine Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum erfolgen.
Hepatozelluläres Karzinom XII
Hintergrund
Bisher konnte für keine der genannten Methoden ein Vorteil im Rahmen der Bridging-Therapie nachgewiesen werden, sodass die Methodenwahl von Tumorlage, Tumorgröße, Leberfunktion und der lokalen Expertise abhängt.
Vor Einleitung einer Bridging-Therapie ist eine Kontaktaufnahme mit einem Transplantationszentrum erforderlich, um sicherzustellen, dass die prä-interventionelle Bildgebung den Anforderungen der Richtlinien zur Listung an das Kontrastmittel und die dynamischen Phasen genügt * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019., da der Patient sonst keine Zusatzpunkte (matchMELD) auf der Warteliste erhalten kann. Eine erst nach der Bridgingtherapie erstellte ausreichende Bildgebung wird für die Vergabe der SE Punkte nicht akzeptiert.
Hepatozelluläres Karzinom XIII
Sollen Patienten mit HCC, die ursprünglich nicht für eine Lebertransplantation infrage kamen, zu einem späteren Zeitpunkt berücksichtigt werden, sofern sie die Transplantationskriterien erfüllen (Downstaging)?
Konsensbasierte Empfehlung 3.69
Bei geeigneten Patienten mit einem HCC außerhalb der Mailand-Kriterien und innerhalb der UCSF-Kriterien ohne Makrogefäßinvasion oder extrahepatische Manifestationen kann eine Lebertransplantation erfolgen, insbesondere dann, wenn ein Downstaging bis innerhalb der Mailand-Kriterien gelingt.
Konsensbasierte Empfehlung 3.70
Außerhalb der UCSF Kriterien kann bei Tumoren ohne extrahepatische Manifestation und ohne Makroinvasion von Gefäßen nach Ansprechen auf eine neo-adjuvante Therapie eine Evaluation zur Lebertransplantation erwogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.71
Für das Downstaging sollen entweder eine Lokalablation, eine Resektion, oder ein transarterielles Verfahren (TACE, TARE) eingesetzt werden.
Hepatozelluläres Karzinom XV
Hintergrund
Für einen ausführlichen Hintergrundtext sei an dieser Stelle auf die S3 Leitlinie Hepatozelluläres Karzinom und Cholangiokarzinom verwiesen * Voesch, S, Bitzer, M, Blödt, S, Follmann, M, Freudenberger, P, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (1)(1): p. e131-e185., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042250/.
Patienten außerhalb der Mailand-Kriterien weisen insgesamt eine signifikant höhere Rezidivrate und damit ein verringertes Gesamtüberleben nach Lebertransplantation auf. Die Prognose korreliert mit der maximalen Tumorgröße und der Anzahl der Tumorknoten * Mazzaferro, V, Llovet, JM, Miceli, R, Bhoori, S, Schiavo, M, Mariani, L, et.al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis.. Lancet Oncol, 2009. 10 (1)(1): p. 35-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19058754/. Sorgfältig ausgewählte Patienten außerhalb der Mailand-Kriterien können nach Lebertransplantation jedoch ähnlich gute 5 Jahres Überlebensraten erreichen wie Patienten innerhalb der Mailand-Kriterien * Yao, FY, Mehta, N, Flemming, J, Dodge, J, Hameed, B, Fix, O, et.al. Downstaging of hepatocellular cancer before liver transplant: long-term outcome compared to tumors within Milan criteria.. Hepatology, 2015. 61 (6)(6): p. 1968-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25689978/* Mehta, N, Heimbach, J, Harnois, DM, Sapisochin, G, Dodge, JL, Lee, D, et.al. Validation of a Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant (RETREAT) Score for Hepatocellular Carcinoma Recurrence After Liver Transplant.. JAMA Oncol, 2017. 3 (4)(4): p. 493-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838698/* Chapman, WC, Garcia-Aroz, S, Vachharajani, N, Fowler, K, Saad, N, Lin, Y, et.al. Liver Transplantation for Advanced Hepatocellular Carcinoma after Downstaging Without Up-Front Stage Restrictions.. J Am Coll Surg, 2017. 224 (4)(4): p. 610-621., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069527/. In einer prospektiv randomisierten Studie konnte kürzlich gezeigt werden, dass das 5-Jahres Überleben bei Patienten außerhalb der Mailand-Kriterien nach erfolgreichem Downstaging bei 77·5 % (95 % CI 61·9-97·1) im Falle einer Lebertransplantation lag, während in der Kontrollgruppe ohne Lebertransplantation nur noch 31·2 % (16·6-58·5) der Patienten 5 Jahre nach Studieneinschluss lebten * Mazzaferro, V, Citterio, D, Bhoori, S, Bongini, M, Miceli, R, De Carlis, L, et.al. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial.. Lancet Oncol, 2020. 21 (7)(7): p. 947-956., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32615109/.
Die Patientenselektion erfolgt dabei in den meisten Analysen durch Ansprechen auf eine neoadjuvante, lokoregionäre Therapie (Downstaging). Weitere Parameter zur Patientenselektion werden evaluiert. Mit Ausnahme des AFP und des Tumorgradings ist die Evidenzlage für die anderen Parameter jedoch nicht ausreichend, sodass zum momentanen Zeitpunkt keine weiteren Parameter für die klinische Routine empfohlen werden können.
Gute Langzeitergebnisse nach erfolgreichem Downstaging mit 5 Jahres-Überlebensraten von 65 – 70 % sind vor allem für Patienten innerhalb der „up to seven“ (5-Jahres-Überlebensrate 71,2 % * Mazzaferro, V, Llovet, JM, Miceli, R, Bhoori, S, Schiavo, M, Mariani, L, et.al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis.. Lancet Oncol, 2009. 10 (1)(1): p. 35-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19058754/ und/oder der UCSF Kriterien (5-Jahres-Überlebensrate 72,4 %) 219 durch zahlreiche retrospektive Analysen an teilweise großen, multizentrischen Kollektiven belegt. Bei initialer Makroinvasion kann daher nach erfolgreichem Downstaging mit kompletter Response des makroinvasiven Anteils und Normalisierung des AFP (< 10 ng/ml) in Einzelfällen eine Lebertransplantation erwogen werden.
In den meisten Studien wird das Kriterium des Down-Staging so definiert, dass Patienten nach lokoregionärer Therapie die Mailand-Kriterien erfüllen * Lei, J, Wang, W, Yan, L, Downstaging advanced hepatocellular carcinoma to the Milan criteria may provide a comparable outcome to conventional Milan criteria.. J Gastrointest Surg, 2013. 17 (8)(8): p. 1440-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23719776/. Es existieren jedoch auch Daten, dass ein Therapieansprechen ein günstiger prognostischer Faktor ist, selbst wenn die Mailand-Kriterien nicht erfüllt sind. Eine Hilfestellung für die individuelle Prognose eines HCC Patienten vor oder nach neoadjuvanter Therapie kann der Metroticket Rechner (http://www.hcc-olt-metroticket.org/) geben * Mazzaferro, V, Sposito, C, Zhou, J, Pinna, AD, De Carlis, L, Fan, J, et.al. Metroticket 2.0 Model for Analysis of Competing Risks of Death After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma.. Gastroenterology, 2018. 154 (1)(1): p. 128-139., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28989060/.
Bei gutem Ansprechen auf die lokoregionären Therapie kann daher auch dann eine Lebertransplantation erwogen werden, wenn ein Downstaging in die Mailand-Kriterien nicht komplett gelingt. Mit zunehmender Tumorlast steigt außerhalb der UCSF Kriterien jedoch das Risiko für ein „Dropout“ auf der Warteliste sowie das Rezidivrisiko nach Lebertransplantation. In einer Intention-to-treat (ITT) Analyse konnte gezeigt werden, dass bei Patienten außerhalb der Mailand-, aber innerhalb der UCSF Kriterien in 84 % das Downstaging erfolgreich war, außerhalb der UCSF Kriterien jedoch nur bei 65 % (p<0.001). Der Erfolg des Downstagings konnte dabei am besten durch die Summe aus größtem Tumorknoten und Anzahl der Läsionen vorausgesagt werden (HR 0.87; p = 0.04) * Sinha, J, Mehta, N, Dodge, JL, Poltavskiy, E, Roberts, J, Yao, F, Are There Upper Limits in Tumor Burden for Down-Staging of Hepatocellular Carcinoma to Liver Transplant? Analysis of the All-Comers Protocol.. Hepatology, 2019. 70 (4)(4): p. 1185-1196., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30779440/.
In Einzelfällen kann nach effektiver interventioneller oder operativer Therapie eines makrovaskulär infiltrativen HCC bei hepatischem Tumorrezidivs ohne Gefäßinvasion oder aufgrund Verschlechterung der Leberfunktion die Frage nach einer Lebertransplantation gestellt werden. In einer multizentrischen, retrospektiven Fallsammlung konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit HCC und makrovaskulärer Invasion nach erfolgreicher neoadjuvanter Therapie (komplette Remission des gefäßinvasiven Anteils nach TACE, SIRT oder Resektion) nur bei 11 % der Patienten ein Rezidiv nach Lebertransplantation auftrat, wenn das AFP vor Transplantation weniger als 10 ng/ml betrug. Daraus resultierte eine 5-Jahres Überlebensraten von 83 % bei AFP <10 ng/ml vor der Transplantation. Dagegen fand sich bei Patienten mit einem prä-transplant erhöhten AFP (≥ 10 ng/ml) eine Rezidivrate von 50 % und ein 5 Jahres Überleben von nur 33 % * Assalino, M, Terraz, S, Grat, M, Lai, Q, Vachharajani, N, Gringeri, E, et.al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma after successful treatment of macrovascular invasion - a multi-center retrospective cohort study.. Transpl Int, 2020. 33 (5)(5): p. 567-575., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31994238/.
Während der Downstaging Therapie ist auch der AFP-Verlauf zur Einschätzung der Tumorbiologie hilfreich, da es auch hier Hinweise gibt, dass ein Abfall des AFP auf < 100 ng oder sogar im Normbereich (<20 ng/ml) mit einer signifikant besseren Prognose nach Transplantation einhergehen * Mehta, N, Dodge, JL, Roberts, JP, Hirose, R, Yao, FY, Alpha-Fetoprotein Decrease from > 1,000 to < 500 ng/mL in Patients with Hepatocellular Carcinoma Leads to Improved Posttransplant Outcomes.. Hepatology, 2019. 69 (3)(3): p. 1193-1205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30548884/. Es zeichnen sich weitere Parameter ab, die mit schlechteren Chancen für ein Downstaging bzw. einer erhöhten Rezidiv-Wahrscheinlichkeit nach Transplantation assoziiert sind. Hierzu gehören das PET-CT oder eine Tumorbiopsie.
Hinsichtlich der Methode des Downstagings kann aufgrund fehlender direkter Vergleichsstudien wie bei der Bridging Therapie dargelegt (s.o.) keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden * Chapman, WC, Garcia-Aroz, S, Vachharajani, N, Fowler, K, Saad, N, Lin, Y, et.al. Liver Transplantation for Advanced Hepatocellular Carcinoma after Downstaging Without Up-Front Stage Restrictions.. J Am Coll Surg, 2017. 224 (4)(4): p. 610-621., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28069527/. Sowohl eine Lokalablation als auch eine chirurgische Resektion, oder transarterielle Verfahren (TACE, TARE) können zum Downstaging effektiv eingesetzt werden * Parikh, ND, Yopp, A, Singal, AG, Controversies in criteria for liver transplantation in hepatocellular carcinoma.. Curr Opin Gastroenterol, 2016. 32 (3)(3): p. 182-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26992197/. Die Verfahrenswahl wird im interdisziplinären Tumorboard bzw. in der interdisziplinären Transplantationskonferenz festgelegt.
3.2.5.2. Cholangiokarzinome
Cholangiokarzinome
Wann sollten Patienten mit einem intrahepatischen Cholangiokarzinom (iCCA) für eine Lebertransplantation evaluiert werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.72
Patienten mit einem intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) ohne Leberzirrhose und ohne primär sklerosierende Cholangitis (PSC) sollen nicht für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.73
Patienten mit einem lokal begrenzten (<2 cm) und nicht-resektablem intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) in Leberzirrhose können für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Cholangiokarzinome II
Hintergrund
Das Cholangiokarzinom (CCA) ist nach dem HCC der zweithäufigste primäre Lebertumor. Je nach Lokalisation unterscheidet man das extrahepatische (perihiläre oder distale) vom intrahepatischen CCA * Goldaracena, N, Gorgen, A, Sapisochin, G, Current status of liver transplantation for cholangiocarcinoma.. Liver Transpl, 2018. 24 (2)(2): p. 294-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29024405/. Während bei jungen Patienten in Mitteleuropa der wichtigste Risikofaktor des CCA die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist, steigt ansonsten die Inzidenz vor allem mit zunehmendem Alter an und hat vor allem für das intrahepatische CCA (iCCA) in den letzten Jahren signifikant zugenommen * von Hahn, T, Ciesek, S, Wegener, G, Plentz, RR, Weismüller, TJ, Wedemeyer, H, et.al. Epidemiological trends in incidence and mortality of hepatobiliary cancers in Germany.. Scand J Gastroenterol, 2011. 46 (9)(9): p. 1092-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21692710/.
Das iCCA stellte nach zunächst schlechten Langzeitüberlebensraten in den ersten in den 90er Jahren publizierten Fallserien * Goldstein, RM, Stone, M, Tillery, GW, Senzer, N, Levy, M, Husberg, BS, et.al. Is liver transplantation indicated for cholangiocarcinoma?. Am J Surg, 1993. 166 (6)(6): p. 768-71; discussion 771-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8273866/* Ringe, B, Wittekind, C, Bechstein, WO, Bunzendahl, H, Pichlmayr, R, The role of liver transplantation in hepatobiliary malignancy. A retrospective analysis of 95 patients with particular regard to tumor stage and recurrence.. Ann Surg, 1989. 209 (1)(1): p. 88-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2535924/ lange eine Kontraindikation zur Lebertransplantation dar. Spätere retrospektive Auswertungen von Patienten, die ursprünglich wegen eines HCC transplantiert wurden, das sich später als iCCA herausstellte, zeigte für die Gruppe mit kleinen (<2 cm) singulären CCA 5-Jahres-Überlebensraten von 65 % (vs. 45 % bei CCA>2 cm oder multifokalen CCA) * Sapisochin, G, Facciuto, M, Rubbia-Brandt, L, Marti, J, Mehta, N, Yao, FY, et.al. Liver transplantation for "very early" intrahepatic cholangiocarcinoma: International retrospective study supporting a prospective assessment.. Hepatology, 2016. 64 (4)(4): p. 1178-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481548/. Mittlerweile liegt auch eine erste kleine prospektive Serie vor, die sogar für Patienten mit lokal fortgeschrittenem iCCA aber stable-disease von mindestens 6 Monaten unter neoadjuvanter Gemcitabin-basierter Chemotherapie ein 5-Jahres-Überleben von 83 % feststellt * Lunsford, KE, Javle, M, Heyne, K, Shroff, RT, Abdel-Wahab, R, Gupta, N, et.al. Liver transplantation for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated with neoadjuvant therapy: a prospective case-series.. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018. 3 (5)(5): p. 337-348., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29548617/.
Cholangiokarzinome III
Wann sollen Patienten mit einem perihilären Cholangiokarzinom (phCCA) für eine Lebertransplantation evaluiert werden?
Konsensbasierte Empfehlung 3.74
Bei irresektablem, nicht metastasiertem perihilären Cholangiokarzinom (phCCA), welches die Mayo-Kriterien erfüllt, kann eine Lebertransplantation unter Studienbedingungen erwogen werden.
Konsensbasiertes Statement 3.75
(Mayo Kriterien: Tumor-Durchmesser < 3 cm, keine LK-Metastasen, keine extrahepatische Erkrankung, keine LK-Metastasen (obligate chirurgische Exploration), histologisch bestätigtes phCCA oder CA19-9 > 100 kU/L mit Vorliegen radiologischer Zeichen einer malignen Stenose).
Cholangiokarzinome IV
Hintergrund
Die Prognose nach Diagnose eines irresektablen phCCA ist äußerst schlecht. In der palliativen Situation konnte selbst durch eine Kombination von Chemotherapie und lokoregionären Verfahren lediglich ein mittleres Überleben von 20 Monaten erzielt werden (im Vergleich zu 10 Monaten nur mit Chemotherapie) * Gonzalez-Carmona, MA, Bolch, M, Jansen, C, Vogt, A, Sampels, M, Mohr, RU, et.al. Combined photodynamic therapy with systemic chemotherapy for unresectable cholangiocarcinoma.. Aliment Pharmacol Ther, 2019. 49 (4)(4): p. 437-447., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30637783/. Aber auch bei sorgfältig selektierten und primär als operabel eingeschätzten Patienten wurde nur ein mittleres Überleben von 31,5 bis 34,7 Monaten erreicht * Kimura, N, Young, AL, Toyoki, Y, Wyatt, JI, Toogood, GJ, Hidalgo, E, et.al. Radical operation for hilar cholangiocarcinoma in comparable Eastern and Western centers: Outcome analysis and prognostic factors.. Surgery, 2017. 162 (3)(3): p. 500-514., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28551378/. Dabei waren unter anderem der Lymphknotenstatus, der Differenzierungsgrad, die mikrovaskuläre Invasion und das Resektionsstadium unabhängige prognostische Parameter. Von der Mayo-Clinic wurden 2002 erstmals vielversprechende Langzeitüberlebensraten nach Lebertransplantation von Patienten mit nicht resezierbarem aber zuvor neoadjuvant radiochemotherapiertem hilärem CCA publiziert * Sudan, D, DeRoover, A, Chinnakotla, S, Fox, I, Shaw, B, McCashland, T, et.al. Radiochemotherapy and transplantation allow long-term survival for nonresectable hilar cholangiocarcinoma.. Am J Transplant, 2002. 2 (8)(8): p. 774-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12243499/ und in späteren Auswertungen der nach diesem Protokoll therapierten selektionierten Patienten wurde ein 5-Jahresüberleben von 82 % beschrieben * Rea, DJ, Heimbach, JK, Rosen, CB, Haddock, MG, Alberts, SR, Kremers, WK, et.al. Liver transplantation with neoadjuvant chemoradiation is more effective than resection for hilar cholangiocarcinoma.. Ann Surg, 2005. 242 (3)(3): p. 451-8; discussion 458-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16135931/. In Deutschland konnten diese Ergebnisse allerdings einer retrospektiven Befragung an verschiedenen Zentren zufolge nur eingeschränkt reproduziert werden; selbst nach sorgfältiger Patientenselektion ab 1998 konnte nur ein mittleres Überleben von 42 Monaten und ein 5-Jahresüberleben von 48 % erzielt werden * Kaiser, GM, Sotiropoulos, GC, Jauch, KW, Löhe, F, Hirner, A, Kalff, JC, et.al. Liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma: a German survey.. Transplant Proc, 2008. 40 (9)(9): p. 3191-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19010230/. Eine aktuellere Auswertung aus europäischen Zentren konnte für hoch-selektionierte Patienten (Tumor < 3 cm, keine Lymphknoten- oder Fernmetastasen) auch ohne neoadjuvante Chemoradiatio ein 5-Jahresüberleben von 59 % feststellen * Mantel, HT, Westerkamp, AC, Adam, R, Bennet, WF, Seehofer, D, Settmacher, U, et.al. Strict Selection Alone of Patients Undergoing Liver Transplantation for Hilar Cholangiocarcinoma Is Associated with Improved Survival.. PLoS One, 2016. 11 (6)(6): p. e0156127., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27276221/.
Sorgfältig evaluierte Patienten mit lokal begrenztem und nicht resektablem hilären oder intrahepatischem CCA in Zirrhose können – möglichst im Rahmen von für eine Lebertransplantation vorgesehen werden. Die standard-exception-Parameter, die zur Priorisierung zur Lebertransplantation bei Cholangiokarzinom und zur Zuweisung eines MELD-Score (matchMELD) führen, werden von der Bundesärztekammer definiert. Unter den folgenden Voraussetzungen können Patienten mit einem phCCA auf der Warteliste aktuell priorisiert werden * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019.:
- Biliäre Strikturen in der Cholangiographie und Biopsie bzw. Zytologie mit Nachweiseiner Neoplasie (Aneuploidie gilt als Neoplasie),
- Tumor technisch bzw. auf Grund der Lebererkrankung nicht resektabel
- Läsion (CT/MRT) < 3 cm im Durchmesser,
- Keine intra- oder extrahepatischen Metastasen im CT/MRT (Thorax, Abdomen), keine Beteiligung regionaler Lymphknoten (Ausschluss in Laparotomie),
- Die Transplantation sollte im Rahmen einer prospektiven Studie erfolgen.
3.3. Spezielle Indikationen bei anderen Lebererkrankungen und sekundären hepatischen Malignomen
Spezielle Indikationen bei anderen Lebererkrankungen und sekundären hepatischen Malignomen
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Markus Guba, München (DGAV) |
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Priv-Doz. Dr. med. Tobias Weismüller, Berlin (DGVS) |
| AG-Mitglieder | PD Dr. med. Valentin Fuhrmann, Duisburg (DGVS) |
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PD Dr. med. Iyad Kabar, Münster (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Andrej Potthoff, Hannover (DGVS) |
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Prof. Dr. med. MHAC Elke Roeb, Gießen (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Marcus-Alexander Wörns, Dortmund (DGVS) |
Spezielle Indikationen bei anderen Lebererkrankungen und sekundären hepatischen Malignomen
| Übersicht: Spezielle Indikationen zur Lebertransplantation: | |
| 1) Pulmonale Folgeerkrankungen: |
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| portopulmonale Hypertension | |
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2) andere Lebertumore: |
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| Isolierte Lebermetastasen eines gastroenteropankreatischen Neuroendokrinen Tumors | |
| 3) Primär und sekundär sklerosierende Cholangitis: | |
| Primär Sklerosierende Cholangitis | |
| Sekundär Sklerosierende Cholangitis | |
| 4) Zystische Lebererkrankungen: | |
| Polyzystische Lebererkrankung | |
| Echinokokkose | |
| 5) Stoffwechselerkrankungen: | |
| Morbus Wilson | |
| hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose | |
| Primäre Hyperoxalurie | |
| Zystische Fibrose (Mucoviszidose) | |
| 6) Vaskuläre Erkrankungen: | |
| Hereditäre Hämorrhagische Teleangiektasien (HHT/M. Osler) | |
| Budd-Chiari Syndrom |
3.3.1. Hepatopulmonales Syndrom (HPS)
Hepatopulmonales Syndrom (HPS)
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei Hepatopulmonalem Syndrom zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.76
Patienten mit dem Verdacht oder einem nachgewiesenen HPS sollen in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.77
Geeignete Patienten mit einem schweren HPS (PaO2 < 60 mmHg) sollen unabhängig von der Höhe des MELD-Scores für die Lebertransplantation evaluiert werden.
Hepatopulmonales Syndrom (HPS) II
Hintergrund
Mehr als 30 Prozent der Patienten, die für eine Lebertransplantation evaluiert werden, leiden an Atemnot * Fallon, MB, Krowka, MJ, Brown, RS, Trotter, JF, Zacks, S, Roberts, KE, et.al. Impact of hepatopulmonary syndrome on quality of life and survival in liver transplant candidates.. Gastroenterology, 2008. 135 (4)(4): p. 1168-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644373/. Das HPS ist definiert als eine Gasaustauschstörung infolge einer intrapulmonalen Gefäßweitstellung sowie intrapulmonaler Shunts bei zugrundeliegender akuter und/oder chronischer Lebererkrankung * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Rodríguez-Roisin, R, Krowka, MJ, Hervé, P, Fallon, MB, Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD).. Eur Respir J, 2004. 24 (5)(5): p. 861-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15516683/.
Die diagnostischen Kriterien bestehen aus:
- Dem Vorhandensein einer akuten und/oder chronischen Lebererkrankung,
- einer intrapulmonalen Gefäßweitstellung (diagnostiziert mittels Kontrastmittel-Echokardiographie und/oder einem Lungenperfusionsscan) und
- einer Gasaustauschstörung mit einer alveolo-arteriellen Sauerstoffpartialdruckdifferenz (AaDO2) > 15 mmHg (bei Pat. ab dem 65 Lebensjahr AaDO2 > 20 mmHg) * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/.
Das HPS wird nach Schweregrad in eine leichtgradige (PaO2 > 80mmHg), mittelgradige (60mmHg < PaO2 < 80mmHg) und eine schwergradige Form (PaO2 < 60mmHg) eingeteilt * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/. Ein schweres HPS (PaO2 < 60mmHg) besteht bei bis zu 10 % der Patienten mit HPS * Schenk, P, Fuhrmann, V, Madl, C, Funk, G, Lehr, S, Kandel, O, et.al. Hepatopulmonary syndrome: prevalence and predictive value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences.. Gut, 2002. 51 (6)(6): p. 853-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12427789/. Das HPS kommt nicht nur bei Leberzirrhose, sondern auch bei akuten Lebererkrankungen vor und bildet sich nach Normalisierung des Leberversagens wieder zurück * Fuhrmann, V, Madl, C, Mueller, C, Holzinger, U, Kitzberger, R, Funk, GC, et.al. Hepatopulmonary syndrome in patients with hypoxic hepatitis.. Gastroenterology, 2006. 131 (1)(1): p. 69-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16831591/. Das HPS ist mit einer deutlich erhöhten Mortalität assoziiert * Fallon, MB, Krowka, MJ, Brown, RS, Trotter, JF, Zacks, S, Roberts, KE, et.al. Impact of hepatopulmonary syndrome on quality of life and survival in liver transplant candidates.. Gastroenterology, 2008. 135 (4)(4): p. 1168-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644373/* Schenk, P, Schöniger-Hekele, M, Fuhrmann, V, Madl, C, Silberhumer, G, Müller, C, Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis.. Gastroenterology, 2003. 125 (4)(4): p. 1042-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14517788/.
Das HPS ist eine progrediente Erkrankung mit Zunahme der Gasaustauschstörung über die Zeit * Swanson, KL, Wiesner, RH, Krowka, MJ, Natural history of hepatopulmonary syndrome: Impact of liver transplantation.. Hepatology, 2005. 41 (5)(5): p. 1122-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15828054/. Es existiert derzeit keine medikamentöse kausale Therapie des HPS * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/. Eine TIPS Anlage ist keine Kontraindikation bei Patienten mit HPS, führt jedoch bezüglich des HPS zu keiner Verbesserung * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Martinez-Palli, G, Drake, BB, Garcia-Pagan, JC, Barbera, JA, Arguedas, MR, Rodriguez-Roisin, R, et.al. Effect of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on pulmonary gas exchange in patients with portal hypertension and hepatopulmonary syndrome.. World J Gastroenterol, 2005. 11 (43)(43): p. 6858-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16425397/. Eine Langzeitsauerstofftherapie sollte bei Patienten mit PaO2 < 60mmHg begonnen werden * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Rodríguez-Roisin, R, Krowka, MJ, Hervé, P, Fallon, MB, Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD).. Eur Respir J, 2004. 24 (5)(5): p. 861-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15516683/. Bei Patienten mit schwerem HPS kann sich die Gasaustauschstörung nach Lebertransplantation zurückbilden * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Rodríguez-Roisin, R, Krowka, MJ, Hervé, P, Fallon, MB, Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD).. Eur Respir J, 2004. 24 (5)(5): p. 861-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15516683/* Gupta, S, Castel, H, Rao, RV, Picard, M, Lilly, L, Faughnan, ME, et.al. Improved survival after liver transplantation in patients with hepatopulmonary syndrome.. Am J Transplant, 2010. 10 (2)(2): p. 354-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19775311/.
3.3.2. Portopulmonale Hypertension
Portopulmonale Hypertension
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei Portopulmonaler Hypertonie zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.78
Patienten mit einer nachgewiesenen portopulmonalen Hypertension (PoPH) oder einem Verdacht auf eine PoPH sollen in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden. Die Diagnose einer PoPH soll mittels Rechtsherzkatheter gesichert werden. Die Schwere der PoPH wird anhand des mittleren Pulmonalarteriendruckes (mPAP) bei erhöhtem pulmonalvaskulärem Widerstand (PVR) wie folgt eingeteilt: leichtgradige PoPH 25mmHg ≤ mPAP < 35mmHg, mittelgradige PoPH 35mmHg ≤ mPAP < 45mmHg, schwergradige PoPH 45mmHg ≥ mPAP.
Konsensbasierte Empfehlung 3.79
Eine gezielte medikamentöse Therapie sollte bei allen Patienten mit einer moderaten bzw. schweren PoPH begonnen werden, um den pulmonalarteriellen Druck zu senken.
Konsensbasierte Empfehlung 3.80
Jeder Patient mit einer milden PoPH (mit oder ohne medikamentöse Therapie) soll unabhängig von der Höhe des MELD-Scores für die Lebertransplantation evaluiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.81
Patienten mit einer mittelgradigen PoPH können für eine Lebertransplantation gelistet werden, falls der mPAP medikamentös unter 35 mmHg gesenkt werden kann.
Konsensbasierte Empfehlung 3.82
Patienten mit einer nachgewiesenen schwergradigen PoPH sollen nicht für eine Lebertransplantation gelistet werden. Falls medikamentös der mPAP unter 35 mmHg gesenkt werden kann, kann eine Listung vorgenommen werden.
Portopulmonale Hypertension V
Hintergrund
Die Portopulmonale Hypertension (PoPH) ist eine präkapilläre pulmonalarterielle Hypertension der Gruppe 1 nach WHO Definition * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/. Die diagnostischen Kriterien bestehen aus:
- dem Vorhandensein einer portalen Hypertension,
- einem mittleren pulmonalarteriellen Blutdruck (mPAP) von > 25 mmHg,
- einem pulmonalarteriellen Widerstand von > 240 dynes*sec/cm5 und
- einem pulmonalkapillärem Wedge-Druck (links-ventrikulärer enddiastolischer Blutdruck) < 15 mmHg
Die PoPH wird nach Schweregrad in eine leichtgradige (25mmHg<mPAP<35mmHg), mittelgradige 35mmHg<mPAP<45mmHg) und eine schwergradige (mPAP > 45 mmHg) PoPH eingeteilt * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/. Bei Verdacht auf eine PoPH in der transthorakalen Echokardiographie soll mit einer Rechtsherzkatheteruntersuchung eine invasive Erhebung der pulmonalen Hämodynamik erfolgen * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Raevens, S, Colle, I, Reyntjens, K, Geerts, A, Berrevoet, F, Rogiers, X, et.al. Echocardiography for the detection of portopulmonary hypertension in liver transplant candidates: an analysis of cutoff values.. Liver Transpl, 2013. 19 (6)(6): p. 602-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23584902/.
Das Screening für PoPH soll bei Lebertransplantationskandidaten wiederholt erfolgen, wobei das Untersuchungsintervall nicht klar definiert ist * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/. Der natürliche Verlauf der PoPH ist durch kardiale und hepatologische Komplikationen gezeichnet, beide Funktionen sollten engmaschig überwacht werden * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Cartin-Ceba, R, Halank, M, Ghofrani, HA, Humbert, M, Mattson, J, Fritsch, A, et.al. Riociguat treatment for portopulmonary hypertension: a subgroup analysis from the PATENT-1/-2 studies.. Pulm Circ, 2018. 8 (2)(2): p. 2045894018769305., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29565224/* Hadengue, A, Benhayoun, MK, Lebrec, D, Benhamou, JP, Pulmonary hypertension complicating portal hypertension: prevalence and relation to splanchnic hemodynamics.. Gastroenterology, 1991. 100 (2)(2): p. 520-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1985048/* Le Pavec, J, Souza, R, Herve, P, Lebrec, D, Savale, L, Tcherakian, C, et.al. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors.. Am J Respir Crit Care Med, 2008. 178 (6)(6): p. 637-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18617641/. Alternative Therapien der portalen Hypertension sollten bei Patienten mit PoPH vorgezogen werden und Therapien mit Beta-Blockern sollten bei PoPH minimiert und idealerweise beendet werden * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Provencher, S, Herve, P, Jais, X, Lebrec, D, Humbert, M, Simonneau, G, et.al. Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension.. Gastroenterology, 2006. 130 (1)(1): p. 120-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16401475/.
Patienten mit einem mittleren pulmonalarteriellen Blutdruck > 35 mmHg haben ein deutlich erhöhtes perioperatives Morbiditäts- und Letalitätsrisiko * Le Pavec, J, Souza, R, Herve, P, Lebrec, D, Savale, L, Tcherakian, C, et.al. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors.. Am J Respir Crit Care Med, 2008. 178 (6)(6): p. 637-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18617641/* Condino, AA, Ivy, DD, O'Connor, JA, Narkewicz, MR, Mengshol, S, Whitworth, JR, et.al. Portopulmonary hypertension in pediatric patients.. J Pediatr, 2005. 147 (1)(1): p. 20-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16027687/. Eine Therapie mit Substanzen, die für eine PAH zugelassen sind, verbessern die Hämodynamik und die funktionelle Belastbarkeit (6-Minuten-Gehtest) der Patienten * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/. Patienten mit einem mittleren pulmonalarteriellen Blutdruck > 35 mmHg sollten daher medikamentös mit verfügbaren PAH-Medikamenten behandelt werden, um den mittleren pulmonalarteriellen Blutdruck unter 35 mmHg zu senken und einen pulmonalvaskulären Widerstand < 400 dynes*sec/cm5 zu erreichen * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/. Eine mittelgradige PoPH stellt eine relative Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Starkel, P, Vera, A, Gunson, B, Mutimer, D, Outcome of liver transplantation for patients with pulmonary hypertension.. Liver Transpl, 2002. 8 (4)(4): p. 382-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11965583/. Eine schwere PoPH stellt eine absolute Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Starkel, P, Vera, A, Gunson, B, Mutimer, D, Outcome of liver transplantation for patients with pulmonary hypertension.. Liver Transpl, 2002. 8 (4)(4): p. 382-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11965583/* Prager, MC, Cauldwell, CA, Ascher, NL, Roberts, JP, Wolfe, CL, Pulmonary hypertension associated with liver disease is not reversible after liver transplantation.. Anesthesiology, 1992. 77 (2)(2): p. 375-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1343206/* Ramsay, MA, Simpson, BR, Nguyen, AT, Ramsay, KJ, East, C, Klintmalm, GB, Severe pulmonary hypertension in liver transplant candidates.. Liver Transpl Surg, 1997. 3 (5)(5): p. 494-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9346791/.
3.3.3. Epitheloides Leberhämangioendotheliom (HEHE)
Epitheloides Leberhämangioendotheliom (HEHE)
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei epitheliodem Leberhämangioendotheliom zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.83
Patienten mit einem HEHE sollten zur Behandlung primär in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.84
Patienten mit einem primär nicht-resektablen HEHE oder bei einem Rezidiv nach Leberresektion sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Konsensbasiertes Statement 3.85
Eine makrovaskuläre Invasion, hiläre Lymphknotenmetastasen sind keine absoluten Kontraindikationen für eine Evaluation zur Lebertransplantation.
Konsensbasierte Empfehlung 3.86
Patienten sollen vor Transplantation über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten einen weitgehend stabilen Krankheitsverlauf zeigen.
Epitheloides Leberhämangioendotheliom (HEHE) IV
Hintergrund
Das hepatisch-epitheloide Hämangioendotheliom (HEHE) ist ein seltener vaskulärer Tumor, der ein mittleres aggressives Verhalten aufweist. Über 80 % der Patienten weisen bei Diagnosestellung bereits einen bi-löbären Befall auf, sodass eine Leberresektion oft nicht mehr möglich bzw. zielführend ist. Die Lebertransplantation bietet, vor allem bei bi-lobärem Befall, die besten Überlebenschancen mit 5-Jahres Überlebensraten um die 80 % * Lai, Q, Feys, E, Karam, V, Adam, R, Klempnauer, J, Oliverius, M, et.al. Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma and Adult Liver Transplantation: Proposal for a Prognostic Score Based on the Analysis of the ELTR-ELITA Registry.. Transplantation, 2017. 101 (3)(3): p. 555-564., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212256/* Brahmbhatt, M, Prenner, S, Bittermann, T, Liver Transplantation for Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma Is Facilitated by Exception Points With Acceptable Long-term Outcomes.. Transplantation, 2020. 104 (6)(6): p. 1187-1192., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577674/. Interessanterweise sind aber auch beim Vorhandensein einer extrahepatischen Erkrankung akzeptable 5-Jahres Überlebensraten von bis zu 70 % in selektionierten Patienten zu erzielen. In der Registerarbeit von Lai et al. stellten 1) die Makrovaskuläre Invasion, 2) eine Wartezeit von weniger als 120 Tagen und eine hiläre Lymphknotenmetastasierung, jedoch nicht das Vorhandensein einer extrahepatischen Manifestation unabhängige Risikofaktoren für ein Tumorrezidiv dar * Lai, Q, Feys, E, Karam, V, Adam, R, Klempnauer, J, Oliverius, M, et.al. Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma and Adult Liver Transplantation: Proposal for a Prognostic Score Based on the Analysis of the ELTR-ELITA Registry.. Transplantation, 2017. 101 (3)(3): p. 555-564., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212256/. Dennoch gilt das Vorhandensein extrahepatischer Metastasen in Deutschland als Kontraindikation für eine Lebertransplantation. Mit dem Zusammentreffen mehrerer der o.g. Risikofaktoren steigt das Rezidivrisiko erheblich an. Entsprechende Daten hinsichtlich der Wartelistenmortalität bzw. der Wahrscheinlichkeit aufgrund einer Tumorprogression nicht mehr transplantabel zu sein wurden bisher nicht systematisch analysiert, sodass die notwendige Priorisierung dieser Patienten derzeit kaum abzuschätzen ist. Bei HEHE Patienten wurde eine deutlich erhöhte Rate an Leberarterienthrombosen, mit der Notwendigkeit einer Retransplantation beobachtet * Brahmbhatt, M, Prenner, S, Bittermann, T, Liver Transplantation for Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma Is Facilitated by Exception Points With Acceptable Long-term Outcomes.. Transplantation, 2020. 104 (6)(6): p. 1187-1192., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577674/. Dieser Tatsache (Aktivierung des Gerinnungssystems?) sollte im perioperativen Management der Patienten Rechnung getragen werden.
3.3.4. Leberadenomatose (multiple Leberadenome, LA)
Leberadenomatose (multiple Leberadenome, LA)
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei Leberadenomatose zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.87
Patienten mit multiplen Leberadenomen sollten zur Behandlung primär in einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Die Evaluation zur Lebertransplantation wird empfohlen bei
Die Evaluation zur Lebertransplantation wird empfohlen bei
- Patienten mit nicht-resektablen multiplen Leberadenomen, wenn eine maligne Transformation (HCC) in einer Läsion nachgewiesen wurde.
- Patienten mit nicht-resektablen multiplen Leberadenomen, wenn eine (Hoch)-Risikokonstellation für maligne Transformation (Läsionen >5 cm, männliches Geschlecht, beta-catenin aktiviert mit Exon 3 Mutationen (bex3HCA)) besteht.
- Patienten mit hohem Adenomblutungsrisiko, das nicht durch operative oder angiographische Verfahren vermindert werden kann.
Leberadenomatose (multiple Leberadenome, LA) I
Hintergrund
Multiple Adenome entstehen in einer normalen Leber oder auf dem Boden anderer Leberpathologien wie z.B. bei der Glykogenspeicherkrankheit (GSD). Die Indikation zur Resektion von solitären Adenomen ist im Wesentlichen das Risiko einer Adenomblutung und die mögliche maligne Transformation. Bei multiplen Adenomen kann eine Resektion schwierig, bisweilen unmöglich, sein, weshalb in diesen Fällen eine Lebertransplantation als einzige Behandlungsmöglichkeit bleibt. Ob eine Lebertransplantation notwendig ist oder der Patient weiter beobachtet werden kann, hängt von einer Reihe von mehr oder weniger gut etablierten Risikofaktoren, wie der Adenomgröße und dem biomolekularen Subtyp, ab * Chiche, L, David, A, Adam, R, Oliverius, MM, Klempnauer, J, Vibert, E, et.al. Liver transplantation for adenomatosis: European experience.. Liver Transpl, 2016. 22 (4)(4): p. 516-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26919265/.
Die Analyse der ELTR Kohorte zeigt, dass Blutungen eine eher seltene Indikation für eine Lebertransplantation waren, und durch moderne angiographisch interventionelle Verfahren diese Indikation wohl weiter in den Hintergrund treten wird, sodass die maligne Transformation die Hauptindikation zur Transplantation ist. Wenn in einem Adenom ein HCC nachgewiesen wird, ist die Indikation zur Lebertransplantation klar, schwieriger ist die Indikationsstellung, wenn kein HCC nachgewiesen werden kann. Von denjenigen Patienten, die ohne histologische Sicherung transplantiert wurden, konnte auch in der Explant-Pathologie in 85 % kein HCC nachgewiesen werden * Chiche, L, David, A, Adam, R, Oliverius, MM, Klempnauer, J, Vibert, E, et.al. Liver transplantation for adenomatosis: European experience.. Liver Transpl, 2016. 22 (4)(4): p. 516-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26919265/. Als Risikofaktoren für eine maligne Entartung gelten eine Adenomgröße von >5 cm und männliches Geschlecht. Eine molekulare Risikostratifizierung kann bei der Indikationsstellung hilfreich sein. Für Adenome mit Nachweis einer Aktivierung von ß-catenin verbunden mit einer Exon 3 Mutationen (bex3HCA) wurde ein deutlich erhöhtes Entartungsrisiko beschrieben * Nault, JC, Paradis, V, Cherqui, D, Vilgrain, V, Zucman-Rossi, J, Molecular classification of hepatocellular adenoma in clinical practice.. J Hepatol, 2017. 67 (5)(5): p. 1074-1083., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28733222/.
3.3.5. Isolierte Lebermetastasen eines gastroenteropankreatischen Neuroendokrinen Tumors (GEP-NET)
Konsensbasierte Empfehlung 3.88
Aufgrund des nicht gesicherten Überlebensvorteils bei einer Transplantation von Patienten mit auf die Leber begrenzten nicht resektablen Metastasen von GEP-NETs sollte die Indikation zur Transplantation nur im Ausnahmefall gestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.89
Bei Patienten mit nicht-resektablen Metastasen eines GEP-NET G1/G2 kann bei Vorliegen eines stabilen (> 6 Monaten) Krankheitsverlauf und nach Resektion des Primärtumors sowie Ausschluss extrahepatischer Manifestationen eine Evaluation zur Lebertransplantation anhand definierter Kriterien erwogen werden.
Isolierte Lebermetastasen eines gastroenteropankreatischen Neuroendokrinen Tumors (GEP-NET) II
Hintergrund
Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinal Trakts (GEP-NET) sind mit einer Inzidenz von 1,9-5,7 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner/Jahr selten. Die Tumorbiologie und das klinische Verhalten unterscheiden sich bei GEP-NETs deutlich von dementsprechenden gastrointestinalen Karzinomen. Der entscheidende prognostische Faktor für GEP-NETs ist der mitotische Index. Nur Patienten mit einem hohen Differenzierungsgrad G1(KI-67<2 %)/G2 <20 %) sind Kandidaten für eine chirurgische Therapie, schlecht differenzierte Tumoren (G3, KI-67≥20 %) werden einer Chemotherapie zugeführt * Salazar, R, Wiedenmann, B, Rindi, G, Ruszniewski, P, ENETS 2011 Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors: an update.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 71-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262042/* Schott, M, Klöppel, G, Raffel, A, Saleh, A, Knoefel, WT, Scherbaum, WA, Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract.. Dtsch Arztebl Int, 2011. 108 (18)(18): p. 305-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21629514/* Lehnert, T, Liver transplantation for metastatic neuroendocrine carcinoma: an analysis of 103 patients.. Transplantation, 1998. 66 (10)(10): p. 1307-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846513/. Neben der Tumorlast spielt für den klinischen Verlauf von GEP-NET Tumoren die Hormonaktivität eine besondere Rolle. So kann die Klinik dieser Tumoren wesentlich durch die Hormonproduktion und den daraus resultierenden Syndromen beeinflusst werden (Zollinger-Ellison Syndrom, Karzinoid Syndrom, etc.). Gut-differenzierte Tumore zeigen üblicherweise ein relativ langsames Wachstum und werden, vor allem, wenn sie nicht durch Hormon-assoziierte Symptome auffallen, erst spät diagnostiziert. Zu diesem Zeitpunkt haben bereits die Hälfte aller Patienten Lebermetastasen. Viele Patienten weisen schon bei Diagnosestellung einen derart ausgeprägten Leberbefall auf, dass eine kurative Resektion nicht mehr möglich ist. Trotz dieser ausgedehnten Befunde ist ein Überleben, auch in diesem Stadium, über lange Jahre unter einer konservativen Therapie zum Beispiel mit Somatostatinanaloga möglich * Pape, UF, Perren, A, Niederle, B, Gross, D, Gress, T, Costa, F, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 135-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262080/* Pavel, M, Baudin, E, Couvelard, A, Krenning, E, Öberg, K, Steinmüller, T, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 157-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262022/. Zur Vermeidung lokaler Komplikationen wie einen Darmverschluss wird auch im metastasierten Stadium die Entfernung des Primärtumors empfohlen * Le Treut, YP, Grégoire, E, Belghiti, J, Boillot, O, Soubrane, O, Mantion, G, et.al. Predictors of long-term survival after liver transplantation for metastatic endocrine tumors: an 85-case French multicentric report.. Am J Transplant, 2008. 8 (6)(6): p. 1205-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18444921/* Rosenau, J, Bahr, MJ, von Wasielewski, R, Mengel, M, Schmidt, HH, Nashan, B, et.al. Ki67, E-cadherin, and p53 as prognostic indicators of long-term outcome after liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors.. Transplantation, 2002. 73 (3)(3): p. 386-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11884935/. Sofern es der Gesamtzustand des Patienten und die Verteilung der Lebermetastasen eine sichere Leberresektion zulässt, sollte man versuchen die Lebermetastasen vollständig zu entfernen. Eine Leberresektion in kurativer Intention führt zu einer deutlichen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, aber auch des Gesamtüberlebens der Patienten * Schott, M, Klöppel, G, Raffel, A, Saleh, A, Knoefel, WT, Scherbaum, WA, Neuroendocrine neoplasms of the gastrointestinal tract.. Dtsch Arztebl Int, 2011. 108 (18)(18): p. 305-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21629514/. Bei Hormon-aktiven Tumoren kann zur Symptomkontrolle auch ein Debulking (drastische Reduktion der Tumormasse) von Lebermetastasen Vorteile bringen. Aber selbst nach radikalen Resektionen erleidet ein Großteil der Patienten ein Tumorrezidiv in der Restleber.
Die Lebertransplantation bietet die Möglichkeit einer potentiell kurativen Entfernung von nicht mehr resektablen Lebermetastasen. Jedoch werden auch nach Lebertransplantation hohe Rezidivraten beobachtet, sodass sich grundsätzlich die Frage stellt, ob die Lebertransplantation in dieser Tumorentität ein kuratives oder palliatives Therapiekonzept darstellt. Darüber hinaus ist bei GEP-NETs zu beachten, dass auch unter alternativen Therapieformen ähnlich gute Therapieerfolge erzielt werden, sodass der Vorteil einer Lebertransplantation diskutiert werden muss. Im Endeffekt wird es einzelne Patienten geben, die von einer Transplantation profitieren können. Es gilt diese Patientengruppe zu identifizieren und zum rechten Zeitpunkt einer Transplantation zuzuführen.
In den einzelnen Transplantationszentren wird die Indikation zur Lebertransplantation bei nicht resektablen Lebermetastasen eines GEP-NETs sehr unterschiedlich gesehen. Gerade in Transplantationszentren mit einem angeschlossenen NET Zentrum wird die Indikation zur Lebertransplantation eher kritisch beurteilt und ein Überlebensvorteil angezweifelt.
Derzeit gibt es keine prospektiven, randomisierten Studien, die eine Überlegenheit der Lebertransplantation gegenüber Resektion oder alternativen nicht-chirurgischen Therapien zeigt. In den wenigen vergleichenden Studien, bei denen die Resektion oder ein nicht chirurgisches Therapieverfahren als Vergleichsgruppe heranzogen wurden, war das 5-Jahres Patientenüberleben in beiden Gruppen in etwa gleich; bei einem besseren Rezidiv-freien Überleben in Transplantationspatienten * Frilling, A, Li, J, Malamutmann, E, Schmid, KW, Bockisch, A, Broelsch, CE, Treatment of liver metastases from neuroendocrine tumours in relation to the extent of hepatic disease.. Br J Surg, 2009. 96 (2)(2): p. 175-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19160361/* Nguyen, NT, Harring, TR, Goss, JA, O'Mahony, CA, Neuroendocrine Liver Metastases and Orthotopic Liver Transplantation: The US Experience.. Int J Hepatol, 2011. 2011 (): p. 742890., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22254141/. In den publizierten Fallserien variiert das 5-Jahres Überleben 36-90 % und das 5-Jahres Tumor-freies Überleben 17-77 % erheblich mit einem medianen 5-Jahres Patientenüberleben von 55 % und einem medianen Tumor-freien Überleben von 27 % * Lehnert, T, Liver transplantation for metastatic neuroendocrine carcinoma: an analysis of 103 patients.. Transplantation, 1998. 66 (10)(10): p. 1307-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846513/* Le Treut, YP, Grégoire, E, Belghiti, J, Boillot, O, Soubrane, O, Mantion, G, et.al. Predictors of long-term survival after liver transplantation for metastatic endocrine tumors: an 85-case French multicentric report.. Am J Transplant, 2008. 8 (6)(6): p. 1205-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18444921/* Rosenau, J, Bahr, MJ, von Wasielewski, R, Mengel, M, Schmidt, HH, Nashan, B, et.al. Ki67, E-cadherin, and p53 as prognostic indicators of long-term outcome after liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors.. Transplantation, 2002. 73 (3)(3): p. 386-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11884935/* Nguyen, NT, Harring, TR, Goss, JA, O'Mahony, CA, Neuroendocrine Liver Metastases and Orthotopic Liver Transplantation: The US Experience.. Int J Hepatol, 2011. 2011 (): p. 742890., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22254141/* Le Treut, YP, Delpero, JR, Dousset, B, Cherqui, D, Segol, P, Mantion, G, et.al. Results of liver transplantation in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. A 31-case French multicentric report.. Ann Surg, 1997. 225 (4)(4): p. 355-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9114793/* Le Treut, YP, Grégoire, E, Klempnauer, J, Belghiti, J, Jouve, E, Lerut, J, et.al. Liver transplantation for neuroendocrine tumors in Europe-results and trends in patient selection: a 213-case European liver transplant registry study.. Ann Surg, 2013. 257 (5)(5): p. 807-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23532105/* Sher, LS, Levi, DM, Wecsler, JS, Lo, M, Petrovic, LM, Groshen, S, et.al. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine tumors: Outcomes and prognostic variables.. J Surg Oncol, 2015. 112 (2)(2): p. 125-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26171686/* Gedaly, R, Daily, MF, Davenport, D, McHugh, PP, Koch, A, Angulo, P, et.al. Liver transplantation for the treatment of liver metastases from neuroendocrine tumors: an analysis of the UNOS database.. Arch Surg, 2011. 146 (8)(8): p. 953-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21844436/* Olausson, M, Friman, S, Herlenius, G, Cahlin, C, Nilsson, O, Jansson, S, et.al. Orthotopic liver or multivisceral transplantation as treatment of metastatic neuroendocrine tumors.. Liver Transpl, 2007. 13 (3)(3): p. 327-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17318853/* Frilling, A, Malago, M, Weber, F, Paul, A, Nadalin, S, Sotiropoulos, GC, et.al. Liver transplantation for patients with metastatic endocrine tumors: single-center experience with 15 patients.. Liver Transpl, 2006. 12 (7)(7): p. 1089-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16799958/* Mazzaferro, V, Pulvirenti, A, Coppa, J, Neuroendocrine tumors metastatic to the liver: how to select patients for liver transplantation?. J Hepatol, 2007. 47 (4)(4): p. 460-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17697723/* Nobel, YR, Goldberg, DS, Variable Use of Model for End-Stage Liver Disease Exception Points in Patients With Neuroendocrine Tumors Metastatic to the Liver and Its Impact on Patient Outcomes.. Transplantation, 2015. 99 (11)(11): p. 2341-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25989503/. Die hohe Schwankungsbreite der Ergebnisse erklärt sich durch die kleine Fallzahl der Studien, der relative kurzen Nachbeobachtung und einem erheblichen Selektionsbias. Viele Arbeiten berichten jedoch über eine hohe Rezidivrate und eine Vielzahl von frühen Rezidiven. Möglicherweise beschreiben die gängigen Endpunkte das zu untersuchende Patientenkollektiv nur ungenügend. Von S.T. Fan et al. wurde daher vorgeschlagen alternative Endpunkte wie das Überleben nach Diagnose der Lebermetastasen oder das Überleben nach Einsetzen eines unkontrollierbaren Tumorwachstums zu verwenden * Fan, ST, Le Treut, YP, Mazzaferro, V, Burroughs, AK, Olausson, M, Breitenstein, S, et.al. Liver transplantation for neuroendocrine tumour liver metastases.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 23-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24992381/.
Die bisherigen Ergebnisse der Lebertransplantation bei nicht resektablen Lebermetastasen beziehen sich auf ein individuell selektioniertes Krankengut. Meist wurden die Patienten einer Lebertransplantation nach dem Versagen alternativer Therapieverfahren zugeführt. Als Risikofaktoren für eine hohe Tumorrezidivrate und ein schlechtes Patientenüberleben gelten ein hohes Alter zum Zeitpunkt der Transplantation, ein Tumorreplacement von >50 % der Leber, ein hoher Ki-67 Proliferationsindex, ein nicht resezierter Primärtumor, ein Primärtumor der nicht im Abstromgebiet der Pfortader liegt und eine extrahepatische Tumormanifestation * Fan, ST, Le Treut, YP, Mazzaferro, V, Burroughs, AK, Olausson, M, Breitenstein, S, et.al. Liver transplantation for neuroendocrine tumour liver metastases.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 23-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24992381/. Keiner dieser Prognosefaktoren wurde bisher in einer prospektiven Studie validiert.
3.3.6. Primär und sekundär sklerosierende Cholangitis
3.3.6.1. Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC)
Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC)
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC) zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.90
Patienten mit einer PSC sollten an einem Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit PSC mitbetreut werden. Spätestens bei Vorliegen von dominanten Strikturen, rezidivierenden Cholangitiden, zunehmender Sarkopenie oder Nachweis dysplastischer Veränderungen sollte eine Vorstellung an einem Transplantationszentrum erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.91
Rezidivierende Cholangitiden, therapierefraktärer Ikterus, zunehmende Sarkopenie und der Nachweis dysplastischer Veränderungen im Gallengangsepithel sollten eine aktive Listung zur Folge haben.
Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) II
Hintergrund
Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch progredient verlaufende entzündliche Gallenwegserkrankung, die zu narbigen Strikturen und perlschnurartigen Gallengangserweiterungen sowie letztlich zur biliären Zirrhose und damit zum Leberversagen führen kann. Die Erkrankung wird überwiegend bei jungen (mittleres Alter bei Diagnosestellung: ca. 40 Jahre) und in etwa zwei Dritteln bei männlichen Patienten diagnostiziert. Die Inzidenz liegt bei ca. 1/100.000/Jahr und die Prävalenz bei ca. 10/100.000 * Dyson, JK, Beuers, U, Jones, DEJ, Lohse, AW, Hudson, M, Primary sclerosing cholangitis.. Lancet, 2018. 391 (10139)(10139): p. 2547-2559., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29452711/* Weismüller, TJ, Wedemeyer, J, Kubicka, S, Strassburg, CP, Manns, MP, The challenges in primary sclerosing cholangitis--aetiopathogenesis, autoimmunity, management and malignancy.. J Hepatol, 2008. 48 Suppl 1 (): p. S38-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18304683/.
Über ein Drittel der Patienten ist bei Erstdiagnose beschwerdefrei und fällt nur zufällig durch erhöhte Cholestaseparameter auf. Die Diagnose wird durch den Nachweis typischer Gallengangsveränderungen in der Kernspintomographie oder der retrograden Kontrastmitteldarstellung der Gallenwege gestellt. Die Beurteilung der Gallenwege bei PSC stellt dabei selbst für Experten eine Herausforderung dar * Zenouzi, R, Liwinski, T, Yamamura, J, Weiler-Normann, C, Sebode, M, Keller, S, et.al. Follow-up magnetic resonance imaging/3D-magnetic resonance cholangiopancreatography in patients with primary sclerosing cholangitis: challenging for experts to interpret.. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 48 (2)(2): p. 169-178., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29741240/ und sollte daher möglichst durch Radiologen und Gastroenterologen/Hepatologen gemeinsam erfolgen. Die MRT-Bildgebung sollte möglichst den Mindestanforderungen der Internationalen PSC Studiengruppe genügen * Schramm, C, Eaton, J, Ringe, KI, Venkatesh, S, Yamamura, J, Recommendations on the use of magnetic resonance imaging in PSC-A position statement from the International PSC Study Group.. Hepatology, 2017. 66 (5)(5): p. 1675-1688., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28555945/. Im Verlauf der Erkrankung führen die entzündlich fibrotischen Strikturen der großen und mittleren Gallenwege zur Cholestase und damit zu häufig schubweise auftretenden Symptomen wie Ikterus, Pruritus und rechtsseitigen Oberbauchschmerzen. Hinzu kommen infektiöse Cholangitiden bis hin zur schweren Cholangiosepsis. Die chronische Besiedelung der Gallenwege mit Bakterien, teilweise auch Pilzen, ist antibiotisch oft nur schwer zu behandeln * Kulaksiz, H, Rudolph, G, Kloeters-Plachky, P, Sauer, P, Geiss, H, Stiehl, A, Biliary candida infections in primary sclerosing cholangitis.. J Hepatol, 2006. 45 (5)(5): p. 711-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16979779/. Erst in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien und auch nicht bei jedem Patienten kommt es zur biliären Leberzirrhose mit Komplikationen wie Ösophagusvarizen und Aszites. Das Risiko für ein Gallengangskarzinom ist deutlich erhöht und liegt bei etwa 1,5 % pro Erkrankungsjahr, d.h. nach 20 Erkrankungsjahren haben bis zu 20 % der Patienten ein Gallenwegskarzinom entwickelt * Boonstra, K, Weersma, RK, van Erpecum, KJ, Rauws, EA, Spanier, BW, Poen, AC, et.al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis.. Hepatology, 2013. 58 (6)(6): p. 2045-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23775876/* Weismüller, TJ, Trivedi, PJ, Bergquist, A, Imam, M, Lenzen, H, Ponsioen, CY, et.al. Patient Age, Sex, and Inflammatory Bowel Disease Phenotype Associate With Course of Primary Sclerosing Cholangitis.. Gastroenterology, 2017. 152 (8)(8): p. 1975-1984.e8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274849/. Der Krankheitsverlauf als auch der Zeitpunkt der Erstdiagnose sind bei PSC sehr variabel, sodass manche Patienten bereits wenige Monate bis Jahre nach Diagnosestellung ein Endstadium der Erkrankung aufweisen, andere jedoch über Jahrzehnte weitgehend symptomfrei bleiben. Je nachdem, ob Daten aus Transplantationszentren oder aus großen epidemiologischen Studien herangezogen werden, liegt das mittlere transplantationsfreie Überleben nach Erstdiagnose zwischen 10 und 20 Jahren * Boonstra, K, Weersma, RK, van Erpecum, KJ, Rauws, EA, Spanier, BW, Poen, AC, et.al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis.. Hepatology, 2013. 58 (6)(6): p. 2045-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23775876/* Weismüller, TJ, Trivedi, PJ, Bergquist, A, Imam, M, Lenzen, H, Ponsioen, CY, et.al. Patient Age, Sex, and Inflammatory Bowel Disease Phenotype Associate With Course of Primary Sclerosing Cholangitis.. Gastroenterology, 2017. 152 (8)(8): p. 1975-1984.e8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274849/. Die hauptsächlichen Todesursachen sind das Gallenwegskarzinom (24 %-32 % der Todesursachen) und das Leberversagen (18 % – 29 % der Todesursachen) * Boonstra, K, Weersma, RK, van Erpecum, KJ, Rauws, EA, Spanier, BW, Poen, AC, et.al. Population-based epidemiology, malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis.. Hepatology, 2013. 58 (6)(6): p. 2045-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23775876/* Claessen, MM, Vleggaar, FP, Tytgat, KM, Siersema, PD, van Buuren, HR, High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis.. J Hepatol, 2009. 50 (1)(1): p. 158-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19012991/. Die Erkrankung ist aktuell nicht heilbar. Medikamentöse und endoskopische Maßnahmen können den Erkrankungsverlauf allenfalls verlangsamen. Daher ist für einen Teil der Patienten die Lebertransplantation die einzige Therapieoption. In Übereinstimmung mit der Empfehlung 149 der aktuellen S2K-Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/ sollten aufgrund der schwierigen individuellen Prognoseabschätzung alle Patienten mit PSC zumindest einmalig in einem Zentrum mit entsprechender Expertise in der Behandlung der PSC, meist einem Transplantationszentrum, vorgestellt werden, um dort die Indikation zur Lebertransplantation mit zu beurteilen.
Obwohl aktuell die Lebertransplantation die einzige kurative Therapieoption bei PSC darstellt, benötigt nicht jeder PSC-Patient eine Transplantation, da der individuelle Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf die medikamentösen und/oder endoskopisch-interventionellen Therapien bei PSC sehr variabel sind. Eine Evaluation zur LT sollte wie bei anderen Indikationen erst dann erfolgen, wenn die Lebenserwartung und die Lebensqualität aufgrund der portalen Hypertension, des Leberversagens, einer zunehmenden Sarkopenie, rekurrenter Cholangitiden oder therapierefraktärem Pruritus oder Ikterus soweit eingeschränkt sind, dass eine Lebertransplantation trotz aller hiermit verbunden Risiken mit einer besseren Langzeitprognose einhergeht * Martin, EF, Levy, C, Timing, Management, and Outcomes of Liver Transplantation in Primary Sclerosing Cholangitis.. Semin Liver Dis, 2017. 37 (4)(4): p. 305-313., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29272893/.
Eine Sondersituation ist der wiederholte Nachweis dysplastischer Veränderungen im Gallengangsepithel oder der Nachweis eines frühen und lokal begrenzten Cholangiokarzinoms; in diesen Situationen konnte laut mehreren skandinavischen und US-amerikanischen Arbeiten durch eine Lebertransplantation die Entstehung eines fortgeschrittenen Malignoms verhindert werden * Andersen, IM, Fosby, B, Boberg, KM, Clausen, OP, Jebsen, P, Melum, E, et.al. Indications and Outcomes in Liver Transplantation in Patients With Primary Sclerosing Cholangitis in Norway.. Transplant Direct, 2015. 1 (9)(9): p. e39., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27500239/* Boberg, KM, Jebsen, P, Clausen, OP, Foss, A, Aabakken, L, Schrumpf, E, Diagnostic benefit of biliary brush cytology in cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis.. J Hepatol, 2006. 45 (4)(4): p. 568-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16879890/* Boyd, S, Vannas, M, Jokelainen, K, Isoniemi, H, Mäkisalo, H, Färkkilä, MA, et.al. Suspicious brush cytology is an indication for liver transplantation evaluation in primary sclerosing cholangitis.. World J Gastroenterol, 2017. 23 (33)(33): p. 6147-6154., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28970730/* Darwish Murad, S, Kim, WR, Harnois, DM, Douglas, DD, Burton, J, Kulik, LM, et.al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers.. Gastroenterology, 2012. 143 (1)(1): p. 88-98.e3; quiz e14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22504095/. Der bioptische resp. bürstenzytologische Nachweis hochgradiger biliärer Dysplasien zeigt mit hoher Spezifität das Vorliegen eines Gallengangskarzinom an und auch bei zytologisch Dysplasieverdacht liegen im Resektat in 20 % bereits ein Karzinom und in weiteren 11-20 % Dysplasien vor * von Seth, E, Ouchterlony, H, Dobra, K, Hjerpe, A, Arnelo, U, Haas, S, et.al. Diagnostic performance of a stepwise cytological algorithm for biliary malignancy in primary sclerosing cholangitis.. Liver Int, 2019. 39 (2)(2): p. 382-388., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30507030/* Boyd, S, Tenca, A, Jokelainen, K, Mustonen, H, Krogerus, L, Arola, J, et.al. Screening primary sclerosing cholangitis and biliary dysplasia with endoscopic retrograde cholangiography and brush cytology: risk factors for biliary neoplasia.. Endoscopy, 2016. 48 (5)(5): p. 432-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26808393/ Aktuell stellt in Deutschland der Nachweis einer Dysplasie allerdings keine Standard-Exception bei PSC dar, sodass, um eine zeitnahe Transplantation zu ermöglichen, das Vorliegen einer „Non-Standard-Exception“ über ein Auditverfahren der Vermittlungsstelle geprüft werden müsste. Alternativ kann in dieser Situation eine Standard-Exception für das Vorliegen eines Cholangiokarzinoms (siehe Kapitel „Indikation bei Leberzirrhose und ACLF“) beantragt werden.
Die Haupttodesursachen bei PSC sind das Cholangiokarzinom und das Leberversagen. Daher sollten für eine LT-Priorisierung diese Parameter eingesetzt werden, sobald ein erhöhtes Risiko für mindestens eine dieser Komplikationen vorliegt. Das Vorliegen dominanter Strikturen der Gallenwege ist ein in mehreren Studien gut dokumentierter Risikofaktor für das Cholangiokarzinom wie auch für das Gesamtüberleben * Ponsioen, CY, Reitsma, JB, Boberg, KM, Aabakken, L, Rauws, EA, Schrumpf, E, Validation of a cholangiographic prognostic model in primary sclerosing cholangitis.. Endoscopy, 2010. 42 (9)(9): p. 742-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20623444/* Tischendorf, JJ, Hecker, H, Krüger, M, Manns, MP, Meier, PN, Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: A single center study.. Am J Gastroenterol, 2007. 102 (1)(1): p. 107-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17037993/* Rudolph, G, Gotthardt, D, Kloeters-Plachky, P, Rost, D, Kulaksiz, H, Stiehl, A, In PSC with dominant bile duct stenosis, IBD is associated with an increase of carcinomas and reduced survival.. J Hepatol, 2010. 53 (2)(2): p. 313-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20472317/. Die aktuelle Leitlinie der EASL spricht jedoch nicht mehr von dominanten, sondern von hochgradigen und relevanten Strikturen. Sobald die Strikturen das Lumen der Dd. hepatici oder des D. hepaticus communis um mehr als 75 % reduzieren, werden sie als hochgradig bezeichnet. Bei Zeichen einer Cholestase oder bakteriellen Choangitis werden sie als relevant bezeichnet und bedürfen einer endoskopischen Therapie * EASL Clinical Practice Guidelines on sclerosing cholangitis.. J Hepatol, 2022. 77 (3)(3): p. 761-806., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35738507/. Der Parameter rekurrente Cholangiosepsis ist hingegen umstritten. Insbesondere geben aktuelle Studien aus den USA aber auch aus Zentren im Eurotransplant-Bereich Hinweise darauf, dass Patienten mit PSC durch die geltenden SE-Kriterien bezüglich der Wartelistenmortalität einen Vorteil gegenüber anderen Patienten auf der Warteliste haben * Goet, JC, Hansen, BE, Tieleman, M, van Hoek, B, van den Berg, AP, Polak, WG, et.al. Current policy for allocation of donor livers in the Netherlands advantages primary sclerosing cholangitis patients on the liver transplantation waiting list-a retrospective study.. Transpl Int, 2018. 31 (6)(6): p. 590-599., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29150966/* Goldberg, DS, Camp, A, Martinez-Camacho, A, Forman, L, Fortune, B, Reddy, KR, Risk of waitlist mortality in patients with primary sclerosing cholangitis and bacterial cholangitis.. Liver Transpl, 2013. 19 (3)(3): p. 250-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23213009/* Staufer, K, Kivaranovic, D, Rasoul-Rockenschaub, S, Soliman, T, Trauner, M, Berlakovich, G, Waitlist mortality and post-transplant survival in patients with cholestatic liver disease - Impact of changes in allocation policy.. HPB (Oxford), 2018. 20 (10)(10): p. 916-924., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29937419/* Umgelter, A, Hapfelmeier, A, Kopp, W, van Rosmalen, M, Rogiers, X, Guba, M, Disparities in Eurotransplant liver transplantation wait-list outcome between patients with and without model for end-stage liver disease exceptions.. Liver Transpl, 2017. 23 (10)(10): p. 1256-1265., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28650098/. In der individuellen Beratung der Patienten, ob für sie eine Lebertransplantation mittelfristig die einzige Therapieoption ist, ist es wichtig die Prognose der Erkrankung so gut wie möglich abschätzen zu können. Neben der klinischen Einschätzung können daher für die Entscheidung zur Priorisierung und damit die individuelle Einschätzung, dass der MELD-Score bei einem Patienten mit PSC das reale Mortalitätsrisiko nicht widerspiegelt, auch prognostische Parameter und Scores hilfreich sein. Eine Empfehlung für einen bestimmten Score kann kaum gegeben werden. Der Mayo-Risk-Score ist der am längsten verwendete und am besten evaluierte Score, das Amsterdam-Oxford-Model ist aktueller und wurde multizentrisch entwickelt und extern validiert. Der Hannover PSC Score stammt aus einem deutschen Zentrum und spiegelt daher das hiesige Patientenkollektiv besser wider. Auch die anderen in der Tabelle „Übersicht über verschiedene Scores zur Prognoseabschätzungen bei PSC“ aufgeführten Parameter (Biochemie/Serologie, Histologie, Bildgebung) sollten in der Gesamtbewertung der Dringlichkeit Berücksichtigung finden.
Tabelle 9: Übersicht über verschiedene Scores zur Prognoseabschätzungen bei PSC
[Starker Konsens]
Prognoseabschätzung bei PSC: | Referenz: |
1) Prognostische Modelle: | |
| * Kim, WR, Therneau, TM, Wiesner, RH, Poterucha, JJ, Benson, JT, Malinchoc, M, et.al. A revised natural history model for primary sclerosing cholangitis.. Mayo Clin Proc, 2000. 75 (7)(7): p. 688-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10907383/ |
| * Tischendorf, JJ, Hecker, H, Krüger, M, Manns, MP, Meier, PN, Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: A single center study.. Am J Gastroenterol, 2007. 102 (1)(1): p. 107-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17037993/ |
| * Goode, EC, Clark, AB, Mells, GF, Srivastava, B, Spiess, K, Gelson, WTH, et.al. Factors Associated With Outcomes of Patients With Primary Sclerosing Cholangitis and Development and Validation of a Risk Scoring System.. Hepatology, 2019. 69 (5)(5): p. 2120-2135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30566748/ |
| * de Vries, EM, Wang, J, Williamson, KD, Leeflang, MM, Boonstra, K, Weersma, RK, et.al. A novel prognostic model for transplant-free survival in primary sclerosing cholangitis.. Gut, 2018. 67 (10)(10): p. 1864-1869., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28739581/ |
2) Biochemische Parameter: | |
| * Al Mamari, S, Djordjevic, J, Halliday, JS, Chapman, RW, Improvement of serum alkaline phosphatase to <1.5 upper limit of normal predicts better outcome and reduced risk of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis.. J Hepatol, 2013. 58 (2)(2): p. 329-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23085647/* Lindström, L, Hultcrantz, R, Boberg, KM, Friis-Liby, I, Bergquist, A, Association between reduced levels of alkaline phosphatase and survival times of patients with primary sclerosing cholangitis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013. 11 (7)(7): p. 841-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23353641/* Rupp, C, Rössler, A, Halibasic, E, Sauer, P, Weiss, KH, Friedrich, K, et.al. Reduction in alkaline phosphatase is associated with longer survival in primary sclerosing cholangitis, independent of dominant stenosis.. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 40 (11-12)(11-12): p. 1292-301., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25316001/* Stanich, PP, Björnsson, E, Gossard, AA, Enders, F, Jorgensen, R, Lindor, KD, Alkaline phosphatase normalization is associated with better prognosis in primary sclerosing cholangitis.. Dig Liver Dis, 2011. 43 (4)(4): p. 309-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21251891/ |
| * de Vries, EMG, Färkkilä, M, Milkiewicz, P, Hov, JR, Eksteen, B, Thorburn, D, et.al. Enhanced liver fibrosis test predicts transplant-free survival in primary sclerosing cholangitis, a multi-centre study.. Liver Int, 2017. 37 (10)(10): p. 1554-1561., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28267887/ |
| * Tischendorf, JJ, Hecker, H, Krüger, M, Manns, MP, Meier, PN, Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: A single center study.. Am J Gastroenterol, 2007. 102 (1)(1): p. 107-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17037993/* Kim, WR, Therneau, TM, Wiesner, RH, Poterucha, JJ, Benson, JT, Malinchoc, M, et.al. A revised natural history model for primary sclerosing cholangitis.. Mayo Clin Proc, 2000. 75 (7)(7): p. 688-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10907383/* Broomé, U, Olsson, R, Lööf, L, Bodemar, G, Hultcrantz, R, Danielsson, A, et.al. Natural history and prognostic factors in 305 Swedish patients with primary sclerosing cholangitis.. Gut, 1996. 38 (4)(4): p. 610-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8707097/ |
| * Benito de Valle, M, Müller, T, Björnsson, E, Otten, M, Volkmann, M, Guckelberger, O, et.al. The impact of elevated serum IgG4 levels in patients with primary sclerosing cholangitis.. Dig Liver Dis, 2014. 46 (10)(10): p. 903-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25091876/* Zhou, T, Lenzen, H, Dold, L, Bündgens, B, Wedemeyer, H, Manns, MP, et.al. Primary sclerosing cholangitis with moderately elevated serum-IgG4 - characterization and outcome of a distinct variant phenotype.. Liver Int, 2021. 41 (12)(12): p. 2924-2933., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34328259/ |
3) Histologie | * de Vries, EM, de Krijger, M, Färkkilä, M, Arola, J, Schirmacher, P, Gotthardt, D, et.al. Validation of the prognostic value of histologic scoring systems in primary sclerosing cholangitis: An international cohort study.. Hepatology, 2017. 65 (3)(3): p. 907-919., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27880989/* de Vries, EM, Verheij, J, Hubscher, SG, Leeflang, MM, Boonstra, K, Beuers, U, et.al. Applicability and prognostic value of histologic scoring systems in primary sclerosing cholangitis.. J Hepatol, 2015. 63 (5)(5): p. 1212-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26095184/ |
4) Bildgebung: | |
| * Ponsioen, CY, Reitsma, JB, Boberg, KM, Aabakken, L, Rauws, EA, Schrumpf, E, Validation of a cholangiographic prognostic model in primary sclerosing cholangitis.. Endoscopy, 2010. 42 (9)(9): p. 742-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20623444/ |
| * Hibi, T, Nishida, S, Levi, DM, Selvaggi, G, Tekin, A, Fan, J, et.al. When and why portal vein thrombosis matters in liver transplantation: a critical audit of 174 cases.. Ann Surg, 2014. 259 (4)(4): p. 760-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24299686/ |
| * Eaton, JE, Dzyubak, B, Venkatesh, SK, Smyrk, TC, Gores, GJ, Ehman, RL, et.al. Performance of magnetic resonance elastography in primary sclerosing cholangitis.. J Gastroenterol Hepatol, 2016. 31 (6)(6): p. 1184-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26691631/ |
| * Corpechot, C, Gaouar, F, El Naggar, A, Kemgang, A, Wendum, D, Poupon, R, et.al. Baseline values and changes in liver stiffness measured by transient elastography are associated with severity of fibrosis and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis.. Gastroenterology, 2014. 146 (4)(4): p. 970-9; quiz e15-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24389304/ |
3.3.6.2. Sekundär Sklerosierende Cholangitis (SSC)
Sekundär Sklerosierende Cholangitis (SSC)
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei sekundär sklerosierender Cholangitis (SSC) zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.92
Patienten mit einer SSC und fehlenden Therapieoptionen, bei denen keine Kontraindikationen vorliegen, sollten zur Mitbetreuung und Indikationsstellung einer Lebertransplantation an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.93
Patienten die unter Ausschöpfung konservativer und interventioneller Therapiemaßnahmen symptomatisch bleiben (rezidivierende Cholangitiden, Ikterus, Pruritus, Zeichen der hepatischen Dekompensation) sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Sekundär Sklerosierende Cholangitis (SSC) II
Hintergrund
In Abgrenzung zur PSC spricht man von einer sekundär sklerosierenden Cholangitis (SSC), wenn die Ätiologie der Gallengangsveränderungen bekannt ist. Die Ursachen sind dabei vielfältig und umfassen unter anderem mechanisch-obstruktive, infektiöse, toxische, immunologische und ischämische Mechanismen * Adam, R, Hoti, E, Liver transplantation: the current situation.. Semin Liver Dis, 2009. 29 (1)(1): p. 3-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19235656/* Ruemmele, P, Hofstaedter, F, Gelbmann, CM, Secondary sclerosing cholangitis.. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2009. 6 (5)(5): p. 287-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19404269/. Morphologisch finden sich Überlappungen mit dem Cholangiogramm bei PSC, und eine sichere Unterscheidung ist im Einzelfall schwierig. Eine Sonderform stellt die SSC dar, die zunehmend bei kritisch kranken Patienten nach intensivmedizinischer Langzeittherapie beobachtet wird (SSC-CIP) und die oft mit einem besonders rasch progredienten Verlauf einhergeht * Gudnason, HO, Björnsson, ES, Secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients: current perspectives.. Clin Exp Gastroenterol, 2017. 10 (): p. 105-111., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28694703/. Wenn möglich sollte die SSC ursächlich medikamentös und/oder endoskopisch-interventionell behandelt werden. So konnte beispielsweise durch eine endoskopische Entfernung der Cast-Fragmente und naso-biliäre Spülung eine Reduktion der erhöhten Cholestaseparameter erzielt werden; jedoch ist eine Progression der Gallengangssklerosierung auch dadurch vermutlich nicht zu verhindern * Gelbmann, CM, Rümmele, P, Wimmer, M, Hofstädter, F, Göhlmann, B, Endlicher, E, et.al. Ischemic-like cholangiopathy with secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients.. Am J Gastroenterol, 2007. 102 (6)(6): p. 1221-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17531010/. Auch der Einsatz von Ursodesoxycholsäure kann den Erkrankungsprogress vermutlich nicht aufhalten, sodass letztlich die Lebertransplantation für einen großen Teil der Patienten die einzige Therapieoption darstellt * Gudnason, HO, Björnsson, ES, Secondary sclerosing cholangitis in critically ill patients: current perspectives.. Clin Exp Gastroenterol, 2017. 10 (): p. 105-111., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28694703/.
Neben der Leber sind bei der SCC oft auch eine Reihe von anderen Organsystemen durch die zugrundeliegende Pathologie beeinträchtigt, ein Umstand der bei der Empfängerauswahl besondere Berücksichtigung finden sollte. Bei sorgfältiger Empfängerauswahl sind die Ergebnisse nach Lebertransplantation bei SCC Patienten vergleichbar mit anderen Indikationen * Kirchner, GI, Scherer, MN, Obed, A, Ruemmele, P, Wiest, R, Froh, M, et.al. Outcome of patients with ischemic-like cholangiopathy with secondary sclerosing cholangitis after liver transplantation.. Scand J Gastroenterol, 2011. 46 (4)(4): p. 471-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21114429/* Voigtländer, T, Jaeckel, E, Lehner, F, Manns, MP, Lankisch, TO, Liver transplantation for critically Ill patients with secondary sclerosing cholangitis: Outcome and complications.. Liver Transpl, 2015. 21 (10)(10): p. 1295-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26069199/.
3.3.7. Zystische Lebererkrankungen
3.3.7.1. Polyzystische Lebererkrankung (PLD)
Polyzystische Lebererkrankung (PLD)
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei polyzystischer Lebererkrankung zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.94
Ein Patient mit polyzystischer Lebererkrankung (PLD) der an ausgeprägten abdominellen Beschwerden, Dyspnoe, extremer Müdigkeit leidet, Zeichen der Malnutritition oder portalen Hypertension aufweist, sollte an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.95
Ein Patient mit einer fortgeschrittenen PLD, die die Lebensqualität in erheblichem Maße einschränkt, sollte für eine Lebertransplantation evaluiert werden, wenn alternative Behandlungsoptionen ausgeschöpft sind.
Konsensbasierte Empfehlung 3.96
Zum Ausschluss behandlungsbedürftiger cerebraler Aneurysmen sollte bei diesen Patienten eine MR-Angiographie vor Listung durchgeführt werden.
Polyzystische Lebererkrankung (PLD) III
Hintergrund
Zu den typischen Symptomen bei fortgeschrittener PLD zählen ein abdominelles Druckgefühl, Appetitverlust, Übelkeit, Rückenschmerzen und ein frühes Sättigungsgefühl, was langfristig zu einem nutritiv bedingten Eiweißmangel führt * Chauveau, D, Fakhouri, F, Grünfeld, JP, Liver involvement in autosomal-dominant polycystic kidney disease: therapeutic dilemma.. J Am Soc Nephrol, 2000. 11 (9)(9): p. 1767-1775., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10966503/* Fouque, D, Pelletier, S, Mafra, D, Chauveau, P, Nutrition and chronic kidney disease.. Kidney Int, 2011. 80 (4)(4): p. 348-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21562470/* Toigo, G, Aparicio, M, Attman, PO, Cano, N, Cianciaruso, B, Engel, B, et.al. Expert Working Group report on nutrition in adult patients with renal insufficiency (part 1 of 2).. Clin Nutr, 2000. 19 (3)(3): p. 197-207., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10895111/. Die Folge ist eine Malnutrition mit Verlust von Muskelmasse und Fettdepots (Sarkopenie). Die Beurteilung des Ernährungszustands ist bereits in frühen Stadien der PLD von Bedeutung, um rechtzeitig eine Therapieindikation stellen zu können * Cnossen, WR, te Morsche, RH, Hoischen, A, Gilissen, C, Chrispijn, M, Venselaar, H, et.al. Whole-exome sequencing reveals LRP5 mutations and canonical Wnt signaling associated with hepatic cystogenesis.. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111 (14)(14): p. 5343-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24706814/* Temmerman, F, Missiaen, L, Bammens, B, Laleman, W, Cassiman, D, Verslype, C, et.al. Systematic review: the pathophysiology and management of polycystic liver disease.. Aliment Pharmacol Ther, 2011. 34 (7)(7): p. 702-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21790682/. Traditionelle anthropometrische Parameter wie der Body-Mass-Index und das Körpergewicht sind zur Beurteilung des Ernährungsstatus bei PLD nicht geeignet * Wong, MY, McCaughan, GW, Strasser, SI, An update on the pathophysiology and management of polycystic liver disease.. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2017. 11 (6)(6): p. 569-581., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28317394/.
Zu den Behandlungsoptionen der PLD zählen die Sklerotherapie, die transarterielle Embolisation, die Zysten-Fenestration, die Leberteilresektion und die Lebertransplantation. Die Lebertransplantation ist die einzige kurative therapeutische Option bei Patienten mit polyzystischer Lebererkrankung * Everson, GT, Taylor, MR, Doctor, RB, Polycystic disease of the liver.. Hepatology, 2004. 40 (4)(4): p. 774-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15382167/. Die perioperative Morbidität beträgt 40 % bis 50 %, die Gesamtletalität liegt bei 7 % bis 17 % * Aussilhou, B, Douflé, G, Hubert, C, Francoz, C, Paugam, C, Paradis, V, et.al. Extended liver resection for polycystic liver disease can challenge liver transplantation.. Ann Surg, 2010. 252 (5)(5): p. 735-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21037428/* Drenth, JP, Chrispijn, M, Nagorney, DM, Kamath, PS, Torres, VE, Medical and surgical treatment options for polycystic liver disease.. Hepatology, 2010. 52 (6)(6): p. 2223-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21105111/* Gedaly, R, Guidry, P, Davenport, D, Daily, M, Ronsenau, J, Shah, M, et.al. Peri-operative challenges and long-term outcomes in liver transplantation for polycystic liver disease.. HPB (Oxford), 2013. 15 (4)(4): p. 302-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23458516/* van Keimpema, L, Nevens, F, Adam, R, Porte, RJ, Fikatas, P, Becker, T, et.al. Excellent survival after liver transplantation for isolated polycystic liver disease: an European Liver Transplant Registry study.. Transpl Int, 2011. 24 (12)(12): p. 1239-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21955068/. In einer US-amerikanischen Transplantationsregisterstudie mit 271 Patienten mit PLD, die zwischen 1988 und 2010 eine Lebertransplantation erhalten haben, konnte im Vergleich zu anderen Transplantationsindikationen ein erhöhtes Letalitätsrisiko bei PLD dokumentiert werden (9 % gegenüber 6 %, p<0,05) * Gedaly, R, Guidry, P, Davenport, D, Daily, M, Ronsenau, J, Shah, M, et.al. Peri-operative challenges and long-term outcomes in liver transplantation for polycystic liver disease.. HPB (Oxford), 2013. 15 (4)(4): p. 302-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23458516/. Zu den postoperativen Komplikationen zählen neben hepatobiliären Problemen eine Sepsis durch anfangs unbemerkte Perforationen im Gastrointestinaltrakt, vaskuläre Komplikationen und bei Patienten mit Malnutrition Atemwegskomplikationen * Chandok, N, Uhanova, J, Marotta, P, Clinical outcomes of liver transplantation for polycystic liver disease: a single center experience.. Ann Hepatol, 2010. 9 (3)(3): p. 278-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20720268/* Ogawa, K, Fukunaga, K, Takeuchi, T, Kawagishi, N, Ubara, Y, Kudo, M, et.al. Current treatment status of polycystic liver disease in Japan.. Hepatol Res, 2014. 44 (11)(11): p. 1110-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24308726/. Daher müssen im Rahmen einer Evaluation zur Lebertransplantation potentielle perioperative Risiken berücksichtigt werden, um das Mortalitätsrisiko abschätzen zu können * Adam, R, Hoti, E, Liver transplantation: the current situation.. Semin Liver Dis, 2009. 29 (1)(1): p. 3-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19235656/* Drenth, JP, Chrispijn, M, Nagorney, DM, Kamath, PS, Torres, VE, Medical and surgical treatment options for polycystic liver disease.. Hepatology, 2010. 52 (6)(6): p. 2223-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21105111/* van Keimpema, L, Nevens, F, Adam, R, Porte, RJ, Fikatas, P, Becker, T, et.al. Excellent survival after liver transplantation for isolated polycystic liver disease: an European Liver Transplant Registry study.. Transpl Int, 2011. 24 (12)(12): p. 1239-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21955068/.
Die Prognose von Patienten, die wegen einer PLD lebertransplantiert werden, ähnelt der von Patienten, die aus anderen Gründen transplantiert wurden und ist im Langzeitverlauf sogar noch besser * Ogawa, K, Fukunaga, K, Takeuchi, T, Kawagishi, N, Ubara, Y, Kudo, M, et.al. Current treatment status of polycystic liver disease in Japan.. Hepatol Res, 2014. 44 (11)(11): p. 1110-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24308726/* Dios-Barbeito, S, Domínguez-Bastante, M, Moreno-Navas, A, León-Díaz, FJ, Fundora-Suárez, Y, Briceño-Delgado, FJ, et.al. Multicentric Study of the Andalusian Experience in Polycystic Liver Disease as Indication for Liver Transplantation.. Transplant Proc, 2018. 50 (2)(2): p. 613-616., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29579867/. Das 5-Jahres-Überleben nach Lebertransplantation lag in einer europäischen Transplantationsregisterstudie bei Patienten mit PLD bei 92 % und bei anderen Transplantationsindikationen bei 75 % * van Keimpema, L, Nevens, F, Adam, R, Porte, RJ, Fikatas, P, Becker, T, et.al. Excellent survival after liver transplantation for isolated polycystic liver disease: an European Liver Transplant Registry study.. Transpl Int, 2011. 24 (12)(12): p. 1239-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21955068/.
Ein signifikanter Anteil an Patienten mit PLD erhält eine kombinierte Leber- und Nierentransplantation. Das 1- und 5-Jahres-Überleben bei alleiniger Lebertransplantation liegt bei 93 % und 92 % und bei kombinierter Leber- und Nierentransplantation bei 86 % und 80 % * Drenth, JP, Chrispijn, M, Nagorney, DM, Kamath, PS, Torres, VE, Medical and surgical treatment options for polycystic liver disease.. Hepatology, 2010. 52 (6)(6): p. 2223-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21105111/. Die höhere Gesamtüberlebensrate bei alleiniger Lebertransplantation scheint im Vergleich zur kombinierten Leber- und Nierentransplantation durch die umfangreichere abdominelle OP sowie die Niereninsuffizienz der Patienten bedingt zu sein. Die kombinierte Leber- und Nierentransplantation desselben Spenders schützt allerdings das Nierentransplantat vor Abstoßung und verbessert das Überleben der Nierentransplantate * Dumontet, E, Danger, R, Vagefi, PA, Londoño, MC, Pallier, A, Lozano, JJ, et.al. Peripheral phenotype and gene expression profiles of combined liver-kidney transplant patients.. Liver Int, 2016. 36 (3)(3): p. 401-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26193627/. Kombinierte Leber- und Nierentransplantationen sollten nur bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder Dialyse durchgeführt werden.
Angesichts des Mangels an Leberspendern ist die Lebertransplantation als therapeutische Option sorgfältig abzuwägen, da die PLD nicht grundsätzlich mit einer erhöhten Leber-assoziierten Letalität assoziiert ist und die Syntheseleistung der Leber auch in fortgeschrittenen Fällen häufig normal bleibt. Nach einer Lebertransplantation verbessert sich die Lebensqualität bei 91 % der Patienten * Kirchner, GI, Rifai, K, Cantz, T, Nashan, B, Terkamp, C, Becker, T, et.al. Outcome and quality of life in patients with polycystic liver disease after liver or combined liver-kidney transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (8)(8): p. 1268-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16741930/. Der Zeitpunkt für eine Lebertransplantationsevaluation muss sich daher am Stadium der PLD, der Symptomatik und an den zur Verfügung stehenden therapeutischen Alternativen orientieren. Von einer fortgeschrittenen PLD kann bei massiver Hepatomegalie mit venöser Abflussbehinderung und konsekutiver portaler Hypertension, unterer Einflussstauung, Malnutrition, und einer schwerwiegenden Einschränkung der Lebensqualität ausgegangen werden * Schnelldorfer, T, Torres, VE, Zakaria, S, Rosen, CB, Nagorney, DM, Polycystic liver disease: a critical appraisal of hepatic resection, cyst fenestration, and liver transplantation.. Ann Surg, 2009. 250 (1)(1): p. 112-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19561475/. Klinisch präsentieren sich die Patienten dann mit Bauchschmerzen, Hepatomegalie und Aszites * Uddin, W, Ramage, JK, Portmann, B, Wilson, P, Benjamin, I, Tan, KC, et.al. Hepatic venous outflow obstruction in patients with polycystic liver disease: pathogenesis and treatment.. Gut, 1995. 36 (1)(1): p. 142-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7890219/. Weiterhin können durch eine untere Einflussstauung Ödeme und Nierenfunktionsverschlechterungen und durch den Volumeneffekt eine Reduktion des Portalflusses beobachtet werden * Torres, VE, Rastogi, S, King, BF, Stanson, AW, Gross, JB, Nogorney, DM, Hepatic venous outflow obstruction in autosomal dominant polycystic kidney disease.. J Am Soc Nephrol, 1994. 5 (5)(5): p. 1186-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7873728/. Patienten mit fortgeschrittener PLD klagen über eine deutliche Einschränkung ihrer Lebensqualität und können alltägliche Aufgaben erschwert bewerkstelligen * Kirchner, GI, Rifai, K, Cantz, T, Nashan, B, Terkamp, C, Becker, T, et.al. Outcome and quality of life in patients with polycystic liver disease after liver or combined liver-kidney transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (8)(8): p. 1268-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16741930/. Hepatische Komplikationen objektivieren sich durch die massive Hepatomegalie * Swenson, K, Seu, P, Kinkhabwala, M, Maggard, M, Martin, P, Goss, J, et.al. Liver transplantation for adult polycystic liver disease.. Hepatology, 1998. 28 (2)(2): p. 412-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9696005/* Qian, Q, Isolated polycystic liver disease.. Adv Chronic Kidney Dis, 2010. 17 (2)(2): p. 181-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20219621/. Minimal-invasive Verfahren, wie die Sklerotherapie oder die Zystenfenestration führen in diesem Krankeitsstadium meist nicht zu einer Verbesserung des subjektiven Beschwerdebildes und haben keinen positiven Einfluss auf den natürlichen Verlauf der Erkrankung. Die massive Hepatomegalie kann in fortgeschrittenen Stadien zu einer venösen Abflussbehinderung der Leber durch Thrombosen oder Kompression führen (Budd-Chiari-Syndrom). In der Folge kann sich eine portale Hypertension entwickeln, die mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist * Thuluvath, PJ, Thuluvath, AJ, Hanish, S, Savva, Y, Liver transplantation in patients with multiple organ failures: Feasibility and outcomes.. J Hepatol, 2018. 69 (5)(5): p. 1047-1056., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30071241/* Torres, VE, Rastogi, S, King, BF, Stanson, AW, Gross, JB, Nogorney, DM, Hepatic venous outflow obstruction in autosomal dominant polycystic kidney disease.. J Am Soc Nephrol, 1994. 5 (5)(5): p. 1186-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7873728/. Eine Leberteilresektion ist bei Patienten mit einer venösen Abflussbehinderung mit einem erhöhten intraoperativen Blutungsrisiko, und postoperativ mit der Bildung von Aszites und einem Leberversagen assoziiert * Barbier, L, Ronot, M, Aussilhou, B, Cauchy, F, Francoz, C, Vilgrain, V, et.al. Polycystic liver disease: Hepatic venous outflow obstruction lesions of the noncystic parenchyma have major consequences.. Hepatology, 2018. 68 (2)(2): p. 652-662., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29023812/. Bei fortgeschrittener PLD und fehlenden Behandlungsoptionen ist daher eine Evaluation zur Lebertransplantation anzuraten.
Der Zusammenhang zwischen PLD und zerebralen Aneurysmen ist gut dokumentiert, und etwa 20 % der Patienten mit PLD haben bei der Autopsie nachweisbare zerebrale Aneurysmen. Um einer intrazerebralen Blutung im perioperativen Umfeld vorzubeugen, wird ein Screening mittels MRT empfohlen, um Interventions-bedürftige cerebrale Aneurysmen zu entdecken * Geevarghese, SK, Powers, T, Marsh, JW, Pinson, CW, Screening for cerebral aneurysm in patients with polycystic liver disease.. South Med J, 1999. 92 (12)(12): p. 1167-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10624907/.
Das intrakranielle Aneurysma ist bei der autosomal-dominanten polyzystischen Leber- und Nierenerkrankung häufiger beschrieben (ADPKD), als bei der polyzystischen Lebererkrankung (PCLD)(6-16 %) * Ecder, T, Schrier, RW, Cardiovascular abnormalities in autosomal-dominant polycystic kidney disease.. Nat Rev Nephrol, 2009. 5 (4)(4): p. 221-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19322187/* Vlak, MH, Algra, A, Brandenburg, R, Rinkel, GJ, Prevalence of unruptured intracranial aneurysms, with emphasis on sex, age, comorbidity, country, and time period: a systematic review and meta-analysis.. Lancet Neurol, 2011. 10 (7)(7): p. 626-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21641282/* Xu, HW, Yu, SQ, Mei, CL, Li, MH, Screening for intracranial aneurysm in 355 patients with autosomal-dominant polycystic kidney disease.. Stroke, 2011. 42 (1)(1): p. 204-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21164130/. Betrachtet man die PCLD isoliert, existieren nur wenige kleine Studien, die eine Frequenz von 5,3-6 % angeben * Hoevenaren, IA, Wester, R, Schrier, RW, McFann, K, Doctor, RB, Drenth, JP, et.al. Polycystic liver: clinical characteristics of patients with isolated polycystic liver disease compared with patients with polycystic liver and autosomal dominant polycystic kidney disease.. Liver Int, 2008. 28 (2)(2): p. 264-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17927714/* Qian, Q, Li, A, King, BF, Kamath, PS, Lager, DJ, Huston, J, et.al. Clinical profile of autosomal dominant polycystic liver disease.. Hepatology, 2003. 37 (1)(1): p. 164-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500201/.
3.3.7.2. Echinokokkose
Echinokokkose
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei Echinokokkose zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.97
Ein Patient mit alveolärer Echinokokkose (AE), bei dem die medikamentösen und chirurgischen Therapieoptionen ausgeschöpft sind oder bei dem sich unter Therapie ein Progress der Erkrankung einstellt, sollte an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.98
Eine Lebertransplantations-Evaluation ist bei einem Patienten mit fortgeschrittener, therapierefraktärer AE-Infektion eine Einzelfallentscheidung und soll im multidisziplinären Konsens getroffen werden. Eine extrahepatische Manifestation stellt keine generelle Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar.
Echinokokkose II
Hintergrund
Zu den therapeutischen Optionen zählen die medikamentöse Therapie und die chirurgische Resektion befallener Areale. Die Empfehlungen zur medikamentösen Therapie basieren auf einer schlechten Evidenz, da große kontrollierte Studien fehlen. Sie besteht aus einer Gabe von parasitostatisch wirkenden Benzimidazolen, wie Albendazol und Mebendazol. Die chirurgische Resektion in toto ist die Therapie der ersten Wahl * Buttenschoen, K, Carli Buttenschoen, D, Gruener, B, Kern, P, Beger, HG, Henne-Bruns, D, et.al. Long-term experience on surgical treatment of alveolar echinococcosis.. Langenbecks Arch Surg, 2009. 394 (4)(4): p. 689-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18651165/. Die Kombination aus medikamentösen und chirurgischen Resektionsverfahren verbessert die 10-Jahres-Überlebensraten von 6-25 % auf 80-83 % * Brunetti, E, Kern, P, Vuitton, DA, Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans.. Acta Trop, 2010. 114 (1)(1): p. 1-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19931502/. Die medikamentöse Therapie sollte für mindestens 2 Jahre nach einer radikalen Resektion fortgesetzt werden und im Falle einer nicht-resektablen Echinokokkose lebenslang fortgeführt werden * Brunetti, E, Kern, P, Vuitton, DA, Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans.. Acta Trop, 2010. 114 (1)(1): p. 1-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19931502/. Sind diese limitierten Therapieverfahren ausgeschöpft und zeigt der Patient eine nicht kurativ zu behandelnde AE, kann eine Lebertransplantation als Behandlungsoption erwogen werden * Kern, P, Menezes da Silva, A, Akhan, O, Müllhaupt, B, Vizcaychipi, KA, Budke, C, et.al. The Echinococcoses: Diagnosis, Clinical Management and Burden of Disease.. Adv Parasitol, 2017. 96 (): p. 259-369., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212790/. In der Literatur existieren nur wenige Fallserien und überwiegend monozentrische, retrospektive Arbeiten zur Lebertransplantation bei AE * Chandok, N, Uhanova, J, Marotta, P, Clinical outcomes of liver transplantation for polycystic liver disease: a single center experience.. Ann Hepatol, 2010. 9 (3)(3): p. 278-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20720268/* Aliakbarian, M, Tohidinezhad, F, Eslami, S, Akhavan-Rezayat, K, Liver transplantation for hepatic alveolar echinococcosis: literature review and three new cases.. Infect Dis (Lond), 2018. 50 (6)(6): p. 452-459., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29363377/* Aydinli, B, Ozturk, G, Arslan, S, Kantarci, M, Tan, O, Ahıskalioglu, A, et.al. Liver transplantation for alveolar echinococcosis in an endemic region.. Liver Transpl, 2015. 21 (8)(8): p. 1096-102., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26074280/* Bresson-Hadni, S, Blagosklonov, O, Knapp, J, Grenouillet, F, Sako, Y, Delabrousse, E, et.al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-year follow-up study.. Liver Transpl, 2011. 17 (7)(7): p. 855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21455928/* Koch, S, Bresson-Hadni, S, Miguet, JP, Crumbach, JP, Gillet, M, Mantion, GA, et.al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report.. Transplantation, 2003. 75 (6)(6): p. 856-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660515/* Li, F, Yang, M, Li, B, Yan, L, Zen, Y, Wen, T, et.al. Initial clinical results of orthotopic liver transplantation for hepatic alveolar echinococcosis.. Liver Transpl, 2007. 13 (6)(6): p. 924-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17538987/* Ozdemir, F, Ince, V, Barut, B, Onur, A, Kayaalp, C, Yilmaz, S, Living donor liver transplantation for Echinococcus Alveolaris: single-center experience.. Liver Transpl, 2015. 21 (8)(8): p. 1091-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981332/* Patkowski, W, Kotulski, M, Remiszewski, P, Grąt, M, Zieniewicz, K, Kobryń, K, et.al. Alveococcosis of the liver - strategy of surgical treatment with special focus on liver transplantation.. Transpl Infect Dis, 2016. 18 (5)(5): p. 661-666., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27416884/* Qu, B, Guo, L, Sheng, G, Yu, F, Chen, G, Wang, Y, et.al. Management of Advanced Hepatic Alveolar Echinococcosis: Report of 42 Cases.. Am J Trop Med Hyg, 2017. 96 (3)(3): p. 680-685., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28070011/. Die erste europäische multizentrische Studie mit 44 AE-Fällen zeigte ein 5-Jahres-Überleben von 71 % und ein 5-Jahres-krankheitsfreies Intervall von 50 % nach einer Lebertransplantation * Koch, S, Bresson-Hadni, S, Miguet, JP, Crumbach, JP, Gillet, M, Mantion, GA, et.al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report.. Transplantation, 2003. 75 (6)(6): p. 856-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660515/. In einer aktuelleren retrospektiven Analyse aus Polen lag das 1, 5- und 10 Jahres-Überleben nach Lebertransplantation bei 90 %, 85 % und 75 % * Patkowski, W, Kotulski, M, Remiszewski, P, Grąt, M, Zieniewicz, K, Kobryń, K, et.al. Alveococcosis of the liver - strategy of surgical treatment with special focus on liver transplantation.. Transpl Infect Dis, 2016. 18 (5)(5): p. 661-666., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27416884/. Fallserien mit kürzeren Nachbeobachtungszeiten kommen aus China und der Türkei. Die Gesamtüberlebensraten lagen dort zwischen 60 und 80 % * Aydinli, B, Ozturk, G, Arslan, S, Kantarci, M, Tan, O, Ahıskalioglu, A, et.al. Liver transplantation for alveolar echinococcosis in an endemic region.. Liver Transpl, 2015. 21 (8)(8): p. 1096-102., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26074280/* Li, F, Yang, M, Li, B, Yan, L, Zen, Y, Wen, T, et.al. Initial clinical results of orthotopic liver transplantation for hepatic alveolar echinococcosis.. Liver Transpl, 2007. 13 (6)(6): p. 924-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17538987/* Ozdemir, F, Ince, V, Barut, B, Onur, A, Kayaalp, C, Yilmaz, S, Living donor liver transplantation for Echinococcus Alveolaris: single-center experience.. Liver Transpl, 2015. 21 (8)(8): p. 1091-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981332/* Pan, GD, Yan, LN, Li, B, Lu, SC, Zeng, Y, Wen, TF, et.al. Liver transplantation for patients with hepatic alveolar echinococcosis in late stage.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2004. 3 (4)(4): p. 499-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15567732/* Xia, D, Yan, LN, Li, B, Zeng, Y, Cheng, NS, Wen, TF, et.al. Orthotopic liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: report of five cases from west China.. Transplant Proc, 2005. 37 (5)(5): p. 2181-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15964373/. Zusammengefasst ist das Gesamtüberleben bei diesem speziellen Patientenkollektiv vergleichbar mit dem 1-Jahres-Überleben von Patienten mit anderen Transplantationsindikationen (80 %) * Adam, R, Karam, V, Delvart, V, O'Grady, J, Mirza, D, Klempnauer, J, et.al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR).. J Hepatol, 2012. 57 (3)(3): p. 675-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609307/.
In Anbetracht des guten medikamentösen Therapieansprechens nicht resezierbarer AE-Läsionen, sollte eine Lebertransplantation nur bei Therapieversagern in Betracht gezogen werden. Weitere Kriterien für eine Evaluation zur Lebertransplantation sind Patienten mit lebensbedrohlichen hepatobiliären Komplikationen der AE (z.B. Gallengangsstrikturen, rezidivierenden Cholangitiden durch eine hiläre Invasion, eine sekundäre biliäre Zirrhose, gastrointestinale Blutungen durch eine portale Hypertension, Leberabszesse mit septischen Krankheitsverläufen, eine akute V. cava inferior- Thrombose und ein Budd-Chari-Syndrom) * Aliakbarian, M, Tohidinezhad, F, Eslami, S, Akhavan-Rezayat, K, Liver transplantation for hepatic alveolar echinococcosis: literature review and three new cases.. Infect Dis (Lond), 2018. 50 (6)(6): p. 452-459., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29363377/* Aydinli, B, Ozturk, G, Arslan, S, Kantarci, M, Tan, O, Ahıskalioglu, A, et.al. Liver transplantation for alveolar echinococcosis in an endemic region.. Liver Transpl, 2015. 21 (8)(8): p. 1096-102., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26074280/.
Eine extrahepatische Manifestation stellt keine absolute Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar, vorausgesetzt die extrahepatischen Manifestationen sind mit Benzimidazolen gut kontrollierbar * Bresson-Hadni, S, Blagosklonov, O, Knapp, J, Grenouillet, F, Sako, Y, Delabrousse, E, et.al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-year follow-up study.. Liver Transpl, 2011. 17 (7)(7): p. 855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21455928/. Lediglich die zerebrale Absiedelung wird von einigen Experten als Kontraindikation angesehen * Brunetti, E, Kern, P, Vuitton, DA, Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans.. Acta Trop, 2010. 114 (1)(1): p. 1-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19931502/* Koch, S, Bresson-Hadni, S, Miguet, JP, Crumbach, JP, Gillet, M, Mantion, GA, et.al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report.. Transplantation, 2003. 75 (6)(6): p. 856-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660515/.
Um das Rezidiv-Risiko nach einer Lebertransplantation zu minimieren, ist auf eine kontinuierliche Benzimidazol Behandlung vor und nach Lebertransplantation zu achten und die Dosis der Immunsuppression so niedrig wie nötig zu halten * Brunetti, E, Kern, P, Vuitton, DA, Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans.. Acta Trop, 2010. 114 (1)(1): p. 1-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19931502/* Bresson-Hadni, S, Blagosklonov, O, Knapp, J, Grenouillet, F, Sako, Y, Delabrousse, E, et.al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-year follow-up study.. Liver Transpl, 2011. 17 (7)(7): p. 855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21455928/* Koch, S, Bresson-Hadni, S, Miguet, JP, Crumbach, JP, Gillet, M, Mantion, GA, et.al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report.. Transplantation, 2003. 75 (6)(6): p. 856-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660515/* Patkowski, W, Kotulski, M, Remiszewski, P, Grąt, M, Zieniewicz, K, Kobryń, K, et.al. Alveococcosis of the liver - strategy of surgical treatment with special focus on liver transplantation.. Transpl Infect Dis, 2016. 18 (5)(5): p. 661-666., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27416884/
3.3.8. Stoffwechselerkrankungen im Erwachsenenalter (M. Wilson, familiäre Amyloidpolyneuropathie, primäre Hyperoxalurie, Zystische Fibrose)
3.3.8.1. Morbus Wilson
Morbus Wilson
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei M. Wilson zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.99
Patienten mit Morbus Wilson sollen zur Lebertransplantation bei dekompensierter Zirrhose, bei akuter Dekompensation auch ohne Zirrhose, evaluiert werden.
Konsensbasiertes Statement 3.100
Für die Zirrhose-assoziierten Komplikationen eines M. Wilson gelten die gleichen Indikationskriterien wie bei Zirrhosen anderer Ätiologie.
Konsensbasierte Empfehlung 3.101
Im Fall von überwiegend neuropsychiatrischer Beteiligung ohne Zirrhose-assoziierte Komplikationen kann im Einzelfall die Indikation zur Lebertransplantation gegeben sein.
Konsensbasierte Empfehlung 3.102
Eine Albumindialyse kann im Falle eines akuten Leberversagens infolge eines M. Wilson eingesetzt werden. Hierdurch kann in Einzelfällen eine Lebertransplantation vermieden werden. Alternativ können bis zur Lebertransplantation weitere Nierenersatzverfahren, Plasmapherese oder Plasmaaustausch erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.103
Eine medikamentöse Therapie mit Chelatbildner kann erwogen werden. Bei Oligo- bzw. Anurie sollte diese mit einem Nierenersatzverfahren, Albumindialyse bzw. Plasmapherese/Plasmaaustausch kombiniert werden.
Morbus Wilson V
Hintergrund
Der Morbus Wilson ist eine seltene genetische Erkrankung des Kupferstoffwechsels mit einem autosomal rezessiven Erbgang. Bei homozygoten Individuen kommt es zu einer Kupferüberbeladung mit Ablagerung in verschiedenen Organen. Die hepatische Manifestation des M. Wilson reicht von der Leberverfettung bis hin zur Leberzirrhose. Auch ein akutes Leberversagen kann als Folge eines M. Wilson auftreten. Diese wird häufig von einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie und einem akuten Nierenversagen begleitet * Roberts, EA, Schilsky, ML, Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update.. Hepatology, 2008. 47 (6)(6): p. 2089-111., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18506894/* Stremmel, W, [Diagnostic characteristics of acute hepatic failure in fulminant Wilson's disease].. Z Gastroenterol, 1992. 30 (2)(2): p. 162., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1553834/.
Typischerweise treten beim M. Wilson extrapyramidale Bewegungsstörungen durch Kupferablagerungen in den Linsenkernen auf, weshalb die Erkrankung auch als hepatolentikuläre Degeneration bezeichnet wird. Ein charakteristisches, jedoch kein obligates, Symptom des M. Wilson stellt der sog. Kaiser-Fleischer-Ring dar. Dabei handelt es sich um bräunliche ringförmige korneale Pigmentierung. Der Kaiser-Fleischer-Ring ist insbesondere bei Verlaufsformen mit überwiegend neuropsychiatrischer Beteiligung anzutreffen. Dabei manifestieren sich neuropsychiatrische Symptome häufiger im Erwachsenenalter, während die hepatische Manifestation früher auftreten kann.
Die Therapie des M. Wilson besteht aus einer kupferarmen Diät sowie der Gabe von Chelatbildnern oder Zink. Bei neuropsychiatrischen Symptomen kann eine symptomatische Therapie mit Antidepressiva sowie Antipsychotika versucht werden. Eine fortgeschrittene Zirrhose, das Versagen der medikamentösen Therapie sowie eine Progression der Erkrankung unter der medikamentösen Therapie stellen Indikationen für eine Lebertransplantation dar. Im Falle eines akuten Leberversagens auf dem Boden eines M. Wilson kann eine Albumindialyse mit dem Ziel einer Kupfer-Elimination eingesetzt werden. Die Datenlage hierfür ist jedoch sehr dünn. Die meiste Erfahrung existiert für das Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS). Erste Erfahrungen mit dem Advanced Organ Support (ADVOS)-System zeigen allerdings, dass weitere Albumindialyseverfahren wirksam sein können. Diese Verfahren dienen häufig als Bridging zur Lebertransplantation * Kreymann, B, Seige, M, Schweigart, U, Kopp, KF, Classen, M, Albumin dialysis: effective removal of copper in a patient with fulminant Wilson disease and successful bridging to liver transplantation: a new possibility for the elimination of protein-bound toxins.. J Hepatol, 1999. 31 (6)(6): p. 1080-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10604583/* Lui, CC, Chen, CL, Cheng, YF, Lee, TY, Recovery of neurological deficits in a case of Wilson's disease after liver transplantation.. Transplant Proc, 1998. 30 (7)(7): p. 3324-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9838469/* Medici, V, Mirante, VG, Fassati, LR, Pompili, M, Forti, D, Del Gaudio, M, et.al. Liver transplantation for Wilson's disease: The burden of neurological and psychiatric disorders.. Liver Transpl, 2005. 11 (9)(9): p. 1056-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16123950/* Sen, S, Felldin, M, Steiner, C, Larsson, B, Gillett, GT, Olausson, M, et.al. Albumin dialysis and Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS) for acute Wilson's disease.. Liver Transpl, 2002. 8 (10)(10): p. 962-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360442/* Huber, W, Henschel, B, Schmid, R, Al-Chalabi, A, First clinical experience in 14 patients treated with ADVOS: a study on feasibility, safety and efficacy of a new type of albumin dialysis.. BMC Gastroenterol, 2017. 17 (1)(1): p. 32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28209134/. Sollte eine Albumindialyse nicht verfügbar sein, können alternativ eine Hämodialyse, eine Peritonealdialyse oder eine Hämofiltration durchgeführt werden * Hamlyn, AN, Gollan, JL, Douglas, AP, Sherlock, S, Fulminant Wilson's disease with haemolysis and renal failure: copper studies and assessment of dialysis regimens.. Br Med J, 1977. 2 (6088)(6088): p. 660-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/902043/. Darüber hinaus existieren begrenzte Erfahrungen mit positivem Outcome für Plasmapherese und Plasmaaustausch * Kiss, JE, Berman, D, Van Thiel, D, Effective removal of copper by plasma exchange in fulminant Wilson's disease.. Transfusion, 1998. 38 (4)(4): p. 327-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9595013/.
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen für eine medikamentöse Therapie mit Chelatbildnern (D-Penicillinamin bzw. Trientine) für das akute Leberversagen auf dem Boden eines M. Wilson. Da das akute Wilson-induzierte Leberversagen häufig mit Oligo- bzw. Anurie einhergeht und die Chelatbildner die Kupferausscheidung über die Nieren fördern, müssen diese Medikamente häufig mit einem Nierenersatzverfahren, einer Albumindialyse bzw. Plasmaaustausch kombiniert werden * Kido, J, Matsumoto, S, Momosaki, K, Sakamoto, R, Mitsubuchi, H, Inomata, Y, et.al. Plasma exchange and chelator therapy rescues acute liver failure in Wilson disease without liver transplantation.. Hepatol Res, 2017. 47 (4)(4): p. 359-363., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007780/* Durand, F, Bernuau, J, Giostra, E, Mentha, G, Shouval, D, Degott, C, et.al. Wilson's disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effects of early administration of D-penicillamine.. Gut, 2001. 48 (6)(6): p. 849-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11358907/.
Patienten nach einer Lebertransplantation bei M. Wilson haben eine sehr gute Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 86 % im Erwachsenenalter * Arnon, R, Annunziato, R, Schilsky, M, Miloh, T, Willis, A, Sturdevant, M, et.al. Liver transplantation for children with Wilson disease: comparison of outcomes between children and adults.. Clin Transplant, 2011. 25 (1)(1): p. E52-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20946468/. Dennoch erscheint eine langanhaltende neurologische Symptomatik nicht rückbildungsfähig und kann sich in Einzelfällen nach Lebertransplantation sogar verschlechtern. Daher ist eine präoperative neuropsychiatrische Evaluation von Transplantationskandidaten im Hinblick auf das neurologische Outcome zu empfehlen * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Arnon, R, Annunziato, R, Schilsky, M, Miloh, T, Willis, A, Sturdevant, M, et.al. Liver transplantation for children with Wilson disease: comparison of outcomes between children and adults.. Clin Transplant, 2011. 25 (1)(1): p. E52-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20946468/* Catana, AM, Medici, V, Liver transplantation for Wilson disease.. World J Hepatol, 2012. 4 (1)(1): p. 5-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22312450/. Eine Lebertransplantation kann bei progredienten neurologischen Symptomen trotz ausreichender medikamentöser Kupferelimination erwogen werden. Wichtig ist zu klären, inwieweit eine neuropsychiatrische Symptomatik oder eine nicht ausreichende Compliance Kontraindikationen für die Transplantation darstellen * Schumacher, G, Platz, KP, Mueller, AR, Neuhaus, R, Steinmüller, T, Bechstein, WO, et.al. Liver transplantation: treatment of choice for hepatic and neurological manifestation of Wilson's disease.. Clin Transplant, 1997. 11 (3)(3): p. 217-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9193846/.
3.3.8.2. Die hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose
Die hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei der hereditären Transthyretin-(TTR)-vermittelten Amyloidose zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.104
Eine Therapie der hereditären Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) soll frühzeitig und zwar beim Auftreten der ersten Symptome eingeleitet werden. Die Vorstellung an einem Lebertransplantationszentrum sollte bereits bei Diagnosestellung erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.105
Eine Lebertransplantation sollte erst bei Versagen der medikamentösen Therapie erwogen werden. Vor allem sollte die Lebertransplantation vor der Entwicklung einer Kardiomyopathie bzw. einer Augenbeteiligung erfolgen, da diese Manifestationen irreversibel sind. Hierbei sollte eine Domino-Lebertransplantation in jedem Fall erwogen werden.
Die hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose II
Hintergrund
Die hereditäre Transthyretin-(TTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR-Amyloidose) ist eine seltene autosomal dominant vererbte Erkrankung, die mit Amyloidablagerungen in den unterschiedlichen Organen einhergeht und progredient verläuft. Die Ursache für die hereditäre Amyloidose ist eine Mutation im Transthyretin-Gen (TTR-Gen). Es sind insgesamt mehr als 130 Mutationen beschrieben worden. Die häufigste Mutation führt zu einem Austausch der Aminosäure Valin durch Methionin an Position 30 (Val30Met). Dadurch kommt es in der Leber zur Bildung eines strukturveränderten TTR-Moleküls. Dieses atypische TTR-Molekül führt zur Amyloidablagerungen in den verschiedenen Geweben. Das Amyloid lagert sich vor allem in den peripheren sensomotorischen und autonomen Nerven ab. Außerdem findet man Amyloidablagerungen im Gehirn, in den Nieren, im Herzen, im Magendarmtrakt und im Bindegewebe. Die Klinik wird meist durch eine fortschreitende periphere senosomotorische sowie eine autonome Polyneuropathie bestimmt * Herlenius, G, Wilczek, HE, Larsson, M, Ericzon, BG, Ten years of international experience with liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: results from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry.. Transplantation, 2004. 77 (1)(1): p. 64-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14724437/* Moini, M, Mistry, P, Schilsky, ML, Liver transplantation for inherited metabolic disorders of the liver.. Curr Opin Organ Transplant, 2010. 15 (3)(3): p. 269-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20489626/* Yamashita, T, Ando, Y, Okamoto, S, Misumi, Y, Hirahara, T, Ueda, M, et.al. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy.. Neurology, 2012. 78 (9)(9): p. 637-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22345221/.
Neuere Daten zeigen, dass eine medikamentöse Therapie mit dem neuen TTR-Stabilisator Tafamidis (zugelassen im Stadium 1 der hATTR-Amyloidose) die Erkrankung in frühen Stadien stabilisieren kann. Ähnliche Ergebnisse konnten für die beiden Oligonukleotide Patisiran und Inotersen, die nach dem Prinzip des Gen-Silencing wirken, ebenfalls gezeigt werden. Beide Präparate sind für Patienten im Stadium 1 und 2 der Erkrankung zugelassen * Benson, MD, Waddington-Cruz, M, Berk, JL, Polydefkis, M, Dyck, PJ, Wang, AK, et.al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis.. N Engl J Med, 2018. 379 (1)(1): p. 22-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29972757/* Coelho, T, Maia, LF, Martins da Silva, A, Waddington Cruz, M, Planté-Bordeneuve, V, Lozeron, P, et.al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial.. Neurology, 2012. 79 (8)(8): p. 785-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22843282/.
Diese Daten rechtfertigen eine primäre medikamentöse Therapie bei symptomatischen Patienten. Sollte es unter der medikamentösen Therapie zu einer Progredienz der Erkrankung kommen, sollten die Patienten für eine Lebertransplantation frühzeitig evaluiert werden. Eine Lebertransplantation sollte bei symptomatischen Patienten so früh wie möglich erwogen werden. Das Überleben nach einer Lebertransplantation hängt entscheidend vom Zeitpunkt der Transplantation ab. Je früher diese bei symptomatischen Patienten erfolgt, umso besser ist die Prognose nach Lebertransplantation. Dabei scheinen Patienten mit einer Val30Met-Mutation eine bessere Prognose zu haben als Patienten mit sonstigen Mutationen des TTR. In der Literatur werden bei einer Val30Met-Mutation und einer frühzeitigen Transplantation Überlebensraten von über 80 % nach 5 Jahren angegeben. Dabei scheinen Patienten mit leichter bzw. milder Symptomatik, die vor dem 50. Lebensjahr einer Lebertransplantation unterzogen werden, die beste Prognose zu haben * Herlenius, G, Wilczek, HE, Larsson, M, Ericzon, BG, Ten years of international experience with liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: results from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry.. Transplantation, 2004. 77 (1)(1): p. 64-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14724437/* Yamashita, T, Ando, Y, Okamoto, S, Misumi, Y, Hirahara, T, Ueda, M, et.al. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy.. Neurology, 2012. 78 (9)(9): p. 637-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22345221/* Okamoto, S, Wixner, J, Obayashi, K, Ando, Y, Ericzon, BG, Friman, S, et.al. Liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: impact on Swedish patients' survival.. Liver Transpl, 2009. 15 (10)(10): p. 1229-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19790145/* Planté-Bordeneuve, V, Said, G, Familial amyloid polyneuropathy.. Lancet Neurol, 2011. 10 (12)(12): p. 1086-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22094129/.
Zu beachten ist, dass eine bereits manifeste Kardiomyopathie durch eine Lebertransplantation nicht verbessert werden kann. Daher ist eine Echokardiographie vor einer Lebertransplantation zur Beurteilung der kardialen Situation und der Operabilität obligat. Hier kann im Einzelfall eine kombinierte Herz-Lebertransplantation erwogen werden. Eine bereits vorhandene Polyneuropathie kann durch die Lebertransplantation zwar stabilisiert werden, bleibt jedoch irreversibel * Planté-Bordeneuve, V, Said, G, Familial amyloid polyneuropathy.. Lancet Neurol, 2011. 10 (12)(12): p. 1086-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22094129/.
In Anbetracht der Tatsache, dass das mutierte TTR-Molekül zwar in der Leber von Patienten mit einer hATTR-Amyloidose produziert wird, jedoch die Leber sonst funktionell gesund bleibt, sollte in jedem Fall eine Domino-Lebertransplantation erwogen werden. Hierbei handelt es sich um eine Leberlebendspende. Zu beachten ist jedoch, dass Empfänger einer Domino-Leber ebenfalls eine hATTR-Amyloidose entwickeln können. Diese kann sich unter Umständen innerhalb der ersten 5-10 Jahre nach der Lebertransplantation manifestieren. Daher sollte diese Option v.a. für Patienten erwogen werden, die ohne eine Transplantation eine sehr schlechte Prognose aufweisen und die durch das MELD-System schlecht abgebildet werden, sodass sie die Wartezeit auf ein reguläres Organangebot voraussichtlich nicht überleben würden * Lladó, L, Baliellas, C, Casasnovas, C, Ferrer, I, Fabregat, J, Ramos, E, et.al. Risk of transmission of systemic transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation.. Liver Transpl, 2010. 16 (12)(12): p. 1386-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21117248/* Stangou, AJ, Heaton, ND, Hawkins, PN, Transmission of systemic transthyretin amyloidosis by means of domino liver transplantation.. N Engl J Med, 2005. 352 (22)(22): p. 2356., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930432/* Takei, Y, Gono, T, Yazaki, M, Ikeda, S, Ikegami, T, Hashikura, Y, et.al. Transthyretin-derived amyloid deposition on the gastric mucosa in domino recipients of familial amyloid polyneuropathy liver.. Liver Transpl, 2007. 13 (2)(2): p. 215-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17029284/. Im Falle der Aufnahme von Patienten auf die Warteliste für eine Lebertransplantation erfolgt die Allokation der Patienten anhand der SE-Kriterien entsprechend der Richtlinie der Bundesärztekammer * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019..
3.3.8.3. Primäre Hyperoxalurie Typ I
Primäre Hyperoxalurie
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei primärer Hyperoxalurie zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasiertes Statement 3.106
Patienten mit einer primären Hyperoxalurie Typ I, die nicht auf eine medikamentöse Therapie ansprechen, sollten einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.107
Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung sollte eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation erfolgen. Eine alleinige Nierentransplantation ist bei Hyperoxalurie Typ I kontraindiziert.
Primäre Hyperoxalurie II
Hintergrund
Die primäre Hyperoxalurie Typ I ist eine sehr seltene genetische Stoffwechselerkrankung mit einem autosomal rezessiven Erbgang. Die Ursache liegt in einem Defekt der Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase in der Leber. Dadurch resultiert eine Beeinträchtigung der Umwandlung von Glyoxalat zu Glycin, was in eine Überproduktion und Akkumulation von Oxalat mit konsekutiver Hyperoxalurie mündet. Oxalat bildet mit Kalzium unlösliche Kalzium-Oxalat-Kristalle, die sich in den verschiedenen Organen (systemische Oxalose) wie Nieren, Herz, Gefäß, ZNS und Haut ablagern. In der Niere führen die Ablagerungen im Gewebe zur Nephrokalzinose mit progredienter Niereninsuffizienz. Zusätzlich kommt es in den ableitenden Harnwegen zur vermehrten Bildung von Kalzium-Oxalat-Steinen. Eine systemische Oxalose mit terminaler Niereninsuffizienz manifestieren sich bei Erwachsenen typischerweise zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr.
Durch eine frühzeitige Substitution von Vitamin B6 (Pyridoxin) kann die Oxalatproduktion signifikant reduziert werden, wobei lediglich bis zu einem Drittel der Patienten auf eine medikamentöse Therapie ansprechen * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Bobrowski, AE, Langman, CB, The primary hyperoxalurias.. Semin Nephrol, 2008. 28 (2)(2): p. 152-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18359396/* Cochat, P, Fargue, S, Harambat, J, Primary hyperoxaluria type 1: strategy for organ transplantation.. Curr Opin Organ Transplant, 2010. 15 (5)(5): p. 590-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20733487/* Danpure, CJ, Lumb, MJ, Birdsey, GM, Zhang, X, Alanine:glyoxylate aminotransferase peroxisome-to-mitochondrion mistargeting in human hereditary kidney stone disease.. Biochim Biophys Acta, 2003. 1647 (1-2)(1-2): p. 70-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12686111/* van Woerden, CS, Groothoff, JW, Wanders, RJ, Davin, JC, Wijburg, FA, Primary hyperoxaluria type 1 in The Netherlands: prevalence and outcome.. Nephrol Dial Transplant, 2003. 18 (2)(2): p. 273-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12543880/* Watts, RW, The clinical spectrum of the primary hyperoxalurias and their treatment.. J Nephrol, 1998. 11 Suppl 1 (): p. 4-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9604800/.
Da sich der Enzymdefekt in der Leber befindet, kann durch eine Lebertransplantation die primäre Hyperoxalurie Typ I geheilt werden. Wird sie vor Entwicklung einer Niereninsuffizienz bzw. einer systemischen Oxalose durchgeführt, können diese verhindert werden. Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenschaden besteht die Möglichkeit einer kombinierten Leber-Nieren-Transplantation. Eine bereits bestehende Kardiomyopathie kann ebenfalls durch eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation verbessert werden.
In einer Fallserie entwickelten alle Domino Lebertransplantatempfänger von einem an Hyperoxalurie Typ I erkrankten Spender ein frühzeitiges postoperatives dialysepflichtiges Nierenversagen. Somit erscheint eine Domino Lebertransplantation im Falle der Hyperoxalurie Typ I kontraindiziert * Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/* Cochat, P, Fargue, S, Harambat, J, Primary hyperoxaluria type 1: strategy for organ transplantation.. Curr Opin Organ Transplant, 2010. 15 (5)(5): p. 590-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20733487/* Bergstralh, EJ, Monico, CG, Lieske, JC, Herges, RM, Langman, CB, Hoppe, B, et.al. Transplantation outcomes in primary hyperoxaluria.. Am J Transplant, 2010. 10 (11)(11): p. 2493-501., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20849551/* Jamieson, NV, A 20-year experience of combined liver/kidney transplantation for primary hyperoxaluria (PH1): the European PH1 transplant registry experience 1984-2004.. Am J Nephrol, 2005. 25 (3)(3): p. 282-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15961948/* Saner, FH, Treckmann, J, Pratschke, J, Arbogast, H, Rahmel, A, Vester, U, et.al. Early renal failure after domino liver transplantation using organs from donors with primary hyperoxaluria type 1.. Transplantation, 2010. 90 (7)(7): p. 782-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20671595/
3.3.8.4. Cystische Fibrose
Cystische Fibrose
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei cystischer Fibrose (CF) zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasiertes Statement 3.108
Eine fortgeschrittene Leberzirrhose bei zystischer Fibrose stellt eine Indikation für eine Lebertransplantation dar.
Konsensbasierte Empfehlung 3.109
Bei einer FEV1 < 40 % sollte eine kombinierte Leber-Lungen-Transplantation evaluiert werden.
Cystische Fibrose II
Hintergrund
Eine Leberbeteiligung bei der zystischen Fibrose kommt relativ häufig vor. In den meisten Fällen entwickelt sich eine fokal biliäre Fibrose. Die Ursache hierfür liegt in einer hohen Expression vom Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) in den Gallenepithelien * Sakiani, S, Kleiner, DE, Heller, T, Koh, C, Hepatic Manifestations of Cystic Fibrosis.. Clin Liver Dis, 2019. 23 (2)(2): p. 263-277., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30947876/. Selten entwickeln die Patienten eine fortgeschrittene Zirrhose. Die pulmonale Manifestation steht meist im Vordergrund (vgl. Kapitel „Kombinierte und Multiviszeral-Transplantation“).
3.3.9. Vaskuläre Erkrankungen
3.3.9.1. Hereditäre Hämorrhagische Teleangiektasien (HHT/M. Osler)
Hereditäre Hämorrhagische Teleangiektasien (HHT/M. Osler)
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei hereditärer hämorrhagischen Teleangiektasien (HHT) zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.110
Patienten mit HHT sollten bei Leberbeteiligung frühzeitig nach Diagnose einer portalen Hypertension, an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.111
Eine LT sollte als definitive Therapie bei HHT Patienten mit beginnenden Zeichen einer kardialen Beteiligung vor Entwicklung einer Rechtsherzinsuffizienz erwogen werden.
Hereditäre Hämorrhagische Teleangiektasien (HHT/M. Osler) II
Hintergrund
Eine hepatische Beteiligung ist in bis zu 74 % der HHT Patienten mit Gefahr der biliären Ischämie, portalen Hypertension oder des High output failure gegeben * Dupuis-Girod, S, Chesnais, AL, Ginon, I, Dumortier, J, Saurin, JC, Finet, G, et.al. Long-term outcome of patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic involvement after orthotopic liver transplantation: a single-center study.. Liver Transpl, 2010. 16 (3)(3): p. 340-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20209594/. High output failure ist eine Herzerkrankung, die auftritt, wenn das Herzzeitvolumen aufgrund eines erhöhten peripheren Bedarfs höher als normal ist. Es liegt eine Kreislaufüberlastung vor, die z.B. zum Lungenödem infolge eines erhöhten diastolischen Drucks im linken Ventrikel führen kann. Patienten mit High output failure haben in der Regel eine normale systolische Funktion, aber die Symptome einer Herzinsuffizienz.
Die Lebertransplantation ist derzeit die einzige kurative Option für symptomatische Patienten mit Hereditären Hämorrhagischen Teleangiektasien * Coremans, L, Van den Bossche, B, Colle, I, Hepatic involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) or Rendu-Osler Weber syndrome.. Acta Gastroenterol Belg, 2015. 78 (3)(3): p. 319-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26448414/. Die Lebertransplantation sollte daher als radikale und definitive Therapie bei diesen Patienten mit beginnender kardialer Beteiligung und fehlender Ansprache auf medikamentöse Therapie erwogen werden * Felli, E, Addeo, P, Faitot, F, Nappo, G, Oncioiu, C, Bachellier, P, Liver transplantation for hereditary hemorrhagic telangiectasia: a systematic review.. HPB (Oxford), 2017. 19 (7)(7): p. 567-572., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28427830/. Damit besteht die Möglichkeit, das Rechtsherzversagen durch die LT zu verhindern. Es gibt wenige Hinweise darauf, dass eine arterielle Rekonstruktion von HHT-assoziierten multiplen hepatischen arteriellen Aneurysmen das Risiko von postproceduralen Komplikationen mit minimalen hämodynamischen Veränderungen in der Leber verringern könnte und somit die Notwendigkeit einer Hepatektomie oder Lebertransplantation reduziert * Ozawa, H, Ohki, T, Kanaoka, Y, Maeda, K, Hagiwara, S, Open arterial reconstruction of multiple hepatic artery aneurysms in a patient with hereditary hemorrhagic telangiectasia: A case report.. Medicine (Baltimore), 2016. 95 (46)(46): p. e5430., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27861387/. Hinsichtlich eines interventionellen Verschlusses der Teleangiektasien existieren nur Fallserien, weshalb hier keine Empfehlung ausgesprochen werden kann.
Die Indikation zur Lebertransplantation wird kontrovers diskutiert. Leitlinien für Screening und Management müssen noch definiert werden * Muller, YD, Oppliger, R, Breguet, R, Meyer, P, Rubbia-Brandt, L, Petignat, PA, et.al. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: to transplant or not to transplant - is there a right time for liver transplantation?. Liver Int, 2016. 36 (12)(12): p. 1735-1740., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27864873/. Insbesondere fehlt es an der Identifikation spezifischer Risikofaktoren für die Progression zur symptomatischen Phase. Eine Transplantation sollte daher bei Vorliegen lebensbedrohlicher Komplikationen möglichst früh erwogen werden * Lerut, J, Orlando, G, Adam, R, Sabbà, C, Pfitzmann, R, Klempnauer, J, et.al. Liver transplantation for hereditary hemorrhagic telangiectasia: Report of the European liver transplant registry.. Ann Surg, 2006. 244 (6)(6): p. 854-62; discussion 862-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17122610/.
3.3.9.2. Budd-Chiari-Syndrom
Budd-Chiari-Syndrom
Welche Besonderheiten sind bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation bei Budd-Chiari-Syndrom zu beachten und existieren spezielle Kontraindikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 3.112
Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom sollten möglichst frühzeitig an einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.113
Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom und zunehmendem Leberversagen trotz maximaler konservativer Therapie, Rekanalisatonsversuchen (PTA) oder TIPS oder bei Entwicklung eines HCCs sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.114
Bei Patienten mit einem akut auftretenden BCS und akutem Leberversagen soll die Indikation zur hochdringlichen Lebertransplantation gestellt werden, sofern keine Kontraindikationen bestehen.
Budd-Chiari-Syndrom III
Hintergrund
Das Budd-Chiari-Syndrom (BCS) entsteht durch eine Obstruktion des hepatischen venösen Abflusstraktes von der Höhe der Lebervenen bis zum Eingang der unteren Hohlvene in den rechten Vorhof. Die Hauptmanifestationen des BCS sind Bauchschmerzen, Aszites und Hepatomegalie mit Veränderungen in den biochemischen Lebertests. Die klinischen Präsentationen können jedoch von völlig asymptomatischen Patienten, bei denen nur eine Lebervene okkludiert ist, bis hin zu Patienten mit Leberversagen, seltener auch mit fulminantem Versagen, reichen. Die häufigste Ursache für eine hepatische venöse Abflussbehinderung im Westen ist eine Venenthrombose aufgrund prothrombotischer Zustände, während in der östlichen Welt die membranöse Obstruktion der unteren Hohlvene häufiger auftritt * Menon, KV, Shah, V, Kamath, PS, The Budd-Chiari syndrome.. N Engl J Med, 2004. 350 (6)(6): p. 578-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14762185/.
Die prothrombotischen Zustände können vererbt werden, wie die Faktor-V-Leiden-Mutation, oder erworben sein, wie myeloproliferative Erkrankungen. Eine differenzierte Thrombophiliediagnosik, ggf hämatoonkologische Einschätzung sollte vor einer geplanten Lebertransplantation erfolgen.
Die Behandlung des BCS wird in der Regel schrittweise angegangen. Da in der Regel eine Thrombophilie vorliegt, wird eine Antikoagulation, in der Regel lebenslang, bei allen Patienten empfohlen, auch nach einer erfolgreichen Lebertransplantation * Janssen, HL, Garcia-Pagan, JC, Elias, E, Mentha, G, Hadengue, A, Valla, DC, Budd-Chiari syndrome: a review by an expert panel.. J Hepatol, 2003. 38 (3)(3): p. 364-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12586305/.
Die konservative Therapie der portalen Hypertension korrigiert jedoch nicht die zugrundeliegende Pathophysiologie d.h. die Obstruktion des hepatischen Ausflusstrakts. Hier kann eine Thrombolyse oder eine Angioplastie versucht werden. Bei Therapieversagen ist die Behandlung der Wahl ein transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS), in so nicht behandelbaren Fällen ein Seit-zu-Seit portokavaler Shunt. Bei Anwendung dieses Stufenschemas wird ein 5-Jahres-Überleben von nahezu 85 % erzielt * Valla, DC, Budd-Chiari syndrome/hepatic venous outflow tract obstruction.. Hepatol Int, 2018. 12 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 168-180., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28685257/.
Etwa 10 % 20 % der Patienten mit BCS zeigen trotz konservativer Behandlung, perkutaner Revaskularisierung und TIPS eine fortschreitende Verschlechterung der Leberfunktion. Bei diesen Patienten ist die Transplantation die einzige verbleibende Behandlungsoption. Die Transplantation ist auch die Behandlung der Wahl bei ausgewählten Patienten mit BCS, die ein HCC entwickeln und die Transplantationskriterien erfüllen * Khan, F, Armstrong, MJ, Mehrzad, H, Chen, F, Neil, D, Brown, R, et.al. Review article: a multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Budd-Chiari syndrome.. Aliment Pharmacol Ther, 2019. 49 (7)(7): p. 840-863., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30828850/. Ein fulminant verlaufendes BCS mit ALV ist selten. Die anfängliche Krankenhausüberlebensrate bei diesen Patienten mit ALV war in der Vergangenheit schlecht (37 % – 40 %) * Plessier, A, Valla, DC, Budd-Chiari syndrome.. Semin Liver Dis, 2008. 28 (3)(3): p. 259-69., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18814079/.
4. Kombinierte und Multiviszeral-Transplantation
Kombinierte und Multiviszeral-Transplantation
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Frank Lammert, Hannover (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Andreas Pascher, Münster (DGAV) |
| AG-Mitglieder | Dr. med. Anja Gäckler, Essen (DGFN) |
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Prof. Dr. med. Hans-Georg Lamprecht, Rostock (DGVS) |
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PD Dr. med Arianeb Mehrabi, Heidelberg (DGAV) |
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PD Dr. med. Falk Rauchfuß, Jena (DGAV) |
4.1. Kombinierte Leber-Nieren-Transplantation
Kombinierte Leber-Nieren-Transplantation
In welcher Situation ist eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation indiziert?
Konsensbasierte Empfehlung 4.1
Patienten mit Indikation zur Lebertransplantation und chronischer Nierenkrankheit mit Notwendigkeit von Nierenersatzverfahren können simultan oder sequenziell eine Nierentransplantation erhalten.
Kombinierte Leber-Nieren-Transplantation I
Hintergrund
Patienten mit Indikation zur Lebertransplantation und terminaler Niereninsuffizienz können unterschiedlichen Gruppen zugeordnet werden: 1. Patienten mit terminaler Insuffizienz der Leber als auch der Nieren (z.B. polyzystische Leber- und Nierenerkrankung), 2. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz aufgrund eines hepatisch-bedingten Enzymmangels (z.B. primäre Hyperoxalurie Typ 1), und 3. Patienten mit hepatorenalem Syndrom * Grenda, R, Kaliciński, P, Combined and sequential liver-kidney transplantation in children.. Pediatr Nephrol, 2018. 33 (12)(12): p. 2227-2237., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29322327/.
Bei Patienten mit terminaler Insuffizienz der Leber als auch der Nieren sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz aufgrund eines hepatisch-bedingten Enzymmangels besteht bereits aufgrund der Grunderkrankung neben der Indikation zur Lebertransplantation auch die Indikation zur Nierentransplantation. Eine Erholung der Nierenfunktion nach Durchführung einer alleinigen Lebertransplantation ist hierbei nicht zu erwarten.
Die simultane Leber-Nieren-Transplantation ist ein relativ seltenes Verfahren, das 2018 im Eurotransplant-Raum 52-mal durchgeführt wurde (Leber n=1.535) * Eurotransplant, Yearly statistics overview Eurotransplant 2018: Eurotransplant, 2019.. Obwohl eine fehlende renale Erholung nach Lebertransplantation mit einem negativen Einfluss auf das Überleben des Lebertransplantats sowie einer erhöhten Mortalität und eingeschränkten Lebensqualität assoziiert ist * Puri, V, Eason, J, Simultaneous Liver-Kidney Transplantation.. Curr Transplant Rep, 2015. 2 (4)(4): p. 297-302., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26523249/ und es Hinweise für immunologische Vorteile nur eines Spenders beider Organe gibt * Grenda, R, Kaliciński, P, Combined and sequential liver-kidney transplantation in children.. Pediatr Nephrol, 2018. 33 (12)(12): p. 2227-2237., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29322327/, wird die simultane Leber-Nieren-Transplantation insbesondere bei Erwachsenen nur in geringem Umfang durchgeführt. Gründe hierfür ergeben sich auch bei Patienten ohne potentielle Erholungsfähigkeit der Nieren nach Lebertransplantation aus der Notwendigkeit, einem möglichen Organverlust im Rahmen der Frühsterblichkeit nach Lebertransplantation vorzubeugen, auch wenn sich diese durch den zunehmenden Einsatz der Maschinenperfusion der Leber positiv beeinflussen lässt. Die simultane Leber-Nierentransplantation sollte daher insbesondere aufgrund des erhöhten intra- und post-operativen Risikos einem definierten Patientenkollektiv vorbehalten bleiben * Grant, L, Tujios, S, Singal, AG, Outcomes of simultaneous liver-kidney transplantation: implications for patient selection.. Curr Opin Organ Transplant, 2018. 23 (2)(2): p. 264-270., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29356707/* Pham, PT, Lunsford, KE, Bunnapradist, S, Danovitch, GM, Simultaneous liver-kidney transplantation or liver transplantation alone for patients in need of liver transplantation with renal dysfunction.. Curr Opin Organ Transplant, 2016. 21 (2)(2): p. 194-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26881491/* Thuluvath, PJ, Guidinger, MK, Fung, JJ, Johnson, LB, Rayhill, SC, Pelletier, SJ, Liver transplantation in the United States, 1999-2008.. Am J Transplant, 2010. 10 (4 Pt 2)(4 Pt 2): p. 1003-19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20420649/* Blok, JJ, Putter, H, Rogiers, X, van Hoek, B, Samuel, U, Ringers, J, et.al. Combined effect of donor and recipient risk on outcome after liver transplantation: Research of the Eurotransplant database.. Liver Transpl, 2015. 21 (12)(12): p. 1486-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26289765/* Kocabayoglu, P, Husen, M, Witzke, O, Kribben, A, Saner, FH, Canbay, A, et.al. Morbidity and Mortality Rounds in Liver Transplantation.. Visc Med, 2016. 32 (4)(4): p. 272-277., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27722164/
Für die bevorzugt durchzuführende sequentielle Transplantation erhalten die gelisteten Patienten nach erfolgreicher alleiniger Lebertransplantation laut Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5 TPG einmalig 500 Zusatzpunkte bzw. zweite Priorität im Programm für Empfänger und von Spenderorganen ab 65 Jahren (nach den HU-gelisteten Patienten im Programm für Empfänger und von Spenderorganen ab 65 Jahren) ab dem 90. Tag nach der Lebertransplantation, sofern auch nach der Lebertransplantation durchgehend ein terminaler Nierenfunktionsverlust mit chronischer Dialysepflichtigkeit vorliegt. Wurde ein Patient nicht zur kombinierten Leber-Nierentransplantation gemeldet, kann die Nierentransplantation auch nachträglich erfolgen, sofern bei diesem Patienten bereits vor der Lebertransplantation eine chronische Dialysepflichtigkeit vorlag.
Kombinierte Leber-Nieren-Transplantation II
Wann und wie erfolgt die kombinierte Leber-Nieren-Transplantation bei Patienten mit Zirrhose und hepatorenalem Syndrom?
Konsensbasierte Empfehlung 4.2
Patienten mit irreversiblem dialysepflichtigem hepatorenalen Syndrom sollten sequenziell eine Nierentransplantation erhalten.
Kombinierte Leber-Nieren-Transplantation II
Hintergrund
Bei Patienten mit akuter Nierenschädigung durch ein hepatorenales Syndrom (HRS Typ 1, HRS-AKI) stellt die Lebertransplantation die optimale Behandlung dar * Puri, V, Eason, J, Simultaneous Liver-Kidney Transplantation.. Curr Transplant Rep, 2015. 2 (4)(4): p. 297-302., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26523249/. Die diagnostischen Kriterien für das HRS-1 sind ein absoluter Anstieg des Serumkreatinins ≥ 0,3 mg/dl innerhalb von 48 h und/oder eine Urinausscheidung ≤ 0,5 ml/kg KG über mindestens 6 h oder ein relativer Kreatininanstieg ≥ 50 % im Vergleich zum Baseline-Kreatinin bei Patienten ohne Schock, ohne nephrotoxische Vormedikation, ohne Nierenerkrankung und inkomplettem Ansprechen auf Volumenexpansion mit 1 g Albumin/kg Körpergewicht * Angeli, P, Garcia-Tsao, G, Nadim, MK, Parikh, CR, News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: A step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus document.. J Hepatol, 2019. 71 (4)(4): p. 811-822., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31302175/. Eine längerfristige Dialysepflichtigkeit vor Lebertransplantation kann als negativer Prädiktor für die Erholung der Nierenfunktion nach Lebertransplantation gewertet werden * Northup, PG, Argo, CK, Bakhru, MR, Schmitt, TM, Berg, CL, Rosner, MH, Pretransplant predictors of recovery of renal function after liver transplantation.. Liver Transpl, 2010. 16 (4)(4): p. 440-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20205164/. Zusätzliche Informationen bezüglich einer möglichen Erholung können sich aus einer Nierenbiopsie ergeben, die aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos im Rahmen der Leberfunktionsstörung nicht verpflichtend gefordert werden sollte und keine Standarddiagnostik darstellt * Chopra, A, Cantarovich, M, Bain, VG, Simultaneous liver and kidney transplants: optimizing use of this double resource.. Transplantation, 2011. 91 (12)(12): p. 1305-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21512431/. Aufgrund der potentiellen Erholungsfähigkeit der Nieren nach Lebertransplantation sollten insbesondere Patienten mit HRS sequenziell transplantiert werden. Die Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5 TPG gewährt Patienten für eine sequentielle Transplantation nach erfolgreicher alleiniger Lebertransplantation 500 Zusatzpunkte ab dem 90. Tag nach der Lebertransplantation, sofern auch nach der Lebertransplantation durchgehend ein terminaler Nierenfunktionsverlust mit chronischer Dialysepflichtigkeit vorliegt * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019. Der Entwurf der Beschlussempfehlung der Ständigen Kommission Organtransplantation für eine Änderung der Richtlinie sieht hier einen Verzicht auf die bestehende Grenze von 360 Tagen als Höchstdauer für die Gewährung der Zusatzpunkte vor, da aufgrund klinischer Erfahrungen davon auszugehen ist, dass einerseits ein Teil der Patienten nach Lebertransplantation aufgrund komplizierter Krankheitsverläufe erst deutlich nach dem 90. postoperativen für eine Nierentransplantation geeignet ist und andererseits mit dem aktuellen Mangel an Spenderorganen eine Nierentransplantation nicht sicher bis zum Tag 360 realisierbar ist.
4.2. Herz-Leber- bzw. Leber-Lungen-Transplantation
Herz-Leber- bzw. Leber-Lungen-Transplantation
In welcher Situation ist eine kombinierte Herz-Leber- oder Leber-Lungen-Transplantation indiziert?
Konsensbasierte Empfehlung 4.3
Kombinierte Herz-Leber- bzw. Leber-Lungen-Transplantationen können, bei schweren Erkrankungen beider Systeme bzw. bei bestimmten Stoffwechselkrankheiten eine Therapiealternative für streng definierte Patienten sein.
Herz-Leber- bzw. Leber-Lungen-Transplantation I
Hintergrund
Sowohl terminale Herz- als auch Lebererkrankungen, gehen, wenn jeweils das andere Organ erkrankt ist, nach einer alleinigen Transplantation eines der beiden Organe mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher * Chokshi, A, Cheema, FH, Schaefle, KJ, Jiang, J, Collado, E, Shahzad, K, et.al. Hepatic dysfunction and survival after orthotopic heart transplantation: application of the MELD scoring system for outcome prediction.. J Heart Lung Transplant, 2012. 31 (6)(6): p. 591-600., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22458996/* Lebray, P, Varnous, S, Pascale, A, Leger, P, Luyt, CE, Ratziu, V, et.al. Predictive value of liver damage for severe early complications and survival after heart transplantation: A retrospective analysis.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2018. 42 (5)(5): p. 416-426., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29655525/* Patel, SS, Lin, FP, Rodriguez, VA, Bhati, C, John, BV, Pence, T, et.al. The relationship between coronary artery disease and cardiovascular events early after liver transplantation.. Liver Int, 2019. 39 (7)(7): p. 1363-1371., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30848862/. Dennoch sind zwischen 2004 und 2018 im Eurotransplant-Gebiet nur 21 kombinierte Herz-Leber-Transplantationen durchgeführt worden. Auch in den USA sind zwischen 1988 und 2018 lediglich knapp 250 kombinierte Herz-Leber-Transplantationen erfolgt * Zhao, K, Mclean, RC, Hoteit, MA, Olthoff, KM, Combined Heart and Liver Transplant: Indication, Patient Selection, and Allocation Policy.. Clin Liver Dis (Hoboken), 2019. 13 (6)(6): p. 170-175., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31316764/.
Im Wesentlichen lassen sich drei Indikationsgruppen darstellen * Zhao, K, Mclean, RC, Hoteit, MA, Olthoff, KM, Combined Heart and Liver Transplant: Indication, Patient Selection, and Allocation Policy.. Clin Liver Dis (Hoboken), 2019. 13 (6)(6): p. 170-175., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31316764/:
- Stoffwechselkrankheiten
In der Mehrzahl der Fälle handelt sich in dieser Gruppe um Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidosen, die zu einer Polyneuropathie und Kardiomyopathie führt und Patienten mit Hämochromatose bzw. Hypercholesterolämie. Als kausale Therapie dieser Proteinfaltungserkrankung, deren Ursprung in der Leber liegt, gilt die Leber-Transplantation und, bei einer ausgeprägten kardialen Manifestation, die kombinierte Herz-Lebertransplantation.
- Kardiale Erkrankungen, die eine Leberzirrhose zur Folge haben
Diese Gruppe beinhaltet eine Vielzahl an kardialen Erkrankungen, die eine prinzipielle Indikation zur Herztransplantation darstellen, u.a. auch Folgezustände nach Fontan-Operation. Die Lebererkrankung resultiert, wenn denn keine leberspezifische Ursache vorliegt, aus der stauungsbedingten Schädigung des Lebergewebes durch die schlechte Pumpfunktion des rechten Systems, die bis zur Entwicklung einer Cirrhose cardiaque führen kann.
- Hepatische Erkrankungen bei Patienten, die ebenfalls an einer terminalen Herzerkrankung leiden
Diese Gruppe beinhaltet in aller Regel Patienten, die eine eigenständige Lebererkrankung neben einer unabhängigen kardialen Diagnose aufweisen.
Im Eurotransplant-Gebiet ist, Stand Oktober 2019, bei intendierten kombinierten Herz-Leber-Transplantation das allokationsführende Organ das Herz. Dies bedeutet, dass die hepatische Grunderkrankung bzw. die Leberfunktion im Sinne des MELD-Scores eine untergeordnete Rolle spielen. Es existiert, analog zu anderen Organkombinationen, zwar die Möglichkeit der Beantragung des ACO-Status (ACO = „Approved Combined Organ“) * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019.. Diese Patienten reihen sich allerdings hinter die „High urgency“-Patienten ein, bevor es zu einer Organzuteilung kommt. In den letzten Jahren liegt der Anteil an Herz-Wartelisten-Patienten, die im „High urgency“-Status transplantiert wurden, jedoch konstant > 60 %. Somit profitieren Herz-Leber-Wartelisten-Patienten von dem ACO-Status nur bedingt, bevor es zu einer Organzuteilung kommt.
Trotz des sehr aufwändigen Verfahrens einer kombinierten Herz-Leber-Transplantation sind in den USA sehr gute Langzeitergebnisse mit einem 1-Jahres-Überleben > 80 % und sogar einem 10-Jahres-Überleben > 70 % beschrieben worden * Beal, EW, Mumtaz, K, Hayes, D, Whitson, BA, Black, SM, Combined heart-liver transplantation: Indications, outcomes and current experience.. Transplant Rev (Orlando), 2016. 30 (4)(4): p. 261-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27527917/. Eine Fallserie aus Bologna beschreibt eine 5-Jahres-Überlebensrate von 82 % * Careddu, L, Zanfi, C, Pantaleo, A, Loforte, A, Ercolani, G, Cescon, M, et.al. Combined heart-liver transplantation: a single-center experience.. Transpl Int, 2015. 28 (7)(7): p. 828-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25711771/. Aufgrund der kleinen Fallzahlen dieser verhältnismäßig seltenen durchgeführten kombinierten Transplantation lassen sich hier jedoch nur bedingt verlässliche Angaben machen, es scheinen jedoch ähnlich gute Überlebensraten wie bei der solitären Transplantation der jeweiligen Organe erreichbar zu sein.
Kombinierte Leber-Lungen-Transplantationen werden noch seltener durchgeführt und sind auf Patienten beschränkt, deren Erkrankung beide Organsysteme in schwerer Form erfasst, bzw. bei denen die Transplantation des Einzelorganes nicht tolerabel ist.
Im Wesentlichen lassen sich drei Indikationsgruppen darstellen * Yager, A, Khorsand, S, Chokshi, R, Cheruku, S, Combined Thoracic and Abdominal Organ Transplantation: Special Considerations.. Semin Cardiothorac Vasc Anesth, 2020. 24 (1)(1): p. 84-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455153/:
- Zystische Fibrose mit Lungen- und Leberbeteiligung:
Häufigste Indikationsgruppe bei schwerer Mitbeteiligung beider Organe
- Alpha-1 Antitrypsin (AAT) Mangel:
Seltene genetische Erkrankung mit proteolytischer Zerstörung des Lungengewebes und Entwicklung einer Leberzirrhose durch Anreicherung mutierten AATs. Vor Eintreten einer schweren Lungendestruktion kann eine isolierte Lebertransplantation erfolgen.
- Pulmonale Folgen einer Leberzirrhose:
Seltene Indikationsstellung, wenn die Folgen einer portopulmonalen Hypertonie bzw. eines hepatopulmonalen Syndromes nicht durch die Lebertransplantation alleine gelöst würden.
Die Internationale Gesellschaft für Herz- und Lungentransplantation empfiehlt folgende Kriterien für die Transplantationsevaluation bei cystischer Fibrose * Weill, D, Benden, C, Corris, PA, Dark, JH, Davis, RD, Keshavjee, S, et.al. A consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014--an update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation.. J Heart Lung Transplant, 2015. 34 (1)(1): p. 1-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25085497/:
- Forciertes expiratorisches 1-Sekunden Volumen (FEV1) < 30 %
- 6-Minuten-Gehstrecke < 400 m
- Entwicklung eines pulmonalen Hypertonus
Eine kombinierte Leber-Lungentransplantation wird zusätzlich bei gleichzeitiger Zirrhose ohne hohen MELD-Score (kein schwerer Aszites, keine Enzephalopathie, keine Hypalbuminämie, INR < 1,8) indiziert. Umgekehrt kann eine schwere hepatische Verlaufsform mit koexistenter Lungenerkrankung ebenfalls eine kombinierte Transplantation rechtfertigen * Yager, A, Khorsand, S, Chokshi, R, Cheruku, S, Combined Thoracic and Abdominal Organ Transplantation: Special Considerations.. Semin Cardiothorac Vasc Anesth, 2020. 24 (1)(1): p. 84-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455153/.
Bei Fehlen publizierter Leitlinien zur kombinierten Transplantation bei ATT Defizienz und simultanem Befall beider Organe wurde in einer Studie eruiert, dass in etwa 10 % der betroffenen Population eine fortgeschrittene Leberzirrhose aufwies und damit potentiell von der kombinierten Transplantation profitierte * Morer, L, Choudat, L, Dauriat, G, Durand, F, Cazals-Hatem, D, Thabut, G, et.al. Liver Involvement in Patients With PiZZ-Emphysema, Candidates for Lung Transplantation.. Am J Transplant, 2017. 17 (5)(5): p. 1389-1395., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27931086/.
Die begrenzten Daten zur Erfolgsaussicht stammen aus einer UNOS-OPTN Datenanalyse. Im Risiko-adjustierten Vergleich der Leber-Lungen-Transplantation mit der Patientengruppe der Doppel-Lungentransplantierten ergaben sich vergleichbare 1-Jahres-Überlebensraten * Yi, SG, Lunsford, KE, Bruce, C, Ghobrial, RM, Conquering combined thoracic organ and liver transplantation: indications and outcomes for heart-liver and lung-liver transplantation.. Curr Opin Organ Transplant, 2018. 23 (2)(2): p. 180-186., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29389820/.
4.3. Kombinierte Leber-Darm- und Multiviszeral-Transplantation
Kombinierte Leber-Darm- und Multiviszeral-Transplantation
In welcher Situation ist eine kombinierte Leber-Darm oder Multiviszeral-Transplantation indiziert?
Konsensbasierte Empfehlung 4.4
Patienten mit einem chronischen Darmversagen, die eine Intestinal failure associated liver disease (IFALD) entwickeln, sollen frühzeitig an einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden, um die Indikation zur Darm- bzw. kombinierten Leber-Darm-Transplantation zu prüfen.
Kombinierte Leber-Darm- und Multiviszeral-Transplantation I
Hintergrund
Ein chronisches Darmversagen (intestinal failure) ist Indikation zur parenteralen Substitution von Flüssigkeit und Volumen sowie Makronährstoffen im Sinne einer parenteralen Ernährung * Lamprecht, G., Pape, Ulrich-Frank, Witte, Maria, Pascher, Andreas, S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V. in Zusammenarbeit mit der AKE, der GESKES und der DGVS, 2014/04/11. 39: p. e57 - e71.. Eine mögliche Komplikation dieser Organersatztherapie ist die Entwicklung einer eigenständigen Hepatopathie, die als „Intestinal failure associated liver disease“ (IFALD) bezeichnet wird * Lal, S, Pironi, L, Wanten, G, Arends, J, Bozzetti, F, Cuerda, C, et.al. Clinical approach to the management of Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD) in adults: A position paper from the Home Artificial Nutrition and Chronic Intestinal Failure Special Interest Group of ESPEN.. Clin Nutr, 2018. 37 (6 Pt A)(6 Pt A): p. 1794-1797., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30017241/. Ein IFALD tritt bei Neugeborenen und Kindern häufiger auf und hat in dieser Gruppe einen schnelleren und schwereren Verlauf. Die Inzidenz des IFALD ist in den letzten Jahren rückläufig, was auf eine verbesserte parenterale Ernährung und eine effektivere Sepsis-Kontrolle zurückgeführt wird.
Es existieren gegenwärtig keine allgemein anerkannte Krankheitsdefinition und keine anerkannten Diagnosekriterien für ein IFALD. Eine ESPEN-Expertengruppe hat folgende Definitionen vorgeschlagen * Lal, S, Pironi, L, Wanten, G, Arends, J, Bozzetti, F, Cuerda, C, et.al. Clinical approach to the management of Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD) in adults: A position paper from the Home Artificial Nutrition and Chronic Intestinal Failure Special Interest Group of ESPEN.. Clin Nutr, 2018. 37 (6 Pt A)(6 Pt A): p. 1794-1797., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30017241/.
- IFALD beschreibt einen Leberschaden im Zusammenhang mit einem Darmversagen als Folge eines oder mehrerer Faktoren, nämlich (aber nicht limitiert auf): parenterale Ernährung in Abwesenheit anderer primärer Leberparenchymschäden (z.B. virale oder autoimmune Hepatitis), anderer hepatotoxischer Faktoren (z.B. Alkohol oder Medikamente) oder einer Galleobstruktion.
- Ein IFALD soll bei Patienten mit einem Darmversagen diagnostiziert werden, wenn erhöhte Leberwerte und/oder radiologisch bzw. histologisch Leberveränderungen nachgewiesen werden und keine anderen primären Leberparenchymschäden (z.B. virale oder autoimmune Hepatitis), andere hepatotoxischer Faktoren (z.B. Alkohol oder Medikamente) und keine Galleobstruktion besteht. Der Nachweis einer pathologischen Leberhistologie ist nicht obligat für die Diagnose einer IFALD.
Nur bei einem kleinen Teil der Patienten, die Laborveränderungen einer IFALD zeigen, entwickelt sich ein Progress zur Transplantationsindikation. Es fehlt jedoch eine Schweregradeinteilung, die für die Prognoseeinschätzung und die Indikationsstellung zur Transplantation stratifizierend herangezogen werden könnte.
Anhand einzelner nicht-kontrollierter Studien aus Zentren mit besonderer Expertise gelten als Indikation zur Darm- plus Leber-Transplantation, entweder als kombinierte oder als Multiviszeraltransplantation * Hawksworth, JS, Desai, CS, Khan, KM, Kaufman, SS, Yazigi, N, Girlanda, R, et.al. Visceral transplantation in patients with intestinal-failure associated liver disease: Evolving indications, graft selection, and outcomes.. Am J Transplant, 2018. 18 (6)(6): p. 1312-1320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29498797/:
- Bilirubin > 100 µmol/l
- Zeichen der portalen Hypertension (in der Regel Splenomegalie oder Stoma-Blutung) plus ggf. Thrombozyten < 150.000/µl.
Der histologische Nachweis einer Zirrhose ist nicht gefordert * Hawksworth, JS, Desai, CS, Khan, KM, Kaufman, SS, Yazigi, N, Girlanda, R, et.al. Visceral transplantation in patients with intestinal-failure associated liver disease: Evolving indications, graft selection, and outcomes.. Am J Transplant, 2018. 18 (6)(6): p. 1312-1320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29498797/.
Eine europäische multizentrische Umfrage unter spezialisierten Zentren zeigt ein dreifach erhöhtes Risiko an den Folgen der parenteralen Ernährung zu sterben, wenn ein IFALD anhand der genannten Kriterien besteht * Pironi, L, Joly, F, Forbes, A, Colomb, V, Lyszkowska, M, Baxter, J, et.al. Long-term follow-up of patients on home parenteral nutrition in Europe: implications for intestinal transplantation.. Gut, 2011. 60 (1)(1): p. 17-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21068130/ Die Zahl der Transplantationen war in dieser Untersuchung klein, sodass keine zuverlässige Aussage zur Überlegenheit der Transplantation gemacht werden kann.
Eine retrospektive Analyse, in die alle in Großbritannien bei Erwachsenen zwischen 2007 und 2015 durchgeführten Multiviszeraltransplantationen eingingen (n= 60), zeigt ein 1- und 5-Jahres-Überleben nach Multiviszeraltransplatation für die Indikation IFALD von 80 % bzw. 20 % * Rutter, CS, Amin, I, Russell, NK, Sharkey, LM, Butler, AJ, Middleton, SJ, Adult Intestinal and Multivisceral Transplantation: Experience From a Single Center in the United Kingdom.. Transplant Proc, 2016. 48 (2)(2): p. 468-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27109980/. Damit war die Indikation IFALD mit dem schlechtesten Langzeiterfolg der Multiviszeraltransplantation verbunden. Ein großes amerikanisches Zentrum, das Erwachsene und Kinder transplantiert, beschreibt ein 2-Jahres-Überleben nach Multiviszeraltransplantation (2/3 Kinder) von 50 % * Tzakis, AG, Kato, T, Levi, DM, Defaria, W, Selvaggi, G, Weppler, D, et.al. 100 multivisceral transplants at a single center.. Ann Surg, 2005. 242 (4)(4): p. 480-90; discussion 491-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16192808/. Wegen der sehr schlechten Prognose eines IFALD ohne Transplantation können diese Ergebnisse als Hinweis für eine Überlegenheit der Transplantation im Vergleich zur Nicht-Transplantation herangezogen werden. Diese Ergebnisse der Multiviszeraltransplantation begründen den Empfehlungsgrad ‚Expertenkonsens‘.
Bei Entwicklung eines IFALD, ohne dass die o.g. Grenzen erreicht sind, kann die isolierte Darmtransplantation, die in der Regel zur oralen Autonomie führt und einen besseren Langzeiterfolg hat als die Multiviszeraltransplantation, den Progress der IFALD mit Indikation zur Multiviszeraltransplantation aufhalten. Patienten, die Zeichen eines IFALD entwickeln, sollten daher frühzeitig an einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden, um alle Optionen der Therapie des IFALD auszuschöpfen. Diese umfassen die Umstellung der parenteralen Ernährung, rekonstruktive Chirurgie oder die isolierte Darmtransplantation * Lamprecht, G., Pape, Ulrich-Frank, Witte, Maria, Pascher, Andreas, S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V. in Zusammenarbeit mit der AKE, der GESKES und der DGVS, 2014/04/11. 39: p. e57 - e71..
Neben der Indikationsstellung auf dem Boden eines kompliziert verlaufenden chronischen Darmversagens gelten derzeit zwei weitere Indikationsgruppen als gesichert.
Dazu gehören gutartige bindegewebige Tumore der Bauchorgane, insbesondere invasiv wachsende Desmoide, bei denen ein chronisches Darmversagen nach Resektion vorliegt und nur durch eine präemptive Transplantation Tumorfreiheit erreicht werden kann * Lauro, A, Marino, IR, Iyer, KR, Pre-emptive Intestinal Transplant: The Surgeon's Point of View.. Dig Dis Sci, 2017. 62 (11)(11): p. 2966-2976., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28918445/. Gleichsam kann die Indikation einer höhergradigen portomesenterischen Thrombose ohne bisherige Abhängigkeit von parenteraler Ernährung in begründeten Einzelfällen eine Indikation zur präemptiven Darm- bzw. kombinierten Transplantation darstellen * Vianna, RM, Mangus, RS, Kubal, C, Fridell, JA, Beduschi, T, Tector, AJ, Multivisceral transplantation for diffuse portomesenteric thrombosis.. Ann Surg, 2012. 255 (6)(6): p. 1144-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22549750/.
4.4. Kombinierte Leber-Pankreas-Transplantation
Kombinierte Leber-Pankreas-Transplantation
In welcher Situation ist eine kombinierte Leber-Pankreas-Transplantation indiziert?
Konsensbasierte Empfehlung 4.5
Die kombinierte Leber-Pankreas-Transplantation kann in den seltenen Fällen einer zeitgleich vorliegenden fortgeschrittenen chronischen Lebererkrankung im Endstadium und einer endokrinen Pankreasinsuffizienz durch syndromale Erkrankungen, operativ bedingten pankreopriven Diabetes oder andere Ursachen eines Diabetes indiziert sein.
Kombinierte Leber-Pankreas-Transplantation I
Hintergrund
Bei der kombinierten Leber- und Pankreastransplantation handelt es sich um ein selten indiziertes und durchgeführtes Transplantationsverfahren, das meist auf Einzelfallentscheidungen beruht. Die Mehrzahl der international publizierten Fälle geht auf das Vorliegen einer chronischen Lebererkrankung mit simultaner endokriner und / oder exokriner Pankreasinsuffizienz bei Mukoviszidose (zystischer Fibrose) ein * Mekeel, KL, Langham, MR, Gonzalez-Perralta, R, Reed, A, Hemming, AW, Combined en bloc liver pancreas transplantation for children with CF.. Liver Transpl, 2007. 13 (3)(3): p. 406-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17318857/* Usatin, DJ, Perito, ER, Posselt, AM, Rosenthal, P, Under Utilization of Pancreas Transplants in Cystic Fibrosis Recipients in the United Network Organ Sharing (UNOS) Data 1987-2014.. Am J Transplant, 2016. 16 (5)(5): p. 1620-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26603034/. Anekdotisch sind kombinierte Lungen-, Leber- und Pankreastransplantationen beschrieben. Zu den noch seltener behandelten syndromalen Erkrankungen, bei denen eine Indikation zu einer kombinierten Leber- und Pankreastransplantation bestehen kann, gehört das Wolcott–Rallison Syndrom (WRS), eine seltene genetische Erkrankung meist von Kindern konsanguiner Eltern, welche zu frühkindlichem Insulin-pflichtigem Diabetes mellitus (IDDM) und oftmals tödlichem Verlauf durch fulminantes Leber- und Nierenversagen führt. Bei den weniger als 70 in der Literatur publizierten Fällen erfolgten Transplantationen nur in individuellen Fällen * Tzakis, AG, Nunnelley, MJ, Tekin, A, Buccini, LD, Garcia, J, Uchida, K, et.al. Liver, pancreas and kidney transplantation for the treatment of Wolcott-Rallison syndrome.. Am J Transplant, 2015. 15 (2)(2): p. 565-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25384546/.
Bei Koinzidenz einer chronischen oder akuten Lebererkrankungen, die per se eine Indikation zur Transplantation darstellt, mit einem insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 1 oder 2 oder nach Pankreatektomie kann ebenfalls einzelfallbezogen eine kombinierte Leber- und Pankreastransplantaton erwogen werden * Tzakis, AG, Nunnelley, MJ, Tekin, A, Buccini, LD, Garcia, J, Uchida, K, et.al. Liver, pancreas and kidney transplantation for the treatment of Wolcott-Rallison syndrome.. Am J Transplant, 2015. 15 (2)(2): p. 565-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25384546/* Pirenne, J, Deloose, K, Coosemans, W, Aerts, R, Van Gelder, F, Kuypers, D, et.al. Combined 'en bloc' liver and pancreas transplantation in patients with liver disease and type 1 diabetes mellitus.. Am J Transplant, 2004. 4 (11)(11): p. 1921-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15476496/* Kornberg, A, Küpper, B, Bärthel, E, Tannapfel, A, Müller, UA, Thrum, K, et.al. Combined en-bloc liver-pancreas transplantation in patients with liver cirrhosis and insulin-dependent type 2 diabetes mellitus.. Transplantation, 2009. 87 (4)(4): p. 542-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307791/* Fridell, JA, Vianna, R, Mangus, RS, Kazimi, M, Hollinger, E, Joseph Tector, A, Addition of a total pancreatectomy and pancreas transplantation in a liver transplant recipient with intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas.. Clin Transplant, 2008. 22 (5)(5): p. 681-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18627400/.
Indikationen für eine kombinierte Leber-Pankreas-Transplantation können zusammenfassend folgende Erkrankungen bzw. Erkrankungskombinationen sein und stellen Einzelfallindikationen dar:
- Mukoviszidose mit simultaner fortgeschrittener Leber- und Pankreaserkrankung (Diabetes mellitus)
- Wolcott–Rallison-Syndrom
- Leberzirrhose mit Indikation zur Lebertransplantation und gleichzeitigem insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 1
- Leberzirrhose mit Indikation zur Lebertransplantation und gleichzeitigem insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 2
- Leberzirrhose mit Indikation zur Lebertransplantation und gleichzeitigem insulinpflichtigem pankreopriven Diabetes nach Pankreatektomie
- Andere Leberkrankheiten mit Indikation zur Lebertransplantation (z.B. HCC, Adenomatose, Pfortaderthrombose) und einer der o.g. Ursachen mit Diabetes mellitus
5. Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Felix Braun, Kiel (DTG) |
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Prof. Dr. med. Eckart Schott, Berlin (DGVS) |
| AG-Mitglieder | PD Dr. med. Daniela Eser-Valeri, München (DGPPN) |
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Prof. Dr. med. Christian Jung, Düsseldorf (DGK) |
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Dr. med. Thorsten Kaiser, Leipzig (DGKL) |
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Prof. Dr. med. Andreas Kribben, Essen (DGFN) |
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Prof. Dr. med. Andreas G. Schreyer, Brandenburg (DRG) |
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Hans-Peter Wohn, Wiesbaden (Leberhilfe, BDO) |
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste I
Wie beeinflusst die medizinische Dringlichkeit die Evaluation zur Lebertransplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 5.1
Bei einer Notfall-Indikation sollen lediglich die zur Meldung relevanten Untersuchungen durchgeführt und eine absolute Kontraindikation bestmöglich ausgeschlossen werden. (vgl. Tabelle „Empfohlene diagnostische Verfahren zur Listung zur Lebertransplantation bei Patienten mit ALV.“ )
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste I
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste II
Wie erfolgt die Evaluation zur Lebertransplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 5.2
Vor Beginn der Evaluationsuntersuchungen soll beurteilt werden, ob Faktoren bestehen, die die Erfolgsaussichten einer Transplantation beeinträchtigen.
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste II
Hintergrund
Im Vordergrund der Evaluation steht der Schweregrad der Lebererkrankung. Zudem nehmen weitere Faktoren Einfluss auf die Erfolgsaussicht einer Lebertransplantation:
- Hat der Patient schwerwiegende Komorbiditäten, die eine erfolgreiche Lebertransplantation ausschließen? Beispiele hierfür sind eine schwerwiegende kardiale oder pulmonale Erkrankung mit einem inakzeptablen perioperativen Risiko.
- Besteht ein missbräuchlicher Konsum von Alkohol oder Drogen? Bestehen psychosoziale Risikofaktoren die die Erfolgsaussicht der Transplantation gefährden?
- Können die medizinischen Komorbiditäten und psychosozialen Probleme vor einer Transplantation behandelt und damit der Transplantationserfolg verbessert werden? Gibt es Kontraindikationen wie eine Sepsis, die erfolgreich behandelt werden können, damit eine Transplantation ermöglicht werden kann?
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste III
Welche speziellen Untersuchungen sollen obligat durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 5.3
Im Rahmen der Evaluationsuntersuchungen sollen medizinische Komorbiditäten und psychosoziale Faktoren, die den Erfolg einer Transplantation beeinflussen können, erfasst und beurteilt werden.
Konsensbasiertes Statement 5.4
Eine Zusammenfassung der obligaten und fakultativen Untersuchungen zeigt Tabelle „Elektive Evaluation zur Lebertransplantation“.
Konsensbasierte Empfehlung 5.5
Patienten mit Übergewicht sollen eine Ernährungsberatung erhalten. Ab Adipositas WHO Grad III (BMI ≥ 40 kg/m²) sollten Patienten in ein multimodales Therapiekonzept eingebunden werden. Die Indikation zu einem bariatrischen Eingriff kann geprüft werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.6
Patienten mit einer schweren Kachexie und/oder Sarkopenie sollten eine leitliniengerechte Ernährungstherapie vorzugsweise in Kombination mit Bewegungstherapie erhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 5.7
Der Faktor „Gebrechlichkeit“ (englisch „frailty“) ist signifikant mit der Wartelisten-Letalität assoziiert. Ein geeigneter Score sollte herangezogen werden, um diesen Parameter zu quantifizieren.
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste VII
Hintergrund
Der formelle Teil der Evaluation beinhaltet eine Reihe von Untersuchungen, die der Sicherung der Irreversibilität der Lebererkrankung und dem Ausschluss anderer Therapieoptionen als der Transplantation dienen.
Auch wenn sich die Evaluationsprogramme der Transplantationszentren in ihren Spezifikationen unterscheiden, sollten die folgenden Schlüsselkomponenten enthalten sein (Tabelle „Elektive Evaluation zur Lebertransplantation“):
- Eine ausführliche Anamnese, körperliche Untersuchung mit risikoadjustierter kardio-pulmonaler Evaluation, Mangelernährungsscreening und Beurteilung des Ernährungsstatus sowie Ausschluss einer malignen extrahepatischen Erkrankung.
- Labormedizinische Untersuchungen
- Apparative Untersuchungen zur Abschätzung des kardialen und pulmonalen Status
- Eine Bildgebung zur Abklärung der Pfortaderdurchgängigkeit und zum Ausschluss eines HCC. Falls ein HCC vorliegt, wird die Transplantationseignung durch Bestimmung der Anzahl und Größe der HCC-Herde (UNOS-Stage) bestimmt (vgl. Kapitel „Indikation bei Leberzirrhose und ACLF“).
- Psychosoziale Evaluation
Psychosoziale Faktoren beeinflussen den Transplantationserfolg und die Lebensqualität von Organempfängern in erheblichem Maße. Internationale Studien zeigen, dass der Anteil von Patienten mit relevanten psychischen Begleiterkrankungen bei potentiellen Transplantatempfängern mit 25-60 %, im Vergleich zur Normalbevölkerung, deutlich erhöht ist * DiMartini, A, Crone, C, Fireman, M, Dew, MA, Psychiatric aspects of organ transplantation in critical care.. Crit Care Clin, 2008. 24 (4)(4): p. 949-81, x., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18929948/* Erim, Y, Beckmann, M, Klein, C, Paul, A, Beckebaum, S, [Psychosomatic aspects of organ transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2013. 63 (6)(6): p. 238-46; quiz 247-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23744014/* Schulz, Karl-Heinz, Kroencke, Sylvia, Psychosocial challenges before and after organ transplantationDove Medical Press. Transplant Research and Risk Management, 2015. 7(null): p. 45 - 58., https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.2147/TRRM.S53107und affektive Störungen, sowohl die postoperative Lebensqualität einschränken, als auch die postoperative Letalität, signifikant erhöhen * Dew, MA, Rosenberger, EM, Myaskovsky, L, DiMartini, AF, DeVito Dabbs, AJ, Posluszny, DM, et.al. Depression and Anxiety as Risk Factors for Morbidity and Mortality After Organ Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis.. Transplantation, 2015. 100 (5)(5): p. 988-1003., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26492128/* Corruble, E, Barry, C, Varescon, I, Durrbach, A, Samuel, D, Lang, P, et.al. Report of depressive symptoms on waiting list and mortality after liver and kidney transplantation: a prospective cohort study.. BMC Psychiatry, 2011. 11 (): p. 182., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22103911/* Corruble, E, Barry, C, Varescon, I, Falissard, B, Castaing, D, Samuel, D, Depressive symptoms predict long-term mortality after liver transplantation.. J Psychosom Res, 2011. 71 (1)(1): p. 32-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21665010/* DiMartini, A, Dew, MA, Chaiffetz, D, Fitzgerald, MG, Devera, ME, Fontes, P, Early trajectories of depressive symptoms after liver transplantation for alcoholic liver disease predicts long-term survival.. Am J Transplant, 2011. 11 (6)(6): p. 1287-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645258/* Dobbels, F, Vanhaecke, J, Dupont, L, Nevens, F, Verleden, G, Pirenne, J, et.al. Pretransplant predictors of posttransplant adherence and clinical outcome: an evidence base for pretransplant psychosocial screening.. Transplantation, 2009. 87 (10)(10): p. 1497-504., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19461486/* Rogal, SS, Landsittel, D, Surman, O, Chung, RT, Rutherford, A, Pretransplant depression, antidepressant use, and outcomes of orthotopic liver transplantation.. Liver Transpl, 2011. 17 (3)(3): p. 251-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21384507/* Rosenberger, EM, Dew, MA, Crone, C, DiMartini, AF, Psychiatric disorders as risk factors for adverse medical outcomes after solid organ transplantation.. Curr Opin Organ Transplant, 2012. 17 (2)(2): p. 188-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22277955/. Dabei stellen psychische Begleiterkrankungen per se keine absolute Kontraindikation zur Organtransplantation dar, müssen aber hinsichtlich ihrer konkreten Auswirkungen auf Adhärenz und Transplantationserfolg bewertet werden.
Bislang sehen die deutschen Transplantationsrichtlinien eine obligatorische psychosoziale Evaluation vor Lebertransplantation nur bei alkoholindizierter Leberzirrhose vor. Internationale Leitlinien und die Empfehlung der Experten der Kommission Psychologie/Psychosomatik der Deutschen Transplantationsgesellschaft schlagen dagegen eine verbindliche psychosoziale Evaluation aller (Leber-) Transplantationspatienten vor * Kröncke, S, Greif-Higer, G, Albert, W, de Zwaan, M, Erim, Y, Eser-Valeri, D, et.al. [Psychosocial Evaluation of Transplant Patients - Recommendations for the Guidelines for Organ Transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2018. 68 (5)(5): p. 179-184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723906/. Vor dem Hintergrund der hohen Relevanz psychosozialer Faktoren stellt die verbindliche systematische Evaluation aller Patienten sicher, dass für den Behandlungserfolg relevante Aspekte nicht nur bei einzelnen Risikogruppen, sondern bei allen Transplantationspatienten vor Aufnahme in die Warteliste berücksichtigt werden kann und damit die Möglichkeit besteht betroffenen Patienten adäquate psychosoziale, psychotherapeutische oder psycho-pharmakologische Therapieoptionen anzubieten.
Die notwendige Bewertung relevanter psychosozialer Risikofaktoren und die Diagnostik der in der Regel komplexen psychischen Störungen können nur durch entsprechend geschulte Fachkräfte erfolgen. Bezüglich standardisierter Untersuchungskriterien wird auf die S3-Leitlinie „Psychosoziale Diagnostik und Behandlung von Patienten vor und nach Organtransplantation (AWMF-Registernummer 051-031)“ verwiesen * Erim, Y, Beckmann, M, Klein, C, Paul, A, Beckebaum, S, [Psychosomatic aspects of organ transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2013. 63 (6)(6): p. 238-46; quiz 247-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23744014/
Bei der psychosozialen Evaluation sind im Einzelnen als Kriterien zu berücksichtigen * Kröncke, S, Greif-Higer, G, Albert, W, de Zwaan, M, Erim, Y, Eser-Valeri, D, et.al. [Psychosocial Evaluation of Transplant Patients - Recommendations for the Guidelines for Organ Transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2018. 68 (5)(5): p. 179-184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723906/:
- Soziale Anamnese inkl. familiäre und Wohnsituation, soziales Netzwerk, soziale Unterstützung
- Berufliche und finanzielle Situation
- Psychosoziale Stressoren
- Aktuelles und früheres Copingverhalten inkl. Krankheitsverarbeitung
- Aktuelle Angst- und depressive Symptomatik
- Präoperative Angst
- Subjektive Krankheitstheorie
- Wissen bzgl. Krankheit und Transplantation
- Risikoeinschätzung bzgl. Transplantation
- Entscheidungsfindung bzgl. Transplantation
- Erwartungen bzgl. Outcome
- Gesundheitsverhalten (Bewegung, Gewichtskontrolle, Schlaf)
Kriterien mit besondere Relevanz stellen dar:
- Transplantationsmotivation
- Aktuelle und frühere Adhärenz bzgl. Inanspruchnahme medizinischer Behandlung, Medikamenteneinnahme usw.
- Substanzgebrauch (Alkohol, Tabak, andere Suchtmittel) inkl. Suchtanamnese und Suchtbehandlungen
- Aktuelle und frühere psychische Störungen und deren Behandlung
- Aktuelle und frühere Suizidalität und Suizidversuche
- Kognitiver Status inkl. Einwilligungsfähigkeit
Die alkoholische Leberzirrhose, als zweithäufigste Indikation zur Lebertransplantation, nimmt aus psychosozialer Sicht eine Sonderstellung ein. Durch die Lebertransplantation wird bei den betroffenen Patienten zwar die somatische Folgeerkrankung behoben, die zugrundeliegende psychische Störungen bleibt jedoch bestehen. Dabei stellen alkoholbezogene psychische Störungen chronische Erkrankungen dar, die für das medizinische wie psychologische Hilfesystem, aber auch für die Betroffenen selbst eine große Herausforderung bedeuten. In der leitliniengerechten Therapie des abhängigen Alkoholkonsums (ICD10: F10.2) stellt die dauerhafte Alkoholabstinenz das übergeordnete Ziel dar, das auch bei schädlichem Alkoholkonsum (ICD10: F10.1), nach Auftreten von somatischen Folgeschäden, erreicht werden soll * Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, , Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) et al., S3-Leitlinie. “Screening, Diagnose und Behandlung alkoholbezogener Störungen”. AWMF-Register Nr. 076-001, 2020. Nach Expertenkonsens sollen dabei im Anschluss an eine möglicherweise notwendige akute Entzugstherapie weiterführende suchtmedizinische Behandlungen zur Abstinenzsicherung angeboten werden. Durch die psychosoziale Betreuung von Wartelistenpatienten mit alkoholisch bedingter Leberschädigung kann die Fortführung suchttherapeutischen Maßnahmen gewährleistet werden.
Patienten mit deutlichem Übergewicht haben wahrscheinlich ein erhöhtes perioperatives Risiko und schlechtere Langzeitüberlebensraten. Registerdaten aus Frankreich für den Zeitraum 2007 – 2017 zeigen, dass der Anteil adipöser und hochgradig adipöser (BMI ≥35) Patienten auf der Warteliste von 20 % auf 30 % anstieg, diese Patienten aber seltener ein Transplantat erhielten und eine höhere Sterblichkeit auf der Warteliste hatten * Delacôte, C, Favre, M, El Amrani, M, Ningarhari, M, Lemaitre, E, Ntandja-Wandji, LC, et.al. Morbid obesity increases death and dropout from the liver transplantation waiting list: A prospective cohort study.. United European Gastroenterol J, 2022. 10 (4)(4): p. 396-408., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35470965/. In der Studie von Nair et al. stieg insbesondere die kardiovaskuläre Letalität bei Patienten mit einem BMI >30 an, bei Patienten mit einem BMI > 35 bzw. > 40 lag sie bei 28 % bzw. 27 % gegenüber 16 % bei normalgewichtigen Patienten. Das 5-Jahresüberleben war bei Patienten ab BMI 35 signifikant reduziert * Nair, S, Verma, S, Thuluvath, PJ, Obesity and its effect on survival in patients undergoing orthotopic liver transplantation in the United States.. Hepatology, 2002. 35 (1)(1): p. 105-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11786965/. Im Gegensatz dazu fand sich in der Studie von Leonard et al. kein Einfluss des Gewichtes auf das Überleben, wenn das Gewicht für das Vorhandensein von Aszites korrigiert wurde. Vorhandensein von Aszites stellte jedoch für sich einen signifikanten prädiktiven Faktor dar: Für jeden Liter Aszites, der intraoperativ entfernt wurde, stieg die Letalität um 7 % * Leonard, J, Heimbach, JK, Malinchoc, M, Watt, K, Charlton, M, The impact of obesity on long-term outcomes in liver transplant recipients-results of the NIDDK liver transplant database.. Am J Transplant, 2008. 8 (3)(3): p. 667-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18294163/. Die größte retrospektive Analyse von Dick et al. belegt schließlich, dass sowohl sehr übergewichtige (BMI≥40) als auch untergewichtige (BMI<18.5) Patienten eine erhöhte Sterblichkeit aufweisen. Bei sehr adipösen Patienten kamen infektiöse und tumorbedingte Todesfälle häufiger vor als in den Kontrollen. Untergewichtige Empfänger verstarben gehäuft an cerebro-vaskulären- und Blutungsereignissen. Allerdings lag das Risiko zu sterben für untergewichtige Empfänger (RR 1,19) höher als für sehr übergewichtige Empfänger (RR 1,06) * Dick, AA, Spitzer, AL, Seifert, CF, Deckert, A, Carithers, RL, Reyes, JD, et.al. Liver transplantation at the extremes of the body mass index.. Liver Transpl, 2009. 15 (8)(8): p. 968-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642131/.
Über 70 % der Patienten auf der Warteliste weisen eine Mangelernährung und/oder Sarkopenie auf * Cruz, RJ, Dew, MA, Myaskovsky, L, Goodpaster, B, Fox, K, Fontes, P, et.al. Objective radiologic assessment of body composition in patients with end-stage liver disease: going beyond the BMI.. Transplantation, 2013. 95 (4)(4): p. 617-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23348896/* Dick, AA, Spitzer, AL, Seifert, CF, Deckert, A, Carithers, RL, Reyes, JD, et.al. Liver transplantation at the extremes of the body mass index.. Liver Transpl, 2009. 15 (8)(8): p. 968-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642131/. Hiermit sind auch vermehrte Komplikationen, eine erhöhten Letalität auf der Warteliste, eine erhöhte postoperative Letalität und eine Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes nach Transplantation assoziiert * Bhanji, RA, Takahashi, N, Moynagh, MR, Narayanan, P, Angirekula, M, Mara, KC, et.al. The evolution and impact of sarcopenia pre- and post-liver transplantation.. Aliment Pharmacol Ther, 2019. 49 (6)(6): p. 807-813., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30714184/* DiMartini, A, Cruz, RJ, Dew, MA, Myaskovsky, L, Goodpaster, B, Fox, K, et.al. Muscle mass predicts outcomes following liver transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (11)(11): p. 1172-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23960026/* Selberg, O, Böttcher, J, Tusch, G, Pichlmayr, R, Henkel, E, Müller, MJ, Identification of high- and low-risk patients before liver transplantation: a prospective cohort study of nutritional and metabolic parameters in 150 patients.. Hepatology, 1997. 25 (3)(3): p. 652-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9049214/* Dharancy, S, Lemyze, M, Boleslawski, E, Neviere, R, Declerck, N, Canva, V, et.al. Impact of impaired aerobic capacity on liver transplant candidates.. Transplantation, 2008. 86 (8)(8): p. 1077-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946345/* Englesbe, MJ, Patel, SP, He, K, Lynch, RJ, Schaubel, DE, Harbaugh, C, et.al. Sarcopenia and mortality after liver transplantation.. J Am Coll Surg, 2010. 211 (2)(2): p. 271-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20670867/* Tsien, C, Garber, A, Narayanan, A, Shah, SN, Barnes, D, Eghtesad, B, et.al. Post-liver transplantation sarcopenia in cirrhosis: a prospective evaluation.. J Gastroenterol Hepatol, 2014. 29 (6)(6): p. 1250-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24443785/* Bernal, W, Martin-Mateos, R, Lipcsey, M, Tallis, C, Woodsford, K, McPhail, MJ, et.al. Aerobic capacity during cardiopulmonary exercise testing and survival with and without liver transplantation for patients with chronic liver disease.. Liver Transpl, 2014. 20 (1)(1): p. 54-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24136710/. Deshalb sollte bei allen Patienten mit einer Lebererkrankung ein Mangelernährungsscreening erfolgen * Plauth, M, Bernal, W, Dasarathy, S, Merli, M, Plank, LD, Schütz, T, et.al. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease.. Clin Nutr, 2019. 38 (2)(2): p. 485-521., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712783/. Eine aktuelle Metaanalyse bestätigt, dass Sarkopenie ein wesentlicher prognostischer Faktor für das Überleben nach Transplantation ist * Kahn, J, Wagner, D, Homfeld, N, Müller, H, Kniepeiss, D, Schemmer, P, Both sarcopenia and frailty determine suitability of patients for liver transplantation-A systematic review and meta-analysis of the literature.. Clin Transplant, 2018. 32 (4)(4): p. e13226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29478305/. Sarkopenie spielt auch bei adipösen Patienten eine Rolle und stellt einen ungünstigen prognostischen Faktor dar, so dass die Muskelmasse auch bei adipösen Patienten bestimmt werden sollte * Kamo, N, Kaido, T, Hamaguchi, Y, Okumura, S, Kobayashi, A, Shirai, H, et.al. Impact of sarcopenic obesity on outcomes in patients undergoing living donor liver transplantation.. Clin Nutr, 2019. 38 (5)(5): p. 2202-2209., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30482562/. Alle Patienten sollten im Rahmen des Evaluierungsprozesses eine Ernährungsanamnese und -beratung erhalten. Zur Wirksamkeit einer Ernährungstherapie in der Vorbereitung zur Transplantation liegen nur drei kontrollierte Studien vor. Zwei zeigen Evidenz für eine Verbesserung von Eiweißstatus, Muskelmasse und -funktion nicht aber der Sterblichkeit * Le Cornu, KA, McKiernan, FJ, Kapadia, SA, Neuberger, JM, A prospective randomized study of preoperative nutritional supplementation in patients awaiting elective orthotopic liver transplantation.. Transplantation, 2000. 69 (7)(7): p. 1364-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10798755/* Plank, LD, McCall, JL, Gane, EJ, Rafique, M, Gillanders, LK, McIlroy, K, et.al. Pre- and postoperative immunonutrition in patients undergoing liver transplantation: a pilot study of safety and efficacy.. Clin Nutr, 2005. 24 (2)(2): p. 288-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15784491/. In der dritten Studie zeigte eine immunmodulierende Trinknahrung keinen Vorteil gegenüber einer Standardnahrung * Plank, LD, Mathur, S, Gane, EJ, Peng, SL, Gillanders, LK, McIlroy, K, et.al. Perioperative immunonutrition in patients undergoing liver transplantation: a randomized double-blind trial.. Hepatology, 2015. 61 (2)(2): p. 639-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25212278/.
Da der BMI bei Störungen des Hydratationsstatus (Ödemen, Aszites) wenig aussagekräftig ist, sollte die Körperzusammensetzung und insbesondere die Masse der Muskulatur objektiviert werden * Plauth, M, Bernal, W, Dasarathy, S, Merli, M, Plank, LD, Schütz, T, et.al. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease.. Clin Nutr, 2019. 38 (2)(2): p. 485-521., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712783/. Hierzu eignet sich die Bestimmung des mittels CT in Höhe des 3 LWK bestimmten Skelettmuskelindex (SMI) als repräsentatives Maß der Skelettmuskelmasse des gesamten Körpers * Mourtzakis, M, Prado, CM, Lieffers, JR, Reiman, T, McCargar, LJ, Baracos, VE, A practical and precise approach to quantification of body composition in cancer patients using computed tomography images acquired during routine care.. Appl Physiol Nutr Metab, 2008. 33 (5)(5): p. 997-1006., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18923576/* Prado, CM, Birdsell, LA, Baracos, VE, The emerging role of computerized tomography in assessing cancer cachexia.. Curr Opin Support Palliat Care, 2009. 3 (4)(4): p. 269-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19667996/* Montano-Loza, AJ, Meza-Junco, J, Prado, CM, Lieffers, JR, Baracos, VE, Bain, VG, et.al. Muscle wasting is associated with mortality in patients with cirrhosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012. 10 (2)(2): p. 166-73, 173.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21893129/. In einem anderen Ansatz werden Fläche bzw. Diameter des Musculus psoas verwendet * Durand, F, Buyse, S, Francoz, C, Laouénan, C, Bruno, O, Belghiti, J, et.al. Prognostic value of muscle atrophy in cirrhosis using psoas muscle thickness on computed tomography.. J Hepatol, 2014. 60 (6)(6): p. 1151-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24607622/. Im direkten Vergleich zeigte sich jedoch keine bzw. keine zufriedenstellende Übereinstimmung der beiden Methoden * Rutten, IJG, Ubachs, J, Kruitwagen, RFPM, Beets-Tan, RGH, Olde Damink, SWM, Van Gorp, T, Psoas muscle area is not representative of total skeletal muscle area in the assessment of sarcopenia in ovarian cancer.. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2017. 8 (4)(4): p. 630-638., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28513088/* Ebadi, M, Wang, CW, Lai, JC, Dasarathy, S, Kappus, MR, Dunn, MA, et.al. Poor performance of psoas muscle index for identification of patients with higher waitlist mortality risk in cirrhosis.. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2018. 9 (6)(6): p. 1053-1062., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30269421/ Die Verwendung eines einzigen Muskels als Referenz wird daher sehr zurückhaltend gesehen * Baracos, VE, Psoas as a sentinel muscle for sarcopenia: a flawed premise.. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2017. 8 (4)(4): p. 527-528., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28675689/ Neuere Daten zeigen insbesondere einen guten prognostischen Wert des paraspinalen Muskelindex (Muskeldicke der paraspinalen Muskulatur/BMI) * Engelmann, C, Schob, S, Nonnenmacher, I, Werlich, L, Aehling, N, Ullrich, S, et.al. Loss of paraspinal muscle mass is a gender-specific consequence of cirrhosis that predicts complications and death.. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 48 (11-12)(11-12): p. 1271-1281., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30417398/ Bei der Bewertung der Muskelmasse sind vor allem Alter und Geschlecht als Einflussgrößen von Bedeutung, weshalb geschlechtsspezifische Cut-Off-Werte beachtet werden müssen. Zusätzlich ist die Ethnizität von Bedeutung, denn bei Asiaten liegt die Muskelmasse etwa 15 % unter der von Individuen westlicher Länder * Kim, SE, Kim, DJ, Sarcopenia as a prognostic indicator of liver cirrhosis.. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2022. 13 (1)(1): p. 8-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34812591/. Die Bioimpedanzanalyse erlaubt die Bestimmung des Phasenwinkels (PhA, phase angle), der als ein integrales Maß für Zellmasse und Zellintegrität gilt und somit ein Abbild des ernährungsmedizinisch relevanten metabolischen Status liefert. Bei Patienten mit Zirrhose ist ein niedriger PhA mit einer erhöhten Letalität assoziiert * Selberg, O, Selberg, D, Norms and correlates of bioimpedance phase angle in healthy human subjects, hospitalized patients, and patients with liver cirrhosis.. Eur J Appl Physiol, 2002. 86 (6)(6): p. 509-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11944099/* Peres, WA, Lento, DF, Baluz, K, Ramalho, A, Phase angle as a nutritional evaluation tool in all stages of chronic liver disease.. Nutr Hosp, 2012. 27 (6)(6): p. 2072-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23588459/* Ruiz-Margáin, A, Macías-Rodríguez, RU, Duarte-Rojo, A, Ríos-Torres, SL, Espinosa-Cuevas, Á, Torre, A, Malnutrition assessed through phase angle and its relation to prognosis in patients with compensated liver cirrhosis: a prospective cohort study.. Dig Liver Dis, 2015. 47 (4)(4): p. 309-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25618555/* Belarmino, G, Gonzalez, MC, Torrinhas, RS, Sala, P, Andraus, W, D'Albuquerque, LA, et.al. Phase angle obtained by bioelectrical impedance analysis independently predicts mortality in patients with cirrhosis.. World J Hepatol, 2017. 9 (7)(7): p. 401-408., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28321276/* Saueressig, C, Glasenapp, JH, Luft, VC, Alves, FD, Ferreira, PK, Hammes, TO, et.al. Phase Angle Is an Independent Predictor of 6-Month Mortality in Patients With Decompensated Cirrhosis: A Prospective Cohort Study.. Nutr Clin Pract, 2020. 35 (6)(6): p. 1061-1069., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33058222/* Ruiz-Margáin, A, Xie, JJ, Román-Calleja, BM, Pauly, M, White, MG, Chapa-Ibargüengoitia, M, et.al. Phase Angle From Bioelectrical Impedance for the Assessment of Sarcopenia in Cirrhosis With or Without Ascites.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021. 19 (9)(9): p. 1941-1949.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32890753/. Bei 97 Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer 6-Monats-Letalität von 35 % fanden die Untersucher bei einem PhA ≤ 5.52° eine 3,4-mal höhere Letalität bzw. eine Verminderung der Letalität um 53 % für jedes 1° des PhA * Saueressig, C, Glasenapp, JH, Luft, VC, Alves, FD, Ferreira, PK, Hammes, TO, et.al. Phase Angle Is an Independent Predictor of 6-Month Mortality in Patients With Decompensated Cirrhosis: A Prospective Cohort Study.. Nutr Clin Pract, 2020. 35 (6)(6): p. 1061-1069., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33058222/. Im direkten Vergleich zeigt der PhA eine vergleichbar gute Vorhersage des Überlebens wie der CT-basierte SMI * Ruiz-Margáin, A, Xie, JJ, Román-Calleja, BM, Pauly, M, White, MG, Chapa-Ibargüengoitia, M, et.al. Phase Angle From Bioelectrical Impedance for the Assessment of Sarcopenia in Cirrhosis With or Without Ascites.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021. 19 (9)(9): p. 1941-1949.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32890753/* Viertel, M, Bock, C, Reich, M, Löser, S, Plauth, M, Performance of CT-based low skeletal muscle index, low mean muscle attenuation, and bioelectric impedance derived low phase angle in the detection of an increased risk of nutrition related mortality.. Clin Nutr, 2019. 38 (5)(5): p. 2375-2380., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30415908/ und eine Überlegenheit gegenüber dem Subjective Global Assessment SGA * Plauth, M, Sulz, I, Viertel, M, Höfer, V, Witt, M, Raddatz, F, et.al. Phase Angle Is a Stronger Predictor of Hospital Outcome than Subjective Global Assessment-Results from the Prospective Dessau Hospital Malnutrition Study.. Nutrients, 2022. 14 (9)(9):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35565747/. Um ein Fortschreiten der Kachexie oder der Sarkopenie zu verhindern, sollte allen Patienten mit Leberzirrhose eine Spätmahlzeit vor der Nachtruhe empfohlen werden. Dadurch werden längere Nüchternphasen vermieden * Plauth, M, [Nutrition and liver failure].. Med Klin Intensivmed Notfmed, 2013. 108 (5)(5): p. 391-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23681277/* Plauth M, Schütz T, Pirlich M, et al., S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) in Zusammenarbeit mit der GESKES, der AKE und der DGVS. Aktuelle Ernährungsmedizin, 2014. p. 39:e1-e42.
Eine zusätzliche Möglichkeit zur Einschätzung der Kachexie und der Sarkopenie bietet der Liver Frailty Index * Lai, JC, Covinsky, KE, McCulloch, CE, Feng, S, The Liver Frailty Index Improves Mortality Prediction of the Subjective Clinician Assessment in Patients With Cirrhosis.. Am J Gastroenterol, 2018. 113 (2)(2): p. 235-242., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29231189/. Hierbei wird anhand der körperlichen Konstitution (Griffstärke, vom Stuhl aufstehen und Balance) ein Score berechnet, der mit der Letalität assoziiert ist (HR 2,9).
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste VIII
Welche spezifischen Aspekte sind bei der kardiopulmonalen Diagnostik zu berücksichtigen?
Konsensbasierte Empfehlung 5.8
Neben der kardiologischen Anamnese mit Fokus auf Beschwerdeprofil (Angina pectoris, Belastungsdyspnoe, kardiale Familienanamnese), Risikofaktoren und körperlicher Leistungsfähigkeit sollen ein Ruhe-EKG und eine Echokardiographie erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.9
Ein Röntgenthorax und eine Spirometrie sollen bei allen Patienten durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.10
NT-proBNP, BNP und Troponin sollen bei jeglichem Verdacht auf eine Herzinsuffizienz oder eine kardiale Begleiterkrankung bestimmt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.11
Eine nicht-invasive Ischämiediagnostik sollte bei jedem Patienten >50 Jahre erfolgen (Stressechokardiographie, Myokardszintigraphie oder Stress-CMR). Analog ist bei Patienten <50 Jahre zu verfahren mit >1 kardialen Risikofaktoren. In Absprache mit einem Kardiologen kann der Ausschluss einer koronaren Herzerkrankung bei niedrigem Risiko dafür durch eine Computertomographie geführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.12
Bei Patienten mit positivem Stresstest oder einer EF von unter 45 % in der Echokardiographie soll eine Herzkatheteruntersuchung erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.13
Bei auffälliger Echokardiographie oder hohem klinischen Verdacht auf eine pulmonalarterielle/portopulmonale Hypertonie soll eine weiterführende Abklärung mittels Rechtsherzkatheter erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.14
Andere Ursachen der pulmonalen Hypertonie (Lungengerüsterkrankungen, rezidivierende Lungenembolien, Schlafapnoesyndrom) sollen ausgeschlossen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.15
Eine arterielle Blutgasanalyse und die Berechnung des alveolo-arteriellen Sauerstoffgradienten sollen bei Verdacht auf ein Hepatopulmonales Syndrom erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.16
Neben der arteriellen Blutgasanalyse sowie Berechnung des alveolo-arteriellen Sauerstoffgradienten sollte bei Verdacht auf ein hepatopulmonales Syndrom auch eine transthorakale Kontrastmittelechokardiographie mit einem nicht-Lungengängigen Ultraschallkontrastmittel zur Abklärung eines intrapulmonalen Shuntings infolge einer intrapulmonalen Vasodilatation erfolgen.
Evaluation zur Lebertransplantation und Patienten auf der Warteliste XVI
Hintergrund
Für die Einschätzung des Risikos von Operationen entlang der kardiovaskulären Stratifizierung fällt die Lebertransplantation in die Hochrisikokategorie. Das Ziel der kardiovaskulären Evaluation ist die Erkennung perioperativer Risikofaktoren und der Ausschluss begleitender kardiovaskulärer Erkrankungen, die ein gutes Langzeitergebnis nach Lebertransplantation verhindern. Hierzu soll neben einer gezielten Anamneseerhebung auf Zeichen einer Herzinsuffizienz oder einer koronaren Herzerkrankung bei jedem Patienten ein Ruhe-EKG erfolgen * Kristensen, SD, Knuuti, J, Saraste, A, Anker, S, Bøtker, HE, Hert, SD, et.al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA).. Eur Heart J, 2014. 35 (35)(35): p. 2383-431., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25086026/. NT-proBNP/BNP und kardiales Troponin können die Risikoeinschätzung als unabhängige Prädiktoren ergänzen * Karthikeyan, G, Moncur, RA, Levine, O, Heels-Ansdell, D, Chan, MT, Alonso-Coello, P, et.al. Is a pre-operative brain natriuretic peptide or N-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurement an independent predictor of adverse cardiovascular outcomes within 30 days of noncardiac surgery? A systematic review and meta-analysis of observational studies.. J Am Coll Cardiol, 2009. 54 (17)(17): p. 1599-606., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833258/* Weber, M, Luchner, A, Seeberger, M, Mueller, C, Liebetrau, C, Schlitt, A, et.al. Incremental value of high-sensitive troponin T in addition to the revised cardiac index for peri-operative risk stratification in non-cardiac surgery.. Eur Heart J, 2013. 34 (11)(11): p. 853-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23257946/* Kristensen, SD, Knuuti, J, Saraste, A, Anker, S, Bøtker, HE, Hert, SD, et.al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management: The Joint Task Force on non-cardiac surgery: cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology (ESA).. Eur Heart J, 2014. 35 (35)(35): p. 2383-431., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25086026/. Bei kardialen Vorerkrankungen, entsprechender Anamnese oder klinischen Auffälligkeiten soll eine Echokardiographie erfolgen * Ponikowski, P, Voors, AA, Anker, SD, Bueno, H, Cleland, JGF, Coats, AJS, et.al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.. Eur Heart J, 2016. 37 (27)(27): p. 2129-2200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27206819/. Bei mehr als einem kardiovaskulären Risikofaktor (Hypertonus, Hyperlipidämie, Diabetes, Raucher etc.) oder einem Alter >50 Jahre soll eine nicht-invasive Stresstestung (Stressechokardiographie, Myokardszintigraphie oder Stress-CMR) erfolgen. Bei Patienten mit positivem Stresstest oder einer EF von unter 45 % in der Echokardiographie soll ein Herzkatheter erfolgen * Knuuti, J, Wijns, W, Saraste, A, Capodanno, D, Barbato, E, Funck-Brentano, C, et.al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes.. Eur Heart J, 2020. 41 (3)(3): p. 407-477., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31504439/.
Eine portopulmonale Hypertonie wird bei bis zu 8 % der Patienten mit Leberzirrhose beschrieben * Ashfaq, M, Chinnakotla, S, Rogers, L, Ausloos, K, Saadeh, S, Klintmalm, GB, et.al. The impact of treatment of portopulmonary hypertension on survival following liver transplantation.. Am J Transplant, 2007. 7 (5)(5): p. 1258-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17286619/. Eine Erhöhung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks auf ≥35mmHg ist mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert * Swanson, KL, Wiesner, RH, Nyberg, SL, Rosen, CB, Krowka, MJ, Survival in portopulmonary hypertension: Mayo Clinic experience categorized by treatment subgroups.. Am J Transplant, 2008. 8 (11)(11): p. 2445-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18782292/. Das Ansprechen auf eine Therapie ist ein wichtiger prognostischer Faktor, sodass Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die unter Therapie einen Mitteldruck von 35mmHg unterschreiten, für eine LT geeignet sind * Ashfaq, M, Chinnakotla, S, Rogers, L, Ausloos, K, Saadeh, S, Klintmalm, GB, et.al. The impact of treatment of portopulmonary hypertension on survival following liver transplantation.. Am J Transplant, 2007. 7 (5)(5): p. 1258-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17286619/* Fix, OK, Bass, NM, De Marco, T, Merriman, RB, Long-term follow-up of portopulmonary hypertension: effect of treatment with epoprostenol.. Liver Transpl, 2007. 13 (6)(6): p. 875-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17539008/* Hollatz, TJ, Musat, A, Westphal, S, Decker, C, D'Alessandro, AM, Keevil, J, et.al. Treatment with sildenafil and treprostinil allows successful liver transplantation of patients with moderate to severe portopulmonary hypertension.. Liver Transpl, 2012. 18 (6)(6): p. 686-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22315210/. In einer aktuellen französischen Kohorte lag die Letalität perioperativ bei 2/23 Patienten. Bei 14/23 (61 %) Patienten normalisierte sich der pulmonalarterielle Druck nach Transplantation unter Therapie mit Vasodilatatoren, die Kombinationstherapie mit vasoaktiven Substanzen war der einzige prognostische Faktor für ein Ansprechen * Reymond, M, Barbier, L, Salame, E, Besh, C, Dumortier, J, Pageaux, GP, et.al. Does Portopulmonary Hypertension Impede Liver Transplantation in Cirrhotic Patients? A French Multicentric Retrospective Study.. Transplantation, 2018. 102 (4)(4): p. 616-622., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29077657/. Eine zweite französische Kohorte beschreibt Überlebensraten von 80 %, 77 % und 77 % nach 6, 12 und 24 Monaten. Bei 74 % der Patienten kam es unter Therapie mit Vasodilatatoren zu einem Abfall des pulmonalarteriellen Drucks unter 35mmHg * Savale, L, Sattler, C, Coilly, A, Conti, F, Renard, S, Francoz, C, et.al. Long-term outcome in liver transplantation candidates with portopulmonary hypertension.. Hepatology, 2017. 65 (5)(5): p. 1683-1692., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27997987/. Eine aktuelle Metanalyse beschreibt eine 1,59-fach erhöhte Letalität im ersten Jahr nach Lebertransplantation, nicht aber in den ersten 30 Tagen * Huang, B, Shi, Y, Liu, J, Schroder, PM, Deng, S, Chen, M, et.al. The early outcomes of candidates with portopulmonary hypertension after liver transplantation.. BMC Gastroenterol, 2018. 18 (1)(1): p. 79., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29879915/.
Da ein erhöhter pulmonalarterieller Druck auch durch Volumenüberladung auftreten kann, dann aber nicht mit einer erhöhten Letalität einhergeht * DeMartino, ES, Cartin-Ceba, R, Findlay, JY, Heimbach, JK, Krowka, MJ, Frequency and Outcomes of Patients With Increased Mean Pulmonary Artery Pressure at the Time of Liver Transplantation.. Transplantation, 2017. 101 (1)(1): p. 101-106., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28009757/, ist es wichtig, die Ursachen der pulmonalarteriellen Hypertonie exakt abzuklären.
Das hepatopulmonale Syndrom (HPS) kommt bei bis zu 17 % aller Patienten mit Zirrhose und bei bis zu 30 % der Transplantationskandidaten vor. Da der Schweregrad des HPS nicht mit dem Schweregrad der Leberzirrhose korreliert, kann es für sich eine Indikation für die Lebertransplantation darstellen * Swanson, KL, Wiesner, RH, Krowka, MJ, Natural history of hepatopulmonary syndrome: Impact of liver transplantation.. Hepatology, 2005. 41 (5)(5): p. 1122-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15828054/. Der Schweregrad soll vor LT evaluiert werden, da ein PaO2 <50mmHg ohne Ansteigen unter Sauerstoffgabe die perioperative Letalität erhöht * Arguedas, MR, Abrams, GA, Krowka, MJ, Fallon, MB, Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation.. Hepatology, 2003. 37 (1)(1): p. 192-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500204/. Die Verbesserung der respiratorischen Funktion tritt bei nahezu allen Patienten nach Lebertransplantation auf, in der Regel aber erst verzögert. Da die alleinige Bestimmung der peripheren Sauerstoffsättigung im Sitzen insensitiv ist, sollte V.a. ein HPS stets eine arterielle Blutgasanalyse und die Berechnung des alveolo-arteriellen Sauerstoffgradienten (Grenzwert ≥15mmHg bzw. ≥25mmHg bei Patienten ab 65 Jahren) herangezogen werden * Raevens, S, Rogiers, X, Geerts, A, Verhelst, X, Samuel, U, van Rosmalen, M, et.al. Outcome of liver transplantation for hepatopulmonary syndrome: a Eurotransplant experience.. Eur Respir J, 2019. 53 (2)(2):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30487203/.
Das Vorhandensein intrapulmonaler Shunts kann durch eine Kontrast-verstärkte Echokardiographie oder eine Szintigraphie mit 99mTc –markiertem Macro-aggregiertem Albumin (MAA) nachgewiesen bzw. quantifiziert werden (vgl. Kapitel „Spezielle Indikationen bei anderen Lebererkrankungen und sekundären hepatischen Malignomen“).
Tabelle 10: Elektive Evaluation zur Lebertransplantation
Bereich | Obligatorisch | Fakultativ |
Allgemeines |
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Anästhesiologie |
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Bildgebung |
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Chirurgie |
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Ernährung |
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Hepatologie |
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Immunologie |
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Impfungen |
| Patienten, die zur Lebertransplantation gelistet werden, sollen einen vollständigen, den aktuellen STIKO-Empfehlungen entsprechenden Impfstatus haben oder nachgeimpft werden* Danziger-Isakov, L, Kumar, D, Vaccination in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 311-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23465023/ |
Infektiologie |
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Kardiologie |
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Labor |
| – Phosphat [B] – IL-6 [B] – Relatives austauschbares Kupfer – Ammoniak [B] – Harnstoff [B] – CA19-9 [B] – CEA [B] – Antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) [B] – CDT [B] |
Neurologie |
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Onkologie |
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Osteologie |
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Pneumologie |
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Psychosoziale Evaluation |
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Sozialrechtliche Evaluation |
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Tumor-Screening |
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Zahnstatus |
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6. Welche Untersuchungen sind bei Patienten auf der Warteliste notwendig?
Untersuchungen Warteliste
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Matthias Glanemann, Homburg (DGAV, DGVS) |
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Prof. Dr. Dr. med. Frank Tacke, Berlin (DGVS) |
| AG-Mitglieder | Prof. Dr. med. Markus Cornberg, Hannover (DGVS) |
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PD Dr. med. Daniela Eser-Valeri, München (DGPPN) |
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Dr. med. Rainer Günther, Kiel (DGIM) |
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PD Dr. med. habil. Holger Hinrichsen, Kiel (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Andreas Kribben, Essen (DGFN) |
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PD Dr. med. Richard Taubert, Hannover (DGVS) |
6.1. Allgemeines
Untersuchungen Warteliste Allgemeines
Welche Grundsätze gelten für Patienten auf der Warteliste?
Konsensbasierte Empfehlung 6.1
Der Gesundheitszustand der gelisteten Patienten soll regelmäßig über das Transplantationszentrum und/oder assoziierte Partner erhoben werden; in Abhängigkeit vom individuellen Zustand oder Risikoprofil sollten Evaluationsuntersuchungen wiederholt werden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines I
Hintergrund
Abhängig vom individuellen Gesundheitszustand und Risikoprofil des Patienten wird es erforderlich, Gesundheitsuntersuchungen auf der Warteliste zu wiederholen bzw. Befunde zu aktualisieren. Dies kann nicht allgemeingültig festgelegt werden. Bei Patienten, die lange auf der Warteliste verbleiben, sind neben regelmäßigen ambulanten Kontrollen in der Transplantationsambulanz (typischerweise alle 3-6 Monate) auch Evaluationsuntersuchungen gezielt zu wiederholen. Dies gilt insbesondere, wenn während der Erstevaluation kontrollbedürftige Befunde erhoben wurden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines II
Wie und bei wem erfolgt die Diagnostik zur Feststellung der (eingehaltenen) Alkoholkarenz?
Konsensbasierte Empfehlung 6.2
Bei Patienten mit alkohol-assoziierter Lebererkrankung soll die Einhaltung der Alkoholabstinenz regelmäßig überprüft werden, vorzugsweise durch Bestimmung eines Biomarkers.
Untersuchung Warteliste Allgemeines II
Hintergrund
Da sich Patienten auf der Warteliste in einem erheblichen Interessenskonflikt befinden, in dem ein suchttherapeutisch erwünschter offener Umgang mit einem Alkoholrückfall der Befürchtung des Patienten gegenübersteht, dass diese Offenheit zu einer Abmeldung von der Liste führt, sollten zur Abstinenzkontrolle idealerweise unterschiedliche Untersuchungsmethoden (psychosoziale Evaluation, Fremdanamnese, Laborkontrollen) kombiniert werden * Dimartini, AF, Dew, MA, Monitoring alcohol use on the liver transplant wait list: therapeutic and practical issues.. Liver Transpl, 2012. 18 (11)(11): p. 1267-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22887916/* Hempel, JM, Greif-Higer, G, Kaufmann, T, Beutel, ME, Detection of alcohol consumption in patients with alcoholic liver cirrhosis during the evaluation process for liver transplantation.. Liver Transpl, 2012. 18 (11)(11): p. 1310-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22577089/* Weinrieb, RM, Van Horn, DH, Lynch, KG, Lucey, MR, A randomized, controlled study of treatment for alcohol dependence in patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2011. 17 (5)(5): p. 539-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21506242/. Untersuchungen haben gezeigt, dass 15 %-25 % der Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose während der Wartezeit erneut Alkohol konsumieren * Weinrieb, RM, Van Horn, DH, Lynch, KG, Lucey, MR, A randomized, controlled study of treatment for alcohol dependence in patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2011. 17 (5)(5): p. 539-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21506242/* DiMartini, A, Dew, MA, Day, N, Fitzgerald, MG, Jones, BL, deVera, ME, et.al. Trajectories of alcohol consumption following liver transplantation.. Am J Transplant, 2010. 10 (10)(10): p. 2305-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20726963/* Webzell, I, Ball, D, Bell, J, Sherwood, RA, Marsh, A, O'Grady, JG, et.al. Substance use by liver transplant candidates: an anonymous urinalysis study.. Liver Transpl, 2011. 17 (10)(10): p. 1200-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21744466/* Carbonneau, M, Jensen, LA, Bain, VG, Kelly, K, Meeberg, G, Tandon, P, Alcohol use while on the liver transplant waiting list: a single-center experience.. Liver Transpl, 2010. 16 (1)(1): p. 91-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19866447/, wobei bei der Diagnosestellung vor allem laborchemische Nachweise relevant sind * Dimartini, AF, Dew, MA, Monitoring alcohol use on the liver transplant wait list: therapeutic and practical issues.. Liver Transpl, 2012. 18 (11)(11): p. 1267-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22887916/, da Patienten möglicherweise einen erneuten Alkoholkonsum, aufgrund ihres Interessenkonfliktes zwischen dem Wunsch nach Transplantation versus der suchtherapeutischen erwünschten Offenheit bezüglich eines Rückfalles negieren * Dimartini, AF, Dew, MA, Monitoring alcohol use on the liver transplant wait list: therapeutic and practical issues.. Liver Transpl, 2012. 18 (11)(11): p. 1267-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22887916/.
Bei Patienten mit alkohol-assoziierter Lebererkrankung sind regelmäßige (bei jedem ambulanten Besuch, mindestens aber alle 3 Monate) Kontrollen von Urin-Ethylglucuronid angezeigt. Durch entsprechende Standardisierung des uEthG Nachweisverfahrens (Bestätigung positiver EIA-Tests mittels LC-MS/MS, Mitbestimmung von Urinkreatinin) sowie Definition eines Cut-offs (0,5 mg/l) sollen falsch positive oder falsch negative Befunde ausgeschlossen werden. Zusätzlich können Ethylglucuronid im Haar und Carbohydrate-Deficient Transferrin (CDT) zur Beurteilung herangezogen werden. Phosphatidylethanol (PEth) ist ein direkter nichtoxidativer Metabolit von Ethanol, der z.B. in Blutproben als Marker zur Überwachung des Alkoholkonsums gemessen werden kann * Nguyen, VL, Haber, PS, Seth, D, Applications and Challenges for the Use of Phosphatidylethanol Testing in Liver Disease Patients (Mini Review).. Alcohol Clin Exp Res, 2018. 42 (2)(2): p. 238-243., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29155439/. Da die Halbwertszeit von PEth ca. 5 Tage beträgt, kann man damit relevante konsumierte Alkoholmengen über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen nachweisen * Hakim, F, Wiart, JF, Ménard, O, Allorge, D, Gaulier, JM, [Phosphatidylethanol blood analysis].. Ann Biol Clin (Paris), 2019. 77 (6)(6): p. 638-644., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31859640/.
Bei Hinweisen auf fortgesetzten Alkoholkonsum soll eine erneute transplantationsbezogene psychosoziale Diagnostik erfolgen.
Untersuchung Warteliste Allgemeines III
Welche allgemeinen therapeutischen Maßnahmen sollen bei Patienten auf der Warteliste durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 6.3
Patienten auf der Warteliste sollten auf Tabakkonsum verzichten und durch strukturierte Entwöhnungsprogramme dabei unterstützt werden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines III
Hintergrund
Tabakkonsum erhöht generell das Risiko für eine Vielzahl von Erkrankungen * Corbett, C, Armstrong, MJ, Neuberger, J, Tobacco smoking and solid organ transplantation.. Transplantation, 2012. 94 (10)(10): p. 979-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169222/, verschlechtert den Verlauf von chronischen Lebererkrankungen * Altamirano, J, Bataller, R, Cigarette smoking and chronic liver diseases.. Gut, 2010. 59 (9)(9): p. 1159-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20650922/ und steigert die Morbidität und Letalität nach Lebertransplantation * Leithead, JA, Ferguson, JW, Hayes, PC, Smoking-related morbidity and mortality following liver transplantation.. Liver Transpl, 2008. 14 (8)(8): p. 1159-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18668649/. Patienten mit regelmäßigem Tabakkonsum sollten durch das Angebot von Entwöhnungsprogrammen bei dem Verzicht auf Tabakkonsum unterstützt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.4
Körperliche Aktivität soll zum Erhalt der Muskelmasse und zur Vermeidung einer hepatischen Osteopathie angeraten werden und kann mit strukturierten Sportprogrammen unterstützt werden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines IV
Hintergrund
Der Verlust von Muskelmasse und Muskelkraft (Sarkopenie) ist mit einer erhöhten Morbidität und Letalität auf der Warteliste assoziiert * Duarte-Rojo, A, Ruiz-Margáin, A, Montaño-Loza, AJ, Macías-Rodríguez, RU, Ferrando, A, Kim, WR, Exercise and physical activity for patients with end-stage liver disease: Improving functional status and sarcopenia while on the transplant waiting list.. Liver Transpl, 2018. 24 (1)(1): p. 122-139., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29024353/. Mit im klinischen Alltag einfach durchführbaren Verfahren kann ein valides Assessment der Sarkopenie erfolgen * Cruz-Jentoft, AJ, Bahat, G, Bauer, J, Boirie, Y, Bruyère, O, Cederholm, T, et.al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis.. Age Ageing, 2019. 48 (1)(1): p. 16-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30312372/.
In Abhängigkeit vom Stadium der Leberzirrhose kommt es zu kardiozirkulatorischen Veränderungen, die Auswirkungen auf die kardiopulmonale Funktionsfähigkeit haben und die körperliche Leistungsfähigkeit signifikant einschränken können * Deibert, Peter, König, Daniel, Becker, G., Berg, Aloys, Dickhuth, H.H., Physical Activity in Case of a Underlying Liver Disease, 2010/01/01. 61: p. 201 - 207.. Bei Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose ist daher eine individuell angepasste körperliche Aktivität anzustreben. Zusammen mit einem Sportmediziner können an das Stadium der Leberzirrhose adaptierte Trainingsprogramme entwickelt und umgesetzt werden * Trivedi, HD, Tapper, EB, Interventions to improve physical function and prevent adverse events in cirrhosis.. Gastroenterol Rep (Oxf), 2018. 6 (1)(1): p. 13-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29479438/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.5
Der Ernährungszustand von Patienten auf der Warteliste sollte regelmäßig evaluiert und bei pathologischem Befund leitliniengerecht therapiert werden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines V
Hintergrund
In Abhängigkeit vom Stadium der Leberzirrhose weisen bis zu 50 % der Patienten eine Fehl- bzw. Mangelernährung auf. Fehl- und Mangelernährung ist assoziiert mit einer höheren Morbidität und Letalität auf der Warteliste und mit einem schlechteren Outcome nach Transplantation * Mazurak, VC, Tandon, P, Montano-Loza, AJ, Nutrition and the transplant candidate.. Liver Transpl, 2017. 23 (11)(11): p. 1451-1464., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29072825/. Es existieren strukturierte Empfehlungen zum Screening, Assessment und Ernährungsmanagement für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen * EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease.. J Hepatol, 2019. 70 (1)(1): p. 172-193., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30144956/* Plauth, M, Bernal, W, Dasarathy, S, Merli, M, Plank, LD, Schütz, T, et.al. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease.. Clin Nutr, 2019. 38 (2)(2): p. 485-521., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712783/, um den Ernährungszustand zu verbessern.
Konsensbasierte Empfehlung 6.6
Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation sollte eine psychosoziale Betreuung angeboten werden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines VI
Hintergrund
Internationale Studien zeigen, dass der Anteil von Patienten mit relevanten psychischen Begleiterkrankungen bei potentiellen Transplantatempfängern mit 25 %-60 %, im Vergleich zur Normalbevölkerung, deutlich erhöht ist * DiMartini, A, Crone, C, Fireman, M, Dew, MA, Psychiatric aspects of organ transplantation in critical care.. Crit Care Clin, 2008. 24 (4)(4): p. 949-81, x., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18929948/* Schulz, Karl-Heinz, Kroencke, Sylvia, Psychosocial challenges before and after organ transplantationDove Medical Press. Transplant Research and Risk Management, 2015. 7(null): p. 45 - 58., https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.2147/TRRM.S53107, * Benzing, C, Krezdorn, N, Hinz, A, Glaesmer, H, Brähler, E, Förster, J, et.al. Mental Status in Patients Before and After Liver Transplantation.. Ann Transplant, 2015. 20 (): p. 683-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26572806/* Sacco, P, Sultan, S, Tuten, M, Powell, JM, Connelly, M, Barth, RN, et.al. Substance Use and Psychosocial Functioning in a Sample of Liver Transplant Recipients with Alcohol-Related Liver Disease.. Transplant Proc, 2018. 50 (10)(10): p. 3689-3693., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30577256/* Santos, GG, Gonçalves, LC, Buzzo, N, Mendes, TA, Dias, TP, da Silva, RC, et.al. Quality of life, depression, and psychosocial characteristics of patients awaiting liver transplants.. Transplant Proc, 2012. 44 (8)(8): p. 2413-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23026609/. Bei Lebertransplantationspatienten wurde in systematischen Reviews eine Prävalenz von bis zu 30 % für depressiven Syndrome aufgezeigt * Mullish, BH, Kabir, MS, Thursz, MR, Dhar, A, Review article: depression and the use of antidepressants in patients with chronic liver disease or liver transplantation.. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 40 (8)(8): p. 880-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25175904/* Mohamed, S, Sabki, ZA, Zainal, NZ, Depression and psychosocial correlates of liver transplant candidates: a systematic review.. Asia Pac Psychiatry, 2014. 6 (4)(4): p. 447-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25132651/. Dabei stellen psychische Störungen bei Lebertransplantationspatienten einen erheblichen Risikofaktor für Morbidität und Letalität nach Transplantation dar * Dew, MA, Rosenberger, EM, Myaskovsky, L, DiMartini, AF, DeVito Dabbs, AJ, Posluszny, DM, et.al. Depression and Anxiety as Risk Factors for Morbidity and Mortality After Organ Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis.. Transplantation, 2015. 100 (5)(5): p. 988-1003., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26492128/* Corruble, E, Barry, C, Varescon, I, Durrbach, A, Samuel, D, Lang, P, et.al. Report of depressive symptoms on waiting list and mortality after liver and kidney transplantation: a prospective cohort study.. BMC Psychiatry, 2011. 11 (): p. 182., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22103911/* Corruble, E, Barry, C, Varescon, I, Falissard, B, Castaing, D, Samuel, D, Depressive symptoms predict long-term mortality after liver transplantation.. J Psychosom Res, 2011. 71 (1)(1): p. 32-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21665010/* DiMartini, A, Dew, MA, Chaiffetz, D, Fitzgerald, MG, Devera, ME, Fontes, P, Early trajectories of depressive symptoms after liver transplantation for alcoholic liver disease predicts long-term survival.. Am J Transplant, 2011. 11 (6)(6): p. 1287-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645258/* Rogal, SS, Landsittel, D, Surman, O, Chung, RT, Rutherford, A, Pretransplant depression, antidepressant use, and outcomes of orthotopic liver transplantation.. Liver Transpl, 2011. 17 (3)(3): p. 251-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21384507/.
Aufgrund der Häufigkeit von psychischen Begleiterkrankungen ist eine psychosoziale Betreuung während der Wartezeit notwendig, damit psychische Belastungssymptome oder psychische Störungen frühzeitig identifiziert und therapiert werden können, um somit negative Auswirkungen auf Lebensqualität und Transplantationserfolg zu vermeiden. Diesbezüglich verweisen wir auch auf die S3-Leitlinie „Psychosoziale Diagnostik und Behandlung von Patienten vor und nach Organtransplantation“ (AWMF-Registernummer 051-031) * Erim, Y, Beckmann, M, Klein, C, Paul, A, Beckebaum, S, [Psychosomatic aspects of organ transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2013. 63 (6)(6): p. 238-46; quiz 247-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23744014/.
Bislang liegen nur einzelne Untersuchungen zu spezifischen psychotherapeutischen Interventionen bei Wartelistenpatienten vor, die jedoch positive Effekt auf die Lebensqualität und den Rückgang psychischer Belastungssymptome bei Lebertransplantationspatienten berichten * Ramírez, P, Febrero, B, Martínez-Alarcón, L, Abete, C, Galera, M, Cascales, P, et.al. Benefits of Group Psychotherapy in Cirrhotic Patients on the Liver Transplant Waiting List.. Transplant Proc, 2015. 47 (8)(8): p. 2382-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26518934/* Bailey, DE, Hendrix, CC, Steinhauser, KE, Stechuchak, KM, Porter, LS, Hudson, J, et.al. Randomized trial of an uncertainty self-management telephone intervention for patients awaiting liver transplant.. Patient Educ Couns, 2017. 100 (3)(3): p. 509-517., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28277289/* Sharif, F, Mohebbi, S, Tabatabaee, HR, Saberi-Firoozi, M, Gholamzadeh, S, Effects of psycho-educational intervention on health-related quality of life (QOL) of patients with chronic liver disease referring to Shiraz University of Medical Sciences.. Health Qual Life Outcomes, 2005. 3 (): p. 81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16356186/* Gross, CR, Kreitzer, MJ, Thomas, W, Reilly-Spong, M, Cramer-Bornemann, M, Nyman, JA, et.al. Mindfulness-based stress reduction for solid organ transplant recipients: a randomized controlled trial.. Altern Ther Health Med, 2010. 16 (5)(5): p. 30-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20882729/. Somit ist auch bei nicht manifest psychisch erkrankten Wartelistenpatienten davon auszugehen, dass psychosoziale Interventionen die Krankheitsbewältigung positiv beeinflussen, so wie dies auch aus der psychosozialen Behandlung anderer chronisch Schwersterkrankter (z.B. onkologische Patienten) bekannt ist.
Konsensbasierte Empfehlung 6.7
Patienten mit Alkohol-assoziierter Lebererkrankung soll eine spezifische, strukturierte psychosoziale Betreuung zur Abstinenzsicherung angeboten werden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines VII
Hintergrund
Die alkoholische Leberzirrhose, als zweithäufigste Indikation zur Lebertransplantation, nimmt aus psychosozialer Sicht eine Sonderstellung ein. Durch die Lebertransplantation wird bei den betroffenen Patienten zwar die somatische Folgeerkrankung behoben, die zugrundeliegende psychische Störung bleibt jedoch bestehen. Dabei stellen alkoholbezogene psychische Störungen chronische Erkrankungen dar, die für das medizinische wie psychologische Hilfesystem, aber auch für die Betroffenen selbst eine große Herausforderung bedeuten. In der leitliniengerechten Therapie des abhängigen Alkoholkonsums (ICD10: F10.2) stellt die dauerhafte Alkoholabstinenz das übergeordnete Ziel dar, das auch bei schädlichem Alkoholkonsum (ICD10: F10.1), nach Auftreten von somatischen Folgeschäden, erreicht werden soll * Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, , Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) et al., S3-Leitlinie. “Screening, Diagnose und Behandlung alkoholbezogener Störungen”. AWMF-Register Nr. 076-001, 2020.. Nach Expertenkonsens sollen dabei im Anschluss an eine möglicherweise notwendige akute Entzugstherapie weiterführende suchtmedizinische Behandlungen zur Abstinenzsicherung angeboten werden. Durch die psychosoziale Betreuung von Wartelistenpatienten mit alkoholisch bedingter Leberschädigung kann die Fortführung suchttherapeutischen Maßnahmen überwacht werden. Entsprechende Empfehlungen zur psychosozialen Betreuung von Wartelistenpatienten mit alkoholbedingter Leberschädigung liegen von der amerikanischen, europäischen und italienischen Gesellschaft für Lebererkrankungen sowie der deutschen Gesellschaft für psychosomatische Medizin und ärztliche Psychotherapie (DGPM) und dem deutschen Kolloquium für psychosomatische Medizin (DKPM) vor * Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/* Zwaan, Martina de, Erim, Yesim, Kröncke, Sylvia, Vitinius, Frank, Buchholz, Angela, Nöhre, Mariel, et.al. Psychosocial Diagnosis and Treatment Before and After Organ Transplantation, 2023. 120(24): p. 413 - 416., http://europepmc.org/abstract/MED/37101343, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10437037, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087, https://europepmc.org/articles/PMC10437037, https://europepmc.org/articles/PMC10437037?pdf=render, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087* Neuberger, JM, Bechstein, WO, Kuypers, DR, Burra, P, Citterio, F, De Geest, S, et.al. Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group.. Transplantation, 2017. 101 (4S Suppl 2)(4S Suppl 2): p. S1-S56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28328734/. Durch die fachspezifische psychosoziale Betreuung der Patienten wird somit die frühzeitige Diagnose von Alkoholrückfällen und Einleitung geeigneter Suchttherapien ermöglicht * Marroni, CA, Fleck, AM, Fernandes, SA, Galant, LH, Mucenic, M, de Mattos Meine, MH, et.al. Liver transplantation and alcoholic liver disease: History, controversies, and considerations.. World J Gastroenterol, 2018. 24 (26)(26): p. 2785-2805., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30018475/* Addolorato, G, Mirijello, A, Leggio, L, Ferrulli, A, D'Angelo, C, Vassallo, G, et.al. Liver transplantation in alcoholic patients: impact of an alcohol addiction unit within a liver transplant center.. Alcohol Clin Exp Res, 2013. 37 (9)(9): p. 1601-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23578009/* Heyes, CM, Schofield, T, Gribble, R, Day, CA, Haber, PS, Reluctance to Accept Alcohol Treatment by Alcoholic Liver Disease Transplant Patients: A Qualitative Study.. Transplant Direct, 2016. 2 (10)(10): p. e104., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27795986/* Marroni, CA, Management of alcohol recurrence before and after liver transplantation.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2015. 39 Suppl 1 (): p. S109-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26193869/. Spezifische Suchttherapieangebote für Lebertransplantationspatienten scheinen dabei vor Transplantation erfolgreicher * Weinrieb, RM, Van Horn, DH, Lynch, KG, Lucey, MR, A randomized, controlled study of treatment for alcohol dependence in patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2011. 17 (5)(5): p. 539-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21506242/* Erim, Y, Böttcher, M, Schieber, K, Lindner, M, Klein, C, Paul, A, et.al. Feasibility and Acceptability of an Alcohol Addiction Therapy Integrated in a Transplant Center for Patients Awaiting Liver Transplantation.. Alcohol Alcohol, 2016. 51 (1)(1): p. 40-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26124208/* Attilia, ML, Lattanzi, B, Ledda, R, Galli, AM, Farcomeni, A, Rotondo, C, et.al. The multidisciplinary support in preventing alcohol relapse after liver transplantation: A single-center experience.. Clin Transplant, 2018. 32 (5)(5): p. e13243., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573476/, als Angebote nach Transplantation zu sein.
Untersuchung Warteliste Allgemeines VIII
Wie soll mit erkennbaren Adhärenzproblemen umgegangen werden?
Konsensbasierte Empfehlung 6.8
Bei Auftreten von Adhärenzproblemen während der Wartezeit sollte eine erneute psychosoziale Evaluation zur Identifikation behebbarer Ursachen erfolgen.
Untersuchung Warteliste Allgemeines VIII
Hintergrund
Nach WHO-Definition wird Adhärenz bei chronischen Erkrankungen definiert als „Ausmaß, mit welchem das Verhalten eines Patienten mit den Empfehlungen übereinstimmt, die er von einer Person aus dem Gesundheitsbereich erhalten und mit denen er sich einverstanden erklärt hat“ * Organization WH, Adherence to long-term therapies: evidence for action. In: Sabaté E, ed. https://apps.who.int/iris/handle/10665/42682: WHO, 2003.. Bislang liegen keine evidenzbasierten, einheitlichen Bewertungsmaßstäbe vor, ab wann das Verhalten von Transplantationspatienten als non-adhärent zu definieren ist * Burra, P, Germani, G, Gnoato, F, Lazzaro, S, Russo, FP, Cillo, U, et.al. Adherence in liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2011. 17 (7)(7): p. 760-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21384527/.
Die Evaluation der Adhärenz von Wartelistenpatienten muss somit in Zusammenschau der Verhaltensweisen des Patienten auf verschiedenen Ebenen der Adhärenz (Gesundheitsverhalten, Beachtung von Verhaltensvorschriften, Nikotinabstinenz, Einhaltung von Kontrollterminen, Einnahme notwendiger Medikamente etc.) multidisziplinär erfolgen.
Dabei wurden sowohl soziodemographische, behandlungs- und krankheitsbedingte Faktoren, als auch Systembedingungen als Risikofaktoren für non-adhärentes Verhalten von Transplantationspatienten identifiziert * Neuberger, JM, Bechstein, WO, Kuypers, DR, Burra, P, Citterio, F, De Geest, S, et.al. Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group.. Transplantation, 2017. 101 (4S Suppl 2)(4S Suppl 2): p. S1-S56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28328734/.
In einer prospektiven Untersuchung an Leber-, Herz- und Lungen-Transplantationspatienten wurden mangelnde Medikamentenadhärenz und fehlende soziale Unterstützung vor Transplantation als prädiktive Faktoren für Non-Adhärenz nach Transplantation identifiziert * Dobbels, F, Vanhaecke, J, Dupont, L, Nevens, F, Verleden, G, Pirenne, J, et.al. Pretransplant predictors of posttransplant adherence and clinical outcome: an evidence base for pretransplant psychosocial screening.. Transplantation, 2009. 87 (10)(10): p. 1497-504., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19461486/* De Geest, S, Burkhalter, H, Bogert, L, Berben, L, Glass, TR, Denhaerynck, K, Describing the evolution of medication nonadherence from pretransplant until 3 years post-transplant and determining pretransplant medication nonadherence as risk factor for post-transplant nonadherence to immunosuppressives: the Swiss Transplant Cohort Study.. Transpl Int, 2014. 27 (7)(7): p. 657-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628915/. Eine Metaanalyse kam dagegen zu dem Ergebnis, dass weniger psychosoziale, als systembedingte und Behandler-assoziierte Faktoren das Risiko von Non-Adhärenz nach Transplantation beeinflussen * Dew, MA, DiMartini, AF, De Vito Dabbs, A, Myaskovsky, L, Steel, J, Unruh, M, et.al. Rates and risk factors for nonadherence to the medical regimen after adult solid organ transplantation.. Transplantation, 2007. 83 (7)(7): p. 858-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17460556/.
Bei Auftreten von Adhärenzproblemen (z.B. Nichteinhaltung von Terminen, Medikamenten Non-Adhärenz, Nichteinhaltung von Verhaltensvorschriften etc.) kann die psychosoziale Untersuchung zur Abklärung dienen, inwieweit diese Probleme durch behandlungsassoziierte (z.B. unzureichende Aufklärung) oder durch psychische Faktoren (z.B. kognitive Einschränkungen bei hepatischer Enzephalopathie, Antriebslosigkeit bei schwerer depressiver Episode) bedingt sind.
Während behandlungsassoziierte Adhärenzprobleme durch psychoedukative Maßnahmen, in Kombination mit verhaltenstherapeutischen Verfahren, beeinflusst werden können 566-570, ist bei zugrundeliegenden psychischen Faktoren, die Einleitung psychosozialer und ggf. auch psychopharmakologischer Therapien nötig.
Untersuchung Warteliste Allgemeines IX
Welche invasiven Therapieoptionen zur Behandlung der portalen Hypertension können bei Patienten auf der Warteliste durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 6.9
Bei Vorliegen eines therapierefraktären Aszites sollten zunächst (ggf. repetitive) Parazentesen erfolgen, als Alternative sollte die TIPS-Anlage erwogen werden. Eine prophylaktische TIPS-Anlage zur Prävention eines Aszites oder einer Thrombose der Pfortader soll nicht vorgenommen werden. Zum Einsatz einer implantierbaren Aszitespumpe vor Lebertransplantation kann wegen niedriger Evidenz derzeit keine Empfehlung abgegeben werden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines IX
Hintergrund
Bei Vorliegen eines therapierefraktären Aszites stellt die Parazentese eine unabdingbare diagnostische Maßnahme dar, um Komplikationen (z.B. spontan bakterielle Peritonitis, Peritonealkarzinose) zu erkennen * EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 406-460., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653741/. Zudem kann über eine Parazentese (ggf. auch repetitiv) eine therapeutische Entlastung erfolgen. Es gibt allerdings keine hochwertigen Studien, die eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit auf der Warteliste durch Parazentesen belegen.
Als Alternative zur Parazentese kann die TIPS-Anlage erfolgen, wodurch Punktionen der Bauchhöhle vermieden werden können. Zusätzlich kann hierdurch das Ausmaß einer bestehenden portalen Hypertension gesenkt und damit die Blutungsgefahr reduziert werden. Wegen der Gefahr der Enzephalopathie ist eine sorgfältige Patientenselektion zu empfehlen. Laut einer Analyse des amerikanischen UNOS Registers hatten Patienten mit TIPS ein geringeres Risiko während ihrer Wartezeit zur Lebertransplantation zu versterben als Patienten ohne TIPS * Berry, K, Lerrigo, R, Liou, IW, Ioannou, GN, Association Between Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt and Survival in Patients With Cirrhosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016. 14 (1)(1): p. 118-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26192147/. Bei der TIPS-Anlage ist zu beachten, dass der TIPS-Stent mit ausreichendem Abstand zur V. cava inferior bzw. V. portae implantiert wird, um die geplante Lebertransplantation technisch nicht zu behindern.
Eine prophylaktische TIPS-Anlage zur Prävention eines Aszites oder einer Thrombose der Pfortader ist hingegen nicht zu empfehlen. Es wurde zwar die technische Durchführbarkeit bei zirrhotischen Wartelistenpatienten gezeigt, jedoch bestand kein signifikanter Vorteil hinsichtlich des kurz- oder langfristigen Verlaufs nach erfolgter Lebertransplantation * D'Avola, D, Bilbao, JI, Zozaya, G, Pardo, F, Rotellar, F, Iñarrairaegui, M, et.al. Efficacy of transjugular intrahepatic portosystemic shunt to prevent total portal vein thrombosis in cirrhotic patients awaiting for liver transplantation.. Transplant Proc, 2012. 44 (9)(9): p. 2603-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23146469/. Bei akuter gastrointestinaler Varizenblutung bei portaler Hypertension kann eine TIPS-Anlage als akute Maßnahme zusätzlich zur endoskopischen Behandlung indiziert sein * Götz, M, Anders, M, Biecker, E, Bojarski, C, Braun, G, Brechmann, T, et.al. [S2k Guideline Gastrointestinal Bleeding - Guideline of the German Society of Gastroenterology DGVS].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (9)(9): p. 883-936., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29186643/. In Einzelfällen ist eine präemptive TIPS-Anlage bei Hochrisiko-Varizenblutung auch bei Patienten mit Child C Leberzirrhose * Hernández-Gea, V, Procopet, B, Giráldez, Á, Amitrano, L, Villanueva, C, Thabut, D, et.al. Preemptive-TIPS Improves Outcome in High-Risk Variceal Bleeding: An Observational Study.. Hepatology, 2019. 69 (1)(1): p. 282-293., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30014519/ und ACLF * Kumar, R, Kerbert, AJC, Sheikh, MF, Roth, N, Calvao, JAF, Mesquita, MD, et.al. Determinants of mortality in patients with cirrhosis and uncontrolled variceal bleeding.. J Hepatol, 2021. 74 (1)(1): p. 66-79., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32561318/ effektiv und sicher.
Eine weitere Alternative zur (repetitiven) Parazentese in der Behandlung des therapierefraktären Aszites ist die Implantation einer automatisierten ,,low-flow‘‘ Aszitespumpe. Erste Daten zeigen, dass Patienten mit diesem System seltener eine herkömmliche Parazentese benötigen * Bureau, C, Adebayo, D, Chalret de Rieu, M, Elkrief, L, Valla, D, Peck-Radosavljevic, M, et.al. Alfapump® system vs. large volume paracentesis for refractory ascites: A multicenter randomized controlled study.. J Hepatol, 2017. 67 (5)(5): p. 940-949., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645737/. Auch kann dieses System bei Patienten mit TIPS-Kontraindikation eingesetzt werden, wenngleich mit hoher Komplikationsrate (ca. 70 %) * Solbach, P, Höner Zu Siederdissen, C, Wellhöner, F, Richter, N, Heidrich, B, Lenzen, H, et.al. Automated low-flow ascites pump in a real-world setting: complications and outcomes.. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2018. 30 (9)(9): p. 1082-1089., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29738325/. Vergleichsdaten hinsichtlich TIPS versus Aszitespumpe liegen bislang nicht vor, gänzlich fehlen Daten bei Wartelistenpatienten, sodass diesbezüglich keine Empfehlung ausgesprochen werden kann. Eine einliegende Aszitespumpe stellt keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation vor.
Zum Management der Komplikationen der portalen Hypertension sei auf die aktuelle S2k Leitlinie der DGVS „Komplikationen der Leberzirrhose“ verwiesen * Gerbes, AL, Labenz, J, Appenrodt, B, Dollinger, M, Gundling, F, Gülberg, V, et.al. [Updated S2k-Guideline "Complications of liver cirrhosis". German Society of Gastroenterology (DGVS)].. Z Gastroenterol, 2019. 57 (5)(5): p. e168., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31127596/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.10
Eine Okklusion Portosystemischer Shunts bzw. eine Reduktion eines zuvor angelegten TIPS kann durchgeführt werden, um die klinische Situation des Patienten im Falle einer therapie-refraktären hepatischen Enzephalopathie zu verbessern.
Untersuchung Warteliste Allgemeines X
Hintergrund
Eine Shuntokklusion bzw. –reduktion eines zuvor angelegten TIPS oder auch eines (spontanen) splenorenalen Shunts kann durchgeführt werden, wenn trotz bestmöglicher Ernährung und medikamentöser Therapie (Rifaximin, Laktulose etc.) eine Therapie-refraktäre Enzephalopathie besteht, was in bis zu 7 % der Fälle beobachtet wird. Hiernach verbessern sich Patienten klinisch in 58-76 % der Fälle, während bei Nicht-Ansprechen Patienten mit therapie-refraktärer Enzephalopathie bereits kurzfristig versterben * Taylor, AG, Kolli, KP, Kerlan, RK, Techniques for Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Reduction and Occlusion.. Tech Vasc Interv Radiol, 2016. 19 (1)(1): p. 74-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26997091/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.11
Eine (Teil-)Embolisation der A. lienalis bzw. der Milz bei Hypersplenismus kann bei Patienten auf der Warteliste in ausgewählten Fällen erfolgen.
Untersuchung Warteliste Allgemeines XI
Hintergrund
Eine Embolisation der A. lienalis bzw. der Milz kann in radiologisch-interventioneller Technik in unterschiedlichem Ausmaß (zentral/peripher) erfolgen. Bei Patienten mit Leberzirrhose konnte gezeigt werden, dass nach teilweiser Milzembolisation eine Verbesserung der Thrombozytenzahl zu verzeichnen war. Ebenfalls konnte eine Verbesserung der Leberfunktion beobachtet werden, vermutlich infolge einer kompensatorischen Zunahme des arteriellen Blutfluß in der A. hepatica und A. mesenterica sup. Auch konnte in Kombination mit endoskopischer Varizenligatur das Re-Blutungsrisiko aus Varizen reduziert werden. Dabei sollte das Embolisationsvolumen in der Milz 50-70 % nicht übersteigen, andernfalls besteht ein erhöhtes Risiko für Komplikationen wie Milzinfarkt/-abszess, bakterielle Peritonitis, Pleuraerguss * Ahuja, C, Farsad, K, Chadha, M, An Overview of Splenic Embolization.. AJR Am J Roentgenol, 2015. 205 (4)(4): p. 720-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26397320/. Eine klare Empfehlung zum Einsatz bei zirrhotischen Wartelisten-Patienten kann wegen mangelnder Datenlage aber nicht ausgesprochen werden, zudem ist die kausale Therapie der portalen Hypertension bzw. des Hypersplenismus bei diesen Patienten die Transplantation.
Untersuchung Warteliste Allgemeines XII
Welche weiteren invasiven Therapieoptionen können bei Patienten auf der Warteliste durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 6.12
Elektive operative Eingriffe sollen bei Patienten mit Zirrhose auf der Warteliste wegen der Gefahr der Leberfunktionsverschlechterung nur nach strenger Indikationsstellung erfolgen.
Untersuchung Warteliste Allgemeines XII
Hintergrund
Operationen bei Patienten mit Zirrhose sind mit erhöhter Morbidität und erhöhter 30-Tages Letalität assoziiert. Je nach Eingriffsart und Ausmaß der Zirrhose (mit bzw. ohne portale Hypertension) besteht ein bis zu 22,7-fach höheres Letalitätsrisiko gegenüber Patienten ohne Zirrhose * de Goede, B, Klitsie, PJ, Lange, JF, Metselaar, HJ, Kazemier, G, Morbidity and mortality related to non-hepatic surgery in patients with liver cirrhosis: a systematic review.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (1)(1): p. 47-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22482525/.
Bei Patienten auf der Warteliste können Eingriffe in Lokal- oder Regionalanästhesie bei entsprechender Indikation durchgeführt werden. Eingriffe in Vollnarkose sollten jedoch vermieden werden, da bereits durch die Narkose selbst eine Verschlechterung der Leberfunktion eintreten kann * Johnson, KM, Newman, KL, Green, PK, Berry, K, Cornia, PB, Wu, P, et.al. Incidence and Risk Factors of Postoperative Mortality and Morbidity After Elective Versus Emergent Abdominal Surgery in a National Sample of 8193 Patients With Cirrhosis.. Ann Surg, 2021. 274 (4)(4): p. e345-e354., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31714310/.
Eine OP-Indikation stellen beispielsweise symptomatische Hernien (Nabel, Leiste) dar oder die kieferchirurgische Sanierung potentieller Infektionsquellen im Zahn-/Mundbereich vor Transplantation. Diese können während der Wartezeit operativ versorgt werden, wobei eine optimale perioperative Begleitung der Patienten aus internistischer und anästhesiologischer/intensivmedizinischer Sicht vor Ort sichergestellt sein sollte. Dies gilt insbesondere für Patienten mit hohem labMELD oder Child-Pugh C aufgrund Zirrhose-assoziierter Komplikationen (Aszitesbildung, Wundheilungsstörung, Niereninsuffizienz, Blutung). Diese Operationen sollten nach sorgfältiger Planung möglichst im Transplantationszentrum durchgeführt werden.
Die operative Versorgung asymptomatischer Hernien (Nabel, Leiste) im Sinne eines prophylaktischen Eingriffs zur Prävention von Komplikationen wie Einklemmung oder Infektion sollte hingegen nicht erfolgen.
Im Fall einer erforderlich werdenden Cholezystektomie sollte der laparoskopischen gegenüber der offenen Technik wegen der geringeren Komplikations- und Letalitätsrate der Vorzug gegeben werden * Agresta, F, Campanile, FC, Vettoretto, N, Silecchia, G, Bergamini, C, Maida, P, et.al. Laparoscopic cholecystectomy: consensus conference-based guidelines.. Langenbecks Arch Surg, 2015. 400 (4)(4): p. 429-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25850631/. Bei Child C Patienten wäre im Sinne der Behandlung von Hoch-Risiko-Patienten alternativ eine perkutane Drainage der Gallenblase möglich * Gutt, C, Jenssen, C, Barreiros, AP, Götze, TO, Stokes, CS, Jansen, PL, et.al. [Updated S3-Guideline for Prophylaxis, Diagnosis and Treatment of Gallstones. German Society for Digestive and Metabolic Diseases (DGVS) and German Society for Surgery of the Alimentary Tract (DGAV) - AWMF Registry 021/008].. Z Gastroenterol, 2018. 56 (8)(8): p. 912-966., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30103228/.
Elektive orthopädische Eingriffe (Hüft-/Knie-Endoprothetik) sollten während der Wartezeit wegen der erhöhten Komplikationsrate zurückgestellt werden. Werden kardiovaskuläre Eingriffe wegen Aortenaneurysma, KHK oder pAVK in der Wartezeit notwendig, so sollte der Patient zunächst als nicht transplantabel (NT) gelistet und die Rekonvaleszenz abgewartet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.13
Patienten mit Adipositas (BMI > 30 kg/m²) sollte eine Gewichtsnormalisierung empfohlen und unterstützende Maßnahmen zur Modifikation des Lebensstils angeboten worden.
Untersuchung Warteliste Allgemeines XIII
Hintergrund
Adipositas (BMI > 30 kg/m²) ist assoziiert mit metabolischer Fettlebererkrankung, Insulinresistenz, arteriellen Hypertonus, Hyperlipoproteinämie, den entsprechenden klinischen Folgen des metabolischen Syndroms, dem Progress einer Leberfunktionseinschränkung und des Leberstrukturumbaus * Younossi, ZM, Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective.. J Hepatol, 2019. 70 (3)(3): p. 531-544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30414863/ sowie der Letalität auf der Warteliste und dem Verlauf nach Transplantation * Spengler, EK, O'Leary, JG, Te, HS, Rogal, S, Pillai, AA, Al-Osaimi, A, et.al. Liver Transplantation in the Obese Cirrhotic Patient.. Transplantation, 2017. 101 (10)(10): p. 2288-2296., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28930104/. Eine Normalisierung des Körpergewichtes reduziert die Progression des Leberstrukturumbaus, das HCC-Risiko und die mit dem metabolischen Syndrom assoziierte Morbidität und Letalität * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease.. J Hepatol, 2016. 64 (6)(6): p. 1388-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27062661/ sowie die Wartelistenletalität * Spengler, EK, O'Leary, JG, Te, HS, Rogal, S, Pillai, AA, Al-Osaimi, A, et.al. Liver Transplantation in the Obese Cirrhotic Patient.. Transplantation, 2017. 101 (10)(10): p. 2288-2296., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28930104/.
Modifikationen des Lebensstils wie diätetische Maßnahmen und sportliche Betätigung stellen die Basismaßnahmen zur Gewichtsreduktion dar. Den Betroffenen sollten entsprechend ihres individuellen Bedarfs, mindestens aber ab einem BMI > 30 kg/m², validierte Programme angeboten werden. Der Stellenwert medikamentöser Therapien, chirurgisch-bariatrischer Eingriffe * Idriss, R, Hasse, J, Wu, T, Khan, F, Saracino, G, McKenna, G, et.al. Impact of Prior Bariatric Surgery on Perioperative Liver Transplant Outcomes.. Liver Transpl, 2019. 25 (2)(2): p. 217-227., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30369002/ oder endoskopisch-bariatrischer Verfahren ist zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend zu beurteilen * Kumar, N, Choudhary, NS, Treating morbid obesity in cirrhosis: A quest of holy grail.. World J Hepatol, 2015. 7 (28)(28): p. 2819-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26668693/.
Es existieren aber zunehmend Daten aus strukturierten Programmen, dass durch eine bariatrische Operation bei Patienten auf der Warteliste deutliche Verbesserungen des metabolischen und hepatologischen Krankheitsbildes bis hin zu einer Nicht-Notwendigkeit der Lebertransplantation erreicht werden können * Sharpton, SR, Terrault, NA, Posselt, AM, Outcomes of Sleeve Gastrectomy in Obese Liver Transplant Candidates.. Liver Transpl, 2019. 25 (4)(4): p. 538-544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30588743/. Für den deutschsprachigen Raum stehen entsprechende Studien noch aus.
Untersuchung Warteliste Allgemeines XIV
Welche laborchemischen Untersuchungen sollten bei Patienten auf der Warteliste regelmäßig erfolgen? (Regelmäßige Kontrolluntersuchungen bei Patienten auf der Warteliste)
Tabelle 11: Regelmäßige Kontrolluntersuchungen bei Patienten auf der Warteliste
[starker Konsens]
Untersuchung | Intervall |
laborchemische Routinediagnostik
| Bei jeder Vorstellung |
MELD-Score: | |
MELD < 10 | jährlich |
MELD 11-18 | alle 3 Monate |
MELD 19-24 | monatlich |
MELD > 25 | wöchentlich |
Evaluation des Ernährungsstatus | alle 3 Monate |
Alpha Fetoprotein | alle 3-6 Monate |
Hepatitis-B-Virus-DNA | alle 3 Monaten bei HBsAg positiven Patienten |
Virologische Serumdiagnostik (HBV, HCV, HSV, CMV, VZV, EBV, HIV) | alle 2 Jahre aktualisieren |
Inflammationsparameter
oPrognoserelevanz* Cervoni, JP, Amorós, À, Bañares, R, Luis Montero, J, Soriano, G, Weil, D, et.al. Prognostic value of C-reactive protein in cirrhosis: external validation from the CANONIC cohort.. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016. 28 (9)(9): p. 1028-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27271159/
oLetalitätsrisikomarker* Chirapongsathorn, S, Bunraksa, W, Chaiprasert, A, Punpanich, D, Supasyndh, O, Kamath, PS, Adding C-reactive protein and procalcitonin to the model of end-stage liver disease score improves mortality prediction in patients with complications of cirrhosis.. J Gastroenterol Hepatol, 2018. 33 (3)(3): p. 726-732., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28840619/ | Bei Verdacht auf Infektion |
Toxikologie
| bei Risikoanamnese oder Verdacht |
*Massenspektrometrie auf Grund der hohen Spezifität und fehlenden Kreuzreaktivitäten zu bevorzugen. Parallele Bestimmung des Kreatinins im Urin, um unplausible Urinkonzentrationen im Sinne von möglicher Manipulation zu erkennen.
Abkürzungen: ASAT: Aspartat-Aminotransferase, ALAT: Alanin-Aminotransferase, GGT: γ-Glutamyl-Transferase, AP: Alkalische Phosphatase, INR: International normalized ratio, MELD: Model of endstage liver disease, DNA: Desoxyribonukkleinsäure, HCV: Hepatitis C Virus, HSV: Herpes simplex Virus, CMV: Cytomegalievirus, VZV: Varizella zoster Virus, EBV: Epstein-Barr-Virus, HIV: Humanes Immundefizienz Virus, ALD: Alkohol-assoziierte Lebererkrankung.
Untersuchung Warteliste Allgemeines XV
Wer soll auf der Warteliste zur Lebertransplantation gegen HBV geimpft werden?
Konsensbasierte Empfehlung 6.14
Patienten ohne HBV Infektion mit einem anti-HBs-Konzentration <10 U/l sollen frühestmöglich unter Ausnutzung aller Strategien zur Steigerung des Impfansprechens gegen HBV geimpft werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.15
Bei Patienten mit einer anti-HBs-Konzentration ≥10 aber <100 U/l sollte eine HBV-Booster-Impfung durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.16
Ein Erfolg der Impfung sollte nach 4-8 Wochen durch Bestimmung der anti-HBs-Konzentration bei Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation erfolgen.
Untersuchung Warteliste Allgemeines XVII
Hintergrund
Eine Konzentration der neutralisierenden anti-HBs-Antikörper von ≥10 U/l verleiht einen Schutz gegen eine HBV-Infektion. Eine anti-HBs-Konzentration von >100 U/l als Kriterium wurde auf einer internationalen Konferenz festgelegt, deren Notwendigkeit wurde aber niemals bewiesen. Jedoch kann die anti-HBs-Konzentration nach Impfung auch wieder abfallen.
Das Impfansprechen nimmt mit Progress der Lebererkrankung ab und liegt bei dem konventionellen Impfschema (3x 20 µg i.m zu 0/1/6 Monaten) bei unter 30 %. Höhere Impfdosen (40-80 µg) und Booster-Impfungen können zu einer signifikanten Steigerung des Impferfolgs führen. Aufgrund der eingeschränkten Impferfolgsraten von Patienten mit Leberzirrhose sollte der Impferfolg überprüft werden * Aggeletopoulou, I, Davoulou, P, Konstantakis, C, Thomopoulos, K, Triantos, C, Response to hepatitis B vaccination in patients with liver cirrhosis.. Rev Med Virol, 2017. 27 (6)(6):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28905444/, * Cornberg, M, Sandmann, L, Protzer, U, Niederau, C, Tacke, F, Berg, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2021. 59 (7)(7): p. 691-776., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34255317/* Gutierrez Domingo, I, Pascasio Acevedo, JM, Alcalde Vargas, A, Ramos Cuadra, A, Ferrer Ríos, MT, Sousa Martin, JM, et.al. Response to vaccination against hepatitis B virus with a schedule of four 40-μg doses in cirrhotic patients evaluated for liver transplantation: factors associated with a response.. Transplant Proc, 2012. 44 (6)(6): p. 1499-501., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841195/.
6.2. Welche Besonderheiten sind bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen auf der Warteliste zu berücksichtigen?
Konsensbasiertes Statement 6.17
Für die Behandlung der Grundkrankheit bei Patienten auf der Warteliste gelten die in der Tabelle „Behandlungsgrundlage ausgewählter Grunderkrankungen von Patienten auf der Warteliste“ dargestellten Empfehlungen.
Tabelle 12: Behandlungsgrundlage ausgewählter Grunderkrankungen von Patienten auf der Warteliste
Grunderkrankung | Management auf der Warteliste |
Hepatitis B (und D) | Dauerhafte antivirale Therapie mit einem hochpotenten Nukleosid/tid-Analogon (ETV, TDF, TAF), auch bei akuter Hepatitis B mit Transplantationsindikation; Bulevirtid ist nicht bei dekompensierter Zirrhose zugelassen |
Hepatitis C | DAA Therapie (mit Ziel HCV-Elimination) prüfen, insbesondere bei MELD ≤20 |
Humanes-Immundefizienz-Virus (HIV) | Dauerhafte antiretrovirale Therapie (mit Ziel vollständiger HIV-Suppression), potentielle Interaktionen mit Immunsuppressiva nach Transplantation berücksichtigen |
Vaskuläre Erkrankungen (z.B. Pfortaderthrombose, Budd-Chiari-Syndrom) | Antikoagulation bei Pfortaderthrombose oder Budd-Chiari-Syndrom, sofern keine Kontraindikationen vorliegen; Thromboseausdehnung alle 3 Monate durch Bildgebung kontrollieren |
Primär-sklerosierende Cholangitis (PSC) | Regelmäßige Überwachung auf Malignome (Cholestaseparameter alle 3 Monate, MRT / MRCP alle 12 Monate, bei dominanter Gallengangsstenose intensive Abklärung, je nach CED-Status Koloskopie-Intervall), SE-Kriterien prüfen |
Hepatopulmonales Syndrom (HPS) | Option einer Sauerstofftherapie prüfen, TIPS und/oder Embolisation von pulmonalen Shunts für Einzelfälle möglich, SE-Kriterien prüfen |
Portopulmonale Hypertonie (PPHT) | Vermeidung von Calcium-Kanal-Blockern und Beta-Blockern, regelmäßige Kontrolle des PAP z.B. alle 3 Monate auf der Warteliste (mittlerer PAP ≥ 45-50 mmHg ist Kontraindikation für eine Lebertransplantation), SE-Kriterien prüfen |
Hepatozelluläres Karzinom (HCC) | Schnittbildgebung (CT, MRT) der Leber alle 3 Monate, CT-Thorax alle 6 Monate, neoadjuvante Therapie (z.B. TACE) als Bridging, SE-Kriterien prüfen |
Transthyretin-Amyloidose (hATTR) | Evaluation neuer Therapieoptionen (Tetramerstabilisatoren, siRNA, ASO) auf der Warteliste, Monitoring von Begleiterkrankungen (Herz, Neuropathie), SE-Kriterien prüfen |
Abkürzungen: ASO: Antisense-Oligonukleotide; CED: chronisch-entzündliche Darmerkrankung; CT: Computertomographie; DAA: direkt antivirale Agenzien; ETV: Entecavir; hATTR: hereditäre Transthyretin-Amyloidose; MRCP: magnetic resonance cholangio-pancreaticography; MRT: Kernspintomographie; PAP: Pulmonalarteriendruck; siRNA: small interfering RNA; TAF: Tenofovir Alafenamid; TACE: transarterielle Chemoembolisation; TDF: Tenofovir
Besonderheiten bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen auf der Warteliste I
Hintergrund
Hepatitis B und D: Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose (Child B/C) sollen aufgrund der Gefahr einer weiteren Verschlechterung der Leberfunktion in der Regel nicht mit Interferon alfa behandelt werden; eine seltene Ausnahme können Patienten mit HBV/HDV-Koinfektion darstellen, die von erfahrenen Behandlern betreut werden. Die Entwicklung einer Resistenz kann zu erhöhten klinischen Komplikationen und zu einem schlechteren Gesamtüberleben führen, sodass primär Nukleosid/tid-Analoga (NA) mit hoher Resistenzbarriere, wie Entecavir und Tenofovir/TDF bzw. TAF, eingesetzt werden sollen.
Alle NA werden renal eliminiert. Daher ist eine Kontrolle des Kreatinins unter der Therapie für die sichere Anwendung notwendig, um ggf. Dosisanpassung vornehmen zu können. Unter einer Therapie mit NA wurden bei dekompensierter Leberzirrhose >MELD 22 Lactatazidosen beschrieben. Bisher gibt es keine publizierten Studien zum Einsatz von Tenofovir-Alafenamid/TAF, das ein besseres Nebenwirkungsprofil als die anderen beiden NA hat, bei dekompensierter Leberzirrhose. Aufgrund der überzeugenden Datenlage für TDF bei Patienten auf der Warteliste kann aber davon ausgegangen werden, dass TAF (ein anderes Prodrug für Tenofovir) ebenfalls eingesetzt werden kann.
Unter Therapie mit NA kann es zu einer Rekompensation der HBV-induzierten Leberzirrhose kommen, sodass im Verlauf eine Reevaluation der Indikation zur Lebertransplantation vorgenommen werden soll * Weissbuch Gastroenterologie 2020/2021De Gruyter. Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, der Leber und der Bauchspeicheldrüse – Gegenwart und Zukunft, 2019., https://doi.org/10.1515/9783110642513* OCEBM Levels of Evidence Working Group = Jeremy Howick ICJLL, Paul Glasziou, Trish Greenhalgh, Carl Heneghan, Alessandro Liberati, Ivan Moschetti, Bob Phillips, Hazel Thornton, Olive Goddard and Mary Hodgkinson, OCEBM Levels of Evidence Working Group*. “The Oxford Levels of Evidence 2”, 2011.
Normalerweise stellt die akute HBV-Infektion keine Indikation zur antiviralen Therapie dar. Die frühzeitig eingeleitete Therapie einer schweren akuten HBV-Infektion kann die Progression zu einem akuten Leberversagen, zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation oder zum Tod verhindern. Große Fallserien zeigen, dass bei schwerer akuter HBV sowohl ETV, Tenofovir/TDF als auch Lamivudin bei schwerer akuter HBV eingesetzt werden können. Die Lebertransplantationsleitlinie der EASL empfiehlt aber wie bei chronischer Hepatitis ETV oder TDF als Erstlinientherapie. Zum Einsatz von Tenofovir/TAF bei akuter Hepatitis B fehlen bisher publizierte Studien * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Cornberg, M, Sandmann, L, Protzer, U, Niederau, C, Tacke, F, Berg, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2021. 59 (7)(7): p. 691-776., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34255317/* EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.. J Hepatol, 2017. 67 (2)(2): p. 370-398., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28427875/.
Die Therapie der Wahl einer HBV/HDV-Koinfektion bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ist Interferon alfa, welches bei Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose prinzipiell kontraindiziert ist. NA oder Ribavirin haben bei Patienten mit einer HBV/HDV Koinfektion keinen Einfluss auf die HDV-Replikation. Eine Therapie mit NA soll jedoch bei replikativer Komponente des Hepatitis B-Virus in Betracht gezogen werden * Cornberg, M, Sandmann, L, Protzer, U, Niederau, C, Tacke, F, Berg, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2021. 59 (7)(7): p. 691-776., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34255317/* EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.. J Hepatol, 2017. 67 (2)(2): p. 370-398., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28427875/. Bulevirtid ist konditionell zur Behandlung der HDV-Infektion zugelassen, allerdings nur bei kompensierter Lebererkrankung.
Hepatitis C: Eine virämische Hepatitis C-Virusinfektion führt regelhaft zu einer Re-Infektion des Transplantats. Die unbehandelte Re-Infektion des Transplantats führt zu einem geringeren Transplantatüberleben und einer erhöhten Letalität * Garcia-Retortillo, M, Forns, X, Feliu, A, Moitinho, E, Costa, J, Navasa, M, et.al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation.. Hepatology, 2002. 35 (3)(3): p. 680-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11870384/. Daher erscheint es sinnvoll, vor Transplantation eine HCV-Elimination zu erreichen. Patienten mit kompensierter Leberzirrhose sollen gemäß den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie der Hepatitis C behandelt werden * Sarrazin, C, Zimmermann, T, Berg, T, Neumann, UP, Schirmacher, P, Schmidt, H, et.al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis-C-virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection - AWMF-Register-No.: 021/012].. Z Gastroenterol, 2018. 56 (7)(7): p. 756-838., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29945279/, * EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 461-511., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29650333/.
Da sowohl während der Wartezeit auf die Transplantation als auch nach erfolgreicher Transplantation eine Hepatitis C-Therapie möglich ist, soll die Indikation zur Hepatitis C-Therapie bei dekompensierter Leberzirrhose vor der Transplantation anhand des Nutzens und der Risiken individuell gestellt werden * EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 461-511., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29650333/* Sarrazin, C, Zimmermann, T, Berg, T, Neumann, UP, Schirmacher, P, Schmidt, H, et.al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis-C-virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection - AWMF-Register-No.: 021/012].. Z Gastroenterol, 2018. 56 (7)(7): p. 756-838., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29945279/* Foster, GR, Irving, WL, Cheung, MC, Walker, AJ, Hudson, BE, Verma, S, et.al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis.. J Hepatol, 2016. 64 (6)(6): p. 1224-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26829205/. Bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sind die Heilungsraten geringer als bei Patienten nach erfolgreicher Lebertransplantation * EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 461-511., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29650333/* Foster, GR, Irving, WL, Cheung, MC, Walker, AJ, Hudson, BE, Verma, S, et.al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis.. J Hepatol, 2016. 64 (6)(6): p. 1224-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26829205/ * Cheung, MCM, Walker, AJ, Hudson, BE, Verma, S, McLauchlan, J, Mutimer, DJ, et.al. Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis.. J Hepatol, 2016. 65 (4)(4): p. 741-747., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27388925/* Curry, MP, O'Leary, JG, Bzowej, N, Muir, AJ, Korenblat, KM, Fenkel, JM, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2618-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26569658/. Bei Patienten mit einem MELD-Score > 20 sollte die antivirale Therapie vor der Transplantation sehr zurückhaltend gestellt werden * EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 461-511., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29650333/* European Association For The Study Of The Liver, , Corrigendum to 'EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol, 2023. 78 (2)(2): p. 452., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36464532/* Sarrazin, C, Zimmermann, T, Berg, T, Hinrichsen, H, Mauss, S, Wedemeyer, H, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2020. 58 (11)(11): p. 1110-1131., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33197953/.
Für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollen aufgrund der Toxizität keine Proteaseinhibitor-basierten Therapieregime eingesetzt werden * EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 461-511., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29650333/* Sarrazin, C, Zimmermann, T, Berg, T, Neumann, UP, Schirmacher, P, Schmidt, H, et.al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis-C-virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection - AWMF-Register-No.: 021/012].. Z Gastroenterol, 2018. 56 (7)(7): p. 756-838., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29945279/* Wedemeyer, H, Craxí, A, Zuckerman, E, Dieterich, D, Flisiak, R, Roberts, SK, et.al. Real-world effectiveness of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir±dasabuvir±ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection: A meta-analysis.. J Viral Hepat, 2017. 24 (11)(11): p. 936-943., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28480525/.
Patienten mit einer Hepatitis C-Leberzirrhose und einem Leberzellkarzinom sollten wie Patienten ohne ein Leberzellkarzinom behandelt werden * EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 461-511., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29650333/.
Ob eine antivirale Therapie zu einer Abmeldung von der Warteliste führen kann, ist nicht ausgeschlossen, belastbare Daten liegen hierzu noch nicht vor * Belli, LS, Berenguer, M, Cortesi, PA, Strazzabosco, M, Rockenschaub, SR, Martini, S, et.al. Delisting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral eradication: A European study.. J Hepatol, 2016. 65 (3)(3): p. 524-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27212241/* Belli LS, Berenguer M, Rockenschaub SR, et al., Impact of Direct Anti-Viral Agents on Inactivation/De-Listing of Liver Transplant Candidates Listed for Decompensated C Cirrhosis: A European Study. Journal of Hepatology, 2016. p. 64:S153.* Ruiz, I, Feray, C, Pawlotsky, JM, Hézode, C, Patient with decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis delisted for liver transplantation after successful sofosbuvir-based treatment.. Liver Transpl, 2015. 21 (3)(3): p. 408-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25420476/.
Die Überwachung von Patienten mit einer Hepatitis C-Virusinfektion soll prinzipiell wie bei Patienten ohne Hepatitis C erfolgen.
Die Hepatitis C ist ein bedeutsamer Risikofaktor für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Daher sollte ein HCC vor einer LT sonographisch und radiologisch und durch Biomarker ausgeschlossen werden. (Empfehlungsgrad B)
Humanes-Immundefizienz-Virus (HIV): Patienten mit einer HIV-Infektion auf der Warteliste für eine Lebertransplantation müssen antiretroviral behandelt sein * Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/. Bei dekompensierter Leberzirrhose soll die antiretrovirale Therapie gemäß der potentiellen Hepatotoxizität angepasst werden * Fox, AN, Vagefi, PA, Stock, PG, Liver transplantation in HIV patients.. Semin Liver Dis, 2012. 32 (2)(2): p. 177-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22760657/. Potentielle Arzneimittelinteraktionen mit den Immunsuppressiva nach erfolgreicher Transplantation sollten berücksichtigt werden * Martin, P, DiMartini, A, Feng, S, Brown, R, Fallon, M, Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Hepatology, 2014. 59 (3)(3): p. 1144-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24716201/* Fox, AN, Vagefi, PA, Stock, PG, Liver transplantation in HIV patients.. Semin Liver Dis, 2012. 32 (2)(2): p. 177-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22760657/.
Patienten mit einer Leberzirrhose und HIV-Infektion weisen gehäuft eine Hepatitis B oder C-Virusinfektion auf. Die Therapie der Hepatitis B-Koinfektion erfolgt durch die antiretrovirale Therapie für die HIV-Infektion Die Therapie der Hepatitis C bei der der HIV-HCV-Koinfektion und dekompensierter Leberzirrhose sollte einer Einzelfallentscheidung unterliegen * Shaffer, AA, Durand, CM, Solid Organ Transplantation for HIV-Infected Individuals.. Curr Treat Options Infect Dis, 2018. 10 (1)(1): p. 107-120., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29977166/.
Die Überwachung von Patienten mit einer HIV-Infektion soll prinzipiell wie bei Patienten ohne HIV erfolgen. (Empfehlungsgrad B). Die Kontrolle der erfolgreichen HIV-Therapie soll anhand der HIV-Virämie und der CD4-Zellzahl mindestens vierteljährlich überprüft werden. (Empfehlungsgrad B)
Vaskuläre Lebererkrankungen: Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation sollten regelmäßig alle 6 Monate (bspw. im Rahmen des HCC-Screenings) bzgl. der Entwicklung von Thrombosen im Bereich der Lebergefäße beurteilt werden. Die Pfortaderthrombose (PAT) ist die häufigste Thrombose bei Patienten mit einer Leberzirrhose. Bei Transplantationskandidaten reicht die Prävalenz von 2-23 % * de Franchis, R, Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension.. J Hepatol, 2015. 63 (3)(3): p. 743-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26047908/* EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver.. J Hepatol, 2016. 64 (1)(1): p. 179-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26516032/* Loffredo, L, Pastori, D, Farcomeni, A, Violi, F, Effects of Anticoagulants in Patients With Cirrhosis and Portal Vein Thrombosis: A Systematic Review and Meta-analysis.. Gastroenterology, 2017. 153 (2)(2): p. 480-487.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479379/. Das Auftreten einer PAT vor Transplantation hat, nach Adjustierung für die Schwere der Lebererkrankung, keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben vor Lebertransplantation * Chen, H, Turon, F, Hernández-Gea, V, Fuster, J, Garcia-Criado, A, Barrufet, M, et.al. Nontumoral portal vein thrombosis in patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2016. 22 (3)(3): p. 352-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26684272/* Valla, DC, Cazals-Hatem, D, Vascular liver diseases on the clinical side: definitions and diagnosis, new concepts.. Virchows Arch, 2018. 473 (1)(1): p. 3-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29572606/. Das Vorliegen einer PAT zum Zeitpunkt der Transplantation ist jedoch mit einem schlechteren Kurzzeitüberleben und einer höheren Rate an Transplantatversagen nach Lebertransplantation assoziiert. Das Überleben und die Komplikationsrate nach Lebertransplantation bei einer PAT sind auch von der Art der Pfortader-Rekonstruktion abhängig und besser nach einer End-zu-End-Anastomosierung * Hibi, T, Nishida, S, Levi, DM, Selvaggi, G, Tekin, A, Fan, J, et.al. When and why portal vein thrombosis matters in liver transplantation: a critical audit of 174 cases.. Ann Surg, 2014. 259 (4)(4): p. 760-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24299686/* Chen, H, Turon, F, Hernández-Gea, V, Fuster, J, Garcia-Criado, A, Barrufet, M, et.al. Nontumoral portal vein thrombosis in patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2016. 22 (3)(3): p. 352-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26684272/* Valla, DC, Cazals-Hatem, D, Vascular liver diseases on the clinical side: definitions and diagnosis, new concepts.. Virchows Arch, 2018. 473 (1)(1): p. 3-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29572606/.
Rekanalisierungsraten einer PAT bei Patienten auf der Warteliste zur Lebertransplantation lagen in Studien zwischen 39 und 42 %. Das Absetzen der Antikoagulation ist bei PAT und Leberzirrhose mit einer Rethrombose in 38 % der Patienten assoziiert, sodass eine verlängerte Antikoagulationsdauer die Rethromboserate senken soll * Loffredo, L, Pastori, D, Farcomeni, A, Violi, F, Effects of Anticoagulants in Patients With Cirrhosis and Portal Vein Thrombosis: A Systematic Review and Meta-analysis.. Gastroenterology, 2017. 153 (2)(2): p. 480-487.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479379/* Chen, H, Turon, F, Hernández-Gea, V, Fuster, J, Garcia-Criado, A, Barrufet, M, et.al. Nontumoral portal vein thrombosis in patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2016. 22 (3)(3): p. 352-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26684272/* Valla, DC, Cazals-Hatem, D, Vascular liver diseases on the clinical side: definitions and diagnosis, new concepts.. Virchows Arch, 2018. 473 (1)(1): p. 3-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29572606/. Fehlplatzierte TIPS können eine Lebertransplantation technisch erschweren, sodass der TIPS so kurz wie möglich in den Pfortaderhauptstamm eingelegt werden und nicht in die Vena cava inferior reichen sollte * Chen, H, Turon, F, Hernández-Gea, V, Fuster, J, Garcia-Criado, A, Barrufet, M, et.al. Nontumoral portal vein thrombosis in patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2016. 22 (3)(3): p. 352-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26684272/.
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): Bei klinischer Verschlechterung soll eine regelmäßige Überprüfung der Laborwerte (zumindest AP, gGT, GOT/ASAT, GPT/ALAT, Bilirubin) durchgeführt und ggf. weitere Diagnostik veranlasst werden. Bei klinisch stabilem Befund erscheint eine Kontrolle der Laborwerte alle 3 – 6 Monate sinnvoll * Ringe, B, Weimann, A, Lamesch, P, Nashan, B, Pichlmayr, R, Liver transplantation as an option in patients with cholangiocellular and bile duct carcinoma.. Cancer Treat Res, 1994. 69 (): p. 259-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8031656/
Die PSC ist ein Risikofaktor für ein cholangiozelluläres Karzinom (CCC) und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Daher sollten ein CCC und ein HCC vor einer Lebertransplantation radiologisch und durch Biomarker ausgeschlossen werden. * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Boberg, KM, Chapman, RW, Hirschfield, GM, Lohse, AW, Manns, MP, Schrumpf, E, Overlap syndromes: the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue.. J Hepatol, 2011. 54 (2)(2): p. 374-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21067838/ Zum HCC/CCC-Sreening soll alle 6 Monate eine Abdomensonografie (Zeichen der Leberzirrhose, Milzgröße, Gallenwegsveränderungen, Leberraumforderungen, Gallenblasenpolypen) durchgeführt werden * Ringe, B, Weimann, A, Lamesch, P, Nashan, B, Pichlmayr, R, Liver transplantation as an option in patients with cholangiocellular and bile duct carcinoma.. Cancer Treat Res, 1994. 69 (): p. 259-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8031656/. Eine MRT-Untersuchung kann als Verlaufskontrolle alle 12 – 24 Monate durchgeführt werden. Sie sollte bei einer klinischen Verschlechterung durchgeführt werden * Ringe, B, Weimann, A, Lamesch, P, Nashan, B, Pichlmayr, R, Liver transplantation as an option in patients with cholangiocellular and bile duct carcinoma.. Cancer Treat Res, 1994. 69 (): p. 259-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8031656/ Patienten mit einer dominanten Stenose sollen einer weiteren Abklärung mittels einer MRT, ergänzt um eine MRCP, sowie einer ERCP mit Bürstenzytologie, direkter Cholangioskopie oder Zangenbiopsie zugeführt werden. Die FISH-Analyse kann die diagnostische Aussagekraft der Bürstenzytologie erhöhen * Ringe, B, Weimann, A, Lamesch, P, Nashan, B, Pichlmayr, R, Liver transplantation as an option in patients with cholangiocellular and bile duct carcinoma.. Cancer Treat Res, 1994. 69 (): p. 259-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8031656/ CA19-9 und CEA können zur Überwachung bei Patienten mit PSC zur möglichen Frühdiagnostik eines CCC bestimmt werden * Ringe, B, Weimann, A, Lamesch, P, Nashan, B, Pichlmayr, R, Liver transplantation as an option in patients with cholangiocellular and bile duct carcinoma.. Cancer Treat Res, 1994. 69 (): p. 259-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8031656/.
Gallenblasenpolypen sollten regelmäßig sonografisch überwacht werden. Bei Polypen über 8 mm oder Größenprogredienz besteht ein erhöhtes Karzinomrisiko * Ringe, B, Weimann, A, Lamesch, P, Nashan, B, Pichlmayr, R, Liver transplantation as an option in patients with cholangiocellular and bile duct carcinoma.. Cancer Treat Res, 1994. 69 (): p. 259-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8031656/.
Patienten mit PSC und CED sollten aufgrund des erhöhten Kolonkarzinomrisikos vor und nach Lebertransplantation jährlich koloskopiert werden * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Ringe, B, Weimann, A, Lamesch, P, Nashan, B, Pichlmayr, R, Liver transplantation as an option in patients with cholangiocellular and bile duct carcinoma.. Cancer Treat Res, 1994. 69 (): p. 259-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8031656/* Singh, S, Loftus, EV, Talwalkar, JA, Inflammatory bowel disease after liver transplantation for primary sclerosing cholangitis.. Am J Gastroenterol, 2013. 108 (9)(9): p. 1417-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896954/* Mouchli, MA, Singh, S, Boardman, L, Bruining, DH, Lightner, AL, Rosen, CB, et.al. Natural History of Established and De Novo Inflammatory Bowel Disease After Liver Transplantation for Primary Sclerosing Cholangitis.. Inflamm Bowel Dis, 2018. 24 (5)(5): p. 1074-1081., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29522202/* Rao, BB, Lashner, B, Kowdley, KV, Reviewing the Risk of Colorectal Cancer in Inflammatory Bowel Disease After Liver Transplantation for Primary Sclerosing Cholangitis.. Inflamm Bowel Dis, 2018. 24 (2)(2): p. 269-276., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29361103/ Bei Patienten mit PSC ohne CED sollte alle 3 – 5 Jahre oder bei Auftreten von Symptomen eine erneute Ileokoloskopie erfolgen, um das Neuauftreten einer CED abzuklären * Ringe, B, Weimann, A, Lamesch, P, Nashan, B, Pichlmayr, R, Liver transplantation as an option in patients with cholangiocellular and bile duct carcinoma.. Cancer Treat Res, 1994. 69 (): p. 259-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8031656/
Hepatopulmonales Syndrom (HPS): Das Screening auf das Vorliegen eines HPS mittels alleiniger Messung der Sauerstoffsättigung (<96 %) hat eine niedrige Sensitivität (28 %) und sollte daher um eine arterielle Blutgasanalyse und eine Echokardiographie mit Kontrastmittel ergänzt werden * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Forde, KA, Fallon, MB, Krowka, MJ, Sprys, M, Goldberg, DS, Krok, KL, et.al. Pulse Oximetry Is Insensitive for Detection of Hepatopulmonary Syndrome in Patients Evaluated for Liver Transplantation.. Hepatology, 2019. 69 (1)(1): p. 270-281., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30070715/.
Bisher konnte keine medikamentöse Therapie eine klare Verbesserung der HPS zeigen. Die supportive Sauerstoffgabe hat nach bisherigem Kenntnisstand keinen Einfluss auf die Prognose des HPS. Eine Zielsättigung von >88 % wird üblicherweise angestrebt, auch wenn allgemein gültige Zielwerte nicht existieren * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/. Eine deutsche Leitlinie zur Langzeit-Sauerstofftherapie ist aktuell in Arbeit.
Der Vorteil einer Senkung des portalen Drucks durch die Anlage eines TIPS ist unsicher und teilweise nur vorübergehend. Eine Embolisation von pulmonalen Shunts verbessert nur selten die Hypoxämie bei Erwachsenen. Bei Kindern kann die Korrektur eines angeborenen portosystemischen Shunts eine HPS heilen * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/ * Tsauo, J, Zhao, H, Zhang, X, Ma, H, Jiang, M, Weng, N, et.al. Changes in arterial oxygenation after portal decompression in Budd-Chiari syndrome patients with hepatopulmonary syndrome.. Eur Radiol, 2019. 29 (6)(6): p. 3273-3280., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30506220/.
Portopulmonale Hypertonie (PPHT): Es gibt keine einheitlich anerkannten Kriterien, ab welchem pulmonal-arteriellen systolischen Druck (PAP) in der TTE eine Rechtsherzkatheteruntersuchung zur invasiven Druckmessung durchgeführt werden soll. Das Intervall, in dem eine solche TTE wiederholt werden soll, ist unklar * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/.
Aufgrund fehlender Studienlage ist keine Empfehlung bzgl. einer Antikoagulation auch bei vorliegenden Ösophagusvarizen möglich. Calciumkanal-Blocker zeigten keine Wirkung bei PPHT und können potentiell einen portalen Blutdruckanstieg und eine reduzierte Rechtsherzfunktion bewirken. In Patienten mit einem mittleren PAP ≥35-40 mmHg kann ein Absetzen der Betablocker die Herzleistung als auch die Belastbarkeit der Patienten steigern * Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/.
Medikamente mit beschriebener Wirkung in PPHT sind bspw. Prostaglandinen und deren Analoga, Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, Endothelin-Rezeptorantagonisten und Riociguat * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Cartin-Ceba, R, Halank, M, Ghofrani, HA, Humbert, M, Mattson, J, Fritsch, A, et.al. Riociguat treatment for portopulmonary hypertension: a subgroup analysis from the PATENT-1/-2 studies.. Pulm Circ, 2018. 8 (2)(2): p. 2045894018769305., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29565224/.
Ab einem mPAP ≥35 mmHg sollte eine Therapie der PPHT begonnen werden. Patienten mit einem mPAP≥35 mmHg sollten darüber informiert werden, dass ihre Erkrankung mit einer erhöhten Letalität und Morbidität assoziiert ist. Ein mPAP ≥ 45 mmHg sollte als Kontraindikation für eine Lebertransplantation angesehen werden. Im Gegensatz zum HPS ist die Prognose nach Lebertransplantation auch mit drucksenkender Therapie unklar. Bei erhaltener rechtsventrikulärer Funktion und verbesserter pulmonaler Hämodynamik im Rahmen einer Therapie, kann eine Lebertransplantation in selektierten Patienten erfolgreich durchgeführt werden. Bei einem mPAP < 35 mmHg bestand in Studien keine erhöhte perioperative Letalität bei einer Lebertransplantation. Der prognostische Nutzen einer drucksenkenden Therapie wird in Studien uneinheitlich berichtet * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Krowka, MJ, Fallon, MB, Kawut, SM, Fuhrmann, V, Heimbach, JK, Ramsay, MA, et.al. International Liver Transplant Society Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2016. 100 (7)(7): p. 1440-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27326810/* Cartin-Ceba, R, Halank, M, Ghofrani, HA, Humbert, M, Mattson, J, Fritsch, A, et.al. Riociguat treatment for portopulmonary hypertension: a subgroup analysis from the PATENT-1/-2 studies.. Pulm Circ, 2018. 8 (2)(2): p. 2045894018769305., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29565224/* Reymond, M, Barbier, L, Salame, E, Besh, C, Dumortier, J, Pageaux, GP, et.al. Does Portopulmonary Hypertension Impede Liver Transplantation in Cirrhotic Patients? A French Multicentric Retrospective Study.. Transplantation, 2018. 102 (4)(4): p. 616-622., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29077657/* Savale, L, Sattler, C, Coilly, A, Conti, F, Renard, S, Francoz, C, et.al. Long-term outcome in liver transplantation candidates with portopulmonary hypertension.. Hepatology, 2017. 65 (5)(5): p. 1683-1692., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27997987/* DuBrock, HM, Goldberg, DS, Sussman, NL, Bartolome, SD, Kadry, Z, Salgia, RJ, et.al. Predictors of Waitlist Mortality in Portopulmonary Hypertension.. Transplantation, 2017. 101 (7)(7): p. 1609-1615., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28207639/* Legros, L, Chabanne, C, Camus, C, Fournet, M, Houssel-Debry, P, Latournerie, M, et.al. Oral pulmonary vasoactive drugs achieve hemodynamic eligibility for liver transplantation in portopulmonary hypertension.. Dig Liver Dis, 2017. 49 (3)(3): p. 301-307., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27840058/* Sithamparanathan, S, Nair, A, Thirugnanasothy, L, Coghlan, JG, Condliffe, R, Dimopoulos, K, et.al. Survival in portopulmonary hypertension: Outcomes of the United Kingdom National Pulmonary Arterial Hypertension Registry.. J Heart Lung Transplant, 2017. 36 (7)(7): p. 770-779., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190786/* Ueno, T, Hiwatashi, S, Saka, R, Yamanaka, H, Takama, Y, Tazuke, Y, et.al. Pulmonary Arterial Pressure Management Based on Oral Medicine for Pediatric Living Donor Liver Transplant With Portopulmonary Hypertension.. Transplant Proc, 2018. 50 (9)(9): p. 2614-2618., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30318105/.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC): Da für die Indikationsstellung (siehe Kapitel „Indikation bei Leberzirrhose und ACLF“) besondere Empfehlungen gelten, muss der mögliche Progress des HCC auf der Warteliste regelmäßig durch Schnittbildgebung der Leber (alle 3 Monate) und des Thorax (alle 6 Monate) überwacht werden. Patienten mit HCC auf der Warteliste sollten neoadjuvant behandelt werden, typischerweise mittels lokal-ablativer Verfahren wie der transarteriellen Chemoembolisation (TACE).
Transthyretin-Amyloidose (hATTR): Eine LT kann bei Patienten mit hATTR als Domino-LT zur somatischen Gentherapie erwogen werden, sobald klinische Symptome auftreten * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/ Die Indikation zur LT sollte vor dem Hintergrund neuer Therapieoptionen (Tetramerstabilisatoren, siRNA, ASO) kritisch geprüft werden * Coelho, T, Maia, LF, Martins da Silva, A, Waddington Cruz, M, Planté-Bordeneuve, V, Lozeron, P, et.al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial.. Neurology, 2012. 79 (8)(8): p. 785-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22843282/* Vollmar, J, Schmid, JC, Hoppe-Lotichius, M, Barreiros, AP, Azizi, M, Emrich, T, et.al. Progression of transthyretin (TTR) amyloidosis in donors and recipients after domino liver transplantation-a prospective single-center cohort study.. Transpl Int, 2018. 31 (11)(11): p. 1207-1215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30091268/* Berk, JL, Suhr, OB, Obici, L, Sekijima, Y, Zeldenrust, SR, Yamashita, T, et.al. Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial.. JAMA, 2013. 310 (24)(24): p. 2658-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368466/* Waddington Cruz, M, Amass, L, Keohane, D, Schwartz, J, Li, H, Gundapaneni, B, Early intervention with tafamidis provides long-term (5.5-year) delay of neurologic progression in transthyretin hereditary amyloid polyneuropathy.. Amyloid, 2016. 23 (3)(3): p. 178-183., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27494299/* Sekijima, Y, Tojo, K, Morita, H, Koyama, J, Ikeda, S, Safety and efficacy of long-term diflunisal administration in hereditary transthyretin (ATTR) amyloidosis.. Amyloid, 2015. 22 (2)(2): p. 79-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26017328/* Obici, L, Cortese, A, Lozza, A, Lucchetti, J, Gobbi, M, Palladini, G, et.al. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study.. Amyloid, 2012. 19 Suppl 1 (): p. 34-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22551192/* Goldberg, AC, Novel therapies and new targets of treatment for familial hypercholesterolemia.. J Clin Lipidol, 2010. 4 (5)(5): p. 350-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21122677/* Ackermann, EJ, Guo, S, Booten, S, Alvarado, L, Benson, M, Hughes, S, et.al. Clinical development of an antisense therapy for the treatment of transthyretin-associated polyneuropathy.. Amyloid, 2012. 19 Suppl 1 (): p. 43-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22494066/* Robinson, R, RNAi therapeutics: how likely, how soon?. PLoS Biol, 2004. 2 (1)(1): p. E28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14737201/* Coelho, T, Adams, D, Silva, A, Lozeron, P, Hawkins, PN, Mant, T, et.al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis.. N Engl J Med, 2013. 369 (9)(9): p. 819-29., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23984729/* Kurosawa, T, Igarashi, S, Nishizawa, M, Onodera, O, Selective silencing of a mutant transthyretin allele by small interfering RNAs.. Biochem Biophys Res Commun, 2005. 337 (3)(3): p. 1012-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16225852/* Suhr, OB, Coelho, T, Buades, J, Pouget, J, Conceicao, I, Berk, J, et.al. Efficacy and safety of patisiran for familial amyloidotic polyneuropathy: a phase II multi-dose study.. Orphanet J Rare Dis, 2015. 10 (): p. 109., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26338094/* Benson, MD, Kluve-Beckerman, B, Zeldenrust, SR, Siesky, AM, Bodenmiller, DM, Showalter, AD, et.al. Targeted suppression of an amyloidogenic transthyretin with antisense oligonucleotides.. Muscle Nerve, 2006. 33 (5)(5): p. 609-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16421881/. Bei Vorliegen einer Herzbeteiligung und linksventrikulärer Wanddicke > 12 mm soll eine kombinierte Herz-Leber-Transplantation erwogen werden * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019..
Auf der Warteliste sollen regelmäßige klinische (Anamnese, körperliche Untersuchung), laborchemische (Elektrolyte, Leber- und Nierenwerte, Blutbild, CRP, Gesamteiweiß, Schilddrüsenwerte, Blutgerinnung, BNP, Urinuntersuchung), neurologische (Nervenleitgeschwindigkeit, Quantitative Sensorische Testung, Kipptischuntersuchung, Herzratenvariabilität, sympathische Hautreaktion und kardiologische (Echokardiogramm, transthorakaler Ultraschall, Kardio-MRT) Untersuchungen, sowie Sonographie-Abdomen Untersuchungen durchgeführt werden * Röcken, C, Ernst, J, Hund, E, Michels, H, Perz, J, Saeger, W, et.al. [Interdisciplinary guidelines on diagnosis and treatment for extracerebral amyloidoses--published by the German Society of Amyloid Diseases (www.amyloid.de)].. Dtsch Med Wochenschr, 2006. 131 (27 Suppl 2)(27 Suppl 2): p. S45-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16835821/.
Die hATTR-Leber soll, wenn möglich, zur Domino-Lebertransplantation verwendet werden. Dominoempfänger können früher als Patienten mit hATTR Symptome einer Polyneuropathie (PNP) entwickeln und sollen daher regelmäßig nach der Transplantation diesbezüglich überwacht werden * Vollmar, J, Schmid, JC, Hoppe-Lotichius, M, Barreiros, AP, Azizi, M, Emrich, T, et.al. Progression of transthyretin (TTR) amyloidosis in donors and recipients after domino liver transplantation-a prospective single-center cohort study.. Transpl Int, 2018. 31 (11)(11): p. 1207-1215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30091268/* Adams, D, Gonzalez-Duarte, A, O'Riordan, WD, Yang, CC, Ueda, M, Kristen, AV, et.al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis.. N Engl J Med, 2018. 379 (1)(1): p. 11-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29972753/* Bolte, FJ, Schmidt, HH, Becker, T, Braun, F, Pascher, A, Klempnauer, J, et.al. Evaluation of domino liver transplantations in Germany.. Transpl Int, 2013. 26 (7)(7): p. 715-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23668625/* Antonini, TM, Lozeron, P, Lacroix, C, Mincheva, Z, Durrbach, A, Slama, M, et.al. Reversibility of acquired amyloid polyneuropathy after liver retransplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 (10)(10): p. 2734-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23915219/.
Das Outcome nach LT ist in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Mutation (Val30Met early onset) und dem Zustand des Patienten bei LT (mBMI) sehr gut. Ein Voranschreiten der Erkrankung kann verhindert werden. Es gibt jedoch auch Fälle – insbesondere bei Non-Val30Met-Mutationen – in denen die Krankheit auch nach LT weiter progredient verläuft * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Yamashita, T, Ando, Y, Okamoto, S, Misumi, Y, Hirahara, T, Ueda, M, et.al. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy.. Neurology, 2012. 78 (9)(9): p. 637-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22345221/* Okamoto, S, Wixner, J, Obayashi, K, Ando, Y, Ericzon, BG, Friman, S, et.al. Liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: impact on Swedish patients' survival.. Liver Transpl, 2009. 15 (10)(10): p. 1229-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19790145/* Planté-Bordeneuve, V, Said, G, Familial amyloid polyneuropathy.. Lancet Neurol, 2011. 10 (12)(12): p. 1086-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22094129/* Lladó, L, Baliellas, C, Casasnovas, C, Ferrer, I, Fabregat, J, Ramos, E, et.al. Risk of transmission of systemic transthyretin amyloidosis after domino liver transplantation.. Liver Transpl, 2010. 16 (12)(12): p. 1386-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21117248/* Vollmar, J, Schmid, JC, Hoppe-Lotichius, M, Barreiros, AP, Azizi, M, Emrich, T, et.al. Progression of transthyretin (TTR) amyloidosis in donors and recipients after domino liver transplantation-a prospective single-center cohort study.. Transpl Int, 2018. 31 (11)(11): p. 1207-1215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30091268/* Ohya, Y, Okamoto, S, Tasaki, M, Ueda, M, Jono, H, Obayashi, K, et.al. Manifestations of transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy: long-term follow-up of Japanese patients after liver transplantation.. Surg Today, 2011. 41 (9)(9): p. 1211-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21874417/* Gustafsson, S, Ihse, E, Henein, MY, Westermark, P, Lindqvist, P, Suhr, OB, Amyloid fibril composition as a predictor of development of cardiomyopathy after liver transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis.. Transplantation, 2012. 93 (10)(10): p. 1017-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395298/
6.3. Abmeldung von der Warteliste
Abmeldung von der Warteliste
In welchen Situationen sollte ein Patient von der Warteliste genommen werden?
Konsensbasierte Empfehlung 6.18
Ergeben sich bei Patienten auf der Warteliste Kontraindikationen gegen eine Lebertransplantation, so soll der Patient unmittelbar als „nicht transplantabel“ gemeldet oder dauerhaft von der Warteliste abgemeldet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.19
Bei einer langfristigen Stabilisierung des klinischen Zustandes sollte eine Abmeldung von der Warteliste erwogen werden.
Abmeldung von der Warteliste II
Hintergrund
In dieser Leitlinie (siehe Kapitel „Indikation bei Leberzirrhose und ACLF“) sowie in der Richtlinie der Bundesärztekammer * Bundesärztekammer, Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG, 2019. werden Kontraindikationen für eine Lebertransplantation definiert, z.B. nicht kurativ behandelte bösartige extrahepatische Erkrankungen, klinisch manifeste oder durch Immunsuppression sich erfahrungsgemäß verschlimmernde Infektionserkrankungen, schwerwiegende Erkrankungen anderer Organe (z.B. schwere Herzinsuffizienz) oder vorhersehbare schwerwiegende operativ-technische Probleme. Selbstverständlich gelten diese Kontraindikationen auch, wenn Patienten diese auf der Warteliste entwickeln bzw. diese nach Listung zur Transplantation erkannt werden. Handelt es sich um eine passagere Kontraindikation, z.B. eine floride, aber durch Antibiotika behandelbare Infektion, so genügt die unmittelbare Meldung als „nicht transplantabel“ und kann nach entsprechender Rekonvaleszenz wieder zurückgenommen werden.
Gemäß der Richtlinie der Bundesärztekammer sollen Patienten mindestens alle 3 Monate fachärztlich gesehen werden. Wissenschaftliche Evidenz für dieses 3 Monats-Intervall gibt es aktuell nicht, schwerer erkrankte Patienten müssen erfahrungsgemäß häufiger auf das Vorliegen von Komplikationen oder möglichen Kontraindikationen geprüft werden. Retrospektive Daten legen nahe, dass Patienten von erfahrenen Zuweisern, die eng mit dem Zentrum kooperieren, genauso sicher und erfolgreich auf der Warteliste geführt werden können wie durch Konsultationen direkt beim Transplantationszentrum * Tai, D, Dhar, A, Yusuf, A, Marshall, A, O'Beirne, J, Patch, D, et.al. The Royal Free Hospital 'hub-and-spoke network model' delivers effective care and increased access to liver transplantation.. Public Health, 2018. 154 (): p. 164-171., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29248826/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.20
Entwickeln Patienten auf der Warteliste eine schwere Sarkopenie oder Kachexie, sollten die Erfolgsaussichten einer Lebertransplantation im interdisziplinären Team erneut geprüft werden.
Abmeldung von der Warteliste III
Hintergrund
Sarkopenie (Abbau von Muskelmasse und Muskelkraft) und Mangelernährung bzw. Kachexie wurden in retrospektiven Studien als Risikofaktoren für ein reduziertes Überleben nach Lebertransplantation identifiziert * Dick, AA, Spitzer, AL, Seifert, CF, Deckert, A, Carithers, RL, Reyes, JD, et.al. Liver transplantation at the extremes of the body mass index.. Liver Transpl, 2009. 15 (8)(8): p. 968-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642131/* Selberg, O, Böttcher, J, Tusch, G, Pichlmayr, R, Henkel, E, Müller, MJ, Identification of high- and low-risk patients before liver transplantation: a prospective cohort study of nutritional and metabolic parameters in 150 patients.. Hepatology, 1997. 25 (3)(3): p. 652-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9049214/* Dharancy, S, Lemyze, M, Boleslawski, E, Neviere, R, Declerck, N, Canva, V, et.al. Impact of impaired aerobic capacity on liver transplant candidates.. Transplantation, 2008. 86 (8)(8): p. 1077-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18946345/* Englesbe, MJ, Patel, SP, He, K, Lynch, RJ, Schaubel, DE, Harbaugh, C, et.al. Sarcopenia and mortality after liver transplantation.. J Am Coll Surg, 2010. 211 (2)(2): p. 271-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20670867/* Tsien, C, Garber, A, Narayanan, A, Shah, SN, Barnes, D, Eghtesad, B, et.al. Post-liver transplantation sarcopenia in cirrhosis: a prospective evaluation.. J Gastroenterol Hepatol, 2014. 29 (6)(6): p. 1250-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24443785/* Bernal, W, Martin-Mateos, R, Lipcsey, M, Tallis, C, Woodsford, K, McPhail, MJ, et.al. Aerobic capacity during cardiopulmonary exercise testing and survival with and without liver transplantation for patients with chronic liver disease.. Liver Transpl, 2014. 20 (1)(1): p. 54-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24136710/* Kalafateli, M, Mantzoukis, K, Choi Yau, Y, Mohammad, AO, Arora, S, Rodrigues, S, et.al. Malnutrition and sarcopenia predict post-liver transplantation outcomes independently of the Model for End-stage Liver Disease score.. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2017. 8 (1)(1): p. 113-121., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27239424/. Es existieren klare Empfehlungen zum Ernährungsmanagement und zum körperlichen Training für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, um den Ernährungszustand und die Leistungsfähigkeit im Alltag zu verbessern * EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease.. J Hepatol, 2019. 70 (1)(1): p. 172-193., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30144956/* Plauth, M, Bernal, W, Dasarathy, S, Merli, M, Plank, LD, Schütz, T, et.al. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease.. Clin Nutr, 2019. 38 (2)(2): p. 485-521., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712783/. Aus retrospektiven Untersuchungen ist das Transplantationsoutcome besonders schlecht, wenn Patienten mit einem hohen MELD-Score gleichzeitig eine Sarkopenie und/oder Mangelernährung aufweisen * Kalafateli, M, Mantzoukis, K, Choi Yau, Y, Mohammad, AO, Arora, S, Rodrigues, S, et.al. Malnutrition and sarcopenia predict post-liver transplantation outcomes independently of the Model for End-stage Liver Disease score.. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2017. 8 (1)(1): p. 113-121., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27239424/. Daher erscheint es gerechtfertigt, bei zunehmender Sarkopenie und/oder Kachexie auf der Warteliste die Indikation zur Lebertransplantation erneut im interdisziplinären Team zu prüfen. Obgleich die prognostische Bedeutung beider Faktoren für die Lebertransplantation klar belegt ist, existieren derzeit keine prospektiven Studien, wie Sarkopenie oder Kachexie entweder für die Priorisierung anzuwenden oder als Ausschluss einer Transplantation einzuschätzen sind * Stirnimann, G, Ebadi, M, Tandon, P, Montano-Loza, AJ, Should Sarcopenia Increase Priority for Transplant or Is It a Contraindication?. Curr Gastroenterol Rep, 2018. 20 (11)(11): p. 50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30259203/. Daher bleibt die eventuelle De-Listung eines Transplantationskandidaten in der Verantwortung des betreuenden Transplantationsteams.
7. Transplantation
Transplantation
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Gabriele Kirchner, Regensburg (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Steffen Manekeller, Bonn (DGAV) |
| AG-Mitglieder | Dr. med. Christa Flechtenmacher, Heidelberg (DGP, BDP) |
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Prof. Dr. med. Hauke Heinzow, Trier (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Barbara Sinner, Regensburg (DGAI) |
7.1. Akzeptanz von Organangeboten
Akzeptanz von Organangeboten
Welche Spenderkriterien sind bei der Akzeptanz von Organangeboten zu berücksichtigen?
Konsensbasierte Empfehlung 7.1
Bei der Akzeptanz von Organangeboten sollten die in Tabelle „Bei Organangeboten zu berücksichtigende Spenderkriterien“ angegebenen Spenderkriterien berücksichtigt werden.
Akzeptanz von Organangeboten I
Hintergrund
Die Spenderkriterien werden anhand der nachfolgenden Empfehlungen ausführlich kommentiert.
Tabelle 13: Bei Organangeboten zu berücksichtigende Spenderkriterien
[Konsens]
Größe |
Gewicht |
Alter |
Anamnese |
Organqualität |
Ischämie-Zeit |
Medikamente |
Infektionen / Virusserologie |
maligne Erkrankungen |
Infektionen |
Intensivliegedauer |
ET-Donor-Risk-Index |
Akzeptanz von Organangeboten II
Welche Organqualität sollte bei Akzeptanz von Organangeboten vorliegen?
Konsensbasiertes Statement 7.2
Die Organqualität ist von klar definierten Kriterien abhängig. Es existiert keine klare Grenze zwischen transplantablen und nicht-transplantablen Organen. Wichtig bei der Akzeptanz ist neben der Qualität des Spenderorgans der Zustand des Empfängers. Dieser definiert die Anforderung an die Organqualität.
Akzeptanz von Organangeboten II
Hintergrund
Der ideale Leber-Organspender ist <40 Jahre alt, ist durch ein Trauma verstorben, ist ein hirntoter, herzschlagender Spender, hämodynamisch stabil, ohne makrovesikuläre Steatosis und ohne Infektion oder chronische Krankheit * Routh, D, Naidu, S, Sharma, S, Ranjan, P, Godara, R, Changing pattern of donor selection criteria in deceased donor liver transplant: a review of literature.. J Clin Exp Hepatol, 2013. 3 (4)(4): p. 337-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25755521/. Daneben gibt es Organe, welche bei erweiterten Spenderkriterien für selektionierte Patienten verwendet werden können. Organe mit erweiterten Spenderkriterien (ECD) sind Organe von Patienten mit einem Alter >60 Jahre, maligner Grunderkrankung, Infektion, makrovesikulärer Steatose >30 %, nichtherzschlagende Spender (DCD-Organe), Spender mit Hypernatriämie, hämodynamischer Instabilität, längerer kalter Ischämiezeit, Split-Organe und Organe nach Leberlebendspende * Ghinolfi, D, Marti, J, De Simone, P, Lai, Q, Pezzati, D, Coletti, L, et.al. Use of octogenarian donors for liver transplantation: a survival analysis.. Am J Transplant, 2014. 14 (9)(9): p. 2062-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25307037/* Attia, M, Silva, MA, Mirza, DF, The marginal liver donor--an update.. Transpl Int, 2008. 21 (8)(8): p. 713-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18492121/* Busuttil, RW, Tanaka, K, The utility of marginal donors in liver transplantation.. Liver Transpl, 2003. 9 (7)(7): p. 651-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12827549/.
Konsensbasierte Empfehlung 7.3
Organe von älteren Spendern können bei vorhandener guter Organqualität mit dem erhöhten Risiko für primäres Transplantatversagen und erhöhter Letalität des Empfängers zur Transplantation verwendet werden.
Akzeptanz von Organangeboten III
Hintergrund
Es gibt keine klar definierte obere Altersgrenze für Spenderorgane * Kim, DY, Moon, J, Island, ER, Tekin, A, Ganz, S, Levi, D, et.al. Liver transplantation using elderly donors: a risk factor analysis.. Clin Transplant, 2011. 25 (2)(2): p. 270-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20184629/* Feng, S, Goodrich, NP, Bragg-Gresham, JL, Dykstra, DM, Punch, JD, DebRoy, MA, et.al. Characteristics associated with liver graft failure: the concept of a donor risk index.. Am J Transplant, 2006. 6 (4)(4): p. 783-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16539636/* Hoofnagle, JH, Lombardero, M, Zetterman, RK, Lake, J, Porayko, M, Everhart, J, et.al. Donor age and outcome of liver transplantation.. Hepatology, 1996. 24 (1)(1): p. 89-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8707288/* Washburn, WK, Johnson, LB, Lewis, WD, Jenkins, RL, Graft function and outcome of older (> or = 60 years) donor livers.. Transplantation, 1996. 61 (7)(7): p. 1062-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8623186/. Mit erhöhtem Spenderalter verringert sich die Überlebensrate für Empfänger und Transplantat * Singhal, A, Sezginsoy, B, Ghuloom, AE, Hutchinson, IV, Cho, YW, Jabbour, N, Orthotopic liver transplant using allografts from geriatric population in the United States: is there any age limit?. Exp Clin Transplant, 2010. 8 (3)(3): p. 196-201., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20716036/* Nardo, B, Masetti, M, Urbani, L, Caraceni, P, Montalti, R, Filipponi, F, et.al. Liver transplantation from donors aged 80 years and over: pushing the limit.. Am J Transplant, 2004. 4 (7)(7): p. 1139-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15196073/* Busquets, J, Xiol, X, Figueras, J, Jaurrieta, E, Torras, J, Ramos, E, et.al. The impact of donor age on liver transplantation: influence of donor age on early liver function and on subsequent patient and graft survival.. Transplantation, 2001. 71 (12)(12): p. 1765-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11455256/. Des Weiteren steigt bei älteren Spendern das Karzinomrisiko und somit das Risiko einer unerkannten Übertragung eines Malignoms auf den Empfänger. Die Verwendung von Organen älterer Spender ist mit einem erhöhten Risiko für primäres Transplantatversagen und gesteigerter Letalität verbunden * Park, Y, Hirose, R, Coatney, JL, Ferrell, L, Behrends, M, Roberts, JP, et.al. Ischemia-reperfusion injury is more severe in older versus young rat livers.. J Surg Res, 2007. 137 (1)(1): p. 96-102., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17064732/* Okaya, T, Blanchard, J, Schuster, R, Kuboki, S, Husted, T, Caldwell, CC, et.al. Age-dependent responses to hepatic ischemia/reperfusion injury.. Shock, 2005. 24 (5)(5): p. 421-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16247327/* Bednarz, B, Jaxa-Chamiec, T, Maciejewski, P, Szpajer, M, Janik, K, Gniot, J, et.al. Efficacy and safety of oral l-arginine in acute myocardial infarction. Results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ARAMI pilot trial.. Kardiol Pol, 2005. 62 (5)(5): p. 421-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15928719/* Moore, DE, Feurer, ID, Speroff, T, Gorden, DL, Wright, JK, Chari, RS, et.al. Impact of donor, technical, and recipient risk factors on survival and quality of life after liver transplantation.. Arch Surg, 2005. 140 (3)(3): p. 273-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15781792/* Marino, IR, Doyle, HR, Aldrighetti, L, Doria, C, McMichael, J, Gayowski, T, et.al. Effect of donor age and sex on the outcome of liver transplantation.. Hepatology, 1995. 22 (6)(6): p. 1754-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7489985/. Es besteht eine erhöhte Thromboserate der Arteria hepatica, eine erhöhte Rate an biliären Komplikationen und eine erhöhte Rate an schweren Ischämie-Reperfusionsschäden * Jiménez-Romero, C, Clemares-Lama, M, Manrique-Municio, A, García-Sesma, A, Calvo-Pulido, J, Moreno-González, E, Long-term results using old liver grafts for transplantation: sexagenerian versus liver donors older than 70 years.. World J Surg, 2013. 37 (9)(9): p. 2211-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23703639/* Grazi, GL, Cescon, M, Ravaioli, M, Ercolani, G, Pierangeli, F, D'Errico, A, et.al. A revised consideration on the use of very aged donors for liver transplantation.. Am J Transplant, 2001. 1 (1)(1): p. 61-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12095041/* Strasberg, SM, Howard, TK, Molmenti, EP, Hertl, M, Selecting the donor liver: risk factors for poor function after orthotopic liver transplantation.. Hepatology, 1994. 20 (4 Pt 1)(4 Pt 1): p. 829-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7927223/* Ploeg, RJ, D'Alessandro, AM, Knechtle, SJ, Stegall, MD, Pirsch, JD, Hoffmann, RM, et.al. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation--a multivariate analysis.. Transplantation, 1993. 55 (4)(4): p. 807-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8475556/. Die HCV Reinfektionsrate ist bei erhöhtem Spenderalter gesteigert * Uemura, T, Nikkel, LE, Hollenbeak, CS, Ramprasad, V, Schaefer, E, Kadry, Z, How can we utilize livers from advanced aged donors for liver transplantation for hepatitis C?. Transpl Int, 2012. 25 (6)(6): p. 671-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22487509/* Berenguer, M, Prieto, M, San Juan, F, Rayón, JM, Martinez, F, Carrasco, D, et.al. Contribution of donor age to the recent decrease in patient survival among HCV-infected liver transplant recipients.. Hepatology, 2002. 36 (1)(1): p. 202-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12085366/. Organe älterer Spender haben eine geringere Synthesekapazität und eine limitierte Regenerationsrate * Wall, WJ, Mimeault, R, Grant, DR, Bloch, M, The use of older donor livers for hepatic transplantation.. Transplantation, 1990. 49 (2)(2): p. 377-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2305468/* DeBakey, ME, Lawrie, GM, Glaeser, DH, Patterns of atherosclerosis and their surgical significance.. Ann Surg, 1985. 201 (2)(2): p. 115-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3155934/. Langzeitkomplikationen sind ein verringertes Patienten- und Transplantatüberleben vor allem bei HCV positiven Empfängern und ischemic type biliary lesions (ITBL) * Wall, WJ, Mimeault, R, Grant, DR, Bloch, M, The use of older donor livers for hepatic transplantation.. Transplantation, 1990. 49 (2)(2): p. 377-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2305468/* DeBakey, ME, Lawrie, GM, Glaeser, DH, Patterns of atherosclerosis and their surgical significance.. Ann Surg, 1985. 201 (2)(2): p. 115-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3155934/* Lué, A, Solanas, E, Baptista, P, Lorente, S, Araiz, JJ, Garcia-Gil, A, et.al. How important is donor age in liver transplantation?. World J Gastroenterol, 2016. 22 (21)(21): p. 4966-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27275089/. Die Empfänger sind länger hospitalisiert und verursachen höhere Kosten * Showstack, J, Katz, PP, Lake, JR, Brown, RS, Dudley, RA, Belle, S, et.al. Resource utilization in liver transplantation: effects of patient characteristics and clinical practice. NIDDK Liver Transplantation Database Group.. JAMA, 1999. 281 (15)(15): p. 1381-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10217053/.
Konsensbasierte Empfehlung 7.4
Eine offensichtlich zirrhotisch umgebaute Spenderleber soll nicht verwendet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.5
Ebenso sollte eine Leber mit fortgeschrittener Fibrose (portale Fibrose mit ausgedehnter Septenbildung) nicht verwendet werden, selbst wenn noch kein kompletter zirrhotischer Umbau vorliegt.
Konsensbasierte Empfehlung 7.6
Eine Leber mit geringer Fibrose (portale Fibrose und portale Fibrose mit nur wenigen Septen) kann verwendet werden.
Akzeptanz von Organangeboten VI
Hintergrund
Das Ausmaß der Fibrose ist für das Langzeitüberleben des Transplantates von Bedeutung, insbesondere bei Patienten bzw. Spendern mit viraler Hepatitis. Zur Frage des Ausmaßes der Fibrose eines Spenderorgans kann neben der makroskopischen Einschätzung durch den transplantierenden Chirurgen eine perioperative Biopsie mit patho-histologischer Befundung weitergehende Informationen liefern. Die patho-histologische präoperative Beurteilung der Organqualität ist bisher weder in Deutschland noch in anderen Ländern ein verpflichtender Bestandteil des Transplantationsprozesses. Bei Bedarf stehen in Deutschland bundesweit pathologische Institute rund um die Uhr als DSO-Vertragspathologien zur Verfügung, welche unter Schnellschnittbedingungen Biopsien aus dem potentiellen Spenderorgan untersuchen können. Die Beurteilung der Fibrose allein aus chirurgischer Sicht ist insbesondere beim Vorliegen von erweiterten Spenderkriterien schwierig und kann zu einer Unterschätzung des Ausmaßes der Fibrose führen * Lo, IJ, Lefkowitch, JH, Feirt, N, Alkofer, B, Kin, C, Samstein, B, et.al. Utility of liver allograft biopsy obtained at procurement.. Liver Transpl, 2008. 14 (5)(5): p. 639-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18324657/, sodass sich im Zweifelsfall eine pathohistologische Beurteilung empfiehlt. Wird eine solche durchgeführt, soll das Ausmaß der Fibrose berichtet werden in Analogie zu dem Scoring-System, welches bei chronischen Hepatitiden etabliert ist: portale Fibrose, portale Fibrose mit wenigen Septen, portale Fibrose mit ausgedehnter Septenbildung und zirrhotischer Umbau * Flechtenmacher, C, Schirmacher, P, Schemmer, P, Donor liver histology--a valuable tool in graft selection.. Langenbecks Arch Surg, 2015. 400 (5)(5): p. 551-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25809015/* Bedossa, P, Poynard, T, An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group.. Hepatology, 1996. 24 (2)(2): p. 289-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8690394/* Batts, KP, Ludwig, J, Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting.. Am J Surg Pathol, 1995. 19 (12)(12): p. 1409-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7503362/* Ishak, K, Baptista, A, Bianchi, L, Callea, F, De Groote, J, Gudat, F, et.al. Histological grading and staging of chronic hepatitis.. J Hepatol, 1995. 22 (6)(6): p. 696-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7560864/* Desmet, VJ, Gerber, M, Hoofnagle, JH, Manns, M, Scheuer, PJ, Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging.. Hepatology, 1994. 19 (6)(6): p. 1513-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8188183/. Bei zu kleinen Biopsien kann das Ausmaß der Fibrose patho-histologisch gegebenenfalls überschätzt werden, weil direkt subkapsulär (<0,5 cm) liegende Portalfelder typischerweise breiter sind, sodass das direkt subkapsulär liegende Lebergewebe nicht notwendigerweise repräsentativ für das Gesamtorgan ist. Eine fortgeschrittene Fibrose, welche zu einer Verwerfung des Spenderorgans führt, kann unter Schnellschnittbedingungen jedoch sicher erkannt werden * Lo, IJ, Lefkowitch, JH, Feirt, N, Alkofer, B, Kin, C, Samstein, B, et.al. Utility of liver allograft biopsy obtained at procurement.. Liver Transpl, 2008. 14 (5)(5): p. 639-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18324657/.
Es findet sich nur wenig Literatur zum Ausmaß und zur Bedeutung der Fibrose in Spenderlebern, jedoch Übereinstimmung, dass Organe mit zirrhotischem Umbau ebenso wie Organe mit fortgeschrittener Fibrose (auch wenn diese nicht genau definiert ist) nicht verwendet werden sollen, so zum Beispiel in den Vorgaben des Europarates * European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, European Committee on Organ Transplantation, Guide to the quality and safety of organs for transplantation. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2018..
Konsensbasierte Empfehlung 7.7
Die Kalt-Ischämiezeit soll so kurz wie möglich gehalten werden, wenn kein Maschinenperfusionssystem eingesetzt wird. Diese ist abhängig von der Organqualität und dem Spenderalter. Es gibt keine klar definierte Obergrenze!
Akzeptanz von Organangeboten VII
Hintergrund
Es gibt keine klare Definition welche maximale Kalt-Ischämiezeit (CIT) nicht überschritten werden sollte * Feng, S, Lai, JC, Expanded criteria donors.. Clin Liver Dis, 2014. 18 (3)(3): p. 633-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25017080/ Definiert wird sie als Zeit des Beginns der In-situ Perfusion bis zur Entfernung des Organs aus der Kühlbox * Thuluvath, PJ, Guidinger, MK, Fung, JJ, Johnson, LB, Rayhill, SC, Pelletier, SJ, Liver transplantation in the United States, 1999-2008.. Am J Transplant, 2010. 10 (4 Pt 2)(4 Pt 2): p. 1003-19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20420649/. Eine verlängerte CIT ist mit einem schlechteren Ergebnis nach der Transplantation assoziiert * Thuluvath, PJ, Guidinger, MK, Fung, JJ, Johnson, LB, Rayhill, SC, Pelletier, SJ, Liver transplantation in the United States, 1999-2008.. Am J Transplant, 2010. 10 (4 Pt 2)(4 Pt 2): p. 1003-19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20420649/. Für jede Stunde CIT über 8 Stunden steigt das bereinigte Risiko eines Transplantatversagens um 2 % * Feng, S, Lai, JC, Expanded criteria donors.. Clin Liver Dis, 2014. 18 (3)(3): p. 633-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25017080/* Silberhumer, GR, Rahmel, A, Karam, V, Gonen, M, Gyoeri, G, Kern, B, et.al. The difficulty in defining extended donor criteria for liver grafts: the Eurotransplant experience.. Transpl Int, 2013. 26 (10)(10): p. 990-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23931659/. Mit jeder Stunde verlängerter CIT erhöht sich das Risiko für Gallengangsstrikturen außerhalb der Anastomose * Burroughs, AK, Sabin, CA, Rolles, K, Delvart, V, Karam, V, Buckels, J, et.al. 3-month and 12-month mortality after first liver transplant in adults in Europe: predictive models for outcome.. Lancet, 2006. 367 (9506)(9506): p. 225-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16427491/* Guichelaar, MM, Benson, JT, Malinchoc, M, Krom, RA, Wiesner, RH, Charlton, MR, Risk factors for and clinical course of non-anastomotic biliary strictures after liver transplantation.. Am J Transplant, 2003. 3 (7)(7): p. 885-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12814481/. Bei einer CIT <13 Stunden beträgt das Risiko für ischämische Cholangiopopathien 7 %, bei einer CIT >13 Stunden 52 % und bei einer CIT >15 Stunden 69 % * Fisher, A, Miller, CH, Ischemic-type biliary strictures in liver allografts: the Achilles heel revisited?. Hepatology, 1995. 21 (2)(2): p. 589-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7843733/* Rosser, BG, Gores, GJ, Liver cell necrosis: cellular mechanisms and clinical implications.. Gastroenterology, 1995. 108 (1)(1): p. 252-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7806049/* Theilmann, L, Küppers, B, Kadmon, M, Roeren, T, Notheisen, H, Stiehl, A, et.al. Biliary tract strictures after orthotopic liver transplantation: diagnosis and management.. Endoscopy, 1994. 26 (6)(6): p. 517-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7828563/* Hasselgren, PO, Prevention and treatment of ischemia of the liver.. Surg Gynecol Obstet, 1987. 164 (2)(2): p. 187-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3544277/. Die Schwere des Ischämie-/Reperfusionsschadens ist abhängig von der Länge der CIT * Heidenhain, C, Pratschke, J, Puhl, G, Neumann, U, Pascher, A, Veltzke-Schlieker, W, et.al. Incidence of and risk factors for ischemic-type biliary lesions following orthotopic liver transplantation.. Transpl Int, 2010. 23 (1)(1): p. 14-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19691661/.
Die Warm-Ischämiezeit (WIT) bei Organspende nach Hirntod beginnt bei Platzierung des Organs im Empfänger und endet mit der Reperfusion. Es konnte in Studien herausgearbeitet werden, dass mit längerer WIT das Risiko und der Schweregrad des Ischämie-Reperfusionsschadens zunimmt * Sirivatanauksorn, Y, Taweerutchana, V, Limsrichamrern, S, Kositamongkol, P, Mahawithitwong, P, Asavakarn, S, et.al. Recipient and perioperative risk factors associated with liver transplant graft outcomes.. Transplant Proc, 2012. 44 (2)(2): p. 505-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22410056/* Miyamoto, S, Polak, WG, Geuken, E, Peeters, PM, de Jong, KP, Porte, RJ, et.al. Liver transplantation with preservation of the inferior vena cava. A comparison of conventional and piggyback techniques in adults.. Clin Transplant, 2004. 18 (6)(6): p. 686-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15516245/* Platz, KP, Mueller, AR, Schäfer, C, Jahns, S, Guckelberger, O, Neuhaus, P, Influence of warm ischemia time on initial graft function in human liver transplantation.. Transplant Proc, 1997. 29 (8)(8): p. 3458-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9414789/* Clavien, PA, Harvey, PR, Strasberg, SM, Preservation and reperfusion injuries in liver allografts. An overview and synthesis of current studies.. Transplantation, 1992. 53 (5)(5): p. 957-78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1585489/* Morimoto, T, Kusumoto, K, Isselhard, W, Impairment of grafts by short-term warm ischemia in rat liver transplantation.. Transplantation, 1991. 52 (3)(3): p. 424-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1897012/* Cisneros, C, Guillén, F, Gomez, R, Gutierrez, J, Vorwald, P, Montero, A, et.al. Analysis of warm ischemia time for prediction of primary nonfunction of the hepatic graft.. Transplant Proc, 1991. 23 (3)(3): p. 1976., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2063456/. Auch das Auftreten eines primären Transplantatversagens ist abhängig von der Länge der WIT * Lattanzi, B, Ott, P, Rasmussen, A, Kudsk, KR, Merli, M, Villadsen, GE, Ischemic Damage Represents the Main Risk Factor for Biliary Stricture After Liver Transplantation: A Follow-Up Study in a Danish Population.. In Vivo, 2018. 32 (6)(6): p. 1623-1628., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30348725/* Buis, CI, Verdonk, RC, Van der Jagt, EJ, van der Hilst, CS, Slooff, MJ, Haagsma, EB, et.al. Nonanastomotic biliary strictures after liver transplantation, part 1: Radiological features and risk factors for early vs. late presentation.. Liver Transpl, 2007. 13 (5)(5): p. 708-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17457932/.
Konsensbasierte Empfehlung 7.8
Die Dauer des Intensivaufenthaltes des Spenders und vorausgegangene Vasopressorengabe sollten bei der Organannahme berücksichtigt werden, da sie das Transplantatüberleben beeinflussen.
Akzeptanz von Organangeboten VIII
Hintergrund
Frühere UNOS-Daten haben gezeigt, dass Spenderorgane, die einer verlängerten Hypotonie ausgesetzt waren, keine signifikant höhere Rate an Transplantatdysfunktion haben. Jedoch war diese erhöht, wenn die Spender zuvor mit Noradrenalin behandelt wurden * Briceño, J, Marchal, T, Padillo, J, Solórzano, G, Pera, C, Influence of marginal donors on liver preservation injury.. Transplantation, 2002. 74 (4)(4): p. 522-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352912/.
Der hepatische Blutfluss nimmt mit zunehmender Hypotonie und Verwendung hoher Dosen von Vasopressoren ab und infolgedessen kann es zu ischämischen Leberschäden kommen. In einer retrospektiven Studie mit 365 Patienten konnte häufiger eine frühe Transplantatdysfunktion beobachtet werden, wenn die Spender eine Hypotonie hatten, die auf Dopaminspiegel von mehr als 15 µg/kg/min refraktär war * Lucidi, V, Lemyé, AC, Baire, L, Buggenhout, A, Hoang, AD, Loi, P, et.al. Use of marginal donors for liver transplantation: a single-center experience within the Eurotransplant patient-driven allocation system.. Transplant Proc, 2007. 39 (8)(8): p. 2668-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17954203/. Die Verwendung von hohen Dosen von Dopamin war jedoch nicht mit einer Transplantatdysfunktion verbunden, wenn der Blutdruck des Spenders über 90 mmHg gehalten wurde. Die kombinierte Gabe von Noradrenalin zusammen mit Dopamin (Dosis >10 μg/kg/min) war in einer anderen Studie mit einem erhöhten Transplantatversagen assoziiert * Saidi, RF, Utilization of expanded criteria donors in liver transplantation.. Int J Organ Transplant Med, 2013. 4 (2)(2): p. 46-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25013654/.
In weiteren Studien hatte die Gabe von Dopamin in einer Dosis >10 μg/kg/min * Reddy, S, Zilvetti, M, Brockmann, J, McLaren, A, Friend, P, Liver transplantation from non-heart-beating donors: current status and future prospects.. Liver Transpl, 2004. 10 (10)(10): p. 1223-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15376341/ oder >6 μg/kg/min * Saab, S, Chang, AJ, Comulada, S, Geevarghese, SK, Anselmo, RD, Durazo, F, et.al. Outcomes of hepatitis C- and hepatitis B core antibody-positive grafts in orthotopic liver transplantation.. Liver Transpl, 2003. 9 (10)(10): p. 1053-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14526400/ einen negativen Effekt auf die frühe Transplantatfunktion, während eine geringere Dopamindosis von 4 μg/kg/min keine ungünstigen Effekte auf die Transplantatfunktion aufwiese * Benck, U, Jung, M, Krüger, B, Grimm, A, Weiss, C, Yard, BA, et.al. Donor Dopamine Does Not Affect Liver Graft Survival: Evidence of Safety From a Randomized Controlled Trial.. Liver Transpl, 2018. 24 (10)(10): p. 1336-1345., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30102825/. Andere Faktoren wie Alter und Fettgehalt der Leber könnten in diesen Studien jedoch einen Bias verursacht haben.
In einer weiteren großen retrospektiven Studie * Cuende, N, Miranda, B, Cañón, JF, Garrido, G, Matesanz, R, Donor characteristics associated with liver graft survival.. Transplantation, 2005. 79 (10)(10): p. 1445-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15912118/ wurde u.a. der Einfluss einer Vasopressortherapie des Spenders auf die spätere Transplantatfunktion evaluiert. Eine Dopamin-Infusion mit einer Dosis von mehr als 15 µg/kg/min war mit einem schlechteren Überleben des Transplantats verbunden. Auf der anderen Seite war die Verabreichung von Noradrenalin mit einem besseren Überleben verbunden. Der potentiell protektive Nutzen einer Noradrenalingabe beim Spender lässt sich vermutlich folgendermaßen erklären: Im Rahmen eines Hirntodes kommt es anfangs zu einer Vasokonstriktion im viszeralen Stromgebiet, gefolgt von einer Vasodilatation, die eine Abnahme des Perfusionsdrucks bewirkt. Dies ist durch ein Absinken der endogenen Noradrenalinspiegel deutlich unterhalb der Basalspiegel * Herijgers, P, Leunens, V, Tjandra-Maga, TB, Mubagwa, K, Flameng, W, Changes in organ perfusion after brain death in the rat and its relation to circulating catecholamines.. Transplantation, 1996. 62 (3)(3): p. 330-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8779678/ zu erklären, was zu einer Hypoperfusion führen und somit Organschäden verursachen kann.
Briceño et al. * Briceño, J, Marchal, T, Padillo, J, Solórzano, G, Pera, C, Influence of marginal donors on liver preservation injury.. Transplantation, 2002. 74 (4)(4): p. 522-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12352912/ berichteten, dass hohen Dosen von inotropen Arzneimitteln zudem zu einer Zunahme von Konservierungsschäden führen. In einer Studie von Lucidi et al. wurden ein hoher Bedarf an inotropen Medikamenten, ein ICU-Aufenthalt > 4 Tage und ein hoher BMI > 30 des Spenders als Risikofaktoren für eine Transplantatdysfunktion genannt * Lucidi, V, Lemyé, AC, Baire, L, Buggenhout, A, Hoang, AD, Loi, P, et.al. Use of marginal donors for liver transplantation: a single-center experience within the Eurotransplant patient-driven allocation system.. Transplant Proc, 2007. 39 (8)(8): p. 2668-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17954203/.
Die Datenlage zum Einfluss der Dauer des Intensivaufenthaltes des Spenders auf die Transplantatfunktion im Spender ist nur spärlich. Eine große retrospektive Studie * Lucidi, V, Lemyé, AC, Baire, L, Buggenhout, A, Hoang, AD, Loi, P, et.al. Use of marginal donors for liver transplantation: a single-center experience within the Eurotransplant patient-driven allocation system.. Transplant Proc, 2007. 39 (8)(8): p. 2668-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17954203/, die 5150 Lebertransplantationen in Spanien zwischen 1994 und 2001 in Hinblick auf das Überleben des Transplantats in Bezug auf die Eigenschaften des Spenders untersuchte, konnte u.a. zeigen, dass eine kürzere Behandlungszeit des Spenders auf der Intensivstation (<6 Tage) einen signifikanten Einfluss auf das Überleben des Transplantats hatte.
Eine große Studie aus den USA von Burroughs et al., die 10.000 Transplantationen auswertete, konnte ebenfalls im Rahmen einer multivariaten Risikoanalyse ein Intensivaufenthalt >5 Tage des Spenders als Risikofaktor für ein schlechteres Transplantat-Überleben identifiziert werden * Gordon Burroughs, S, Busuttil, RW, Optimal utilization of extended hepatic grafts.. Surg Today, 2009. 39 (9)(9): p. 746-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19779769/. Ähnliche Ergebnisse fanden sich auch in einer Studie mit 3200 Transplantationen an der UCLA (University of California, Los Angelos). In der multivariaten Analyse war ein Krankenhausaufenthalt des Spenders von >5 Tagen mit einer Odds-ratio von 1,3 bzw. 1,5 für ein Transplantatversagen- bzw. mit einer gesteigerten Letalitätsrate verbunden * Cameron, AM, Ghobrial, RM, Yersiz, H, Farmer, DG, Lipshutz, GS, Gordon, SA, et.al. Optimal utilization of donor grafts with extended criteria: a single-center experience in over 1000 liver transplants.. Ann Surg, 2006. 243 (6)(6): p. 748-53; discussion 753-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16772778/.
Hingegen kam eine kleinere retrospektive Studie aus Deutschland zu gegensätzlichen Ergebnissen. Zwischen Dezember 2001 und Dezember 2004 wurden am Universitätsklinikum Heidelberg 165 Lebertransplantationen durchgeführt, von denen 55 % der Transplantate ECD-Kriterien (u.a. Intensivaufenthalt des Spenders >7 Tage) aufwiesen. Weder in der univariaten noch in der multivariablen Analyse konnte ein Einfluss des ECD-Status auf das Transplantatüberleben gezeigt werden * Schemmer, P, Nickkholgh, A, Hinz, U, Gerling, T, Mehrabi, A, Sauer, P, et.al. Extended donor criteria have no negative impact on early outcome after liver transplantation: a single-center multivariate analysis.. Transplant Proc, 2007. 39 (2)(2): p. 529-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17362774/. Auch eine kleinere italienische Studie mit 115 Lebertransplantationen, von denen 57 Patienten ein Organ von einem ECD-Spender erhielten, konnte für den Intensivaufenthalt des Spenders in der uni- und multivariaten Analyse keinen Einfluss auf das Allograft- und Empfänger-Überleben detektieren * Gruttadauria, S, Vizzini, G, Biondo, D, Mandalà, L, Volpes, R, Palazzo, U, et.al. Critical use of extended criteria donor liver grafts in adult-to-adult whole liver transplantation: a single-center experience.. Liver Transpl, 2008. 14 (2)(2): p. 220-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18236398/.
Konsensbasierte Empfehlung 7.9
Die Maschinenperfusion kann zur Testung der Funktion und zur Verbesserung von marginalen Organen angewendet werden. Dies sollte, wann immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien geschehen.
Akzeptanz von Organangeboten IX
Hintergrund
Der Ischämie-Reperfusionsschaden hat einen enormen Einfluss auf die Transplantation solider Organe und ist unter anderem mit einer massiven Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, TNF-α) sowie einem Anstieg von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), einer Neutrophileninfiltration und Aktivierung des Komplementsystems als Antwort in der Reperfusion nach vorangegangener kalter Ischämie verbunden. Daraus können, je nach Schweregrad, Apoptose und Nekrose resultieren. Eine Möglichkeit diese Reaktionen zu mildern, ist die Organkonservierung durch Maschinenperfusion (MP) * Chouchani, ET, Pell, VR, Gaude, E, Aksentijević, D, Sundier, SY, Robb, EL, et.al. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS.. Nature, 2014. 515 (7527)(7527): p. 431-435., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25383517/* Martins, RM, Teodoro, JS, Furtado, E, Rolo, AP, Palmeira, CM, Tralhão, JG, Recent insights into mitochondrial targeting strategies in liver transplantation.. Int J Med Sci, 2018. 15 (3)(3): p. 248-256., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29483816/. Nach Jahren präklinischer Forschung ist diese Methode in den letzten Jahren in die klinische Praxis eingezogen * Watson, CJE, Jochmans, I, From "Gut Feeling" to Objectivity: Machine Preservation of the Liver as a Tool to Assess Organ Viability.. Curr Transplant Rep, 2018. 5 (1)(1): p. 72-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29564205/. Arbeiten zur hypothermen MP zeigen die Möglichkeit derart vorbehandelte Organe mit Erfolg zu transplantieren, ohne jedoch deren Viabilität vor der Transplantation beurteilen zu können * Dutkowski, P, Schlegel, A, de Oliveira, M, Müllhaupt, B, Neff, F, Clavien, PA, HOPE for human liver grafts obtained from donors after cardiac death.. J Hepatol, 2014. 60 (4)(4): p. 765-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24295869/* Guarrera, JV, Henry, SD, Chen, SW, Brown, T, Nachber, E, Arrington, B, et.al. Hypothermic machine preservation attenuates ischemia/reperfusion markers after liver transplantation: preliminary results.. J Surg Res, 2011. 167 (2)(2): p. e365-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20451921/* van Rijn, R, Karimian, N, Matton, APM, Burlage, LC, Westerkamp, AC, van den Berg, AP, et.al. Dual hypothermic oxygenated machine perfusion in liver transplants donated after circulatory death.. Br J Surg, 2017. 104 (7)(7): p. 907-917., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394402/. Dies ist im Gegensatz dazu bei der normothermen MP möglich. Dabei können auch möglich therapeutische Interventionen durchgeführt werden * Dengu, F, Abbas, SH, Ebeling, G, Nasralla, D, Normothermic Machine Perfusion (NMP) of the Liver as a Platform for Therapeutic Interventions during Ex-Vivo Liver Preservation: A Review.. J Clin Med, 2020. 9 (4)(4):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32272760/* Nasralla, D, Coussios, CC, Mergental, H, Akhtar, MZ, Butler, AJ, Ceresa, CDL, et.al. A randomized trial of normothermic preservation in liver transplantation.. Nature, 2018. 557 (7703)(7703): p. 50-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29670285/. Hier sind in den nächsten Jahren erhebliche therapeutische Fortschritte zu erwarten * Eshmuminov, D, Becker, D, Bautista Borrego, L, Hefti, M, Schuler, MJ, Hagedorn, C, et.al. An integrated perfusion machine preserves injured human livers for 1 week.. Nat Biotechnol, 2020. 38 (2)(2): p. 189-198., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31932726/.
7.2. Transmission von Infektionen
Transmission von Infektionen
Wann können Lebern von Spendern mit Hepatitis-B-Virusinfektion verwendet werden?
Konsensbasierte Empfehlung 7.10
Die Leber eines anti-HBc-positiven, HBsAg-negativen Spenders kann transplantiert werden (Tab. „Reaktivierungsprophylaxe nach Transplantation der Leber eines anti-HBc-positiven HBsAg-negativen Spenders“).
Tabelle 14: Reaktivierungsprophylaxe nach Transplantation der Leber eines anti-HBc-positiven HBsAg-negativen Spenders
[Starker Konsens]
Spenderorgan | Empfänger-Status | Empfehlung | |
Anti- HBs | Anti- HBc | ||
Leber eines anti-HBc-positiven, HBsAg-negativen Spenders | – | – | Es soll eine dauerhafte Prophylaxe mit einem Nukleos(t)idanalogon (NA) durchgeführt werden. Die Prophylaxe soll mit dem Zeitpunkt der LT beginnen. Eine kombinierte Prophylaxe mit Hepatitis-B-Immunglobulinen (HBIg) plus NA sollte nicht erfolgen. |
+ | – | Es soll eine dauerhafte NA-Prophylaxe durchgeführt werden. Die Prophylaxe soll mit dem Zeitpunkt der LT beginnen. | |
– | + | Es soll eine dauerhafte NA-Prophylaxe durchgeführt werden. Die Prophylaxe soll mit dem Zeitpunkt der LT beginnen. | |
+ | + | Eine dauerhafte NA-Prophylaxe sollte nicht erfolgen. Ein regelmäßiges Monitoring von HBsAg und HBV-DNA soll durchgeführt werden (alle 3 Monate im 1. Jahr, danach alle 3-6 Monate). | |
Transmission von Infektionen I
Hintergrund
Die Replikation von HBV in Lebern anti-HBc-positiver Spender nach Transplantation wird in der Literatur als de novo HBV-Infektion bezeichnet, obwohl es sich formal um eine Reaktivierung im Hepatozyten handelt. Ohne eine anti-HBV-Prophylaxe nach einer Lebertransplantation beträgt bei isoliert anti-HBc positiven Spender das Risiko für eine de novo-HBV-Infektion 75-80 % bei einem HBsAg negativen/anti-HBc negativen Empfänger, 15-20 % bei einem anti-HBc positiven oder HBsAg positiven Empfänger und 5-10 % bei einem anti-HBc positiven/anti-HBs positiven Empfänger * Prieto, M, Antibody to hepatitis B core antigen-positive grafts: not perfect but no longer marginal.. Liver Transpl, 2009. 15 (10)(10): p. 1164-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19790162/. Lebern von HBsAg negativen, anti-HBc positiven Spendern können sicher transplantiert werden. Die Letalität und der Organverlust sind im Vergleich zu einer Lebertransplantation mit einem HBsAg- und anti-HBc-negativen Organ nicht erhöht, aber es besteht das Risiko einer de novo-HBV-Infektion, das durch lebenslange antivirale Prophylaxe und regelmäßige Kontrollen stark reduziert werden. Wenn eine de novo-HBV-Infektion auftritt, kann die HBV DNA mit NA erfolgreich supprimiert werden * Bohorquez, HE, Cohen, AJ, Girgrah, N, Bruce, DS, Carmody, IC, Joshi, S, et.al. Liver transplantation in hepatitis B core-negative recipients using livers from hepatitis B core-positive donors: a 13-year experience.. Liver Transpl, 2013. 19 (6)(6): p. 611-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23526668/.
Cholongitas E et al. * Cholongitas, E, Papatheodoridis, GV, Burroughs, AK, Liver grafts from anti-hepatitis B core positive donors: a systematic review.. J Hepatol, 2010. 52 (2)(2): p. 272-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034693/ analysierten in einem systematischen Review (Zeitraum 1995-2010) die Literatur bezüglich Lebertransplantationen von anti-HBc positiven (HBV-DNA negativen) Organen. Wenn Spenderlebern von anti-HBc positiven Spendern in HBsAg-negative Empfänger transplantiert wurden, wurde bei 149 (18,9 %) von 788 Empfängern eine de novo HBV-Infektion im Median 24 (5-54) Monate nach der Lebertransplantation beobachtet. Eine Post-Transplant anti-HBV Prophylaxe beeinflusste diese Rate signifikant: 28,2 % (119/422) der Empfänger ohne Prophylaxe und nur 8,2 % (30/366) der Empfänger mit Prophylaxe (p<0,001) erlitten eine de novo Infektion.
Das Risiko einer de novo HBV-Infektion bei HBsAg-negativen Empfängern, welche die Leber eines anti-HBc positiven Spenders ohne HBV-Prophylaxe nach der Transplantation erhielten, ist je nach HBV-Status des Empfängers wie folgt: 47,8 % bei HBV-naiven Empfängern, 13,1 % bei anti-HBc+/anti-HBs- Empfängern, 1,4 % bei anti-HBc+/anti-HBs+ Empfängern und 9,7 % bei nur anti-HBs+ Empfängern * Cholongitas, E, Papatheodoridis, GV, Burroughs, AK, Liver grafts from anti-hepatitis B core positive donors: a systematic review.. J Hepatol, 2010. 52 (2)(2): p. 272-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034693/. Wenn die Empfänger eine HBV-Prophylaxe erhielten, sank das Risiko einer de novo HBV-Infektion bei HBV-naiven Empfängern von 47,8 % auf 12 %, bei anti-HBc-positiven Empfängern von 15,2 % auf 3,4 % und bei ausschließlich anti-HBs-positiven Empfängern von 9,7 % auf 0 % * Cholongitas, E, Papatheodoridis, GV, Burroughs, AK, Liver grafts from anti-hepatitis B core positive donors: a systematic review.. J Hepatol, 2010. 52 (2)(2): p. 272-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034693/. Die HBV-Prophylaxe variierte in den einzelnen Studien und basierte entweder auf der Gabe von HBIg und/oder Lamivudin und/oder HBV-Impfung.
Wenn anti-HBs+/anti-HBc+ Patienten ein Organ eines anti-HBc-positiven Spenders erhalten, liegt das Risiko einer de novo HBV-Infektion bei <2 %, sodass auf eine HBV-Prophylaxe verzichtet werden kann. Wenn gegen HBV geimpfte Patienten ein anti-HBc-positives Organ erhalten, liegt das Risiko für eine de novo HBV-Infektion bei 10 %, sodass eine HBV-Prophylaxe empfohlen wird.
Konsensbasierte Empfehlung 7.11
Die Leber eines HBsAg-positiven Spenders kann in einen HBsAg-positiven oder isoliert anti-HBc-positiven Empfänger transplantiert werden (Tab. „Reaktivierungsprophylaxe nach Transplantation der Leber eines HBsAg-positiven Spenders“). Spender und Empfänger sollen keine Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus aufweisen.
Tabelle 15: Reaktivierungsprophylaxe nach Transplantation der Leber eines HBsAg-positiven Spenders
[Starker Konsens]
Spenderorgan | Empfänger-Status | Empfehlung | |
HBsAg | Anti-HBc | ||
Leber eines HBsAg-positiven Spenders | + | + | Es soll eine dauerhafte Prophylaxe mit einem Nukleos(t)idanalogon (NA) durchgeführt werden. Die Prophylaxe soll mit dem Zeitpunkt der LT beginnen. Die Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulinen (HBIg) sollte nicht erfolgen. |
– | + | Es soll eine dauerhafte NA-Prophylaxe bzw. bis zur HBsAg-Serokonversion durchgeführt werden. Die Prophylaxe soll mit dem Zeitpunkt der LT beginnen. | |
Transmission von Infektionen II
Hintergrund
Bisher liegen erst wenige Studien zur Lebertransplantation mit HBsAg-positiven Organen vor * Ballarin, R, Cucchetti, A, Russo, FP, Magistri, P, Cescon, M, Cillo, U, et.al. Long term follow-up and outcome of liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors.. World J Gastroenterol, 2017. 23 (12)(12): p. 2095-2105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28405138/* Choi, Y, Choi, JY, Yi, NJ, Lee, K, Mori, S, Hong, G, et.al. Liver transplantation for HBsAg-positive recipients using grafts from HBsAg-positive deceased donors.. Transpl Int, 2013. 26 (12)(12): p. 1173-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24131436/* Jeng, LB, Thorat, A, Yang, HR, Yeh, CC, Chen, TH, Hsu, CH, et.al. Successful use of hepatitis B surface antigen-positive liver grafts - an effective source for donor organs in endemic areas: a single-center experience.. Ann Transplant, 2015. 20 (): p. 103-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25703063/* Li, Z, Hu, Z, Xiang, J, Zhou, J, Yan, S, Wu, J, et.al. Use of hepatitis B surface antigen-positive grafts in liver transplantation: a matched analysis of the US National database.. Liver Transpl, 2014. 20 (1)(1): p. 35-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24142889/* Loggi, E, Conti, F, Cucchetti, A, Ercolani, G, Pinna, AD, Andreone, P, Liver grafts from hepatitis B surface antigen-positive donors: A review of the literature.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (35)(35): p. 8010-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27672295/* Loggi, E, Micco, L, Ercolani, G, Cucchetti, A, Bihl, FK, Grazi, GL, et.al. Liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors: a safe way to expand the donor pool.. J Hepatol, 2012. 56 (3)(3): p. 579-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027583/* Wei, L, Chen, D, Zhang, B, Zhao, Y, Liu, B, Shi, H, et.al. Long-term outcome and recurrence of hepatitis B virus following liver transplantation from hepatitis B surface antigen-positive donors in a Chinese population.. J Viral Hepat, 2018. 25 (12)(12): p. 1576-1581., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30009520/* Yu, S, Yu, J, Zhang, W, Cheng, L, Ye, Y, Geng, L, et.al. Safe use of liver grafts from hepatitis B surface antigen positive donors in liver transplantation.. J Hepatol, 2014. 61 (4)(4): p. 809-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24824283/. Die Leber eines HBsAg-positiven Spenders kann in einen HBsAg-positiven Empfänger mit gutem Patientenüberleben transplantiert werden. Der Empfänger darf keine Deltavirus-Co-Infektion haben * Ballarin, R, Cucchetti, A, Russo, FP, Magistri, P, Cescon, M, Cillo, U, et.al. Long term follow-up and outcome of liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors.. World J Gastroenterol, 2017. 23 (12)(12): p. 2095-2105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28405138/ und soll ein negatives HDV-Antigen, negative IgM anti-HDV Antikörper, negative IgG anti-HDV Antikörper oder mit einem Titer von <1:100 oder unterhalb der Nachweisgrenze des Assays aufweisen. In einer italienischen Studie erhielten 28 von 1408 (2 %) der Lebertransplantierten ein HBsAg positives Organ. Von den 28 HBsAg-positiven Spendern waren 21 % HBV DNA positiv (75 %) und 7 Patienten waren HBV-DNA negativ. Die Nachbeobachtungszeit betrug 63,7 Monate. Die 1-, 3- und 5-Jahresüberlebensraten lagen bei 85,7 %, 82,1 % und 78,4 % und sind vergleichbar mit denen von Patienten, die ein HBsAg-negatives Organ erhielten, wenn das Spenderorgan einen Fibrosegrad von <1 und einen Grading Score von <4 aufwies * Ballarin, R, Cucchetti, A, Russo, FP, Magistri, P, Cescon, M, Cillo, U, et.al. Long term follow-up and outcome of liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors.. World J Gastroenterol, 2017. 23 (12)(12): p. 2095-2105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28405138/. Diese Daten belegen, dass eine Lebertransplantation mit einem HBsAg-positiven Organ gute Überlebensraten zeigt. Bei 4 Patienten (14,3 %) wurde eine aktive Hepatitis B histologisch bestätigt. Diese Patienten erhielten Lamivudin und HBIg und die HBV-Reaktivierung (charakterisiert als das Wiederauftreten des HBsAg und der HBV DNA im Serum) trat nach 2,1 ± 1,4 Monaten auf * Ballarin, R, Cucchetti, A, Russo, FP, Magistri, P, Cescon, M, Cillo, U, et.al. Long term follow-up and outcome of liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors.. World J Gastroenterol, 2017. 23 (12)(12): p. 2095-2105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28405138/.
Studien haben gezeigt, dass es trotz der Gabe von HBIg (egal ob in einer hohen oder niedrigen Dosierung) immer zu einer HBsAg-Positivität des Empfängers kommt und somit die Gabe von HBIg nicht sinnvoll ist * Jeng, LB, Thorat, A, Yang, HR, Yeh, CC, Chen, TH, Hsu, CH, et.al. Successful use of hepatitis B surface antigen-positive liver grafts - an effective source for donor organs in endemic areas: a single-center experience.. Ann Transplant, 2015. 20 (): p. 103-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25703063/* Yu, S, Yu, J, Zhang, W, Cheng, L, Ye, Y, Geng, L, et.al. Safe use of liver grafts from hepatitis B surface antigen positive donors in liver transplantation.. J Hepatol, 2014. 61 (4)(4): p. 809-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24824283/* Franchello, A, Ghisetti, V, Marzano, A, Romagnoli, R, Salizzoni, M, Transplantation of hepatitis B surface antigen-positive livers into hepatitis B virus-positive recipients and the role of hepatitis delta coinfection.. Liver Transpl, 2005. 11 (8)(8): p. 922-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16035057/* Fung, J, Chan, SC, Cheung, C, Yuen, MF, Chok, KS, Sharr, W, et.al. Oral nucleoside/nucleotide analogs without hepatitis B immune globulin after liver transplantation for hepatitis B.. Am J Gastroenterol, 2013. 108 (6)(6): p. 942-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23629601/. Die Empfänger eines HBsAg-positiven Organs benötigen eine lebenslange antivirale Therapie mit NA. Wenn ein HBsAg-positives Organ in einen isoliert anti-HBc-positiven Empfänger transplantiert wird, kann es selbst nach dem Auftreten von HBsAg-Positivität des Empfängers nach der Transplantation im weiteren Verlauf zu einer HBsAg-Serokonversion kommen * Loggi, E, Micco, L, Ercolani, G, Cucchetti, A, Bihl, FK, Grazi, GL, et.al. Liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors: a safe way to expand the donor pool.. J Hepatol, 2012. 56 (3)(3): p. 579-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027583/.
Transmission von Infektionen III
Wann können Lebern von Spendern mit Hepatitis-C-Virusinfektion verwendet werden?
Konsensbasierte Empfehlung 7.12
HCV-positive Spenderorgane sollen für HCV-positive Empfänger verwendet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.13
HCV-positive Spenderorgane können im Rahmen der erweiterten Spenderkriterien nach Aufklärung des Empfängers auch für HCV-negative Empfänger verwendet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.14
Nach der Lebertransplantation soll eine antivirale Therapie (DAA) des Empfängers durchgeführt werden.
Transmission von Infektionen V
Hintergrund
Nicht nur bei HCV-positiven Transplantatempfängern, die ein HCV-positives Organ erhalten, sondern auch bei HCV-positiven Patienten, die ein HCV-negatives Spenderorgan erhalten, tritt regelhaft eine HCV-Infektion der Spenderleber auf * Ellingson, K, Seem, D, Nowicki, M, Strong, DM, Kuehnert, MJ, Estimated risk of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection among potential organ donors from 17 organ procurement organizations in the United States.. Am J Transplant, 2011. 11 (6)(6): p. 1201-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645253/. Eine effektive antivirale Therapie der Hepatitis C ist daher post-LT erforderlich. Eine rekurrente Virushepatitis wurde bislang mit einem post-LT aufgetretenen Diabetes mellitus, einer fibrosierenden cholestatischen Hepatitis, einer rekurrenten Leberzirrhose sowie einem reduzierten Transplantat- und Patientenüberleben assoziiert * Ellingson, K, Seem, D, Nowicki, M, Strong, DM, Kuehnert, MJ, Estimated risk of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection among potential organ donors from 17 organ procurement organizations in the United States.. Am J Transplant, 2011. 11 (6)(6): p. 1201-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645253/.
Der Organempfänger benötigt nach der Lebertransplantation eine antivirale Therapie mit „direct-acting antiviral agents“ (DAA). Bei Patienten ohne Lebertransplantation ist eine Hepatitis C-Infektion unter Einsatz von DAA in 95-100 % der Fälle heilbar. Auch nach einer Lebertransplantation zeigen Kombinationstherapien mit DAA eine hohe Effektivität und ein gutes Sicherheitsprofil * Sugawara, Y, Hibi, T, Direct-acting agents for hepatitis C virus before and after liver transplantation.. Biosci Trends, 2018. 11 (6)(6): p. 606-611., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29238003/. Das Patienten- und Transplantatüberleben zwischen HCV-RNA positiven Empfängern eines HCV-RNA positiven oder eines HCV-RNA negativen Organes ist vergleichbar * Northup, PG, Argo, CK, Nguyen, DT, McBride, MA, Kumer, SC, Schmitt, TM, et.al. Liver allografts from hepatitis C positive donors can offer good outcomes in hepatitis C positive recipients: a US National Transplant Registry analysis.. Transpl Int, 2010. 23 (10)(10): p. 1038-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20444239/, sofern ältere Spender und Spender mit einer signifikanten Fibrose (>F2) vermieden werden * Khapra, AP, Agarwal, K, Fiel, MI, Kontorinis, N, Hossain, S, Emre, S, et.al. Impact of donor age on survival and fibrosis progression in patients with hepatitis C undergoing liver transplantation using HCV+ allografts.. Liver Transpl, 2006. 12 (10)(10): p. 1496-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16964597/.
Aufgrund der Organknappheit und der fehlenden künstlichen Ersatzmöglichkeiten werden Möglichkeiten gesucht, den Spenderpool im Erwachsenenbereich zu erweitern. In den USA waren zwischen 2004-2008 5,6 % der Organspender HCV positiv * Ellingson, K, Seem, D, Nowicki, M, Strong, DM, Kuehnert, MJ, Estimated risk of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection among potential organ donors from 17 organ procurement organizations in the United States.. Am J Transplant, 2011. 11 (6)(6): p. 1201-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645253/* Kucirka, LM, Namuyinga, R, Hanrahan, C, Montgomery, RA, Segev, DL, Provider utilization of high-risk donor organs and nucleic acid testing: results of two national surveys.. Am J Transplant, 2009. 9 (5)(5): p. 1197-204., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19422344/. HCV-positive Spenderlebern wurden bisher nur in Ausnahmefällen in HCV-negative Empfänger transplantiert, da post-LT aggressivere Verläufe der Hepatitis C befürchtet wurden. Durch die Verfügbarkeit der sicheren und hocheffizienten antiviralen Therapie mit den DAA werden inzwischen auch Lebertransplantationen von HCV RNA-positiven Organen in HCV-negativen Empfängern erfolgreich durchgeführt * Cotter, TG, Paul, S, Sandıkçı, B, Couri, T, Bodzin, AS, Little, EC, et.al. Increasing Utilization and Excellent Initial Outcomes Following Liver Transplant of Hepatitis C Virus (HCV)-Viremic Donors Into HCV-Negative Recipients: Outcomes Following Liver Transplant of HCV-Viremic Donors.. Hepatology, 2019. 69 (6)(6): p. 2381-2395., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30706517/. Es wurden UNOS (United Network for Organ Sharing)-Daten von 24.724 Lebertransplantierten im Zeitraum von Januar 2014 bis Dezember 2018 ausgewertet. Insgesamt erhielten 1.358 Empfänger, davon 210 HCV RNA negativ, Organe von HCV-RNA-positiven Spendern. Bei HCV-RNA-positiven Empfängern zeigte sich kein Unterschied im Überleben, ob sie ein HCV RNA-positives (N=1.148) oder HCV RNA-negatives und anti-HCV-negatives Organ (n=6.321) transplantiert bekamen. Wenn hingegen HCV-RNA-negative Empfänger (N=210) ein HCV-RNA-positives Organ erhielten, war ihr Überleben etwas geringer (P=0.049) als bei HCV-RNA-positiven Patienten (n=1.148), die ein HCV RNA-positives Organ bekamen. Wenn jedoch die Empfänger- und Spendercharakteristika angepasst wurden, lagen keine signifikanten Unterschiede mehr vor * Thuluvath, PJ, Bruno, DA, Alukal, J, Satapathy, SK, Thuluvath, AJ, Zhang, T, Use of HCV-Positive Livers in HCV-Negative Recipients.. Am J Gastroenterol, 2020. 115 (7)(7): p. 1045-1054., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32618655/.
Bislang liegen für die Verwendung von HCV-positiven Spenderorganen noch keine prospektiven Studien zu prophylaktischen Therapieregimen oder dem optimalen Zeitpunkt für den Beginn einer antiviralen Therapie vor. In kleinen Fallserien wurden die Patienten mit DAA erfolgreich behandelt * Bethea, E, Arvind, A, Gustafson, J, Andersson, K, Pratt, D, Bhan, I, et.al. Immediate administration of antiviral therapy after transplantation of hepatitis C-infected livers into uninfected recipients: Implications for therapeutic planning.. Am J Transplant, 2020. 20 (6)(6): p. 1619-1628., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31887236/* Kapila, N, Menon, KVN, Al-Khalloufi, K, Vanatta, JM, Murgas, C, Reino, D, et.al. Hepatitis C Virus NAT-Positive Solid Organ Allografts Transplanted Into Hepatitis C Virus-Negative Recipients: A Real-World Experience.. Hepatology, 2020. 72 (1)(1): p. 32-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31659775/* Ting, PS, Hamilton, JP, Gurakar, A, Urrunaga, NH, Ma, M, Glorioso, J, et.al. Hepatitis C-positive donor liver transplantation for hepatitis C seronegative recipients.. Transpl Infect Dis, 2019. 21 (6)(6): p. e13194., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31609520/. In einer prospektiven, monozentrischen Studie konnte gezeigt werden, dass Lebern von HCV-RNA-positiven Spendern erfolgreich in HCV-RNA-negative Empfänger transplantiert werden können. Im Zeitraum von 18-140 Tagen nach der Lebertransplantation wurde mit der antiviralen DAA-Therapie begonnen. 63 % der Patienten erreichten nach 12 Wochen eine virologische Response (SVR 12). Weitere 6 Patienten zeigten eine End-of-Treatment Response, 5 Patienten wurden gerade noch behandelt und ein Patient hatte noch keine Therapie erhalten. Kein HCV-Therapieversagen wurde beobachtet. Es gab in beiden Gruppen keine Unterschiede bezüglich der 30 Tage- und 1-Jahres-Organ- und -Patientenüberleben, Länge des stationären Aufenthaltes, von Gallenwegs- und Gefäßkomplikationen oder einer CMV-Virämie * Anwar, N, Kaiser, TE, Bari, K, Schoech, M, Diwan, TS, Cuffy, MC, et.al. Use of Hepatitis C Nucleic Acid Test-Positive Liver Allografts in Hepatitis C Virus Seronegative Recipients.. Liver Transpl, 2020. 26 (5)(5): p. 673-680., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32125753/.
Im seltenen Fall einer DAA-vorbehandelten Spenderleber mit Relapse besteht die Möglichkeit der Übertragung von Resistenz-assoziierten HCV-Varianten (RAVs). In einem solchen Fall sollte schnellstmöglich eine Sequenzierung der RAVs durchgeführt und bei der Auswahl des Therapieregimes die individuelle Resistenzlage beachtet werden. Die Kombinierbarkeit der inzwischen vorliegenden direkt-antiviralen Substanzen macht jedoch ein wiederholtes Therapieversagen äußerst unwahrscheinlich.
HCV-RNA-positive Organe können auch in Empfänger mit einer ausgeheilten Hepatitis C transplantiert werden. Der Organempfänger wird zwar erneut mit dem Hepatitis C Virus infiziert, aber in Fallserien konnte gezeigt werden, dass eine erneute antivirale Therapie mit DAAs erfolgreich zur erneuten Ausheilung der Hepatitis C führte * Campos-Varela, I, Agudelo, EZ, Sarkar, M, Roberts, JP, Terrault, NA, Use of a hepatitis C virus (HCV) RNA-positive donor in a treated HCV RNA-negative liver transplant recipient.. Transpl Infect Dis, 2018. 20 (1)(1):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29125670/* Willuweit, K, Canbay, A, Gerken, G, Timm, J, Paul, A, Treckmann, J, et.al. Liver transplantation from HCV RNA-positive donors in the era of interferon-free HCV therapeutics: a re-examination of the situation.. Minerva Gastroenterol Dietol, 2017. 63 (1)(1): p. 55-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27824245/.
Transmission von Infektionen VI
Wann können Lebern von Spendern mit HIV-Infektion verwendet werden?
Konsensbasierte Empfehlung 7.15
Die Leber eines HIV-positiven Spenders kann nach entsprechender Aufklärung für einen HIV-positiven Empfänger verwendet werden.
Transmission von Infektionen VI
Hintergrund
Studien belegen, dass HIV-positive Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose von einer Lebertransplantation mit einem HIV-negativen Spenderorgan bezüglich des Überlebens sehr profitieren * Locke, JE, Durand, C, Reed, RD, MacLennan, PA, Mehta, S, Massie, A, et.al. Long-term Outcomes After Liver Transplantation Among Human Immunodeficiency Virus-Infected Recipients.. Transplantation, 2016. 100 (1)(1): p. 141-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26177090/. Inzwischen haben HIV-positive Empfänger ein ähnliches Überleben wie HIV-negative Empfänger von HIV-negativen Spenderorganen * Sawinski, D, Goldberg, DS, Blumberg, E, Abt, PL, Bloom, RD, Forde, KA, Beyond the NIH Multicenter HIV Transplant Trial Experience: Outcomes of HIV+ Liver Transplant Recipients Compared to HCV+ or HIV+/HCV+ Coinfected Recipients in the United States.. Clin Infect Dis, 2015. 61 (7)(7): p. 1054-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26082506/. Bisher gibt es aber noch sehr limitierte Erfahrungen mit HIV-positiven Spenderlebern für HIV-positive Empfänger. Seit 2016 wurde die Verwendung von HIV-positiven Spenderlebern in den USA erlaubt. Eine HIV-Superinfektion (Infektion mit einem zweiten HIV-Stamm) stellt ein wichtiges potentielles Risiko dar * Redd, AD, Quinn, TC, Tobian, AA, Frequency and implications of HIV superinfection.. Lancet Infect Dis, 2013. 13 (7)(7): p. 622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726798/. Wenn das Virus des HIV-positiven Spenders eine Drug Resistance-Mutation hat, kann ggf. die Virusinfektion beim Empfänger mit der antiretroviralen Therapie nicht mehr kontrolliert werden. Im Jahr 2016 wurde in der Schweiz einem HIV-positiven Empfänger die Leber eines hirntoten HIV-positiven Spenders transplantiert * Calmy, A, van Delden, C, Giostra, E, Junet, C, Rubbia Brandt, L, Yerly, S, et.al. HIV-Positive-to-HIV-Positive Liver Transplantation.. Am J Transplant, 2016. 16 (8)(8): p. 2473-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27109874/ und im gleichen Jahr wurde eine derartige Transplantation in Großbritannien durchgeführt * Hathorn, E, Smit, E, Elsharkawy, AM, Bramhall, SR, Bufton, SA, Allan, S, et.al. HIV-Positive-to-HIV-Positive Liver Transplantation.. N Engl J Med, 2016. 375 (18)(18): p. 1807-1809., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27806218/. In Südafrika wurde im Jahr 2017 im Rahmen einer Lebendspende eine Splitleber eines HIV-positiven Spenders in einen HIV-positiven Empfänger transplantiert * Botha, J, Fabian, J, Etheredge, H, Conradie, F, Tiemessen, CT, HIV and Solid Organ Transplantation: Where Are we Now.. Curr HIV/AIDS Rep, 2019. 16 (5)(5): p. 404-413., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31482298/.
Im Jahr 2017 spendete in Südafrika eine HIV-positive Mutter für ihr HIV-negatives Kind eine linkslaterale Splitleber * Botha, J, Conradie, F, Etheredge, H, Fabian, J, Duncan, M, Haeri Mazanderani, A, et.al. Living donor liver transplant from an HIV-positive mother to her HIV-negative child: opening up new therapeutic options.. AIDS, 2018. 32 (16)(16): p. F13-F19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30281558/. Das HIV-negative Kind erhielt präoperativ eine HIV-Prophylaxe. Am 43. Tag nach der Lebertransplantation wurde eine HIV-Serokonversion bei dem Kind nachgewiesen. Ein Abfall der HIV-Antikörper Titer wurde beobachtet und inzwischen sind die Antikörper Titer nicht mehr nachweisbar. Zu keinem Zeitpunkt war bei dem Kind eine Plasma- oder Zell-assoziierte HIV-1-DNA nachweisbar. Ein Jahr nach der Transplantation ging es der Mutter und dem Kind gut * Botha, J, Conradie, F, Etheredge, H, Fabian, J, Duncan, M, Haeri Mazanderani, A, et.al. Living donor liver transplant from an HIV-positive mother to her HIV-negative child: opening up new therapeutic options.. AIDS, 2018. 32 (16)(16): p. F13-F19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30281558/.
Transmission von Infektionen VII
Welche infektiologischen Untersuchungen sind beim Spender vor der Organentnahme durchzuführen?
Konsensbasierte Empfehlung 7.16
Potentielle Spender sollten dahingehend evaluiert werden, ob eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer endemischen Infektion, einschließlich geografischer und saisonaler Infektionen, Berufs-, Tier- und Umweltexposition vorliegt.
Konsensbasierte Empfehlung 7.17
Das Vorhandensein übertragbarer Krankheiten sollte durch serologische Tests auf Toxoplasmose, Lues (TPHA oder TPPA als Suchtest, FTA-ABS als Bestätigungstest), HIV, HBV (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs), HCV (anti-HCV), CMV und EBV erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 7.18
Beim Verdacht auf eine Infektion beim potentiellen Spender sollten mindestens zwei Blutkulturen angelegt werden. Abhängig vom mutmaßlichen Infektionsfokus sollten zusätzlich weitere mikrobiologische Untersuchungen erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 7.19
Die mikrobiologischen und virologischen Ergebnisse sollen den Transplantationszentren umgehend mitgeteilt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.20
Falls durch die regionale Verbreitung bestimmter Erreger oder die individuelle Vorgeschichte des potentiellen Spenders angezeigt, sollten entsprechende Untersuchungen auf diesbezüglich relevante Infektionserreger (z. B. Mykobakterien, Viren, Parasiten, endemische Pilze) erfolgen.
Transmission von Infektionen XII
Welche Infektionen des Spenders stellen keine bzw. eine Kontraindikation für eine LT dar?
Konsensbasierte Empfehlung 7.21
Organe von Spendern mit ausgewählten bakteriellen Infektionen können sicher verwendet werden, wenn eine angemessene Therapie des Spenders vor der Organentnahme und des Empfängers nach der Implantation gewährleistet ist.
Konsensbasierte Empfehlung 7.22
Organe von Spendern mit isolierten mykotischen Infektionen können routinemäßig eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.23
Transplantate von Spendern mit viraler oder parasitärer Erkrankung sollten entsprechend der Art der Infektion und der Dringlichkeit der Transplantation für den Empfänger verwendet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.24
Eine klinisch unkontrollierte Sepsis beim potentiellen Organspender stellt eine Kontraindikation zur Organspende dar. Potenzielle Spender mit einer Sepsis, die jedoch hämodynamisch stabil sind und/oder eine kontinuierliche Reduktion einer Vasopressortherapie vorweisen, können für eine Organtransplantation in Betracht gezogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.25
Die Transplantation einer Leber eines Spenders mit SARS-CoV-2-Infektion kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Transmission von Infektionen XVI
Kommentar
Eine Lebertransplantation ist nicht ohne Risiko für mikrobielle Infektionen, jedoch sind Spender-assoziierte Transmissionen von Infektionen eine seltene Komplikation der Organtransplantation, die bei < 1 % der Transplantationen auftritt, jedoch mit einer erhöhten Morbidität und Letalität assoziiert ist * Fishman, JA, Grossi, PA, Donor-derived infection--the challenge for transplant safety.. Nat Rev Nephrol, 2014. 10 (11)(11): p. 663-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25178971/* Green, M, Covington, S, Taranto, S, Michaels, MG, Wolfe, C, Kaul, DR, Pediatrics and donor-derived disease transmission: The US OPTN experience.. Pediatr Transplant, 2018. 22 (1)(1):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29341396/* Ison, MG, Grossi, P, Donor-derived infections in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 22-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464995/* Ison, MG, Nalesnik, MA, An update on donor-derived disease transmission in organ transplantation.. Am J Transplant, 2011. 11 (6)(6): p. 1123-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21443676/* Karuthu, S, Blumberg, EA, Common infections in kidney transplant recipients.. Clin J Am Soc Nephrol, 2012. 7 (12)(12): p. 2058-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22977217/.
Das Risiko einer SARS-CoV-2 Infektionsübertragung durch eine Lebertransplantation ist unbekannt. Deshalb sollten alle Spender auf eine SARS-CoV-2 Infektion mittels einer RT-PCR (Polymerase Chain Reaction) getestet werden. Die Testung im morgendlichen Speichel ist hierbei empfindlicher als nasopharyngeale Abstriche * Rao, M, Rashid, FA, Sabri, FSAH, Jamil, NN, Zain, R, Hashim, R, et.al. Comparing Nasopharyngeal Swab and Early Morning Saliva for the Identification of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).. Clin Infect Dis, 2021. 72 (9)(9): p. e352-e356., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32761244/* Teo, AKJ, Choudhury, Y, Tan, IB, Cher, CY, Chew, SH, Wan, ZY, et.al. Saliva is more sensitive than nasopharyngeal or nasal swabs for diagnosis of asymptomatic and mild COVID-19 infection.. Sci Rep, 2021. 11 (1)(1): p. 3134., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33542443/. In Abhängigkeit vom Immunschutz des Empfängers sollten eine passive Immunisierung oder perioperative antivirale diskutiert werden, wie in der S1-Leitlinie zur „Versorgung von Lebertransplantierten während der COVID-19-Pandemie“ dargestellt * Tacke, F, Cornberg, M, Sterneck, M, Trebicka, J, Settmacher, U, Bechstein, WO, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (11)(11): p. 1678-1698., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36368659/.
Eine einheitliche Definition für Donor-assoziierte Infektionen („donor-derived infections“ (DDIs) wurde 2011 im Rahmen einer Consensus Konferenz festgelegt * Garzoni, C, Ison, MG, Uniform definitions for donor-derived infectious disease transmissions in solid organ transplantation.. Transplantation, 2011. 92 (12)(12): p. 1297-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21996654/. DDIs lassen sich in die Kategorien „Erwartet“ und „Unerwartet“ unterteilen (Tab. „Donor-assoziierte Transmission von Infektionen“).
Tabelle 16: Donor-assoziierte Transmission von Infektionen
(adaptiert nach * Fishman, JA, Grossi, PA, Donor-derived infection--the challenge for transplant safety.. Nat Rev Nephrol, 2014. 10 (11)(11): p. 663-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25178971/)
[Starker Konsens]
Erwartete Ereignisse | Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, HBV, HCV, Toxoplasma gondii, BK Polyomavirus |
Unerwartete Ereignisse | Viren: Herpes simplex Virus, Adenovirus, HIV, HBV, HCV, HEV, Influenza A/B, Lymphozytisches Choriomeningitis-Virus, Parvovirus B19, Humanes T-Zell lymphotropes Virus 1 und 2, Tollwut, West Nil Virus, Zika Virus, SARS CoV-2 Pilze: Aspergillus spp., Candida spp., Coccidioides neoformans, Histoplasma capsulatum, Scopulariopsis brevicaulis, Zygomycetes (Mucor), Cryptococcus neoformans Bakterien: Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Legionella pneumophila, Klebsiella spp., Ehrlichia spp., Serratia spp., Escherichia coli, Veillonella spp., Brucella spp., Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Nocardia spp., Rickettsia rickettsia, Treponema pallidum, Borrelia spp. Parasiten: Babesia microti, Balamuthia mandrillaris, Plasmodium spp. Naegleria fowleri, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, Schistosoma spp., Strongyloides stercoralis, Echinococcus spp. |
Transmission von Infektionen
Beispiele erwarteter DDIs sind latente oder chronische Infektionen, auf die Spender routinemäßig überprüft werden, und die durch den Einsatz einer Prophylaxe gemildert bzw. verhindert werden können (z.B. Cytomegalovirus und Hepatitis-B-Virus). Unerwartete DDIs sind unter anderem Infektionen, bei denen das Screening entweder nicht routinemäßig durchgeführt wird bzw. verfügbar ist und für die eine Chemoprophylaxe nicht vorgesehen ist. Unerwartete DDIs können aber auch trotz routinemäßigem Spenderscreening, wie z.B. HIV oder HCV aufgrund von falsch negativen serologischen Befunden (diagnostische Lücke) auftreten. Das „US Public Health Service (PHS)“ hat im Jahr 2013 ein evidenzbasiertes Instrument veröffentlicht, welches geeignet ist, anhand von Verhaltensfaktoren eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer HCV-, HBV- oder HIV-Infektion beim Spender zu erfassen * Seem, DL, Lee, I, Umscheid, CA, Kuehnert, MJ, Excerpt from PHS guideline for reducing HIV, HBV and HCV transmission through organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 (8)(8): p. 1953-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890284/. Darüber hinaus kann eine Risiko-Klassifizierung in 5 Kategorien (inakzeptables Risiko (R1), akzeptables Risiko (R2), kalkuliertes Risiko (R3), nicht bewertbares Risiko (R4) und Standardrisiko (R5)) vorgenommen werden, um die Sicherheit und die Akzeptanz von Spendern nach Art der Infektionen zu bewerten * Nanni Costa, A, Grossi, P, Gianelli Castiglione, A, Grigioni, WF, Quality and safety in the Italian donor evaluation process.. Transplantation, 2008. 85 (8 Suppl)(8 Suppl): p. S52-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18425037/(Tab. „Risikobewertung der Infektions-Transmission“ im Appendix).
Aktive Infektionen bei Spendern schließen eine Organspende nicht unbedingt aus. Typischerweise manifestieren sich die Infektionen innerhalb der ersten Wochen nach Transplantation * Fishman, JA, Infection in solid-organ transplant recipients.. N Engl J Med, 2007. 357 (25)(25): p. 2601-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18094380/, * Iwamoto, M, Jernigan, DB, Guasch, A, Trepka, MJ, Blackmore, CG, Hellinger, WC, et.al. Transmission of West Nile virus from an organ donor to four transplant recipients.. N Engl J Med, 2003. 348 (22)(22): p. 2196-203., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12773646/, * Theodoropoulos, N, Ison, MG, Current issues in transplant infectious diseases.. Curr Infect Dis Rep, 2013. 15 (6)(6): p. 453-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24142771/ können jedoch auch Monate später auftreten * Ison, MG, Hager, J, Blumberg, E, Burdick, J, Carney, K, Cutler, J, et.al. Donor-derived disease transmission events in the United States: data reviewed by the OPTN/UNOS Disease Transmission Advisory Committee.. Am J Transplant, 2009. 9 (8)(8): p. 1929-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19538493/, * MacEwen, CR, Ryan, A, Winearls, CG, Donor transmission of Cryptococcus neoformans presenting late after renal transplantation.. Clin Kidney J, 2013. 6 (2)(2): p. 224-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26019853/. In einer Auswertung des „Disease Transmission Advisory Committee“ in den USA von 2008-2012 wurde die Zeit von der Transplantation bis zur Erkennung der übertragenen Infektion analysiert * Green, M, Covington, S, Taranto, S, Wolfe, C, Bell, W, Biggins, SW, et.al. Donor-derived transmission events in 2013: a report of the Organ Procurement Transplant Network Ad Hoc Disease Transmission Advisory Committee.. Transplantation, 2015. 99 (2)(2): p. 282-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25594557/. Fast 80 % aller übertragenen Infektionen wurden innerhalb der ersten drei Monate nach der Transplantation erkannt, und drei Viertel davon innerhalb der ersten 30 Tage nach der Transplantation (Tab. „Tage nach Transplantation bis zur Erkennung einer Donor-assoziierten Infektion“ im Appendix).
Das Ziel des Infektionsscreenings bei potentiellen Spendern ist die Identifizierung von Krankheiten, die den Spenderkandidaten oder den beabsichtigten Empfänger betreffen können * Len, O, Garzoni, C, Lumbreras, C, Molina, I, Meije, Y, Pahissa, A, et.al. Recommendations for screening of donor and recipient prior to solid organ transplantation and to minimize transmission of donor-derived infections.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 10-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24476053/, * Morris, MI, Fischer, SA, Ison, MG, Infections transmitted by transplantation.. Infect Dis Clin North Am, 2010. 24 (2)(2): p. 497-514., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20466280/. Um das Risiko einer unbeabsichtigten Infektionstransmission zu verringern, sollte eine Evaluation vorausgegangener Infektionen beim Spender und Risikofaktoren für Infektionskrankheiten (z.B. Risiko lokaler endemischer Infektionen oder Reisen in endemische Gebiete) erfolgen und das Bewusstsein für aktuelle Muster geografisch endemischer Infektionen (z.B. Zika-Virus Epidemie 2015/2016 in Lateinamerika oder die weltweite Covid-19 Pandemie 2020) Voraussetzung sein. Für weitere Einzelheiten wird auf den Appendix verwiesen.
Grundsätzlich ist eine Übertragung einer SARS-CoV-2-Infektion durch einen infizierten Spender denkbar, da SARS-CoV-2 RNA in der Leber verstorbener Patienten nachgewiesen werden konnte * Chornenkyy, Y, Mejia-Bautista, M, Brucal, M, Blanke, T, Dittmann, D, Yeldandi, A, et.al. Liver Pathology and SARS-CoV-2 Detection in Formalin-Fixed Tissue of Patients With COVID-19.. Am J Clin Pathol, 2021. 155 (6)(6): p. 802-814., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33914058/. Bislang ist jedoch kein Fall einer gesicherten Übertragung von SARS-CoV-2 vom Spender auf einen Lebertransplantatempfänger mit nachfolgender klinischer Symptomatik bekannt. Gemäß aktueller Registerdaten und prospektiver nationaler Register unterscheiden sich die kurzfristigen Ergebnisse der Lebertransplantation nicht in Abhängigkeit des Nachweises von SARS-CoV-2-RNA in den Atemwegen des Spenders * Goldman, JD, Pouch, SM, Woolley, AE, Booker, SE, Jett, CT, Fox, C, et.al. Transplant of organs from donors with positive SARS-CoV-2 nucleic acid testing: A report from the organ procurement and transplantation network ad hoc disease transmission advisory committee.. Transpl Infect Dis, 2023. 25 (1)(1): p. e14013., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36694448/, * Montiel Villalonga, P, Martínez-Alpuente, I, Fernández-Ruiz, M, Len, Ó, Bodro, M, Los-Arcos, I, et.al. Transplantation of organs from SARS-CoV-2-positive donors: Preliminary experience from Spain.. Transpl Infect Dis, 2023. 25 (1)(1): p. e14008., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36659870/.
Auf dieser Grundlage kann die Transplantation einer Leber von einem SARS-CoV-2-positiven Spender unter Abwägung von Nutzen und Risiko als Einzelfallentscheidung erfolgen, vorausgesetzt, der Empfänger ist einverstanden und wurde ausführlich aufgeklärt. Neben der Dringlichkeit der Transplantation und dem Serostatus des Empfängers sollten auch klinische Manifestation und Verlauf der Infektion beim Spender, z.B. anhand von Höhe und Entwicklung der Viruslast, klinische Symptomatik, SARS-CoV-2-assoziierte Organmanifestationen, Vakzinierungsstatus des Spenders und Vorliegen besorgniserregender Varianten erfolgen * BÄK, Empfehlungen der Bundesärztekammer zur Organspende bei positivem SARS-CoV-2 Befund des potentiellen Spenders, 2022.. In Abhängigkeit vom Immunschutz des Empfängers sollten eine passive Immunisierung oder perioperative antivirale diskutiert werden, wie in der S1-Leitlinie zur Versorgung von Lebertransplantierten während der COVID-19-Pandemie dargestellt * Tacke, F, Cornberg, M, Sterneck, M, Trebicka, J, Settmacher, U, Bechstein, WO, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (11)(11): p. 1678-1698., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36368659/.
7.3. Transmission von Tumorerkrankungen
Transmission von Tumorerkrankungen
Bei welchen Tumorerkrankungen des Spenders darf die Leber nicht transplantiert werden?
Konsensbasierte Empfehlung 7.26
Bei einer vorbekannten oder im Spendeprozess erkannten malignen Tumorerkrankung sollte die Leber nicht transplantiert werden, falls eine der folgenden Situationen vorlag bzw. vorliegt:
- ein maligner lebereigener Tumor (z. B. Hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom)
- eine hepatische oder extrahepatische Metastasierung (bei jeder Art von Karzinom oder Sarkomerkrankung)
- eine Tumorentität mit bekanntermaßen hohem Risiko für unentdeckte Metastasen (z. B. neuroendokrines Karzinom)
- eine Tumorentität mit bekannt hohem Potential für spätes und aggressives Wiederauftreten (Rekurrenz) bzw. Metastasierung (z.B. malignes Melanom, invasiver Brustkrebs)
- eine Tumorentität mit hohem Risiko eines aggressiven Verlaufs trotz adäquater Therapie (z.B. Krebserkrankungen der Speiseröhre, des Magens oder der Bauchspeicheldrüse, Merkelzellkarzinome der Haut aber auch alle Sarkomerkrankungen)
- eine Tumorentität mit bekannter hoher Transmissionsrate und hoher Letalität des Empfängers (z. B. Lungenkrebs, Chorionkarzinom)
- eine aktive maligne hämatologische Erkrankung (Leukämie, malignes Lymphom, Plasmozytom) (Behandelte akute Leukämien und Lymphome mit einem krankheitsfreien Intervall von 5-10 Jahren können für eine Organspende in Betracht gezogen werden, allerdings mit einem möglichen erhöhten Risiko einer Transmission. Bei einer myeloproliferativer Neoplasie in der Vorgeschichte sollte ein Organ nur mit äußerster Vorsicht für eine Spende akzeptiert werden aufgrund des systemischen und chronischen Charakters der Erkrankung und fehlender Evidenz bezüglich des biologischen Verhaltens im Kontext einer Organtransplantation.)
- ein Tumor, welcher erst während des Spendeprozesses erkannt wird und unter Schnellschnittbedingungen nicht sicher als benigne eingeordnet bzw. bezüglich des Transmissionsrisikos bewertet werden kann.
Konsensbasierte Empfehlung 7.27
Bei vorbekannten Tumoren des Zentralen Nervensystems (ZNS) des Spenders sollte die Entscheidung für oder gegen eine Lebertransplantation unter Einbeziehung des histologischen Tumortyps, des WHO-Grades und erfolgten Interventionen (Operationen, Shuntanlagen, Chemo- und Radiotherapien) getroffen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.28
Die Leber von einem Spender mit einem ZNS Tumor WHO Grad I und II kann zur Transplantation verwendet werden. Allgemein gilt für Tumore mit WHO Grad I und II kein oder allenfalls ein minimales Transmissionsrisiko.
Konsensbasierte Empfehlung 7.29
Bei Spendern mit ZNS-Tumoren höheren WHO Grades (WHO Grad III und IV) liegt insbesondere nach durchgeführten Interventionen ein unklares Transmissionsrisiko vor. Für eine Einzelfallentscheidung kann auf die Empfehlungen des Europarates * European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, European Committee on Organ Transplantation, Guide to the quality and safety of organs for transplantation. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2018. bezüglich des Transmissionsrisikos (minimal, intermediär, erhöht) für jede einzelne Tumorentität inklusive WHO Grad zurückgegriffen werden.
Transmission von Tumorerkrankungen IV
Hintergrund
Die Akzeptanz von Spendern mit bekannter maligner Erkrankung ist in verschiedenen europäischen Ländern sowie weltweit unterschiedlich. Veröffentliche Empfehlungen * European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, European Committee on Organ Transplantation, Guide to the quality and safety of organs for transplantation. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2018., * Nalesnik, MA, Woodle, ES, Dimaio, JM, Vasudev, B, Teperman, LW, Covington, S, et.al. Donor-transmitted malignancies in organ transplantation: assessment of clinical risk.. Am J Transplant, 2011. 11 (6)(6): p. 1140-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645251/* ONd ONdTT, Documento de consenso sobre los criterios para prevenir la transmisión de enfermedades neoplásicas en la donación de órganos. www.ont.es/infesp/Paginas/DocumentosDeConsenso.aspx, 2019.* SaBTO (Advisory Committee on the Safety of Blood TaO, Transplantation of organs from deceased donors with cancer or a history of cancer. www.odt.nhs.uk/transplantation/guidance-policies/sabto, 2014.* Services UDoHH, Organ Procurement and Transplantation Network. https://optn.transplant.hrsa.gov/governance/policies, -. klassifizieren die verschiedenen Tumorentitäten entsprechend des Risikos einer Übertragung des Tumors auf den Empfänger. Die Klassifizierungen beruhen auf verfügbarer Literatur, nationalen Datensammlungen, Expertenmeinungen und den Erfahrungen mit Tumorerkrankungen in nicht-transplantierten Patienten. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass für ausgewählte, entsprechend aufgeklärte Empfänger Spender akzeptiert werden können, deren Tumorleiden als geheilt gilt nach entsprechender Therapie und adäquater Nachsorge, wenn keinerlei Hinweise auf eine Rekurrenz oder eine Metastasierung vorliegen. Die Wahrscheinlichkeit einer Heilung und das Risiko einer Metastasierung werden bestimmt von der Art des Tumors (Tumorentität einschließlich Grading), dem Stadium der Tumorerkrankung und der erfolgten Therapie. So wird zum Beispiel ein nur sehr geringes Risiko einer Tumorübertagung angenommen von einem Spender mit einem bekannten malignen Tumor, welcher bereits im frühen Krankheitsstadium erkannt und therapiert wurde sowie bei langem krankheitsfreiem Intervall. Es besteht kein internationaler Konsens bezüglich der Länge des krankheitsfreien Intervalls. Verschiedene nationale Empfehlungen geben >5 Jahre oder >10 Jahre an oder raten bei der gleichen Tumorentität und dem gleichen Tumorstadium von einer Organspende ab. Auch bei Tumorentitäten mit bekannt hohem Potenzial für spätes und aggressives Wiederauftreten oder Metastasierung sollten Faktoren wie die Dauer des tumorfreien Intervalls, die ursprüngliche Histologie, das initiale Staging und die vorangegangene Behandlung in die Entscheidungsfindung einbezogen werden.
Der Europarat * European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, European Committee on Organ Transplantation, Guide to the quality and safety of organs for transplantation. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2018. präsentiert 4 Risikogruppen (siehe Tab. „Internationale Empfehlungen für die Bewertung des Transmissionsrisikos von Spendermalignomen“). In der ersten Gruppe finden sich Spender mit Tumorerkrankungen mit einem minimalen Risiko, analog zu den Empfehlungen aus Italien, den USA und Großbritannien mit einem Transmissionsrisiko <0,1 %, mit der Möglichkeit, alle Spenderorgane für alle in Betracht kommenden Empfänger zu verwenden. In der zweiten Gruppe mit geringem bis intermediären Risiko ergibt sich die Empfehlung, den Spender für bestimmte Empfänger zu akzeptieren. In der dritten Gruppe mit hohem Risiko ist die Organspende nur nach Abwägung der besonderen Situation des Empfängers möglich und in der vierten Gruppe mit nicht-akzeptablem Risiko liegt eine Kontraindikation für die Organspende vor.
Tabelle 17: Internationale Empfehlungen für die Bewertung des Transmissionsrisikos von Spendermalignomen
[Starker Konsens]
CNT/Italien2015 | DTAC/USA 2001 | SaBTO/UK 2014 | Council of Europe 2018 |
Standard Risiko | Kein signifikantes Risiko | – | – |
Vernachlässigbares Risiko | Minimales Risiko (<0,1 %) | Minimales Risiko (<0,1 %) | Minimales Risiko Donor akzeptabel für alle Organe und alle Empfänger |
Akzeptables Risiko | Geringes Risiko | Geringes Risiko | Geringes bis intermediäres Risiko Donor akzeptabel für bestimmte Empfänger (mit besonderem Gesundheitszustand) nach Risiko-Nutzen-Abwägung |
Intermediäres Risiko | Intermediäres Risiko; nur CNS-Malignome (high grade) | ||
Hohes Risiko (>10 %) | Hohes Risiko (>10 %) | Hohes Risiko Akzeptanz nur nach Abwägung der besonderen Situation des Empfängers und lebensrettende Transplantation als einzige therapeutische Option, mit ausdrücklicher Patienteneinwilligung | |
Inakzeptables Risiko | – | Absolute Kontraindikation | Inakzeptables Risiko Absolute Kontraindikation aufgrund aktivem Malignom und/oder Metastasierung |
– | Unbekanntes Risiko (nicht äquivalent mit absoluter Kontraindikation) | – | – |
Internationale Empfehlungen für die Bewertung des Transmissionsrisikos von Spendermalignomen
Die oben aufgeführten Empfehlungen sind im Einklang mit den Empfehlungen des Europarates * European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, European Committee on Organ Transplantation, Guide to the quality and safety of organs for transplantation. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2018.. Die Empfehlungen beziehen sich zum einen auf anamnestisch bekannte Tumorerkrankungen des Organspenders, zum anderen auf Tumorerkrankungen, welche erst im Spendeprozess erkannt werden. Fällt bei einem Organspender eine unklare oder malignitätsverdächtige Raumforderung auf, muss diese bezüglich Entität und Dignität abgeklärt werden. Hierfür stehen bundesweit pathologische Institute rund um die Uhr als DSO-Vertragspathologien zur Verfügung, welche unter Schnellschnittbedingungen zu einer Klärung beitragen können. Die Raumforderung sollte –nach Möglichkeit ohne Zerstörung eines potentiellen Spenderorgans- komplett entnommen und unfixiert zur pathologischen Untersuchung übersandt werden zusammen mit wichtigen Informationen zum Spender, einschließlich Angaben zum makroskopischen intraoperativen Bild. In den allermeisten Fällen ist unter Schnellschnittbedingungen eine sichere Aussage zur Tumorentität und Dignität möglich. In besonderen Fällen ist dieses aber nicht möglich. Bei einigen Tumoren, insbesondere bei Tumoren der Weichteile oder des Zentralen Nervensystems, sind Zusatzuntersuchungen nötig, welche erst nach Formalinfixierung und weiterer Aufarbeitung möglich sind. Somit empfiehlt sich – falls möglich – die Abklärung eines Hirntumors vor Einleitung eines Spendeprozesses bzw. vor Explantation.
Transmission von Tumorerkrankungen V
Bei welchen Tumorerkrankungen des Spenders kann die Leber zur Transplantation verwendet werden?
Konsensbasierte Empfehlung 7.30
Bei einer vorbekannten oder im Spendeprozess erkannten malignen Tumorerkrankung kann die Leber zur Transplantation verwendet werden, falls eine der folgenden Situationen vorlag bzw. vorliegt:
- eine maligne, aber lokal begrenzte nicht metastasierungsfähige Erkrankung (Carcinoma in situ bzw. intraepitheliale Neoplasie, z.B. des Gebärmuttermundes oder des Kehlkopfes)
- eine maligne, lokal begrenzte Erkrankung, welche typischerweise nicht metastasiert (z. B. Basaliom bzw. Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut sowie einige Tumoren des ZNS).
- eine wenig aggressive, lokalisierte Tumorerkrankung in frühem Krankheitsstadium, sofern keine Hinweise auf eine Metastasierung vorliegt (z.B. kleine papilläre oder nur minimal-invasive follikuläre Schilddrüsenkarzinome, kleine Nierenzellkarzinome geringen Malignitätsgrades, sowie auf die Prostata beschränkte Prostatakarzinome mit niedrigem Gleason-Score).
- eine Tumorerkrankung, aufgrund derer bei langjährigem tumorfreiem Verlauf (>5 Jahre) nicht mit einem Rezidiv oder einer Metastasierung zu rechnen ist (z. B. in frühem Krankheitsstadium operierte kolorektale Karzinome ohne Lymphknotenmetastasen, pT1 oder pT2 und pN0).
Transmission von Tumorerkrankungen V
Hintergrund
Diese Empfehlung ergibt sich aufgrund des nicht vorhandenen Risikos einer Tumorübertagung auf den Empfänger, bedingt durch das Verhalten dieser Tumoren mit fehlender Metastasierung bzw. nur sehr geringem Metastasierungsrisiko. Der Europarat * European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, European Committee on Organ Transplantation, Guide to the quality and safety of organs for transplantation. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2018. ordnet die meisten Carcinome in situ der Gruppe 1 mit minimalem Transmissionsrisiko zu, also Carcinome in situ von Zervix uteri, Kolon, Brust (falls G1, also mit geringem Malignitätsgrad), Kehlkopf und Haut. Ausnahmen sind das Carcinoma in situ der Brust von hohem Malignitätsgrad (G3), Carcinoma in situ der Lunge und Melanoma in situ. Diese Tumoren fallen in die Gruppe 2 mit geringem bis intermediären Transmissionsrisiko, weil das Risiko eines bereits invasiven Tumorwachstums höher ist und ein solches möglicherweise übersehen wurde. Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome der Haut werden von dem Europarat der Gruppe 1 mit minimalem Metastasierungsrisiko zugeordnet. In der großen Gruppe der ZNS-Tumoren ist der individuelle Tumor zu prüfen unter Beachtung eventuell bereits durchgeführter Eingriffe.
In anderen Ländern und entsprechend den Empfehlungen des Europarates * Belli LS, Berenguer M, Rockenschaub SR, et al., Impact of Direct Anti-Viral Agents on Inactivation/De-Listing of Liver Transplant Candidates Listed for Decompensated C Cirrhosis: A European Study. Journal of Hepatology, 2016. p. 64:S153. wird auch beim Vorliegen bestimmter maligner Erkrankungen des Spenders eine Transplantation erwogen (entsprechend der Gruppe 2 mit geringem bis intermediären Transmissionsrisiko). Dieses betrifft insbesondere wenig aggressive, lokalisierte Tumorerkrankungen sowie Spender, bei denen die Tumorerkrankung schon lange zurückliegt und keinerlei Anzeichen für erneute Tumormanifestationen vorliegen. Entsprechend den Vorgaben der DSO führen maligne Tumoren in der Anamnese zu erweiterten Spenderkriterien und müssen im Einzelfall genau hinterfragt und bewertet werden. Aktuell wird ein im Spendeprozess diagnostizierter, nicht kurativ behandelter maligner Tumor (außer Basaliomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut und verschiedener ZNS-Tumoren) in Deutschland im Allgemeinen als Kontraindikation für eine Organspende angesehen. Jedoch sollte auch diese Situation im Einzelfall genau hinterfragt und bewertet werden. Sofern eine weitergehende Abklärung des Spenders möglich ist und sich keine Hinweise auf eine Metastasierung ergeben, kann bei einer wenig aggressiven, lokalisierten Tumorerkrankung in frühem Krankheitsstadium eine Lebertransplantation erwogen werden für bestimmte Empfänger unter Risiko-Nutzen-Abwägung.
Konsensbasierte Empfehlung 7.31
Bei einem vorbekannten Tumor mit potentiell malignem Verhalten kann die Leber zur Transplantation verwendet werden, falls folgende Situation vorliegt:
Der Tumor hat aufgrund bestimmter Kriterien nur ein äußerst geringes Metastasierungsrisiko und beim Spender ist ein längeres tumorfreies Intervall bekannt. In diese Kategorie fällt eine Untergruppe der Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).
Der Tumor hat aufgrund bestimmter Kriterien nur ein äußerst geringes Metastasierungsrisiko und beim Spender ist ein längeres tumorfreies Intervall bekannt. In diese Kategorie fällt eine Untergruppe der Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).
Transmission von Tumorerkrankungen VI
Hintergrund
GIST sind recht häufige mesenchymale Tumoren und finden sich oft als noch kleine Tumoren in der Magenwandung und/oder im Dünndarm, können aber auch im Colon und Rektum und in anderen Lokalisationen auftreten. Das Risiko einer Progression und Metastasierung korreliert mit der Tumorlokalisation, der Tumorgröße, der Anzahl der Mitosen (Proliferationsaktivität des Tumors) und dem Auftreten einer Ruptur vor oder während der Operation * Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.. Ann Oncol, 2014. 25 Suppl 3 (): p. iii21-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25210085/. GIST, welche klein sind (<2 cm), im Magen oder Duodenum liegen, nur wenige Mitosen zeigen (<5 %) und bei der operativen Entfernung nicht rupturiert sind, haben nur ein sehr geringes Metastasierungsrisiko. Außer einer operativen Entfernung wird keine weitere Therapie als erforderlich angesehen. Somit kämen Spender mit einer solchen Tumorerkrankung nach längerem tumorfreiem Intervall in Betracht. Entsprechend den Empfehlungen des Europarates * European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, European Committee on Organ Transplantation, Guide to the quality and safety of organs for transplantation. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2018. sind diese Tumoren der Gruppe 1 mit minimalem Transmissionsrisiko bzw. der Gruppe 2 mit geringem bis intermediären Risiko zuzuordnen. Aus der Literatur ist bei wenigen Spenden nach GIST mit geringem Metastasierungsrisiko keine Transmission berichtet * Fiaschetti, P, Pretagostini, R, Stabile, D, Peritore, D, Oliveti, A, Gabbrielli, F, et.al. The use of neoplastic donors to increase the donor pool.. Transplant Proc, 2012. 44 (7)(7): p. 1848-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22974853/. Ergibt sich die Verdachtsdiagnose eines GISTs erst im Spendeprozess, kann diese Diagnose unter Schnellschnittbedingungen nicht sichergestellt werden, weil hierfür weitergehende, immunhistologische Zusatzuntersuchungen nötig sind. Auch die Bewertung der Mitosen ist unter Schnellschnittbedingungen eingeschränkt.
Konsensbasierte Empfehlung 7.32
Bei einem beim Spender anamnestisch bekanntem benignen, extrahepatischen Tumor kann die Leber zur Transplantation verwendet werden. Das gleiche gilt, wenn während des Spendeprozesses ein benigner, extrahepatischer Tumor diagnostiziert wird.
Konsensbasiertes Statement 7.33
Bei einem beim Spender anamnestisch bekannter, bereits entfernter und als benigne gesicherten intrahepatischen Raumforderung besteht keine Kontraindikation zu einer Lebertransplantation. Das Gleiche gilt, wenn während des Spendeprozesses eine benigne intrahepatische Läsion diagnostiziert wird.
Transmission von Tumorerkrankungen VIII
Hintergrund
Häufige benigne intrahepatische Raumforderungen sind Hämangiome, fokale noduläre Hyperplasien (FNH) aber auch kleine Gallengangsadenome und biliäre Mikrohamartome (von Meyenburg-Komplex), welche typischerweise präoperativ nicht entdeckt werden und erst bei der Organentnahme als kleine subkapsuläre weiß-graue Herde imponieren. Zur Diagnosesicherung sollte – zum Ausschluss einer malignen, möglicherweise metastasierten Tumorerkrankung- eine histopathologische Untersuchung erfolgen. Durch eine Schnellschnittuntersuchung kann die Diagnose gesichert werden * Mogler, C, Flechtenmacher, C, Schirmacher, P, Bergmann, F, [Frozen section diagnostics in visceral surgery. Liver, bile ducts and pancreas].. Pathologe, 2012. 33 (5)(5): p. 413-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22892660/. Bei Bedarf stehen bundesweit pathologische Institute rund um die Uhr als DSO-Vertragspathologien für Schnellschnittuntersuchungen zur Verfügung. Bei einer als gutartig gesicherten intrahepatischen Tumorerkrankung, bei der kein Malignisierungspotential bekannt ist, ergeben sich keine Hinweise auf eine Gefährdung des Empfängers.
Konsensbasierte Empfehlung 7.34
Bei beim Spender anamnestisch bekanntem, bereits komplett entferntem Hepatozellulären Adenom (HCA) kann eine Lebertransplantation erwogen werden, sofern der Subtyp bekannt ist und keine beta-Catenin-Aktivierung vorliegt sowie in der Restleber keine weiteren HCA-verdächtige Läsionen bestehen.
Konsensbasierte Empfehlung 7.35
Wird erst während des Spendeprozesses eine intrahepatische Raumforderung als HCA eingeordnet, ist eine Subtypisierung nicht möglich. Eine Lebertransplantation sollte somit nicht erfolgen.
Transmission von Tumorerkrankungen X
Hintergrund
Hepatozelläre Adenome sind eine heterogene Gruppe von Tumoren mit unterschiedlichen Risikofaktoren (z.B. Einnahme von östrogen- oder androgenhaltigen Präparaten, Adipositas) und genetischen Prädispositionen (z.B. Glycogenose Typ 1 und 3). HCAs können singulär oder multipel auftreten. Die bisher als eigene Subtypen eingeordneten HCAs (HNF1alpha-inaktiviertes HCA, inflammatorisches HCA, beta-Catenin-aktiviertes HCA, beta-Catenin aktiviertes inflammatorisches HCA, sonic hedgehog HCA und unklassifizierbares HCA entsprechend der aktuellen WHO Klassifikation von 2019) haben unterschiedliche Charakteristika und klinisch-therapeutische Relevanz. Weitere, in zukünftige WHO-Klassifikationen aufgenommene Subtypen sind zu erwarten. Um eine Lebertransplantation bei anamnestisch bekanntem HCA in Erwägung zu ziehen, sollte der Subtyp bekannt sein und ein multifokales Geschehen mit Malignisierungsrisiko ausgeschlossen sein. Da bei beta-Catenin-aktivierten Tumoren mit bekanntem Malignisierungsrisiko auch nach vollständiger Entfernung das Risiko von kleinen, in der Bildgebung noch unerkannten gleichartigen Tumoren mit entsprechendem Malignisierungsrisiko in der Restleber vorliegt, insbesondere bei entsprechender genetischer Konstellation oder Lebensführung, sollte eine Transplantation eines solchen Organs unabhängig von der Größe des entfernten Tumors oder des Geschlechts des Spenders nicht erfolgen. Während des Spendeprozesses ist unter Schnellschnittbedingungen eine Subtypisierung des HCAs nicht möglich; hierfür sind weitere, zeitaufwendige immunhistologische und gegebenenfalls auch molekularpathologische Zusatzuntersuchungen nötig.
7.4. Anästhesiologisches Management
Anästhesiologisches Management
Wie ist das anästhesiologische Management während der Transplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 7.36
Neben allgemein gültig anästhesiologischen Maßnahmen des Basis- und erweiterten hämodynamischen Monitorings sind Lebertransplantationsspezifisch folgende Maßnahmen notwendig:
Es soll eine invasive Blutdruckmessung durchgeführt werden. Der invasive Blutdruck kann an zwei verschiedenen Stellen (z.B. A. radialis und A. femoralis) gemessen werden.
Es soll eine invasive Blutdruckmessung durchgeführt werden. Der invasive Blutdruck kann an zwei verschiedenen Stellen (z.B. A. radialis und A. femoralis) gemessen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.37
Der Patient soll einen zentralen Venenkatheter und für die Volumensubstitution mindestens einen großlumigen Zugang (periphere Venenverweilkanüle, Dialysekatheter/Shaldon) erhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 7.38
Bei erforderlicher Erweiterung des hämodynamischen Monitorings sollte ein Pulmonalarterienkatheter und/oder eine transösophageale Echokardiographie verwendet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.39
Hämodynamische Messverfahren auf der Basis der Pulskonturanalyse sollen nicht verwendet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.40
Während der LT soll die Körpertemperatur kontinuierlich kontrolliert werden. Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Köpertemperatur sollen intensiv genutzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.41
In der Präparationsphase sollte die Volumensubstitution restriktiv und unter von Beachtung von Vorlast- und Nachlastparameter erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 7.42
In der anhepatischen Phase soll eine differenzierte Volumen- und Katecholamintherapie durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.43
Bei Patienten mit einem akuten Leberversagen sollte ein besonderes Augenmerk auf den Hirndruck und den zerebralen Perfusionsdruck gelegt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.44
Noradrenalin sollte als Vasokonstriktor der ersten Wahl eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.45
Das Wundblut, das im Rahmen einer LT anfällt, sollte mittels maschineller Autotransfusion aufgearbeitet und bei Bedarf dem Patienten transfundiert werden.
Anästhesiologisches Management X
Hintergrund
Aus anästhesiologischer Sicht gliedert sich die LT in folgende Abschnitte * Steadman, RH, Anesthesia for liver transplant surgery.. Anesthesiol Clin North Am, 2004. 22 (4)(4): p. 687-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541931/:
- Präparationsphase: Diese Phase beginnt mit dem Hautschnitt und endet mit dem Ausklemmen der A. hepatica, V. portae, Vv. hepaticae sowie der supra- und intrahepatischen V. cava inferior. Die Präparationsphase kann mit erheblichen Blut- und Aszitesverlusten verbunden sein * Steadman, RH, Anesthesia for liver transplant surgery.. Anesthesiol Clin North Am, 2004. 22 (4)(4): p. 687-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541931/* Cywinski, JB, Alster, JM, Miller, C, Vogt, DP, Parker, BM, Prediction of intraoperative transfusion requirements during orthotopic liver transplantation and the influence on postoperative patient survival.. Anesth Analg, 2014. 118 (2)(2): p. 428-437., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24445640/* Rudnick, MR, Marchi, LD, Plotkin, JS, Hemodynamic monitoring during liver transplantation: A state of the art review.. World J Hepatol, 2015. 7 (10)(10): p. 1302-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26052376/ Die Volumensubstitution sollte restriktiv und unter Beachtung von Vorlast- und Nachlastparametern erfolgen mit dem Ziel, den Blutverlust so gering wie möglich und gleichzeitig eine ausreichende kardiale Vorlast und Füllungsdrucke aufrecht zu halten. Zur intraoperativen Substitution von Humanalbumin existieren keine kontrollierten Studien. Ist keine Transfusion besonders von gefrorenem Frischplasma erforderlich, kann – insbesondere bei Patienten mit hepatorenalem Syndrom – Humanalbumin verabreicht werden. Für die hämodynamische Steuerung sind eine invasive Blutdruckmessung, ein zentralvenöser Katheter (ZVK), mind. ein großlumiger intravenöser Zugang und ggf. ein Pulmonalarterienkatheter (PAK) oder eine transösophageale Echokardiographie (TEE) erforderlich * Steadman, RH, Anesthesia for liver transplant surgery.. Anesthesiol Clin North Am, 2004. 22 (4)(4): p. 687-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541931/* Rudnick, MR, Marchi, LD, Plotkin, JS, Hemodynamic monitoring during liver transplantation: A state of the art review.. World J Hepatol, 2015. 7 (10)(10): p. 1302-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26052376/* Dalia, AA, Flores, A, Chitilian, H, Fitzsimons, MG, A Comprehensive Review of Transesophageal Echocardiography During Orthotopic Liver Transplantation.. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2018. 32 (4)(4): p. 1815-1824., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573952/* Feltracco, P, Biancofiore, G, Ori, C, Saner, FH, Della Rocca, G, Limits and pitfalls of haemodynamic monitoring systems in liver transplantation surgery.. Minerva Anestesiol, 2012. 78 (12)(12): p. 1372-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22858882/
- In der anhepatischen Phase muss aufgrund des fehlenden Rückstroms bei (partiell) ausgeklemmter V. cava und der damit verbundenen Reduktion der Vorlast um bis zu 50 % mit einem Abfall des Blutdrucks gerechnet werden, der mittels Cava-Clamp Versuch abgeschätzt werden kann * Levi, DM, Pararas, N, Tzakis, AG, Nishida, S, Tryphonopoulos, P, Gonzalez-Pinto, I, et.al. Liver transplantation with preservation of the inferior vena cava: lessons learned through 2,000 cases.. J Am Coll Surg, 2012. 214 (4)(4): p. 691-8; discussion 698-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22364695/* Vieira de Melo, PS, Miranda, LE, Batista, LL, Neto, OC, Amorim, AG, Sabat, BD, et.al. Orthotopic liver transplantation without venovenous bypass using the conventional and piggyback techniques.. Transplant Proc, 2011. 43 (4)(4): p. 1327-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21620122/ Nebenbei besteht ein verminderter Metabolismus von Laktat, Medikamenten oder pro- und antikoagulatorischen Faktoren, Citrat und eine Beeinträchtigung der Gluconeogenese * Hannaman, MJ, Hevesi, ZG, Anesthesia care for liver transplantation.. Transplant Rev (Orlando), 2011. 25 (1)(1): p. 36-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21126662/
- Die Reperfusion des Transplantats erfolgt durch Eröffnen der V. portae und der V. cava inferior. Hierbei werden zahlreiche Metabolite aus der transplantierten Leber wie z.B. vasoaktive Substanzen, Perfusionslösung oder Thromben in die Blutbahn des Spenders freigesetzt * Kork, F, Rimek, A, Andert, A, Becker, NJ, Heidenhain, C, Neumann, UP, et.al. Visual quality assessment of the liver graft by the transplanting surgeon predicts postreperfusion syndrome after liver transplantation: a retrospective cohort study.. BMC Anesthesiol, 2018. 18 (1)(1): p. 29., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29523082/* Bezinover, D, Kadry, Z, McCullough, P, McQuillan, PM, Uemura, T, Welker, K, et.al. Release of cytokines and hemodynamic instability during the reperfusion of a liver graft.. Liver Transpl, 2011. 17 (3)(3): p. 324-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21384515/* Zhang, L, Tian, M, Sun, L, Zhu, Z, Association Between Flushed Fluid Potassium Concentration and Severe Postreperfusion Syndrome in Deceased Donor Liver Transplantation.. Med Sci Monit, 2017. 23 (): p. 5158-5167., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29080900/ Die Folge sind schwere Hypotension, Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks (PAP), Wedge Drucks (PCWP), Herzrhythmusstörungen, Bradykardie bis hin zur Asystolie.
Das Postreperfusionssyndrom ist definiert als Blutdruckabfall um mehr als 30 % in den ersten 5 Minuten nach Reperfusion für mindestens eine Minute und ist mit einer erhöhten perioperativen Morbidität und verlängertem Aufenthalt auf Intensivstation assoziiert * Siniscalchi, A, Gamberini, L, Bardi, T, Laici, C, Ravaioli, M, Bacchi Reggiani, ML, et.al. Post-reperfusion syndrome during orthotopic liver transplantation, which definition best predicts postoperative graft failure and recipient mortality?. J Crit Care, 2017. 41 (): p. 156-160., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28551489/* Siniscalchi, A, Gamberini, L, Laici, C, Bardi, T, Ercolani, G, Lorenzini, L, et.al. Post reperfusion syndrome during liver transplantation: From pathophysiology to therapy and preventive strategies.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (4)(4): p. 1551-69., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26819522/* Jun, IG, Kwon, HM, Jung, KW, Moon, YJ, Shin, WJ, Song, JG, et.al. The Impact of Postreperfusion Syndrome on Acute Kidney Injury in Living Donor Liver Transplantation: A Propensity Score Analysis.. Anesth Analg, 2018. 127 (2)(2): p. 369-378., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29596092/
In der Postreperfusionsphase steht die Aufrechterhaltung des Perfusionsdrucks unter Minimierung der kardialen Vorlast zur Vermeidung eines venösen Rückstaus für das Transplantat sowie die hämodynamische Stabilisierung und der Ausgleich der Homöostase durch gezieltes Elektrolyt- und Gerinnungsmanagement im Vordergrund * Steadman, RH, Anesthesia for liver transplant surgery.. Anesthesiol Clin North Am, 2004. 22 (4)(4): p. 687-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541931/* Siniscalchi, A, Gamberini, L, Bardi, T, Laici, C, Ravaioli, M, Bacchi Reggiani, ML, et.al. Post-reperfusion syndrome during orthotopic liver transplantation, which definition best predicts postoperative graft failure and recipient mortality?. J Crit Care, 2017. 41 (): p. 156-160., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28551489/* Siniscalchi, A, Gamberini, L, Laici, C, Bardi, T, Ercolani, G, Lorenzini, L, et.al. Post reperfusion syndrome during liver transplantation: From pathophysiology to therapy and preventive strategies.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (4)(4): p. 1551-69., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26819522/* Jun, IG, Kwon, HM, Jung, KW, Moon, YJ, Shin, WJ, Song, JG, et.al. The Impact of Postreperfusion Syndrome on Acute Kidney Injury in Living Donor Liver Transplantation: A Propensity Score Analysis.. Anesth Analg, 2018. 127 (2)(2): p. 369-378., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29596092/
7.4.1. Intraoperatives Monitoring und hämodynamisches Management
Intraoperatives Monitoring und hämodynamisches Management
Zusätzlich zur Lebererkrankung und den spezifischen Begleiterkrankungen muss bei Patienten zur LT mit zahlreichen weiteren v.a. kardiopulmonalen Diagnosen gerechnet werden * Raval, Z, Harinstein, ME, Skaro, AI, Erdogan, A, DeWolf, AM, Shah, SJ, et.al. Cardiovascular risk assessment of the liver transplant candidate.. J Am Coll Cardiol, 2011. 58 (3)(3): p. 223-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21737011/* Møller, S, Bendtsen, F, The pathophysiology of arterial vasodilatation and hyperdynamic circulation in cirrhosis.. Liver Int, 2018. 38 (4)(4): p. 570-580., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28921803/. Neben den erheblichen hämodynamischen Veränderungen während LT rechtfertigen diese das erweitere hämodynamische Monitoring * Rudnick, MR, Marchi, LD, Plotkin, JS, Hemodynamic monitoring during liver transplantation: A state of the art review.. World J Hepatol, 2015. 7 (10)(10): p. 1302-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26052376/* Arnal, D, Garutti, I, Perez-Peña, J, Olmedilla, L, Tzenkov, IG, Radial to femoral arterial blood pressure differences during liver transplantation.. Anaesthesia, 2005. 60 (8)(8): p. 766-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16029225/* Esmat Gamil, M, Pirenne, J, Van Malenstein, H, Verhaegen, M, Desschans, B, Monbaliu, D, et.al. Risk factors for bleeding and clinical implications in patients undergoing liver transplantation.. Transplant Proc, 2012. 44 (9)(9): p. 2857-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23146542/. Ein ZVK (zentraler Venenkatheter) ist für die Gabe von Vasopressoren und Inotropika sowie zur Messung des ZVD (zentralen Venendruck), der zentralvenösen Sättigung (ScvO2) und der gemischtvenösen Sättigung (SvO2) sinnvoll * Rudnick, MR, Marchi, LD, Plotkin, JS, Hemodynamic monitoring during liver transplantation: A state of the art review.. World J Hepatol, 2015. 7 (10)(10): p. 1302-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26052376/* Arnal, D, Garutti, I, Perez-Peña, J, Olmedilla, L, Tzenkov, IG, Radial to femoral arterial blood pressure differences during liver transplantation.. Anaesthesia, 2005. 60 (8)(8): p. 766-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16029225/* Dahmani, S, Paugam-Burtz, C, Gauss, T, Alves, M, Le Bihan, E, Necib, S, et.al. Comparison of central and mixed venous saturation during liver transplantation in cirrhotic patients: a pilot study.. Eur J Anaesthesiol, 2010. 27 (8)(8): p. 714-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20308906/.
Ein PAK erlaubt die Bestimmung des PAP, des HZV (Herzminutenvolumens) des PVR (pulmonalvaskulärer Widerstand) und SVR (systemisch vaskulärer Widerstand) * Rudnick, MR, Marchi, LD, Plotkin, JS, Hemodynamic monitoring during liver transplantation: A state of the art review.. World J Hepatol, 2015. 7 (10)(10): p. 1302-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26052376/. Besonders bei portopulmonaler Hypertension oder pulmonaler Hypertonie soll ein PAK verwendet werden * Steadman, RH, Anesthesia for liver transplant surgery.. Anesthesiol Clin North Am, 2004. 22 (4)(4): p. 687-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541931/. Zusätzlich oder alternativ kann eine TEE (transösophageale Echokardiographie) verwendet werden, welche allerdings die Bestimmung der PAP und des HZV nicht direkt erlaubt * Dalia, AA, Flores, A, Chitilian, H, Fitzsimons, MG, A Comprehensive Review of Transesophageal Echocardiography During Orthotopic Liver Transplantation.. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2018. 32 (4)(4): p. 1815-1824., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29573952/* Feltracco, P, Biancofiore, G, Ori, C, Saner, FH, Della Rocca, G, Limits and pitfalls of haemodynamic monitoring systems in liver transplantation surgery.. Minerva Anestesiol, 2012. 78 (12)(12): p. 1372-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22858882/* Vetrugno, L, Barnariol, F, Bignami, E, Centonze, GD, De Flaviis, A, Piccioni, F, et.al. Transesophageal ultrasonography during orthotopic liver transplantation: Show me more.. Echocardiography, 2018. 35 (8)(8): p. 1204-1215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29858886/. Für Ösophagusvarizen Grad I und II muss nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko bei der Verwendung eines TEEs gerechnet werden * Vetrugno, L, Barnariol, F, Bignami, E, Centonze, GD, De Flaviis, A, Piccioni, F, et.al. Transesophageal ultrasonography during orthotopic liver transplantation: Show me more.. Echocardiography, 2018. 35 (8)(8): p. 1204-1215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29858886/* Pantham, G, Waghray, N, Einstadter, D, Finkelhor, RS, Mullen, KD, Bleeding risk in patients with esophageal varices undergoing transesophageal echocardiography.. Echocardiography, 2013. 30 (10)(10): p. 1152-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23742625/. Hämodynamische Messverfahren, die auf Grundlage der Pulskonturanalyse beruhen (z.B. Picco™-, LiDCO™- oder Flow Trac Vigileo™ System) werden bei LT nicht empfohlen * Della Rocca, G, Costa, MG, Chiarandini, P, Bertossi, G, Lugano, M, Pompei, L, et.al. Arterial pulse cardiac output agreement with thermodilution in patients in hyperdynamic conditions.. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2008. 22 (5)(5): p. 681-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18922423/* Della Rocca, G, Costa, MG, Pompei, L, Coccia, C, Pietropaoli, P, Continuous and intermittent cardiac output measurement: pulmonary artery catheter versus aortic transpulmonary technique.. Br J Anaesth, 2002. 88 (3)(3): p. 350-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11990265/* Nissen, P, Van Lieshout, JJ, Novovic, S, Bundgaard-Nielsen, M, Secher, NH, Techniques of cardiac output measurement during liver transplantation: arterial pulse wave versus thermodilution.. Liver Transpl, 2009. 15 (3)(3): p. 287-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19242994/* Sakka, SG, Kozieras, J, Thuemer, O, van Hout, N, Measurement of cardiac output: a comparison between transpulmonary thermodilution and uncalibrated pulse contour analysis.. Br J Anaesth, 2007. 99 (3)(3): p. 337-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17611251/* Rödig, G, Prasser, C, Keyl, C, Liebold, A, Hobbhahn, J, Continuous cardiac output measurement: pulse contour analysis vs thermodilution technique in cardiac surgical patients.. Br J Anaesth, 1999. 82 (4)(4): p. 525-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10472216/* Hadian, M, Kim, HK, Severyn, DA, Pinsky, MR, Cross-comparison of cardiac output trending accuracy of LiDCO, PiCCO, FloTrac and pulmonary artery catheters.. Crit Care, 2010. 14 (6)(6): p. R212., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21092290/* Krejci, V, Vannucci, A, Abbas, A, Chapman, W, Kangrga, IM, Comparison of calibrated and uncalibrated arterial pressure-based cardiac output monitors during orthotopic liver transplantation.. Liver Transpl, 2010. 16 (6)(6): p. 773-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20517912/* Biais, M, Nouette-Gaulain, K, Cottenceau, V, Vallet, A, Cochard, JF, Revel, P, et.al. Cardiac output measurement in patients undergoing liver transplantation: pulmonary artery catheter versus uncalibrated arterial pressure waveform analysis.. Anesth Analg, 2008. 106 (5)(5): p. 1480-6, table of contents., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18420863/* Biancofiore, G, Critchley, LA, Lee, A, Bindi, L, Bisà, M, Esposito, M, et.al. Evaluation of an uncalibrated arterial pulse contour cardiac output monitoring system in cirrhotic patients undergoing liver surgery.. Br J Anaesth, 2009. 102 (1)(1): p. 47-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19059920/.
Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Köpertemperatur sollen intensiv genutzt werden * Steadman, RH, Anesthesia for liver transplant surgery.. Anesthesiol Clin North Am, 2004. 22 (4)(4): p. 687-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541931/* Sun, Y, Jia, LL, Yu, WL, Yu, HL, Sheng, MW, Du, HY, The changes of intraoperative body temperature in adult liver transplantation: A retrospective study.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2018. 17 (6)(6): p. 496-501., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30205926/* Hall, TH, Dhir, A, Anesthesia for liver transplantation.. Semin Cardiothorac Vasc Anesth, 2013. 17 (3)(3): p. 180-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23482506/.
In mehreren Studien konnte belegt werden, dass ein restriktives Volumenregime, u.a. orientiert an der kardialen Vorlast, mit einem geringeren Transfusionsbedarf und einem verbesserten Outcome einhergeht * Zhang, XL, Wang, WJ, Wang, WJ, Cao, N, Effectiveness and safety of controlled venous pressure in liver surgery: a systematic review and network meta-analysis.. Biomed Res Int, 2015. 2015 (): p. 290234., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26075222/* Feng, ZY, Xu, X, Zhu, SM, Bein, B, Zheng, SS, Effects of low central venous pressure during preanhepatic phase on blood loss and liver and renal function in liver transplantation.. World J Surg, 2010. 34 (8)(8): p. 1864-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20372900/* Wang, B, He, HK, Cheng, B, Wei, K, Min, S, Effect of low central venous pressure on postoperative pulmonary complications in patients undergoing liver transplantation.. Surg Today, 2013. 43 (7)(7): p. 777-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23238884/* Sahmeddini, MA, Janatmakan, F, Khosravi, MB, Ghaffaripour, S, Eghbal, MH, Nickeghbalian, S, et.al. Restricted Crystalloid Fluid Therapy during Orthotopic Liver Transplant Surgery and its Effect on Respiratory and Renal Insufficiency in the Early Post-operative Period: A Randomized Clinical Trial.. Int J Organ Transplant Med, 2014. 5 (3)(3): p. 113-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25184031/.
Vasokonstriktor der ersten Wahl ist Noradrenalin * Steadman, RH, Anesthesia for liver transplant surgery.. Anesthesiol Clin North Am, 2004. 22 (4)(4): p. 687-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541931/. Bei hohem Noradrenalinbedarf kann zusätzlich auch Vasopressin eingesetzt werden * Mukhtar, A, Dabbous, H, Modulation of splanchnic circulation: Role in perioperative management of liver transplant patients.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (4)(4): p. 1582-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26819524/ Terlipressin, welches hauptsächlich im Rahmen des HRS eingesetzt wird, verschiebt Blutvolumen aus dem Gastrointestinaltrakt in den Systemkreislauf und verstärkt auf diesem Weg die renale Perfusion * Mukhtar, A, Salah, M, Aboulfetouh, F, Obayah, G, Samy, M, Hassanien, A, et.al. The use of terlipressin during living donor liver transplantation: Effects on systemic and splanchnic hemodynamics and renal function.. Crit Care Med, 2011. 39 (6)(6): p. 1329-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21336108/. Ob die intraoperative Gabe von Terlipressin bei LT mit einer postoperativen Verbesserung der Nierenfunktion einhergeht, ist nicht sicher geklärt * Fayed, N, Refaat, EK, Yassein, TE, Alwaraqy, M, Effect of perioperative terlipressin infusion on systemic, hepatic, and renal hemodynamics during living donor liver transplantation.. J Crit Care, 2013. 28 (5)(5): p. 775-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23618777/* McCormick, PA, Donnelly, C, Management of hepatorenal syndrome.. Pharmacol Ther, 2008. 119 (1)(1): p. 1-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18539334/* Won, YJ, Kim, HJ, Lim, BG, Ahn, HS, Hwang, MH, Lee, IO, Effect of Perioperative Terlipressin on Postoperative Renal Function in Patients Who Have Undergone Living Donor Liver Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.. Transplant Proc, 2015. 47 (6)(6): p. 1917-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26293074/* Kandil, MA, Abouelenain, KM, Alsebaey, A, Rashed, HS, Afifi, MH, Mahmoud, MA, et.al. Impact of terlipressin infusion during and after live donor liver transplantation on incidence of acute kidney injury and neutrophil gelatinase-associated lipocalin serum levels: A randomized controlled trial.. Clin Transplant, 2017. 31 (8)(8):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28564127/.
Die Verwendung der MAT (maschinellen Autotransfusion) ist mit einer Reduktion der Transfusion von Fremdblut auch bei LT und den damit assoziierten Nebenwirkungen verbunden * Pinto, MA, Chedid, MF, Sekine, L, Schmidt, AP, Capra, RP, Prediger, C, et.al. Intraoperative cell salvage with autologous transfusion in liver transplantation.. World J Gastrointest Surg, 2019. 11 (1)(1): p. 11-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30705735/* Donohue, CI, Mallett, SV, Reducing transfusion requirements in liver transplantation.. World J Transplant, 2015. 5 (4)(4): p. 165-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26722645/. Retrospektive Untersuchungen bei HCC zeigen, dass – unter der Voraussetzung, dass der Tumor die Leberkapsel nicht durchbrochen hat und Leukozytenfilter verwendet bzw. das aufbereitete Wundblut bestrahlt wurde – nach MAT nicht mit einem erhöhten Wiederauftreten des Tumors bzw. Metastasen gerechnet werden muss * Akbulut, S, Kayaalp, C, Yilmaz, M, Ince, V, Ozgor, D, Karabulut, K, et.al. Effect of autotransfusion system on tumor recurrence and survival in hepatocellular carcinoma patients.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (10)(10): p. 1625-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23538988/* Han, S, Kim, G, Ko, JS, Sinn, DH, Yang, JD, Joh, JW, et.al. Safety of the Use of Blood Salvage and Autotransfusion During Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma.. Ann Surg, 2016. 264 (2)(2): p. 339-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26501715/* Liang, TB, Li, DL, Liang, L, Li, JJ, Bai, XL, Yu, W, et.al. Intraoperative blood salvage during liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: efficiency of leukocyte depletion filters in the removal of tumor cells.. Transplantation, 2008. 85 (6)(6): p. 863-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18360269/* Liang, TB, Li, JJ, Li, DL, Liang, L, Bai, XL, Zheng, SS, Intraoperative blood salvage and leukocyte depletion during liver transplantation with bacterial contamination.. Clin Transplant, 2010. 24 (2)(2): p. 265-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19788448/* Bundesärztekammer, Richtlinie zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Richtlinie Hämotherapie), 2017.* Zhang, FJ, Yang, JT, Tang, LH, Wang, WN, Sun, K, Ming, Y, et.al. Effect of X-ray irradiation on hepatocarcinoma cells and erythrocytes in salvaged blood.. Sci Rep, 2017. 7 (1)(1): p. 7995., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28801583/.
7.4.2. Narkose für eine Lebertransplantation
Konsensbasierte Empfehlung 7.46
Bei Anhalt für ein erhöhtes Aspirationsrisiko sollte eine „Rapid Sequence Induction“ durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.47
Die Anästhesie kann als balancierte Anästhesie mit einem volatilen Anästhetikum aufrechterhalten werden. Während der Lebertransplantation kann die Narkosetiefe mittels BIS (Bispektralindex)-Monitoring überwacht werden.
Narkose für eine Lebertransplantation II
Hintergrund
Bei Patienten mit Aszites und/oder gastrointestinalen Erkrankungen muss mit einer erhöhten Aspirationsgefahr gerechnet werden.
Für die Aufrechterhaltung der Anästhesie während LT werden in der Regel volatile Anästhetika verwendet, weil sie gegenüber Propofol eine größere hämodynamische Stabilität gewährleisten * Steadman, RH, Anesthesia for liver transplant surgery.. Anesthesiol Clin North Am, 2004. 22 (4)(4): p. 687-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15541931/* Toprak, HI, Şahin, T, Aslan, S, Karahan, K, Şanli, M, Ersoy, MÖ, Effects of desflurane and isoflurane on hepatic and renal functions and coagulation profile during donor hepatectomy.. Transplant Proc, 2012. 44 (6)(6): p. 1635-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841233/* Min, JJ, Lee, J, Lee, HC, Ryu, HG, Shin, M, Kim, HJ, A Comparison of the Effects of Sevoflurane and Desflurane on Corrected QT Interval Prolongation in Patients Undergoing Living Donor Liver Transplantation: A Prospective Observational Study.. Transplant Proc, 2016. 48 (1)(1): p. 96-101., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26915850/* Beck-Schimmer, B, Bonvini, JM, Schadde, E, Dutkowski, P, Oberkofler, CE, Lesurtel, M, et.al. Conditioning With Sevoflurane in Liver Transplantation: Results of a Multicenter Randomized Controlled Trial.. Transplantation, 2015. 99 (8)(8): p. 1606-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25769076/* Ko, JS, Gwak, MS, Choi, SJ, Yang, M, Kim, MJ, Lee, JY, et.al. The effects of desflurane and sevoflurane on hepatic and renal functions after right hepatectomy in living donors*.. Transpl Int, 2010. 23 (7)(7): p. 736-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20102552/. Sevofluran hat im Vergleich zu Desfluran keinen Einfluss auf die Länge der QTc-Zeit * Min, JJ, Lee, J, Lee, HC, Ryu, HG, Shin, M, Kim, HJ, A Comparison of the Effects of Sevoflurane and Desflurane on Corrected QT Interval Prolongation in Patients Undergoing Living Donor Liver Transplantation: A Prospective Observational Study.. Transplant Proc, 2016. 48 (1)(1): p. 96-101., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26915850/. Patienten mit einem MELD Score > 20 haben in den verschiedenen Phasen der LT einen unterschiedlichen Narkosebedarf * Toprak, HI, Şahin, T, Aslan, S, Karahan, K, Şanli, M, Ersoy, MÖ, Effects of desflurane and isoflurane on hepatic and renal functions and coagulation profile during donor hepatectomy.. Transplant Proc, 2012. 44 (6)(6): p. 1635-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841233/* Baron-Stefaniak, J, Götz, V, Allhutter, A, Schiefer, J, Hamp, T, Faybik, P, et.al. Patients Undergoing Orthotopic Liver Transplantation Require Lower Concentrations of the Volatile Anesthetic Sevoflurane.. Anesth Analg, 2017. 125 (3)(3): p. 783-789., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28678075/* Hasanin, AS, Mahmoud, FM, Yassen, KA, Entropy-guided end-tidal desflurane concentration during living donor liver transplantation.. Saudi J Anaesth, 2013. 7 (4)(4): p. 399-403., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24348290/* Kang, JG, Ko, JS, Kim, GS, Gwak, MS, Kim, YR, Lee, SK, The relationship between inhalational anesthetic requirements and the severity of liver disease in liver transplant recipients according to three phases of liver transplantation.. Transplant Proc, 2010. 42 (3)(3): p. 854-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20430189/.
7.4.3. Gerinnungsmanagement während der Lebertransplantation
Konsensbasierte Empfehlung 7.48
Die Blutgerinnung soll während der LT überwacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.49
Die Substitution von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten sollte nach differenzierter Gerinnungsdiagnostik unter Verwendung von INR, Fibrinogen (nach Clauss), PTT und ggf. VET (viskoelastischer Tests) und anhand der klinischen Blutungssituation erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 7.50
Fibrinogen soll bei klinisch relevanter Blutung substituiert werden. Die Ziel-Fibrinogenkonzentration sollte 150-200 mg/dl betragen. Die Substitution sollte unter VET Kontrolle erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 7.51
PPSB sollte bei klinisch relevanter Blutung in einer Dosis von bis zu 25 IE/kg Körpergewicht eingesetzt werden und sollte mittels VET gesteuert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.52
FFP sollte bei klinisch relevanter Blutung eingesetzt werden und kann mittels VET gesteuert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.53
Thrombozyten sollen bei klinisch relevanter Blutung transfundiert werden. Die Zielkonzentration sollte 50.000 /µl betragen. Die Substitution sollte mittels VET gesteuert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.54
Auf Grund des großen Risikos für schwere thromboembolische Ereignisse sollte rekombinanter FVIIa nicht während der LT verabreicht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.55
Antifibrinolytika sollten zur Therapie einer Hyperfibrinolyse verabreicht werden. Antifibrinolytika sollten nicht prophylaktisch verabreicht werden.
Gerinnungsmanagement während der Lebertransplantation VIII
Hintergrund
Blutgerinnungsstörungen hängen von der Grunderkrankung und der Schwere der Lebererkrankung ab * Bezinover, D, Dirkmann, D, Findlay, J, Guta, C, Hartmann, M, Nicolau-Raducu, R, et.al. Perioperative Coagulation Management in Liver Transplant Recipients.. Transplantation, 2018. 102 (4)(4): p. 578-592., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337842/* Hartmann, M, Szalai, C, Saner, FH, Hemostasis in liver transplantation: Pathophysiology, monitoring, and treatment.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (4)(4): p. 1541-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26819521/. Die Veränderungen der Blutgerinnung betreffen die Balance pro- und antikoagulatorischer Gerinnungsfaktoren. Die Konzentration der von der Leber produzierten Gerinnungsfaktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII und XIII und auch der antikoagulatorischen Faktoren wie Protein C und S, Antithrombin III sowie Heparin Cofaktor II und tissue factor pathway inhibitor ist erniedrigt * Hartmann, M, Szalai, C, Saner, FH, Hemostasis in liver transplantation: Pathophysiology, monitoring, and treatment.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (4)(4): p. 1541-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26819521/. Die fibrinolytischen Faktoren (Plasminogen, alpha2 Antiplasmin oder Plasmininhibitor, histidin rich glykoprotein, Thrombin, thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor und Faktor XIII) sind ebenfalls erniedrigt * Stein, SF, Harker, LA, Kinetic and functional studies of platelets, fibrinogen, and plasminogen in patients with hepatic cirrhosis.. J Lab Clin Med, 1982. 99 (2)(2): p. 217-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7061918/* Leebeek, FW, Kluft, C, Knot, EA, De Maat, MP, Histidine-rich glycoprotein is elevated in mild liver cirrhosis and decreased in moderate and severe liver cirrhosis.. J Lab Clin Med, 1989. 113 (4)(4): p. 493-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2703760/. Die nicht in der Leber gebildeten Faktoren VIII und vWF, sowie in geringerem Ausmaß auch der Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren (PAI), sind kompensatorisch erhöht * Saner, FH, Gieseler, RK, Akız, H, Canbay, A, Görlinger, K, Delicate balance of bleeding and thrombosis in end-stage liver disease and liver transplantation.. Digestion, 2013. 88 (3)(3): p. 135-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24008288/* Hollestelle, MJ, Geertzen, HG, Straatsburg, IH, van Gulik, TM, van Mourik, JA, Factor VIII expression in liver disease.. Thromb Haemost, 2004. 91 (2)(2): p. 267-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14961153/* Leebeek, FW, Kluft, C, Knot, EA, de Maat, MP, Wilson, JH, A shift in balance between profibrinolytic and antifibrinolytic factors causes enhanced fibrinolysis in cirrhosis.. Gastroenterology, 1991. 101 (5)(5): p. 1382-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1718809/* Tripodi, A, Hemostasis in Acute and Chronic Liver Disease.. Semin Liver Dis, 2017. 37 (1)(1): p. 28-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28201846/. Hinzu kommt eine verstärkte Thrombinbildung und eine vermehrte Thrombomodulinresistenz, ein wichtiger Kofaktor der Antikoagulation * Tripodi, A, Chantarangkul, V, Primignani, M, Clerici, M, Dell'era, A, Aghemo, A, et.al. Thrombin generation in plasma from patients with cirrhosis supplemented with normal plasma: considerations on the efficacy of treatment with fresh-frozen plasma.. Intern Emerg Med, 2012. 7 (2)(2): p. 139-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21298360/* Tripodi, A, Anstee, QM, Sogaard, KK, Primignani, M, Valla, DC, Hypercoagulability in cirrhosis: causes and consequences.. J Thromb Haemost, 2011. 9 (9)(9): p. 1713-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21729237/* Mallett, SV, Chowdary, P, Burroughs, AK, Clinical utility of viscoelastic tests of coagulation in patients with liver disease.. Liver Int, 2013. 33 (7)(7): p. 961-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23638693/* Lisman, T, Bakhtiari, K, Pereboom, IT, Hendriks, HG, Meijers, JC, Porte, RJ, Normal to increased thrombin generation in patients undergoing liver transplantation despite prolonged conventional coagulation tests.. J Hepatol, 2010. 52 (3)(3): p. 355-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20132999/. Der in der Leber gebildete Tissue factor wird bei Lebererkrankungen verstärkt exprimiert und scheint für die Hyperkoagulabilität verantwortlich zu sein * Kopec, AK, Luyendyk, JP, Coagulation in liver toxicity and disease: role of hepatocyte tissue factor.. Thromb Res, 2014. 133 Suppl 1 (0 1)(0 1): p. S57-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24759146/* Villa, E, Cammà, C, Marietta, M, Luongo, M, Critelli, R, Colopi, S, et.al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis.. Gastroenterology, 2012. 143 (5)(5): p. 1253-1260.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22819864/.
Ursachen für Thrombozytopenie und –pathie können sein: Portale Hypertension mit Hypersplenismus, verminderte Produktion von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, knochenmarkstoxische Wirkung und (chronische) Verbrauchskoagulopathie * Warnaar, N, Molenaar, IQ, Colquhoun, SD, Slooff, MJ, Sherwani, S, de Wolf, AM, et.al. Intraoperative pulmonary embolism and intracardiac thrombosis complicating liver transplantation: a systematic review.. J Thromb Haemost, 2008. 6 (2)(2): p. 297-302., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18005235/ Häufig findet man trotz Thrombozytopenie eine verstärkte Plättchenaktivität und verstärkte Wirkung des vWF * Lisman, T, Adelmeijer, J, de Groot, PG, Janssen, HL, Leebeek, FW, No evidence for an intrinsic platelet defect in patients with liver cirrhosis--studies under flow conditions.. J Thromb Haemost, 2006. 4 (9)(9): p. 2070-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16836657/* Lisman, T, Bongers, TN, Adelmeijer, J, Janssen, HL, de Maat, MP, de Groot, PG, et.al. Elevated levels of von Willebrand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity.. Hepatology, 2006. 44 (1)(1): p. 53-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16799972/* Fayed, NA, Abdallah, AR, Khalil, MK, Marwan, IK, Therapeutic rather than prophylactic platelet transfusion policy for severe thrombocytopenia during liver transplantation.. Platelets, 2014. 25 (8)(8): p. 576-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24246132/. Nach Reperfusion kann die Thrombozytopenie aufgrund von sinusoidaler Sequestration in das Transplantat, Plättchenaggregations – und Verbrauchskoagulopathie-artigen Prozesse verstärkt sein * Nakanuma, S, Miyashita, T, Hayashi, H, Tajima, H, Takamura, H, Makino, I, et.al. Extravasated Platelet Aggregation in Liver Zone 3 Is Associated With Thrombocytopenia and Deterioration of Graft Function After Living-Donor Liver Transplant.. Exp Clin Transplant, 2015. 13 (6)(6): p. 556-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26643676/.
Klinisch ist die Blutgerinnung oftmals weit weniger beeinträchtigt, als dies aufgrund der Lebererkrankung suggeriert wird. Dies liegt u.a. an der gesteigerten Expression des vWF (von Willebrand Faktor) * Tripodi, A, Anstee, QM, Sogaard, KK, Primignani, M, Valla, DC, Hypercoagulability in cirrhosis: causes and consequences.. J Thromb Haemost, 2011. 9 (9)(9): p. 1713-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21729237/* Warnaar, N, Molenaar, IQ, Colquhoun, SD, Slooff, MJ, Sherwani, S, de Wolf, AM, et.al. Intraoperative pulmonary embolism and intracardiac thrombosis complicating liver transplantation: a systematic review.. J Thromb Haemost, 2008. 6 (2)(2): p. 297-302., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18005235/* Lisman, T, Bongers, TN, Adelmeijer, J, Janssen, HL, de Maat, MP, de Groot, PG, et.al. Elevated levels of von Willebrand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity.. Hepatology, 2006. 44 (1)(1): p. 53-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16799972/. Außerdem ist die Konzentration der Metalloproteinase ADAMTS-13 (a desintegrin and metalloprotease with thrombospondin-1-like domains 13), die die Größe und damit den biologischen Effekt des vWF reguliert, bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und systemischer Inflammation vermindert * Lisman, T, Bongers, TN, Adelmeijer, J, Janssen, HL, de Maat, MP, de Groot, PG, et.al. Elevated levels of von Willebrand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity.. Hepatology, 2006. 44 (1)(1): p. 53-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16799972/. Die gebildeten Blutgerinnsel haben eine veränderte Stabilität und Permeabilität, die mit einer verminderten Auflösung der Gerinnsel assoziiert sein kann * Hugenholtz, GC, Macrae, F, Adelmeijer, J, Dulfer, S, Porte, RJ, Lisman, T, et.al. Procoagulant changes in fibrin clot structure in patients with cirrhosis are associated with oxidative modifications of fibrinogen.. J Thromb Haemost, 2016. 14 (5)(5): p. 1054-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26833718/.
Die Dysbalance der Blutgerinnung bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist daher nicht nur mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, sondern kann auch mit einer verstärkten Gerinnung und dem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse vergesellschaftet sein * Tripodi, A, Anstee, QM, Sogaard, KK, Primignani, M, Valla, DC, Hypercoagulability in cirrhosis: causes and consequences.. J Thromb Haemost, 2011. 9 (9)(9): p. 1713-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21729237/* Warnaar, N, Molenaar, IQ, Colquhoun, SD, Slooff, MJ, Sherwani, S, de Wolf, AM, et.al. Intraoperative pulmonary embolism and intracardiac thrombosis complicating liver transplantation: a systematic review.. J Thromb Haemost, 2008. 6 (2)(2): p. 297-302., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18005235/. Ein Phänomen, das im Zusammenhang mit einer schweren Lebererkrankung völlig unterschätzt wird * Warnaar, N, Molenaar, IQ, Colquhoun, SD, Slooff, MJ, Sherwani, S, de Wolf, AM, et.al. Intraoperative pulmonary embolism and intracardiac thrombosis complicating liver transplantation: a systematic review.. J Thromb Haemost, 2008. 6 (2)(2): p. 297-302., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18005235/. Dies betrifft besonders Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen oder Patienten mit NASH-Zirrhose * Bezinover, D, Dirkmann, D, Findlay, J, Guta, C, Hartmann, M, Nicolau-Raducu, R, et.al. Perioperative Coagulation Management in Liver Transplant Recipients.. Transplantation, 2018. 102 (4)(4): p. 578-592., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337842/.
Während der LT wird die Blutgerinnung weiterhin beeinträchtigt durch * Hartmann, M, Szalai, C, Saner, FH, Hemostasis in liver transplantation: Pathophysiology, monitoring, and treatment.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (4)(4): p. 1541-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26819521/ einen Anstieg des extrahepatisch produzierten PAI in der anhepatischen Phase, das aufgrund fehlender Leberfunktion nicht metabolisiert wird, eine Verdünnungskoagulopathie v.a. bei größeren Blutverlusten und einen verstärkten Verbrauch von Protein C. Die Überwachung der Blutgerinnung besteht einerseits in Standard-Labortests (Quick bzw. INR, pTT, Fibrinogen, etc.) und ergänzt durch VET, wie TEG (Thrombelastographie) und ROTEM (Rotationsthrombelastometrie) * Bezinover, D, Dirkmann, D, Findlay, J, Guta, C, Hartmann, M, Nicolau-Raducu, R, et.al. Perioperative Coagulation Management in Liver Transplant Recipients.. Transplantation, 2018. 102 (4)(4): p. 578-592., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337842/* Saner, FH, Gieseler, RK, Akız, H, Canbay, A, Görlinger, K, Delicate balance of bleeding and thrombosis in end-stage liver disease and liver transplantation.. Digestion, 2013. 88 (3)(3): p. 135-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24008288/* Tripodi, A, Anstee, QM, Sogaard, KK, Primignani, M, Valla, DC, Hypercoagulability in cirrhosis: causes and consequences.. J Thromb Haemost, 2011. 9 (9)(9): p. 1713-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21729237/* Mallett, SV, Chowdary, P, Burroughs, AK, Clinical utility of viscoelastic tests of coagulation in patients with liver disease.. Liver Int, 2013. 33 (7)(7): p. 961-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23638693/* Haas, T, Fries, D, Tanaka, KA, Asmis, L, Curry, NS, Schöchl, H, Usefulness of standard plasma coagulation tests in the management of perioperative coagulopathic bleeding: is there any evidence?. Br J Anaesth, 2015. 114 (2)(2): p. 217-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25204698/* Mallett, SV, Clinical Utility of Viscoelastic Tests of Coagulation (TEG/ROTEM) in Patients with Liver Disease and during Liver Transplantation.. Semin Thromb Hemost, 2015. 41 (5)(5): p. 527-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26049072/* Gurusamy, KS, Pissanou, T, Pikhart, H, Vaughan, J, Burroughs, AK, Davidson, BR, Methods to decrease blood loss and transfusion requirements for liver transplantation.. Cochrane Database Syst Rev, 2011. 2011 (12)(12): p. CD009052., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22161443/. In zahlreichen v.a. retrospektiven und einigen wenigen prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von VET während LT mit einer Reduktion des Verbrauchs von EK, FFP, Thrombozytenkonzentraten, sowie Gerinnungsfaktoren einhergeht * Mallett, SV, Chowdary, P, Burroughs, AK, Clinical utility of viscoelastic tests of coagulation in patients with liver disease.. Liver Int, 2013. 33 (7)(7): p. 961-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23638693/* De Pietri, L, Ragusa, F, Deleuterio, A, Begliomini, B, Serra, V, Reduced Transfusion During OLT by POC Coagulation Management and TEG Functional Fibrinogen: A Retrospective Observational Study.. Transplant Direct, 2016. 2 (1)(1): p. e49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27500243/* Kang, YG, Martin, DJ, Marquez, J, Lewis, JH, Bontempo, FA, Shaw, BW, et.al. Intraoperative changes in blood coagulation and thrombelastographic monitoring in liver transplantation.. Anesth Analg, 1985. 64 (9)(9): p. 888-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3896028/* Bedreli, S, Sowa, JP, Gerken, G, Saner, FH, Canbay, A, Management of acute-on-chronic liver failure: rotational thromboelastometry may reduce substitution of coagulation factors in liver cirrhosis.. Gut, 2016. 65 (2)(2): p. 357-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041753/. Gleichzeitig kann das Auftreten einer Hyperfibrinolyse schneller und sicherer detektiert werden * Abuelkasem, E, Lu, S, Tanaka, K, Planinsic, R, Sakai, T, Comparison between thrombelastography and thromboelastometry in hyperfibrinolysis detection during adult liver transplantation.. Br J Anaesth, 2016. 116 (4)(4): p. 507-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26934942/.
Die Applikation von Fibrinogen erscheint in Studien effektiv, ohne das Thromboserisiko zu erhöhen * Kirchner, C, Dirkmann, D, Treckmann, JW, Paul, A, Hartmann, M, Saner, FH, et.al. Coagulation management with factor concentrates in liver transplantation: a single-center experience.. Transfusion, 2014. 54 (10 Pt 2)(10 Pt 2): p. 2760-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24827116/* Huang, WT, Cang, WC, Derry, KL, Lane, JR, von Drygalski, A, Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate for Coagulopathy Reversal in Patients With Liver Disease.. Clin Appl Thromb Hemost, 2017. 23 (8)(8): p. 1028-1035., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27628534/. Eine prospektive Studie zur Effizienz von PPSB auf den Transfusionsbedarf bei LT (Proton-Trial) war zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie noch nicht abgeschlossen * Arshad, F, Ickx, B, van Beem, RT, Polak, W, Grüne, F, Nevens, F, et.al. Prothrombin complex concentrate in the reduction of blood loss during orthotopic liver transplantation: PROTON-trial.. BMC Surg, 2013. 13 (): p. 22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23815798/.
Obwohl in mehreren kleinen Studien die Einmalgabe von rekombinanter FVIIa zur LT mit einer Reduktion des Transfusionsbedarfs einhergeht, konnte in prospektiven randomisierten Untersuchungen kein Benefit gezeigt werden * Planinsic, RM, van der Meer, J, Testa, G, Grande, L, Candela, A, Porte, RJ, et.al. Safety and efficacy of a single bolus administration of recombinant factor VIIa in liver transplantation due to chronic liver disease.. Liver Transpl, 2005. 11 (8)(8): p. 895-900., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16035081/* Lodge, JP, Jonas, S, Jones, RM, Olausson, M, Mir-Pallardo, J, Soefelt, S, et.al. Efficacy and safety of repeated perioperative doses of recombinant factor VIIa in liver transplantation.. Liver Transpl, 2005. 11 (8)(8): p. 973-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16035095/ Allerdings muss mit einer erhöhten Inzidenz schwerer thrombembolischer Ereignisse gerechnet werden * Mannucci, PM, Franchini, M, Recombinant factor VIIa as haemostatic therapy in advanced liver disease.. Blood Transfus, 2013. 11 (4)(4): p. 487-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23114524/.
Eine Hyperfibrinolyse tritt v.a. in der anhepatischen und der Reperfusionsphase auf. Für die Antifibrinolytika ε-Aminocapronsäure und Tranexamsäure konnte in einer Cochrane Metaanalyse kein Vorteil bezüglich der Transfusion von Erythrozytenkonzentrate, FFP oder Thrombozytenkonzentrate, der 60 Tage–Letalität, sowie der Rate für Retransplantationen oder der Inzidenz von Thrombosen aufgezeigt werden * Gurusamy, KS, Pissanou, T, Pikhart, H, Vaughan, J, Burroughs, AK, Davidson, BR, Methods to decrease blood loss and transfusion requirements for liver transplantation.. Cochrane Database Syst Rev, 2011. 2011 (12)(12): p. CD009052., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22161443/* Badenoch, A, Sharma, A, Gower, S, Selzner, M, Srinivas, C, Wąsowicz, M, et.al. The Effectiveness and Safety of Tranexamic Acid in Orthotopic Liver Transplantation Clinical Practice: A Propensity Score Matched Cohort Study.. Transplantation, 2017. 101 (7)(7): p. 1658-1665., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28187013/. Die Studienlage für die prophylaktische Gabe von Antifibrinolytika ist uneinheitlich * Kong, HY, Wen, XH, Huang, SQ, Zhu, SM, Epsilon-aminocaproic acid improves postrecirculation hemodynamics by reducing intraliver activated protein C consumption in orthotopic liver transplantation.. World J Surg, 2014. 38 (1)(1): p. 177-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24142329/* Dalmau, A, Sabaté, A, Acosta, F, Garcia-Huete, L, Koo, M, Sansano, T, et.al. Tranexamic acid reduces red cell transfusion better than epsilon-aminocaproic acid or placebo in liver transplantation.. Anesth Analg, 2000. 91 (1)(1): p. 29-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10866882/* Mangus, RS, Kinsella, SB, Fridell, JA, Kubal, CA, Lahsaei, P, Mark, LO, et.al. Aminocaproic Acid (amicar) as an alternative to aprotinin (trasylol) in liver transplantation.. Transplant Proc, 2014. 46 (5)(5): p. 1393-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24935303/. Das Risiko für thrombembolische Ereignisse erscheint bei der prophylaktischen Gabe erhöht * Mangus, RS, Kinsella, SB, Fridell, JA, Kubal, CA, Lahsaei, P, Mark, LO, et.al. Aminocaproic Acid (amicar) as an alternative to aprotinin (trasylol) in liver transplantation.. Transplant Proc, 2014. 46 (5)(5): p. 1393-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24935303/* Gologorsky, E, De Wolf, AM, Scott, V, Aggarwal, S, Dishart, M, Kang, Y, Intracardiac thrombus formation and pulmonary thromboembolism immediately after graft reperfusion in 7 patients undergoing liver transplantation.. Liver Transpl, 2001. 7 (9)(9): p. 783-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552212/* Makwana, J, Paranjape, S, Goswami, J, Antifibrinolytics in liver surgery.. Indian J Anaesth, 2010. 54 (6)(6): p. 489-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21224964/* Planinsic, RM, Hilmi, IA, Sakai, T, Prevention of intracardiac/pulmonary thrombosis during liver transplantation.. Anesth Analg, 2006. 103 (5)(5): p. 1329., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17056981/* Sakai, T, Matsusaki, T, Dai, F, Tanaka, KA, Donaldson, JB, Hilmi, IA, et.al. Pulmonary thromboembolism during adult liver transplantation: incidence, clinical presentation, outcome, risk factors, and diagnostic predictors.. Br J Anaesth, 2012. 108 (3)(3): p. 469-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22174347/* Ramsay, MA, Randall, HB, Burton, EC, Intravascular thrombosis and thromboembolism during liver transplantation: antifibrinolytic therapy implicated?. Liver Transpl, 2004. 10 (2)(2): p. 310-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14762872/. Dagegen ist die Applikation von Antifibrinolytika nach Diagnose einer Hyperfibrinolyse nicht mit einer Zunahme thrombembolischer Ereignisse, einer Niereninsuffizienz oder der Letalität vergesellschaftet * Nicolau-Raducu, R, Ku, TC, Ganier, DR, Evans, BM, Koveleskie, J, Daly, WJ, et.al. Epsilon-Aminocaproic Acid Has No Association With Thromboembolic Complications, Renal Failure, or Mortality After Liver Transplantation.. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2016. 30 (4)(4): p. 917-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27020101/.
Die niedrigste effektive Dosis der Antifibrinolytika bei LT ist unbekannt. In den meisten Studien wurden Dosierungen von Tranexamsäure 1-2 g Bolus, ggf. gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von bis zu 30 mg/kg/h und ε-Aminocapronsäure: 0,25-2 g, einer Ausweitung der Dosis bis zu 5 oder 10 g verwendet * Abuelkasem, E, Lu, S, Tanaka, K, Planinsic, R, Sakai, T, Comparison between thrombelastography and thromboelastometry in hyperfibrinolysis detection during adult liver transplantation.. Br J Anaesth, 2016. 116 (4)(4): p. 507-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26934942/* Gologorsky, E, De Wolf, AM, Scott, V, Aggarwal, S, Dishart, M, Kang, Y, Intracardiac thrombus formation and pulmonary thromboembolism immediately after graft reperfusion in 7 patients undergoing liver transplantation.. Liver Transpl, 2001. 7 (9)(9): p. 783-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552212/* Thompson, MA, Redden, DT, Glueckert, L, Smith, AB, Crawford, JH, Jones, KA, et.al. Risk Factors Associated with Reoperation for Bleeding following Liver Transplantation.. HPB Surg, 2014. 2014 (): p. 816246., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25505820/* Schofield, N, Sugavanam, A, Thompson, K, Mallett, SV, No increase in blood transfusions during liver transplantation since the withdrawal of aprotinin.. Liver Transpl, 2014. 20 (5)(5): p. 584-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24481770/* Leon-Justel, A, Noval-Padillo, JA, Alvarez-Rios, AI, Mellado, P, Gomez-Bravo, MA, Álamo, JM, et.al. Point-of-care haemostasis monitoring during liver transplantation reduces transfusion requirements and improves patient outcome.. Clin Chim Acta, 2015. 446 (): p. 277-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25916692/. Allerdings wurde bei Patienten mit Leberversagen auch gezeigt, dass die Plasmakonzentration von ε-Aminocapronsäure nach Applikation eines 5 mg Bolus und einer Infusion von 1 g/h Bolus zu niedrig sind, um eine Hyperfibrinolyse zu hemmen * Quach, T, Tippens, M, Szlam, F, Van Dyke, R, Levy, JH, Csete, M, Quantitative assessment of fibrinogen cross-linking by epsilon aminocaproic acid in patients with end-stage liver disease.. Liver Transpl, 2004. 10 (1)(1): p. 123-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14755788/. Grundsätzlich sollte die Gabe eines Antifibrinolytikums nur nach Diagnosebestätigung einer Hyperfibrinolyse durch VET durchgeführt werden * Abuelkasem, E, Lu, S, Tanaka, K, Planinsic, R, Sakai, T, Comparison between thrombelastography and thromboelastometry in hyperfibrinolysis detection during adult liver transplantation.. Br J Anaesth, 2016. 116 (4)(4): p. 507-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26934942/* Planinsic, RM, Hilmi, IA, Sakai, T, Prevention of intracardiac/pulmonary thrombosis during liver transplantation.. Anesth Analg, 2006. 103 (5)(5): p. 1329., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17056981/* Trzebicki, J, Flakiewicz, E, Kosieradzki, M, Blaszczyk, B, Kołacz, M, Jureczko, L, et.al. The use of thromboelastometry in the assessment of hemostasis during orthotopic liver transplantation reduces the demand for blood products.. Ann Transplant, 2010. 15 (3)(3): p. 19-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20877262/* Görlinger, K, [Coagulation management during liver transplantation].. Hamostaseologie, 2006. 26 (3 Suppl 1)(3 Suppl 1): p. S64-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16953295/.
In Tabelle „Empfehlungen zur Gerinnungssubstitution in Abhängigkeit des durchgeführten Gerinnungsparameters“ im Appendix sind die aktuellen Empfehlungen zur Gerinnungssubstitution nach Gerinnungstest aufgelistet.
8. Immunsuppression nach Lebertransplantation
Immunsuppression nach Lebertransplantation
| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Hartmut Schmidt, Essen (DGVS) |
|
|
Prof. Dr. med. Andreas Anton Schnitzbauer, Frankfurt (DGAV) |
| AG-Mitglieder | Dr. med. Elmar Jaeckel, Hannover (DGVS) |
8.1. Initiale Immunsuppression und Immunsuppression im Langzeitverlauf
Initiale Immunsuppression und Immunsuppression im Langzeitverlauf
Wie erfolgt die initiale de-novo-immunsuppressive Therapie nach Transplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 8.1
Die initiale immunsuppressive Therapie soll mit einem Calcineurininhibitor (CNI) durchgeführt werden und kann in Kombination mit einem oder mehreren anderen immunsuppressiven Medikamenten gegeben werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.2
Ein verzögerter Beginn der CNI-Therapie (bis zu 5 Tage) kann erfolgen, wenn eine Induktionstherapie mit IL-2-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und/oder Kortikosteroid durchgeführt wird.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.3
Der Einsatz von Mycophenolat kann erfolgen, um CNI bzw. Steroide einsparen zu können.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.4
Everolimus kann ab Tag 7 nach Lebertransplantation eingesetzt werden. Sirolimus sollte im ersten Monat nach Lebertransplantation vermieden werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.5
Steroide können zwischen 3 und 6 Monaten nach Lebertransplantation bei niedrigem und mittlerem immunologischem Risiko ausgeschlichen werden, um chronische Nebenwirkungen zu reduzieren oder zu vermeiden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.6
Ein Drug Monitoring der immunsuppressiven Therapie soll bei CNI und mTOR-Inhibitoren erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasiertes Statement 8.7
Eine Induktionstherapie mit IL-2-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem CNI und Mycophenolatmofetil (MMF) kann eine steroid-freie immunsuppressive Therapie ermöglichen, die Reduktion von CNI unterstützen und gleichzeitig wirksam vor akuten Abstoßungen schützen sowie die Nierenfunktion verbessern.
Initiale Immunsuppression und Immunsuppression im Langzeitverlauf VII
Hintergrund
Historisch begründet und auf der Basis der ersten Studien zur immunsuppressiven Therapie wurde seit den 80-iger Jahren eine Dreifachtherapie mit oder ohne Induktionstherapie basierend auf einem Calcineurininhibitor (CNI) mit Ciclosporin oder Tacrolimus empfohlen. Unveröffentlichte Daten aus einer Umfrage an 24 deutschen Transplantationszentren, von denen 19 (79 %) antworteten, zeigten, dass die Mehrzahl der Zentren eine initiale Therapie bestehend aus CNI, Induktionstherapie, MMF und Corticosteroid (CS) (n=11), gefolgt von CNI, MMF und CS (n=5) anwendet. In 83 % aller Zentren wird dabei Tacrolimus oder eine seiner alternativen Formulierungen als primärer CNI eingesetzt. CNI sind somit die elementare Säule der de novo immunsuppressiven Therapie bei lebertransplantierten Patienten. Praktisch alle deutschen und internationalen Zentren verwenden diese gut untersuchten und etablierten Substanzen. Die Mehrzahl setzt hierzu Tacrolimus-basierte Regime in Kombination mit anderen Substanzen ein. In der Literatur zeigt Tacrolimus im Vergleich zu Ciclosporin weniger nephrotoxische Nebenwirkungen, führt zu einem besseren Patienten- und Organüberleben und die Inzidenz an akuten Abstoßungen ist geringer * Haddad, EM, McAlister, VC, Renouf, E, Malthaner, R, Kjaer, MS, Gluud, LL, Cyclosporin versus tacrolimus for liver transplanted patients.. Cochrane Database Syst Rev, 2006. 2006 (4)(4): p. CD005161., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054241/* McAlister, VC, Haddad, E, Renouf, E, Malthaner, RA, Kjaer, MS, Gluud, LL, Cyclosporin versus tacrolimus as primary immunosuppressant after liver transplantation: a meta-analysis.. Am J Transplant, 2006. 6 (7)(7): p. 1578-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16827858/* Muduma, G, Saunders, R, Odeyemi, I, Pollock, RF, Systematic Review and Meta-Analysis of Tacrolimus versus Ciclosporin as Primary Immunosuppression After Liver Transplant.. PLoS One, 2016. 11 (11)(11): p. e0160421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27812112/* Rodríguez-Perálvarez, M, Guerrero-Misas, M, Thorburn, D, Davidson, BR, Tsochatzis, E, Gurusamy, KS, Maintenance immunosuppression for adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis.. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 3 (3)(3): p. CD011639., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28362060/. Einmal täglich verabreichte Formulierungen von Tacrolimus sind vielversprechende neuere Entwicklungen, die der zweimaligen Gabe ebenbürtig ist und für den Patienten eine Erleichterung in der Einnahme bietet. Die Adhärenz wird dadurch erhöht.
Monoklonale Antikörper gegen den IL-2 Rezeptor oder T-Zell depletierende Antikörper können als Induktionstherapie eingesetzt werden, damit eine Reduzierung oder ein verzögerter Einsatz von CNIs und ein Verzicht oder eine zügige Reduktion von Steroiden möglich wird. Calmus et al. zeigten an 199 Patienten, dass der Einsatz von IL-2-Rezeptorantagonisten mit einer gleichzeitigen verzögerten Gabe von CNI erst ab dem 5. postoperativen Tag zu ähnlichen Raten an Patienten-, Organüberleben und akuten Abstoßungsraten führt, wie in der Vergleichsgruppe * Calmus, Y, Kamar, N, Gugenheim, J, Duvoux, C, Ducerf, C, Wolf, P, et.al. Assessing renal function with daclizumab induction and delayed tacrolimus introduction in liver transplant recipients.. Transplantation, 2010. 89 (12)(12): p. 1504-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20495510/. In der Studie von Neuberger et al. wurde bei 525 Patienten gezeigt, dass analog zur zuvor genannten Studie, die initiale CNI-Dosierung reduziert werden kann, ohne, dass dies zu einem schlechteren Ergebnis für die Patienten führt * Neuberger, JM, Mamelok, RD, Neuhaus, P, Pirenne, J, Samuel, D, Isoniemi, H, et.al. Delayed introduction of reduced-dose tacrolimus, and renal function in liver transplantation: the 'ReSpECT' study.. Am J Transplant, 2009. 9 (2)(2): p. 327-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19120077/. Analog dazu war in der Diamond-Studie ein ähnliches Regime mit retardiertem Tacrolimus im Vergleich zu Tacrolimus hinsichtlich der akuten Abstoßungsraten signifikant besser * TruneČka, P, Klempnauer, J, Bechstein, WO, Pirenne, J, Friman, S, Zhao, A, et.al. Renal Function in De Novo Liver Transplant Recipients Receiving Different Prolonged-Release Tacrolimus Regimens-The DIAMOND Study.. Am J Transplant, 2015. 15 (7)(7): p. 1843-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25707487/. Weiterhin führte der Einsatz von IL-2-Rezeptoranatagonisten bei reduzierter und verzögert initiierter Dosierung von Tacrolimus sowohl in der Elite-ReSpect-Studie, als auch in der Diamondstudie zu einer Nierenfunktionsverbesserung. Bei den Studien zu Steroid-freien Protokollen in Kombination mit einer Induktionstherapie zeigte sich vor allem, dass die Hinzunahme von MMF zu einer signifikanten Senkung der akuten Abstoßungsrate führte * Eason, JD, Nair, S, Cohen, AJ, Blazek, JL, Loss, GE, Steroid-free liver transplantation using rabbit antithymocyte globulin and early tacrolimus monotherapy.. Transplantation, 2003. 75 (8)(8): p. 1396-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12717237/* Klintmalm, GB, Washburn, WK, Rudich, SM, Heffron, TG, Teperman, LW, Fasola, C, et.al. Corticosteroid-free immunosuppression with daclizumab in HCV(+) liver transplant recipients: 1-year interim results of the HCV-3 study.. Liver Transpl, 2007. 13 (11)(11): p. 1521-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969201/* Otero, A, Varo, E, de Urbina, JO, Martín-Vivaldi, R, Cuervas-Mons, V, González-Pinto, I, et.al. A prospective randomized open study in liver transplant recipients: daclizumab, mycophenolate mofetil, and tacrolimus versus tacrolimus and steroids.. Liver Transpl, 2009. 15 (11)(11): p. 1542-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19877219/. CNI-Minimierung umfasst eine verzögerte Hinzunahme von CNI nach Transplantation, eine frühe Dosisreduktion und selten ein komplettes Absetzen der CNI. Zusammen mit einer Induktionstherapie und der Hinzunahme von antiproliferativen Substanzen hat sich gezeigt, dass man mit niedrigen Zielspiegeln an CNI eine sichere und effektive immunsuppressive Therapie zur Vermeidung von Nebenwirkungen wie beispielsweise der Nierenfunktionseinschränkung erreichen kann.
Antiproliferative Substanzen hemmen als Purinanaloga den Zellzyklus. Sie kommen bei etwa 50-100 % aller de novo immunsuppressiven Protokolle zum Einsatz. Azathioprin spielt hierbei in Deutschland praktisch keine Rolle mehr. De novo MMF ist effektiv, wenn CNI-Dosisreduktionen angestrebt werden, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden oder zu reduzieren. In der Elite-ReSpect-Studie an 525 Patient waren die Abstoßungsraten unter einer low-dose CNI+MMF-Therapie nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich zu einer Standard-Dosis CNI+MMF-Therapie * Neuberger, JM, Mamelok, RD, Neuhaus, P, Pirenne, J, Samuel, D, Isoniemi, H, et.al. Delayed introduction of reduced-dose tacrolimus, and renal function in liver transplantation: the 'ReSpECT' study.. Am J Transplant, 2009. 9 (2)(2): p. 327-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19120077/. In einem RCT von 195 Lebertransplantierten mit führte eine Therapie mit Tacrolimus zu einer signifikant erhöhten Abstoßungsrate im Vergleich zu einer Therapie mit Tacrolimus und MMF (46 % vs. 30 %, HR 0.59, p=0.02) bei gleichzeitig signifikant verbesserter Nierenfunktion (GFR 90 ml/min vs. 78 ml/min, p=0.02) * Boudjema, K, Camus, C, Saliba, F, Calmus, Y, Salamé, E, Pageaux, G, et.al. Reduced-dose tacrolimus with mycophenolate mofetil vs. standard-dose tacrolimus in liver transplantation: a randomized study.. Am J Transplant, 2011. 11 (5)(5): p. 965-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21466650/* Nashan, B, Saliba, F, Durand, F, Barcéna, R, Herrero, JI, Mentha, G, et.al. Pharmacokinetics, efficacy, and safety of mycophenolate mofetil in combination with standard-dose or reduced-dose tacrolimus in liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2009. 15 (2)(2): p. 136-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19177449/. mTOR-Inhibitoren spielen in der frühen Phase nach Lebertransplantation aufgrund ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils hinsichtlich der Wundheilung keine große Rolle und sollten erst nach etwa einem Monat als zusätzliches immunsuppressives Medikament erwogen werden * Asrani, SK, Wiesner, RH, Trotter, JF, Klintmalm, G, Katz, E, Maller, E, et.al. De novo sirolimus and reduced-dose tacrolimus versus standard-dose tacrolimus after liver transplantation: the 2000-2003 phase II prospective randomized trial.. Am J Transplant, 2014. 14 (2)(2): p. 356-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24456026/.
Es gibt keine allgemeingültige Rezeptur zur immunsuppressiven Therapie, die zu allen Situationen, Vorerkrankungen und Indikationen optimal passt. Unter Berücksichtigung des individuellen Infektionsstatus, des kurz- mittelfristigen Verlaufs vor der Transplantation, der Indikation und den potentiellen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, sollte die immunsuppressive Therapie über die verschiedenen Abschnitte nach der Transplantation so individuell wie möglich auf den Patienten zugeschnitten sein. Die oben dargestellten Empfehlungen bieten hierbei eine Bandbreite an sicheren und Evidenz-basierten über Jahrzehnte wissenschaftlich klinisch erprobten und wirksamen Protokollen. Durch die komplexe Vielzahl an Komplikationen und Begleiterkrankungen der Patienten gibt es zahlreiche Ausnahmen, die ein Abweichen von der generellen Basisimmunsuppression nicht nur erlauben, sondern unter Umständen auch erfordern. Hier ist vor allem die Nierenfunktionsstörung initial oder als Folge der Basisimmunsuppression sowie die zahlreichen metabolischen Nebenwirkungen zu nennen. Das metabolische Risiko des Einzelpatienten (Diabetes, Bluthochdruck, kardiovaskuläres Risiko), das Risiko der extrahepatischen Malignome, Autoimmunerkrankungen, ein positives Antikörper Cross-match vor der Transplantation und insbesondere vor Retransplantation und die Möglichkeit der Toleranz sind nur einige wichtige Beispiele * Herzer, K, Strassburg, CP, Braun, F, Engelmann, C, Guba, M, Lehner, F, et.al. Selection and use of immunosuppressive therapies after liver transplantation: current German practice.. Clin Transplant, 2016. 30 (5)(5): p. 487-501., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26855333/* McCaughan, GW, Sze, KC, Strasser, SI, Is there such a thing as protocol immunosuppression in liver transplantation?. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015. 9 (1)(1): p. 1-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25164689/.
Auch bei Auftreten von neuropsychiatrischen Symptomen nach Transplantation sollen unerwünschte Wirkungen der Immunsuppressiva als mögliche Ursache berücksichtigt werden * Zwaan, Martina de, Erim, Yesim, Kröncke, Sylvia, Vitinius, Frank, Buchholz, Angela, Nöhre, Mariel, et.al. Psychosocial Diagnosis and Treatment Before and After Organ Transplantation, 2023. 120(24): p. 413 - 416., http://europepmc.org/abstract/MED/37101343, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10437037, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087, https://europepmc.org/articles/PMC10437037, https://europepmc.org/articles/PMC10437037?pdf=render, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087.
Initiale Immunsuppression und Immunsuppression im Langzeitverlauf VIII
Wie erfolgt die immunsuppressive Therapie im Langzeitverlauf (Maintenance)?
Konsensbasierte Empfehlung 8.8
Die immunsuppressive Therapie im Langzeitverlauf sollte mit einem Calcineurininhibitor durchgeführt werden und kann mit einem oder mehreren anderen immunsuppressiven Medikamenten kombiniert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.9
Eine Reduktion der Immunsuppression, insbesondere des Calcineurinihibitors und des Steroids, sollte im Langzeitverlauf unter engmaschiger Kontrolle erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.10
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Rejektion soll eine Zweifachtherapie aus einem Calcineurininhibitor in Kombination mit einem mTOR-Inhibitor oder einem Antimetaboliten/Steroid eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.11
Ein Absetzen der immunsuppressiven Therapie im Langzeitverlauf sollte außerhalb von klinischen Studien nicht erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Initiale Immunsuppression und Immunsuppression im Langzeitverlauf XI
Hintergrund
In einer Cochrane-Analyse von Rodriguez-Peralvarez et al. * Rodríguez-Perálvarez, M, Guerrero-Misas, M, Thorburn, D, Davidson, BR, Tsochatzis, E, Gurusamy, KS, Maintenance immunosuppression for adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis.. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 3 (3)(3): p. CD011639., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28362060/ von 26 klinischen Studien und einer Gesamtzahl von 3842 Studienpatienten, die sich einer primären Lebertransplantation unterzogen, zeigte sich, dass alle eingeschlossenen Studien ein hohes Risiko an Bias aufwiesen. Die Indikation und der Nachverfolgungszeitraum zeigten ein hoch heterogenes Patientenkollektiv. Am häufigsten wurde Tacrolimus als Kontrollsubstanz eingesetzt. Es gab keinerlei Evidenz, dass unterschiedliche Langzeit immunsuppressive Protokolle einen Unterschied hinsichtlich der Mortalität, des Organverlustes, der unerwünschten Ereignisse, der Nierenfunktionsverschlechterung, einer chronischen Nierenschädigung oder an (behandlungsbedürftigen) akuten Abstoßungen zeigten * Rodríguez-Perálvarez, M, Guerrero-Misas, M, Thorburn, D, Davidson, BR, Tsochatzis, E, Gurusamy, KS, Maintenance immunosuppression for adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis.. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 3 (3)(3): p. CD011639., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28362060/. Grundsätzlich kann vermutlich ein kleiner Anteil (20 %) an älteren Patienten, die bereits eine länger zurückliegende Lebertransplantation hatten, komplett von der Immunsuppression entwöhnt werden. Gute Protokolle hierzu gibt es dazu nicht. Ein Versuch sollte nur unter strenger klinischer Kontrolle erfolgen. Optimalerweise sollte dies in Begleitung innerhalb von Studienprotokollen erfolgen. Die medikamentöse immunsuppressive Therapie sollte im Langzeitverlauf bei stabilen Patienten ab dem ersten Jahr nach Transplantation auf ein absolut benötigtes Minimum reduziert und überwacht werden, um die Langzeitfolgen zu vermeiden * de la Garza, RG, Sarobe, P, Merino, J, Lasarte, JJ, D'Avola, D, Belsue, V, et.al. Trial of complete weaning from immunosuppression for liver transplant recipients: factors predictive of tolerance.. Liver Transpl, 2013. 19 (9)(9): p. 937-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23784747/* Londoño, MC, Rimola, A, O'Grady, J, Sanchez-Fueyo, A, Immunosuppression minimization vs. complete drug withdrawal in liver transplantation.. J Hepatol, 2013. 59 (4)(4): p. 872-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23578883/. Ein Weaning der immunsuppressiven Therapie sollte grundsätzlich durch verschiedene zentrumsspezifische Monitoringstrategien erfolgen. Gangbare Methoden sind neben einem laborchemischen Monitoring auch eine Lebersteifigkeitsmessung, die Bestimmung von Donor-spezifischen anti-HLA-Antikörpern und Surveillancebiopsien. Bis zu 70 % der Surveillance-Biopsien weisen subklinische Entzündungen auf, die nicht den Banff-Kriterien von 2016 für eine Reduktion der Immunsuppression entsprechen * Demetris, AJ, Bellamy, CO, Gandhi, CR, Prost, S, Nakanuma, Y, Stolz, DB, Functional Immune Anatomy of the Liver-As an Allograft.. Am J Transplant, 2016. 16 (6)(6): p. 1653-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26848550/. Daneben weisen bis 25 % von Surveillancebiopsien bereits fortgeschrittene Fibrosegrade auf. DSA sind mit dem Vorliegen von Inflammation und Fibrose von Lebertransplantaten assoziiert. Finden sich DSA und eine erhöhte Lebersteifigkeitsmessung, sollten die Immunsuppressiva nicht ohne eine Leberbiopsie reduziert werden.
8.2. Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen
Wie erfolgt die immunsuppressive Therapie bei Nierenfunktionsstörung, metabolischen Erkrankungen und bei unerwünschten Nebenwirkungen und Interaktionen?
Konsensbasierte Empfehlung 8.12
Die Induktionstherapie mit IL-2-Rezeptorantagonisten und dosisreduzierter bzw. verzögerter Gabe eines de novo Calcineurinihibitors kann zur Protektion der Nierenfunktion eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.13
Tacrolimus sollte auf Grund des günstigeren Nebenwirkungsprofils bevorzugt gegenüber Ciclosporin eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.14
Eine Calcineurinihibitor-freie Therapie mit MMF oder mit MMF in Kombination mit Steroiden sollte bei Nierenfunktionsstörungen auf Grund der erhöhten Abstoßungswahrscheinlichkeit nicht generell eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.15
Bei Nierenfunktionsstörungen kann Everolimus in Kombination mit Tacrolimus eingesetzt werden. Bei einer frühen Umstellung soll der Calcineurininhibitor langsam reduziert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.16
Bei Vorliegen von Unverträglichkeiten oder Nebenwirkungen wie Posttransplantationsdiabetes oder Polyneuropathie kann Tacrolimus durch Ciclosporin oder mTOR Inhibitoren ersetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.17
Steroide sollen bei Vorliegen eines Postransplantationsdiabetes ausgeschlichen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.18
Bei schweren Nebenwirkungen durch Calcineurininhibitoren, können diese durch mTOR-Inhibitoren in Kombination mit oder ohne MMF ersetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.19
mTOR-Inhibitoren sollten mindestens 7 Tage vor und 6 Wochen nach elektiven operativen Eingriffen pausiert und durch andere Substanzen ersetzt werden, um Wundheilungsstörungen zu vermeiden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.20
Bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation kann die Immunsuppression pausiert werden und durch einen Hydrokortisonperfusor in der intensivmedizinisch empfohlenen Dosierung ersetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.21
Bei Interaktion mit anderen dringend benötigten Medikamenten (z.B. Antibiotika, Antimykotika, antivirale Therapie etc.) soll eine Anpassung der Dosierung der immunsuppressiven Medikamente durch einen in der medikamentösen Therapie spezialisierten Arzt am Transplantationszentrum entsprechend Fachinformationen, existierender Evidenz und unter engmaschiger Spiegelbestimmung der Immunsuppressive erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.22
Bei jeder Umstellung auf ein neues Regime oder eine Reduktion der immunsuppressiven Medikamente soll eine engmaschige Abstoßungsüberwachung stattfinden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XI
Hintergrund
Das Nebenwirkungsprofil der CNI erfordert individuelle Protokolle, die eine Balance zwischen Abstoßungsprophylaxe und der Vermeidung von schweren Komplikationen durch Nebenwirkungen findet. Hierbei sollen insbesondere den Komorbiditäten, Nebenwirkungen und der immunsuppressiven Wirkung Rechnung getragen werden. Verzögerte und reduzierte CNI-Regime in Kombination mit IL-2-Rezeptorantagonisten mit und ohne mTOR-Inhibitoren oder MMF können einen günstigen Einfluss auf die Nierenfunktion haben, ohne das Risiko einer akuten Abstoßung zu erhöhen. Aufgrund der vorliegenden erhöhten Abstoßungsrate unter MMF und/oder mTOR-Inhibitor-basierter immunsuppressiver Therapie sollte die Entscheidung für jeden Patienten individuell getroffen werden * Neuberger, JM, Mamelok, RD, Neuhaus, P, Pirenne, J, Samuel, D, Isoniemi, H, et.al. Delayed introduction of reduced-dose tacrolimus, and renal function in liver transplantation: the 'ReSpECT' study.. Am J Transplant, 2009. 9 (2)(2): p. 327-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19120077/* TruneČka, P, Klempnauer, J, Bechstein, WO, Pirenne, J, Friman, S, Zhao, A, et.al. Renal Function in De Novo Liver Transplant Recipients Receiving Different Prolonged-Release Tacrolimus Regimens-The DIAMOND Study.. Am J Transplant, 2015. 15 (7)(7): p. 1843-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25707487/* Schnitzbauer, AA, Filmann, N, Adam, R, Bachellier, P, Bechstein, WO, Becker, T, et.al. mTOR Inhibition Is Most Beneficial After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Active Tumors.. Ann Surg, 2020. 272 (5)(5): p. 855-862., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32889867/* Schnitzbauer, AA, Sothmann, J, Baier, L, Bein, T, Geissler, EK, Scherer, MN, et.al. Calcineurin Inhibitor Free De Novo Immunosuppression in Liver Transplant Recipients With Pretransplant Renal Impairment: Results of a Pilot Study (PATRON07).. Transplantation, 2015. 99 (12)(12): p. 2565-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26018348/. Grundsätzlich konnte gezeigt werden, dass ein verzögerter Beginn einer reduzierten CNI-basierten Therapie um etwa 5 Tage mit Induktion und de novo MMF-basierter und steroidfreier Therapie zu einer guten Konservierung bis hin zu einer leichten Verbesserung der Nierenfunktion führen kann * Neuberger, JM, Mamelok, RD, Neuhaus, P, Pirenne, J, Samuel, D, Isoniemi, H, et.al. Delayed introduction of reduced-dose tacrolimus, and renal function in liver transplantation: the 'ReSpECT' study.. Am J Transplant, 2009. 9 (2)(2): p. 327-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19120077/. Eine CNI-freie immunsuppressiven Therapie ist nicht zwingend notwendig, um eine gute Langzeitnierenfunktion zu erreichen. Ein CNI, aufgrund seines günstigeren Nebenwirkungsprofils bevorzugt Tacrolimus, sollte als basisimmunsuppressives Medikament eingesetzt werden * Haddad, EM, McAlister, VC, Renouf, E, Malthaner, R, Kjaer, MS, Gluud, LL, Cyclosporin versus tacrolimus for liver transplanted patients.. Cochrane Database Syst Rev, 2006. 2006 (4)(4): p. CD005161., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054241/* McAlister, VC, Haddad, E, Renouf, E, Malthaner, RA, Kjaer, MS, Gluud, LL, Cyclosporin versus tacrolimus as primary immunosuppressant after liver transplantation: a meta-analysis.. Am J Transplant, 2006. 6 (7)(7): p. 1578-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16827858/. Möglicherweise bieten die retardierten Formen hier einen Überlebensvorteil * Adam, R, Karam, V, Delvart, V, Trunečka, P, Samuel, D, Bechstein, WO, et.al. Improved survival in liver transplant recipients receiving prolonged-release tacrolimus in the European Liver Transplant Registry.. Am J Transplant, 2015. 15 (5)(5): p. 1267-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25703527/.
Die mTOR-Inhibition de novo ist mit einer Vielzahl an Problemen vergesellschaftet. Zum einen gibt es eine in früheren Studien beobachtete Assoziation von Sirolimus mit Leberarterienthrombosen, die sich in späteren Studien nicht für Everolimus bestätigten, und zum anderen kann die Wundheilung unter einer Therapie mit mTOR-Inhibitoren stark reduziert sein * Dunkelberg, JC, Trotter, JF, Wachs, M, Bak, T, Kugelmas, M, Steinberg, T, et.al. Sirolimus as primary immunosuppression in liver transplantation is not associated with hepatic artery or wound complications.. Liver Transpl, 2003. 9 (5)(5): p. 463-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12740787/. Heute starten die meisten RCT zwischen 30 Tagen bis 3 Monaten nach Lebertransplantation, um diese Majorkomplikationen a priori zu vermeiden. Die aktuelle Datenlage zeigt, dass Everolimus in Kombination mit einem CNI sicher gegeben werden kann und dass dies zu einer leicht verbesserten Nierenfunktion 1 Jahr Lebertransplantation führt * Fischer, L, Klempnauer, J, Beckebaum, S, Metselaar, HJ, Neuhaus, P, Schemmer, P, et.al. A randomized, controlled study to assess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation--PROTECT.. Am J Transplant, 2012. 12 (7)(7): p. 1855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22494671/* Nashan, B, Schemmer, P, Braun, F, Schlitt, HJ, Pascher, A, Klein, CG, et.al. Early Everolimus-Facilitated Reduced Tacrolimus in Liver Transplantation: Results From the Randomized HEPHAISTOS Trial.. Liver Transpl, 2022. 28 (6)(6): p. 998-1010., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34525259/* Sterneck, M, Kaiser, GM, Heyne, N, Richter, N, Rauchfuss, F, Pascher, A, et.al. Long-term follow-up of five yr shows superior renal function with everolimus plus early calcineurin inhibitor withdrawal in the PROTECT randomized liver transplantation study.. Clin Transplant, 2016. 30 (6)(6): p. 741-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27160359/. Die anfänglich beobachtete erhöhte Abstoßungsrate unter mTOR-Monotherapie konnte durch die Kombinationstherapie mit einem CNI und die langsame Reduktion der CNI-Dosis, praktisch eliminiert werden.
Die Nephrotoxizität ist weiter eine der Hauptnebenwirkungen der CNI und geht mit einer relevanten Morbidität in lebertransplantierten Patienten einher. Daher wird nach Möglichkeiten gesucht, eine gute Nierenfunktion zu erhalten oder eine eingeschränkte Nierenfunktion durch Anpassen der immunsuppressiven Therapie zu verbessern. Da CNI das höchste nephrotoxische Potential besitzen, wird in bisherigen Strategien ihre Elimination angestrebt. In zwei unabhängigen Metaanalysen von 10 randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zur frühen<6 Monate und späten >6 Monate Konversion nach Lebertransplantation zeigte sich eine leichte Verbesserung der Nierenfunktion in Patienten (GFR-Anstieg um etwa 10 ml/min), die von CNI auf einen mTOR-Inhibitor, entweder Everolimus oder Sirolimus) umgestellt wurden * Rodríguez-Perálvarez, M, Guerrero-Misas, M, Thorburn, D, Davidson, BR, Tsochatzis, E, Gurusamy, KS, Maintenance immunosuppression for adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis.. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 3 (3)(3): p. CD011639., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28362060/* Schnitzbauer, AA, Sothmann, J, Baier, L, Bein, T, Geissler, EK, Scherer, MN, et.al. Calcineurin Inhibitor Free De Novo Immunosuppression in Liver Transplant Recipients With Pretransplant Renal Impairment: Results of a Pilot Study (PATRON07).. Transplantation, 2015. 99 (12)(12): p. 2565-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26018348/* Sterneck, M, Kaiser, GM, Heyne, N, Richter, N, Rauchfuss, F, Pascher, A, et.al. Long-term follow-up of five yr shows superior renal function with everolimus plus early calcineurin inhibitor withdrawal in the PROTECT randomized liver transplantation study.. Clin Transplant, 2016. 30 (6)(6): p. 741-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27160359/* De Simone, P, Nevens, F, De Carlis, L, Metselaar, HJ, Beckebaum, S, Saliba, F, et.al. Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial.. Am J Transplant, 2012. 12 (11)(11): p. 3008-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22882750/* Glover, TE, Watson, CJ, Gibbs, P, Bradley, JA, Ntzani, EE, Kosmoliaptsis, V, Conversion From Calcineurin to Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Liver Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.. Transplantation, 2016. 100 (3)(3): p. 621-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26636736/* Tang, CY, Shen, A, Wei, XF, Li, QD, Liu, R, Deng, HJ, et.al. Everolimus in de novo liver transplant recipients: a systematic review.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2015. 14 (5)(5): p. 461-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26459721/* Teperman, L, Moonka, D, Sebastian, A, Sher, L, Marotta, P, Marsh, C, et.al. Calcineurin inhibitor-free mycophenolate mofetil/sirolimus maintenance in liver transplantation: the randomized spare-the-nephron trial.. Liver Transpl, 2013. 19 (7)(7): p. 675-89., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23775875/. Ein weiterer Review untersuchte das Potential der Konversion von CNI auf MMF und kam zu ähnlichen Ergebnissen * Lai, WK, Haydon, G, Mutimer, D, Murphy, N, The effect of molecular adsorbent recirculating system on pathophysiological parameters in patients with acute liver failure.. Intensive Care Med, 2005. 31 (11)(11): p. 1544-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16155752/. Kritisch und wichtig anzumerken ist, dass die komplette CNI Elimination in praktisch allen Studien mit einer erhöhten Inzidenz der akuten Abstoßung einherging und dass die Hinzunahme von mTOR-Inhibitoren zu einer steigenden Anzahl an unerwünschten Ereignissen führte * Schlitt, HJ, Barkmann, A, Böker, KH, Schmidt, HH, Emmanouilidis, N, Rosenau, J, et.al. Replacement of calcineurin inhibitors with mycophenolate mofetil in liver-transplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study.. Lancet, 2001. 357 (9256)(9256): p. 587-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11558484/* Schmeding, M, Kiessling, A, Neuhaus, R, Heidenhain, C, Bahra, M, Neuhaus, P, et.al. Mycophenolate mofetil monotherapy in liver transplantation: 5-year follow-up of a prospective randomized trial.. Transplantation, 2011. 92 (8)(8): p. 923-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21832958/. Wichtig anzumerken ist, dass die Gefahr für einen Organverlust oder Tod in allen Metaanalysen zwar nicht erhöht war, allerdings aufgrund der zu geringen Datenlage nicht letztlich eingeschätzt werden konnte.
Patienten, die nach 3 Monaten eine stabile Transplantatfunktion aufweisen, sind Kandidaten für eine CNI-Monotherapie im Langzeitverlauf * Lerut, J, Mathys, J, Verbaandert, C, Talpe, S, Ciccarelli, O, Lemaire, J, et.al. Tacrolimus monotherapy in liver transplantation: one-year results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study.. Ann Surg, 2008. 248 (6)(6): p. 956-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19092340/.
Nachteilig wirkt sich die Gabe von Tacrolimus auf einen Posttransplantationsdiabetes aus * McAlister, VC, Haddad, E, Renouf, E, Malthaner, RA, Kjaer, MS, Gluud, LL, Cyclosporin versus tacrolimus as primary immunosuppressant after liver transplantation: a meta-analysis.. Am J Transplant, 2006. 6 (7)(7): p. 1578-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16827858/* Heisel, O, Heisel, R, Balshaw, R, Keown, P, New onset diabetes mellitus in patients receiving calcineurin inhibitors: a systematic review and meta-analysis.. Am J Transplant, 2004. 4 (4)(4): p. 583-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15023151/. Das relative Risiko beträgt hierbei 1,38 im Vergleich zu Ciclosporin und eine Pilotstudie zeigte, dass durch Umstellung von Tacrolimus auf Ciclosporin in 36 % der Fälle der neu aufgetretene Diabetes mellitus reversibel war. Die Umstellung von Tacrolimus auf Ciclosporin kann zu einem Verschwinden eines Pottransplantationsdiabetes führen. Die weiteren Nebenwirkungen sollen bei dieser Überlegung in die Entscheidung zur Umstellung mit einbezogen werden. Allerdings zeigt sich, dass bei einer Dyslipidämie unter Ciclosporin die Umstellung auf Tacrolimus zu einer Reduktion derselbigen führt. Grundsätzlich fördern CNI und Steroide Adipositas, Fettleibigkeit und die Entwicklung eines metabolischen Syndroms bei Lebertransplantierten und sollten daher nach Möglichkeit minimiert bzw. im Falle der Steroide ausgeschlichen werden * Cassiman, D, Roelants, M, Vandenplas, G, Van der Merwe, SW, Mertens, A, Libbrecht, L, et.al. Orlistat treatment is safe in overweight and obese liver transplant recipients: a prospective, open label trial.. Transpl Int, 2006. 19 (12)(12): p. 1000-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17081230/* Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Schnitzbauer, AA, Zuelke, C, Graeb, C, Rochon, J, Bilbao, I, Burra, P, et.al. A prospective randomised, open-labeled, trial comparing sirolimus-containing versus mTOR-inhibitor-free immunosuppression in patients undergoing liver transplantation for hepatocellular carcinoma.. BMC Cancer, 2010. 10 (): p. 190., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20459775/* Watt, KD, Charlton, MR, Metabolic syndrome and liver transplantation: a review and guide to management.. J Hepatol, 2010. 53 (1)(1): p. 199-206., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20451282/.
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XII
Wie erfolgt die immunsuppressive Therapie bei Patienten nach Lebertransplantation bei einem hepatozellulären Karzinom (HCC)?
Konsensbasierte Empfehlung 8.23
mTOR-Inhibitoren können zur Rezidivprophylaxe des HCC nach LT eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XII
Hintergrund
Bis dato ist die SiLVER-Studie die einzige RCT bezüglich einer gezielten immunsuppressiven Therapie mit mTOR-Inhibitoren bei Patienten mit HCC * Geissler, EK, Schnitzbauer, AA, Zülke, C, Lamby, PE, Proneth, A, Duvoux, C, et.al. Sirolimus Use in Liver Transplant Recipients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Multicenter, Open-Label Phase 3 Trial.. Transplantation, 2016. 100 (1)(1): p. 116-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26555945/. Ein systematischer Review von Schnitzbauer et al. zeigte, dass es nicht klar ist, ob der Effekt des besseren Gesamtüberlebens auf einer Reduktion der CNI beruht, oder ob mTOR-Inhibitoren durch ihre direkten anti-tumorogenen Eigenschaften zu einem besseren Gesamtüberleben in diesem speziellen Kollektiv führen * Schnitzbauer, AA, Schlitt, HJ, Geissler, EK, Influence of immunosuppressive drugs on the recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation: a gap between basic science and clinical evidence.. Transplantation, 2011. 91 (11)(11): p. 1173-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21427632/. Allerdings legen verschiedene retrospektive Arbeiten nahe, dass eine Überimmunsuppression mit CNI zu ungünstigen, das Tumorwachstum begünstigenden Effekten führt * Vivarelli, M, Cucchetti, A, La Barba, G, Ravaioli, M, Del Gaudio, M, Lauro, A, et.al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma under calcineurin inhibitors: reassessment of risk factors for tumor recurrence.. Ann Surg, 2008. 248 (5)(5): p. 857-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18948815/* Vivarelli, M, Cucchetti, A, Piscaglia, F, La Barba, G, Bolondi, L, Cavallari, A, et.al. Analysis of risk factors for tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: key role of immunosuppression.. Liver Transpl, 2005. 11 (5)(5): p. 497-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15838913/* Vivarelli, M, Dazzi, A, Zanello, M, Cucchetti, A, Cescon, M, Ravaioli, M, et.al. Effect of different immunosuppressive schedules on recurrence-free survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma.. Transplantation, 2010. 89 (2)(2): p. 227-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20098287/. Bezüglich des Nutzens bei Patienten, die wegen eines HCC transplantiert werden, konnte gezeigt werden, dass während der ersten 5 Jahre ein deutlicher Nutzen für Patienten mit mTOR-Inhibition besteht * Geissler, EK, Schnitzbauer, AA, Zülke, C, Lamby, PE, Proneth, A, Duvoux, C, et.al. Sirolimus Use in Liver Transplant Recipients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Multicenter, Open-Label Phase 3 Trial.. Transplantation, 2016. 100 (1)(1): p. 116-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26555945/. Eine explorative multivariate Analyse aller Patienten der SiLVER-Studie, konnte darüber hinaus zeigen, dass mTOR-Inhibition mit einem deutlich verbesserten Langzeitüberleben einhergeht und dass dieser Effekt bei allen Patienten ab einer Therapiedauer von mindestens 3 Monaten aufgetreten war (HR: 0.7 (95%-CI: 0.52-0.96, p=0.02)) * Schnitzbauer, AA, Filmann, N, Adam, R, Bachellier, P, Bechstein, WO, Becker, T, et.al. mTOR Inhibition Is Most Beneficial After Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Active Tumors.. Ann Surg, 2020. 272 (5)(5): p. 855-862., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32889867/. Die Ergebnisse der RCT SiLVER-Studie (n=518 Patienten) konnten in einem Kollektiv von 192 Patienten, die in einer Observationsstudie unter Everolimustherapie untersucht wurden, nicht bestätigt werden * Rodríguez-Perálvarez, M, Guerrero, M, Barrera, L, Ferrín, G, Álamo, JM, Ayllón, MD, et.al. Impact of Early Initiated Everolimus on the Recurrence of Hepatocellular Carcinoma After Liver Transplantation.. Transplantation, 2018. 102 (12)(12): p. 2056-2064., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29757893/.
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XIII
Wie erfolgt die immunsuppressive Therapie bei Patienten mit de novo Malignomen?
Konsensbasierte Empfehlung 8.24
Patienten mit bösartigen nicht-melanomatösen Hauttumoren, insbesondere Kaposi-Sarkomen, sollen einen mTOR-Inhibitor erhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 8.25
Patienten mit anderen Hauttumoren und nicht-Haut-Malignomen können zur Rezidivprophylaxe mit einem mTOR-Inhibitor behandelt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.26
Die Basisimmunsuppression sollte bei Patienten mit de novo Malignomen soweit wie möglich reduziert werden.
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XV
Hintergrund
Nach Transplantation auftretende Malignome sind eines der Top 3 Mortalitätsrisiken bei soliden Organtransplantatempfängern. Nahezu 50 % aller Empfänger werden im Langzeitverlauf ein Malignom entwickeln. Aus diesem Grund ist das frühe Erkennen, also eine stringente Nachsorge von hoher Wichtigkeit für dieses Patientenkollektiv * Geissler, EK, Post-transplantation malignancies: here today, gone tomorrow?. Nat Rev Clin Oncol, 2015. 12 (12)(12): p. 705-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26483298/. Allerdings gibt es nur wenig Evidenz dafür, dass eine bestimmte immunsuppressive Therapie einen günstigen Einfluss auf das Auftreten von Malignomen nach einer Lebertransplantation besitzt. Die besten Daten bestehen für nicht-melanomatöse Hauttumoren und das Kaposi-Sarkom, bei denen eine Umstellung auf einen mTOR-Inhibitor bei gleichzeitiger Reduktion der Basisimmunsuppression Vorteile gezeigt hat * Knoll, GA, Kokolo, MB, Mallick, R, Beck, A, Buenaventura, CD, Ducharme, R, et.al. Effect of sirolimus on malignancy and survival after kidney transplantation: systematic review and meta-analysis of individual patient data.. BMJ, 2014. 349 (): p. g6679., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422259/* Lebbe, C, Garbe, C, Stratigos, AJ, Harwood, C, Peris, K, Marmol, VD, et.al. Diagnosis and treatment of Kaposi's sarcoma: European consensus-based interdisciplinary guideline (EDF/EADO/EORTC).. Eur J Cancer, 2019. 114 (): p. 117-127., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31096150/, * Stallone, G, Schena, A, Infante, B, Di Paolo, S, Loverre, A, Maggio, G, et.al. Sirolimus for Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients.. N Engl J Med, 2005. 352 (13)(13): p. 1317-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800227/* Yanik, EL, Siddiqui, K, Engels, EA, Sirolimus effects on cancer incidence after kidney transplantation: a meta-analysis.. Cancer Med, 2015. 4 (9)(9): p. 1448-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26108799/.
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XVI
Wie erfolgt die immunsuppressive Therapie bei Patienten mit autoimmunen Lebererkrankungen (AIH, PSC, PBC)?
Konsensbasierte Empfehlung 8.27
Bei Patienten mit autoimmunen Lebererkrankungen sollte die immunsuppressive Therapie entsprechend den empfohlenen Therapieregime der anderen Erkrankungen erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 8.28
Zur Rezidivprophylaxe der PBC kann Ciclosporin gegenüber Tacrolimus bevorzugt eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XVII
Hintergrund
Ein aktueller Review zu immunsuppressiven Strategien aus der Harvardgruppe zeigt, dass es zwei grundsätzliche strategische Herangehensweisen gibt. Obgleich es aus dem Jahr 2019 eine Empfehlung der amerikanischen Assoziation zur Studie von Lebererkrankungen (AASLD) zum graduellen Ausschleichen von Steroiden gibt, werden widersprüchliche Ergebnisse zum Wiederauftreten der Autoimmunhepatitis nach Absetzen von Steroiden publiziert. So werden erfolgreiche sichere Steroid-freie Protokolle genauso publiziert, wie auch Protokolle in denen eine dauerhafte Therapie mit Steroiden (5-10 mg/d) sicher und nebenwirkungsarm erfolgen kann * Barba Bernal, Romelia, Medina-Morales, Esli, Goyes, Daniela, Patwardhan, Vilas, Bonder, Alan, Management of Autoimmune Liver Diseases after Liver Transplantation. Transplantology, 2021. 2(2): p. 162 - 182.. Die Langzeitsteroidtherapie ist mit einer Vielzahl an Komplikationen assoziiert. Die aktuelle Evidenz empfiehlt praktisch nur eine Fortführung einer Steroidtherapie als Rezidivprophylaxe bei Patienten mit einer Autoimmunhepatitis, die in etwa 20-30 % wieder auftreten kann * Campsen, J, Zimmerman, MA, Trotter, JF, Wachs, M, Bak, T, Steinberg, T, et.al. Liver transplantation for autoimmune hepatitis and the success of aggressive corticosteroid withdrawal.. Liver Transpl, 2008. 14 (9)(9): p. 1281-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18756454/* Jain, A, Kashyap, R, Marsh, W, Rohal, S, Khanna, A, Fung, JJ, Reasons for long-term use of steroid in primary adult liver transplantation under tacrolimus.. Transplantation, 2001. 71 (8)(8): p. 1102-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11374410/* Milkiewicz, P, Hubscher, SG, Skiba, G, Hathaway, M, Elias, E, Recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation.. Transplantation, 1999. 68 (2)(2): p. 253-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10440397/. Patienten mit einer primären biliären Cholangitis (PBC) zeigten in retrospektiven Analysen einen Vorteil hinsichtlich des PBC-Rezidivs, wenn sie mit Ciclosporin behandelt wurden * Montano-Loza, AJ, Hansen, BE, Corpechot, C, Roccarina, D, Thorburn, D, Trivedi, P, et.al. Factors Associated With Recurrence of Primary Biliary Cholangitis After Liver Transplantation and Effects on Graft and Patient Survival.. Gastroenterology, 2019. 156 (1)(1): p. 96-107.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30296431/* Corpechot, C, Chazouillères, O, Belnou, P, Montano-Loza, AJ, Mason, A, Ebadi, M, et.al. Long-term impact of preventive UDCA therapy after transplantation for primary biliary cholangitis.. J Hepatol, 2020. 73 (3)(3): p. 559-565., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32275981/.
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XVIII
Welche Nebenwirkungen sind für nach Lebertransplantation zugelassene Immunsuppressiva bekannt? Welche Medikamenteninteraktionen müssen beachtet werden?
Konsensbasierte Empfehlung 8.29
Interaktionen und potentielle Nebenwirkungen sollen bei der Anpassung der immunsuppressiven Medikation beachtet werden.
Immunsuppression bei spezifischen Komorbiditäten und Komplikationen XIX
Hintergrund
Immunsuppressive Medikamente gehen allgemein über alle Substanzgruppen hinweg mit einer Reihe an möglichen Nebenwirkungen einher. Allen gemeinsam ist, dass es zu einer erhöhten Rate an opportunistischen Infektionen kommen kann, dass sie zu Veränderungen im blutbildenden System (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie etc.) führen können und dass sie sehr häufig zu gastrointestinalen Beschwerden führen.
Unter der Therapie mit Calcineurininhibitoren kann es zu einer erhöhten Inzidenz an Malignomen kommen. Allerdings ist hierbei nicht endgültig geklärt, ob es sich dabei um einen substanzspezifischen Effekt oder einen dosis-abhängigen Effekt in der Tumorgenese handelt. Hinsichtlich des Risikoprofils der Nierenschädigung und des Bluthochdrucks scheint Tacrolimus ein etwas günstigeres Nebenwirkungsprofil aufzuweisen als Ciclosporin. Weiterhin ist die Anzahl an akuten Abstoßungen unter Tacrolimus niedriger und das Langzeitüberleben besser. Hinsichtlich einer diabetischen Stoffwechsellage oder der Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus ist Tacrolimus als schlechter im Vergleich zu Ciclosporin einzustufen.
Bei den Purinanaloga stehen vor allem die Veränderungen des blutbildenden Systems sowie die abdominellen Symptome im Vordergrund. In Kombination mit CNI oder mTOR-Inhibitoren kann eine Nierenfunktionsstörung abgemildert werden.
Depletierende und nicht-depletierende Antikörper, die in aller Regel in der ersten Phase der Transplantation oder als Ersatzmedikamente bei der steroid-resistenten Abstoßung eingesetzt werden, können mit schweren infektiologischen und anaphylaktischen Nebenwirkungen assoziiert sein.
Der mTOR-Inhibitor Everolimus ist aktuell nur in Kombination mit CNI zugelassen. mTOR-Inhibitoren haben möglicherweise einen Vorteil bei Patienten mit hepatozellulären Karzinomen und können eine Nierenfunktionsstörung abmildern. Problematisch sind mTOR-Inhibitoren hinsichtlich der erhöhten Inzidenz von Wundheilungsstörungen, Bruchlücken und die für den Patienten mit erhöhtem Leidensdruck einhergehenden teils schmerzhaften lokalen Erscheinungen, wie Aphten und Ulzerationen an den Schleimhäuten. Eine ausführliche Aufstellung der Nebenwirkungen erfolgt in der Tabelle „Nebenwirkungen von Immunsuppressiva“ (Appendix).
Immunsuppressive Medikamente werden in aller Regel nach Zielspiegeln verabreicht (CNI, mTOR, gelegentlich auch Purinanaloga) und über das Cytochrom P450 (3A4)-System verstoffwechselt. Aus diesem Grund ist es erforderlich, die Wechselwirkungen mit anderen eingenommenen Medikamenten zu kennen und ggf. die Dosierung der Immunsuppressiva anzupassen. Dies trifft vor allem auf Medikamente zu, die das Cytochrom P450 entweder aktivieren oder hemmen. Arzneimittel, die zu einer erhöhten Konzentration führen (CYP Inhibitoren) sind hierbei Antibiotika und Antimykotika (v.a. Azole, Makrolide und Fluorchinolone), verschiedene Blutdruckmedikamente und Antiarrhythmika, orale Kontrazeptiva, Gichtmittel und Grapefruitsaft sowie Medikamente zur Behandlung einer HIV-Erkrankung oder HCV-Infektion. Medikamente, die zu einer Erniedrigung der CNI-Konzentration (CYP-Induktoren) führen können, sind Barbiturate und Antiepileptika, Tuberkulostatika, bestimmte Blutdrucksenker und auch pflanzliche Arzneimittel wie Johanniskraut. Weiterhin sollte immer kontrolliert werden, ob die Patienten Medikamente einnehmen, die mit dem Elektrolythaushalt interagieren, den Blutfettstoffwechsel beeinflussen, gegen Sodbrennen eingesetzt werden oder die Nierenfunktion beeinflussen.
9. Diagnostik und Management von postoperativen Komplikationen
Diagnostik und Management von postoperativen Komplikationen
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| AG-Leitung | Dr. med. Cornelius Engelmann, Berlin (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Ingo Klein, Chur (DGAV) |
| AG-Mitglieder | Prof. Dr. med. Jörg Albert, Stuttgart (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Hideo Andreas Baba, Essen (DGP, BDP) |
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PD Dr. med. Kristina Ringe, Hannover (DRG) |
| Prof. Dr. med. Markus A. Weigand, Heidelberg (DGAI) |
9.1. Vaskuläre Komplikationen
Vaskuläre Komplikationen
Was ist der diagnostische Algorithmus bei Verdacht auf vaskuläre Komplikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.1
Bei Verdacht auf Verschluss der Transplantat-Leberarterie (z.B. sprunghafter Anstieg der Lebertransaminasen) soll eine umgehende Duplexsonografie des Transplantates erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 9.2
Bei V. a. venöse Komplikationen sollte eine orientierende Duplexsonografie als Erstliniendiagnostik erfolgen. Zur weiterführenden morphologischen Diagnostik eignen sich die kontrastmittelgestützte Computertomografie gegebenenfalls mit Portografie sowie die MR-Diagnostik.
Vaskuläre Komplikationen II
Hintergrund
Die Leberarterienthrombose stellt den zweithäufigsten Grund für ein frühes Transplantatversagen dar. Die hiermit einhergehende Morbidität und Letalität sind beträchtlich. Bei Vorliegen einer Leberarterienthrombose ist die frühe Diagnose Voraussetzung für eine erfolgreiche Revaskularisierung. Die Duplexsonografie erwies sich in zahlreichen Untersuchungen als probate nichtinvasive Erstliniendiagnostik zur Evaluation der Leberperfusion. Die Sensitivität zum Nachweis eines arteriellen Signals bzw. die Diagnosestellung einer Leberarterienthrombose beträgt bis zu 92 %, daneben kann ein erhöhter Widerstandsindex (resistive index, RI) auf eine graduelle Verschlechterung der arteriellen Transplantatperfusion hinweisen * Pareja, E, Cortes, M, Navarro, R, Sanjuan, F, López, R, Mir, J, Vascular complications after orthotopic liver transplantation: hepatic artery thrombosis.. Transplant Proc, 2010. 42 (8)(8): p. 2970-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20970585/* Piardi, T, Lhuaire, M, Bruno, O, Memeo, R, Pessaux, P, Kianmanesh, R, et.al. Vascular complications following liver transplantation: A literature review of advances in 2015.. World J Hepatol, 2016. 8 (1)(1): p. 36-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26783420/. Die Durchführung einer Duplexsonographie unmittelbar nach erfolgter Transplantation und mehrfach im weiteren Verlauf kann eine frühzeitige Diagnosestellung ermöglichen und damit wahrscheinlich Transplantatversagen und Letalität reduzieren. Daher wird von den meisten Transplantationszentren eine regelmäßige postoperative Duplexsonographie praktiziert * Cavallari, A, Vivarelli, M, Bellusci, R, Jovine, E, Mazziotti, A, Rossi, C, Treatment of vascular complications following liver transplantation: multidisciplinary approach.. Hepatogastroenterology, 2001. 48 (37)(37): p. 179-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11268960/.
Die Duplexsonografie erlaubt darüber hinaus eine schnelle, nichtinvasive Evaluation der portalvenösen Flussgeschwindigkeiten als Hinweis auf Stenosen * Huang, TL, Cheng, YF, Chen, TY, Tsang, LL, Ou, HY, Yu, CY, et.al. Doppler ultrasound evaluation of postoperative portal vein stenosis in adult living donor liver transplantation.. Transplant Proc, 2010. 42 (3)(3): p. 879-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20430195/. Die zusätzliche Verwendung von Kontrastmittel-verstärktem Ultraschall (CEUS) erhöht in neueren Studien die Sensitivität und Spezifität veränderter portalvenöser Perfusion * Lee, SJ, Kim, KW, Kim, SY, Park, YS, Lee, J, Kim, HJ, et.al. Contrast-enhanced sonography for screening of vascular complication in recipients following living donor liver transplantation.. J Clin Ultrasound, 2013. 41 (5)(5): p. 305-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23553428/. Im Falle einer portalvenösen Minderperfusion bzw. venösen Ausflussobstruktion sollte eine weiterführende Schnittbildgebung mittels MRT-Angiographie oder CT erfolgen, um z. B. das Ausmaß venöser Thrombosen für die weitere Therapieplanung darzustellen * Girometti, R, Pancot, M, Como, G, Zuiani, C, Imaging of liver transplantation.. Eur J Radiol, 2017. 93 (): p. 295-307., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28545872/.
Konsensbasierte Empfehlung 9.3
Bei Verdacht auf eine arterielle Minderperfusion des Transplantates in der Duplexsonographie sollte eine CT-Angiographie oder MR-Angiographie zur weiterführenden Diagnostik und Therapieplanung durchgeführt werden.
Vaskuläre Komplikationen III
Hintergrund
Für die Therapieplanung ist eine umfassende Kenntnis der Morphologie (Kinking, Stenose, Lig. arcuatum, Thrombose, Kollateralisierung, Restperfusion) entscheidend. CT- bzw. MR-Angiografie haben in klinischen Untersuchungen eine sehr gute Differenzierung der unterschiedlichen Ursachen einer verminderten arteriellen Leberperfusion gezeigt. Die diagnostische perkutane Angiographie ist für die alleinige Diagnostik mittlerweile von CT- oder MR-Angiographie ersetzt worden, kann jedoch bei hoher Wahrscheinlichkeit einer interventionell zu behandelnden Ursache auch primär in Interventionsbereitschaft durchgeführt werden. Aufgrund der durch die Transplantation erfolgte Modifikation der arteriellen Anatomie ist die CT- oder MR-Angiographie insbesondere für die Planung endovaskulärer Verfahren hilfreich * Frongillo, F, Lirosi, MC, Nure, E, Inchingolo, R, Bianco, G, Silvestrini, N, et.al. Diagnosis and Management of Hepatic Artery Complications After Liver Transplantation.. Transplant Proc, 2015. 47 (7)(7): p. 2150-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26361665/* Sadick, M, Diehl, SJ, Lehmann, KJ, Gaa, J, Möckel, R, Georgi, M, Evaluation of breath-hold contrast-enhanced 3D magnetic resonance angiography technique for imaging visceral abdominal arteries and veins.. Invest Radiol, 2000. 35 (2)(2): p. 111-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10674455/.
Vaskuläre Komplikationen IV
Welche therapeutischen Maßnahmen sollten bei arteriellen Komplikationen erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.4
Bei Leberarterienthrombose oder -stenose sollte die endovaskuläre oder chirurgische Revaskularisierung angestrebt werden, entsprechend des klinischen Verlaufs ist im weiteren Verlauf häufig eine Retransplantation erforderlich. Bei verzögertem Verschluss der Leberarterie ohne klinische oder laborchemische Auslenkung kann ein zunächst abwartendes Verhalten erwogen werden. Blutungen im Bereich der arteriellen Anastomose sollten operativ oder interventionell zum Stillstand gebracht werden.
Vaskuläre Komplikationen IV
Hintergrund
Durch Fortschritte im Bereich der interventionellen Radiologie konnte in den letzten Jahren von mehreren Autoren durch die endovaskuläre Revaskularisierung (lokale Lysetherapie, PTA, Stentimplantation) in kleineren Fallserien eine zunehmende Erfolgsrate bei vertretbarem Blutungsrisiko erreicht werden, sodass endovaskuläre Verfahren in vielen Zentren als Erstlinientherapie eingesetzt werden * Hejazi Kenari, SK, Zimmerman, A, Eslami, M, F Saidi, R, Current state of art management for vascular complications after liver transplantation.. Middle East J Dig Dis, 2014. 6 (3)(3): p. 121-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25093059/* Abdelaziz, O, Hosny, K, Amin, A, Emadeldin, S, Uemoto, S, Mostafa, M, Endovascular management of early hepatic artery thrombosis after living donor liver transplantation.. Transpl Int, 2012. 25 (8)(8): p. 847-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22708507/* Zhang, H, Qian, S, Liu, R, Yuan, W, Wang, JH, Interventional Treatment for Hepatic Artery Thrombosis after Liver Transplantation.. J Vasc Interv Radiol, 2017. 28 (8)(8): p. 1116-1122., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28610742/. Die chirurgische Revaskularisation kann als Thrombektomie in Kombination mit Lysetherapie oder als arterielle Rekonstruktion, z.B. auf die Arteria lienalis oder durch aorto-coeliacales Interponat, erfolgen. In älteren Serien zeigte sich hier nur in etwa 10 % der Fälle eine langfristige Revaskularisation, jedoch konnte durch die unmittelbare Revaskularisation in 30-40 % eine kurzfristige Verbesserung des Mehrorganversagens bei akutem Arterienverschluss erreicht werden, die mittelfristig in einigen Fällen in einer ausreichenden arteriellen Kollateralisierung ohne erforderliche Retransplantation resultiert * Voesch, S, Bitzer, M, Blödt, S, Follmann, M, Freudenberger, P, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (1)(1): p. e131-e185., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042250/. Die erforderliche Retransplantationsrate beim akuten Leberarterienverschluss wird in unterschiedlichen Studien mit 50-70 % angegeben * Duffy, JP, Hong, JC, Farmer, DG, Ghobrial, RM, Yersiz, H, Hiatt, JR, et.al. Vascular complications of orthotopic liver transplantation: experience in more than 4,200 patients.. J Am Coll Surg, 2009. 208 (5)(5): p. 896-903; discussion 903-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19476857/* Mourad, MM, Liossis, C, Gunson, BK, Mergental, H, Isaac, J, Muiesan, P, et.al. Etiology and management of hepatic artery thrombosis after adult liver transplantation.. Liver Transpl, 2014. 20 (6)(6): p. 713-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24652787/. Bei asymptomatischen Patienten, insbesondere nach mehr als 14 Tagen nach Transplantation, kann ein zunächst abwartendes Verhalten gewählt werden. Jedoch ist mittelfristig ebenfalls in ca. 50 % der Fälle aufgrund biliärer Komplikationen eine Retransplantation erforderlich * Piardi, T, Lhuaire, M, Bruno, O, Memeo, R, Pessaux, P, Kianmanesh, R, et.al. Vascular complications following liver transplantation: A literature review of advances in 2015.. World J Hepatol, 2016. 8 (1)(1): p. 36-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26783420/. Bei der Leberarterienstenose sind PTA und Stent Implantation zu bevorzugen * Rajakannu, M, Awad, S, Ciacio, O, Pittau, G, Adam, R, Cunha, AS, et.al. Intention-to-treat analysis of percutaneous endovascular treatment of hepatic artery stenosis after orthotopic liver transplantation.. Liver Transpl, 2016. 22 (7)(7): p. 923-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27097277/* Le, L, Terral, W, Zea, N, Bazan, HA, Smith, TA, Loss, GE, et.al. Primary stent placement for hepatic artery stenosis after liver transplantation.. J Vasc Surg, 2015. 62 (3)(3): p. 704-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26054583/* Goldsmith, LE, Wiebke, K, Seal, J, Brinster, C, Smith, TA, Bazan, HA, et.al. Complications after endovascular treatment of hepatic artery stenosis after liver transplantation.. J Vasc Surg, 2017. 66 (5)(5): p. 1488-1496., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28697937/. Bei Blutungen im Anastomosenbereich oder aus Pseudoaneurysmen stehen neben der chirurgischen Revision der Anastomose auch endovaskuläre Verfahren wie die Stentimplantation oder Embolisation zur Verfügung.
Vaskuläre Komplikationen V
Welche therapeutischen Maßnahmen sollten bei venösen Komplikationen erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.5
Bei frühem postoperativem Verschluss der Pfortader durch Kinking oder Torquierung und folgender Thrombose sollte eine unmittelbare chirurgische Revision erfolgen. Bei der Pfortaderstenose oder subakuten Pfortaderthrombose kann eine endovaskuläre Therapie erwogen werden.
Vaskuläre Komplikationen V
Hintergrund
Der unmittelbar postoperative Verschluss der Pfortader stellt in erster Linie eine technische Komplikation dar und geht regelhaft mit einem Mehrorganversagen einher, sodass die chirurgische Revision und Behebung der mechanischen Ursache Vorrang hat * Duffy, JP, Hong, JC, Farmer, DG, Ghobrial, RM, Yersiz, H, Hiatt, JR, et.al. Vascular complications of orthotopic liver transplantation: experience in more than 4,200 patients.. J Am Coll Surg, 2009. 208 (5)(5): p. 896-903; discussion 903-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19476857/. Bei der frühen Pfortaderthrombose (>72 h bis 30 Tage post OP) wird in kleineren Fallserien ein transhepatisches interventionelles Vorgehen mit guten Erfolgsraten befürwortet * Kensinger, CD, Sexton, KW, Baron, CM, Lipnik, AJ, Meranze, SG, Gorden, DL, Management of portal vein thrombosis after liver transplantation with a combined open and endovascular approach.. Liver Transpl, 2015. 21 (1)(1): p. 132-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25262999/* Bhattacharjya, T, Olliff, SP, Bhattacharjya, S, Mirza, DF, McMaster, P, Percutaneous portal vein thrombolysis and endovascular stent for management of posttransplant portal venous conduit thrombosis.. Transplantation, 2000. 69 (10)(10): p. 2195-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10852624/. Bei der Pfortaderstenose bzw. Anastomosenstriktur der Pfortader wird in mehreren Studien mit kleinerer Fallzahl die endovaskuläre Therapie mit transhepatischem oder transsplenischem Zugang empfohlen, jedoch wird auf die Gefahr einer Kompression der benachbarten hilären Strukturen hingewiesen * Ohm, JY, Ko, GY, Sung, KB, Gwon, DI, Ko, HK, Safety and efficacy of transhepatic and transsplenic access for endovascular management of portal vein complications after liver transplantation.. Liver Transpl, 2017. 23 (9)(9): p. 1133-1142., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28152572/* Shin, MH, Moon, DB, Lee, SG, Hwang, S, Kim, KH, Ahn, CS, et.al. Portal vein stenting as a significant risk factor for biliary stricture in adult living donor liver transplantation.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2016. 15 (5)(5): p. 480-486., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27733316/* Funaki, B, Rosenblum, JD, Leef, JA, Zaleski, GX, Farrell, T, Lorenz, J, et.al. Percutaneous treatment of portal venous stenosis in children and adolescents with segmental hepatic transplants: long-term results.. Radiology, 2000. 215 (1)(1): p. 147-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10751480/* Shibata, T, Itoh, K, Kubo, T, Maetani, Y, Shibata, T, Togashi, K, et.al. Percutaneous transhepatic balloon dilation of portal venous stenosis in patients with living donor liver transplantation.. Radiology, 2005. 235 (3)(3): p. 1078-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15845790/.
Vaskuläre Komplikationen VI
Welche Prophylaxe für vaskuläre Komplikationen kann durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 9.6
Bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine postoperative arterielle oder venöse Thrombose kann die Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern oder die Antikoagulation erfolgen.
Vaskuläre Komplikationen VII
Hintergrund
Retrospektive Studien haben sowohl für die Leberarterienthrombose als auch für die Pfortaderthrombose unterschiedliche Risikofaktoren identifizieren können: Das Vorhandensein mehrerer arterieller Anastomosen, arterielle Interponate (iliakales Conduit), Z.n. mehrfacher transarterielle Chemoembolisation und eine angeborene Thrombophilie für arterielle Thrombosen. Für die Pfortaderthrombosen wurden Knickbildung bei überlanger Pfortaderrekonstruktion, portalvenöse Interponate vorbestehende Pfortaderthrombosen mit Thrombektomie im Rahmen der Transplantation, stattgehabte Operationen im Pfortaderstromgebiet, Z.n. Splenektomie, Vorhandensein ausgedehnter portosystemische Kollateralkreisläufe und ein reduziertes Pfortader-Lumen < 5 mm als Risikofaktoren identifiziert. Entsprechend der geringen Fallzahlen liegt für die Antikoagulation bzw. Plättchenaggregationshemmung keine hinreichende Evidenz vor, sie erscheint jedoch insbesondere bei Vorliegen der genannten Risikofaktoren plausibel und kann entsprechend der intraoperativen Evaluation des Blutungsrisikos erwogen werden * Duffy, JP, Hong, JC, Farmer, DG, Ghobrial, RM, Yersiz, H, Hiatt, JR, et.al. Vascular complications of orthotopic liver transplantation: experience in more than 4,200 patients.. J Am Coll Surg, 2009. 208 (5)(5): p. 896-903; discussion 903-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19476857/* Sakamoto, Y, Harihara, Y, Nakatsuka, T, Kawarasaki, H, Takayama, T, Kubota, K, et.al. Rescue of liver grafts from hepatic artery occlusion in living-related liver transplantation.. Br J Surg, 1999. 86 (7)(7): p. 886-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10417559/* Kyoden, Y, Tamura, S, Sugawara, Y, Matsui, Y, Togashi, J, Kaneko, J, et.al. Portal vein complications after adult-to-adult living donor liver transplantation.. Transpl Int, 2008. 21 (12)(12): p. 1136-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18764831/.
Eine schonende Gewebebehandlung der Gefäße mit Vermeidung von Endothelschädigungen sowie die frühe Ausklemmung des Empfänger-Truncus coeliacus zur Vermeidung von Intima-Dissektionen wird ebenfalls als prophylaktische Maßnahme zur Vermeidung von vaskulären Komplikationen angegeben * Duffy, JP, Hong, JC, Farmer, DG, Ghobrial, RM, Yersiz, H, Hiatt, JR, et.al. Vascular complications of orthotopic liver transplantation: experience in more than 4,200 patients.. J Am Coll Surg, 2009. 208 (5)(5): p. 896-903; discussion 903-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19476857/.
9.2. Biliäre Komplikationen
Biliäre Komplikationen
Was ist der diagnostische Algorithmus bei Verdacht auf biliäre Komplikationen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.7
Bei Anstieg der Cholestaseparameter oder Hinweis auf Galleleckage im Drainagesekret sollte eine weiterführende Diagnostik erfolgen. Entsprechend der klinischerseits vermuteten biliären Komplikation sollte eine (Duplex-)Sonographie, MRT mit MRCP, CT und/oder ERC erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 9.8
Auch bei fehlendem Hinweis auf dominante Gallenwegsstenose in der sonographischen Bildgebung bei ätiologisch unklarem Anstieg der laborchemischen Cholestaseparameter kann eine diagnostische ERC gerechtfertigt sein, da auch bei mechanischer Cholestase intrahepatische Gallenwegserweiterungen fehlen können.
Biliäre Komplikationen II
Hintergrund
Biliäre Komplikationen sollten als häufig behebbare Ursache einer unmittelbar postoperativen Transplantatfunktionsbeeinträchtigung zeitnah identifiziert und therapiert werden. Anastomosenstrikturen bzw. –leckagen sind die häufigsten postoperativen Komplikationen, v.a. in der Frühphase nach Transplantation. Die Verwendung von Spenderorganen mit erweiterten Spenderkriterien, Split-Organen und Teillebern nach Leberlebendspende sowie von DCD-Organen (außerhalb Deutschlands) erhöht das Risiko biliärer Komplikationen * Akamatsu, N, Sugawara, Y, Hashimoto, D, Biliary reconstruction, its complications and management of biliary complications after adult liver transplantation: a systematic review of the incidence, risk factors and outcome.. Transpl Int, 2011. 24 (4)(4): p. 379-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21143651/. Ein Anstieg der γ-Glutamyl-Transferase und des Bilirubins innerhalb der ersten 30 Tage nach Transplantation zeigten sich als effektive laborchemische Indikatoren einer biliären Komplikation * Dunham, DP, Aran, PP, Receiver operating characteristic analysis for biliary complications in liver transplantation.. Liver Transpl Surg, 1997. 3 (4)(4): p. 374-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9346766/. Die (Duplex-)Sonografie als nichtinvasive Erstlinien-Standarddiagnostik kann indirekte Hinweise und direkte Hinweise auf eine Gallengangskomplikation liefern. Indirekter Hinweis auf eine Leckage kann der Nachweis einer Flüssigkeitsansammlung, eines Bilioms sein. Der direkte Nachweis der Leckagestelle gelingt selten. Eine Striktur geht deutlich seltener mit einer deutlichen intrahepatischen Gallenwegsdilatation einher als bei Patienten, die nicht transplantiert worden sind. Damit ist das häufigste indirekte Hinweiskriterium nicht regelhaft vorhanden. Die Stenose direkt sonographisch nachzuweisen, gelingt ebenfalls selten. Dementsprechend wird eine Sensitivität von unter 77 % und eine Spezifität von unter 67 % für den Nachweis einer Stenose mittels Sonographie angegeben * Hussaini, SH, Sheridan, MB, Davies, M, The predictive value of transabdominal ultrasonography in the diagnosis of biliary tract complications after orthotopic liver transplantation.. Gut, 1999. 45 (6)(6): p. 900-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10562590/. Damit kann die Sonographie erste orientierende Hinweise auf eine biliäre Komplikation liefern, sie kann allerdings eine Komplikation nicht ausschließen * Potthoff, A, Hahn, A, Kubicka, S, Schneider, A, Wedemeyer, J, Klempnauer, J, et.al. Diagnostic value of ultrasound in detection of biliary tract complications after liver transplantation.. Hepat Mon, 2013. 13 (1)(1): p. e6003., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23483295/* Uzochukwu, LN, Bluth, EI, Smetherman, DH, Troxclair, LA, Loss, GE, Cohen, A, et.al. Early postoperative hepatic sonography as a predictor of vascular and biliary complications in adult orthotopic liver transplant patients.. AJR Am J Roentgenol, 2005. 185 (6)(6): p. 1558-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16304013/. Daher ist in der Regel bei klinischem Verdacht auf eine behandlungspflichtige biliäre Komplikation eine weiterführende Diagnostik erforderlich. Die MRT/MRCP ist nichtinvasiv und kann Stenosen der bilio-biliären oder biliodigestiven Anastomose oder ein Biliom gut darstellen. Die Sensitivität und Spezifität der MRT für die Detektion von biliären Komplikationen nach Lebertransplantation wird in neueren Metaanalysen mit 95 % und 92 % angegeben * Xu, J, Ye, Y, Zhang, H, Szmitkowski, M, Mäkinen, MJ, Li, P, et.al. Diagnostic and Prognostic Value of Serum Interleukin-6 in Colorectal Cancer.. Medicine (Baltimore), 2016. 95 (2)(2): p. e2502., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26765465/* Kinner, S, Schubert, TB, Said, A, Mezrich, JD, Reeder, SB, Added value of gadoxetic acid-enhanced T1-weighted magnetic resonance cholangiography for the diagnosis of post-transplant biliary complications.. Eur Radiol, 2017. 27 (10)(10): p. 4415-4425., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28409358/* Garg, B, Rastogi, R, Gupta, S, Rastogi, H, Garg, H, Chowdhury, V, Evaluation of biliary complications on magnetic resonance cholangiopancreatography and comparison with direct cholangiography after living-donor liver transplantation.. Clin Radiol, 2017. 72 (6)(6): p. 518.e9-518.e15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28118992/. Die endoskopisch retrograde (ERCP) oder perkutane Cholangiographie (PTCD) stellt aufgrund der hohen Sensitivität und Spezifität und der unmittelbaren Therapieoption den Goldstandard dar * Roos, FJM, Poley, JW, Polak, WG, Metselaar, HJ, Biliary complications after liver transplantation; recent developments in etiology, diagnosis and endoscopic treatment.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2017. 31 (2)(2): p. 227-235., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28624111/* Villa, NA, Harrison, ME, Management of Biliary Strictures After Liver Transplantation.. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2015. 11 (5)(5): p. 316-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27482175/. Im Falle einer bilio-biliären Anastomose kann das Gallenwegssystem mittels ERCP über die Papilla Vateri einfach erreicht werden und sollte der PTCD in diesem Fall vorgezogen werden. Bei Vorliegen einer biliodigestiven Anastomose und Indikation zur Therapie einer biliären Komplikation muss das Vorgehen zwischen einem endoskopisch-retrograden, in der Regel Ballon-Enteroskopie-gestützten, Verfahren und einer PTCD unter Berücksichtigung der lokal vorhandenen Expertise und des klinischen Zustandes des Patienten abgewogen werden. Die CT-Diagnostik findet vorrangig bei Verdacht auf intraabdominelle Flüssigkeitsverhalte oder Abszesse Verwendung und ist zur Detektion von Gallengangskomplikationen hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität der MRT/MRCP und ERCP/PTCD unterlegen * Sureka, B, Bansal, K, Rajesh, S, Mukund, A, Pamecha, V, Arora, A, Imaging panorama in postoperative complications after liver transplantation.. Gastroenterol Rep (Oxf), 2016. 4 (2)(2): p. 96-106., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26534929/.
Biliäre Komplikationen III
Welche therapeutischen Maßnahmen sollten bei einer biliären Leckage erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.9
Bei Gallengangsleckagen sollte der Gallefluss nach enteral wiederhergestellt werden, dies sollte interventionell mittels interner oder externer Gallengangsdrainagen oder chirurgisch erfolgen.
Biliäre Komplikationen III
Hintergrund
Gallengangsleckagen treten in der Regel in der unmittelbar-postoperativen Phase auf. Eine Gallengangsleckage wird klinisch evident und persistiert ggf. bei zu hohen Druckverhältnissen im biliären Gangsystem. Abhängig von der Größe der Fistel, dem intraduodenalen Druck und dem Druck des Sphinkter Oddi kommt es zu einem Galleausfluss über die Fistel. Das interventionelle Therapieziel ist daher, den Abfluss nach enteral durch Änderung der Druckverhältnisse – etwa durch die Durchtrennung des biliären Sphinkters – und ggf. durch ein Abdichten der Leckagestelle zu erreichen, wenn dies technisch möglich ist. Es muss zudem berücksichtigt werden, dass in vielen Fällen die Abheilung einer Leckagefistel im späteren Verlauf zu einer biliären Striktur führen kann. Mittels ERCP sollte bei Vorliegen einer bilio-biliären Anastomose die biliäre Sphinkterotomie zur Druckerniedrigung im Gallenwegssystem durchgeführt werden, wenn dies mit der Blutgerinnung des Patienten vereinbar ist. Alternativ sowie ergänzend kann eine Stenteinlage erfolgen. Bei Leckage an der bilio-biliären Anastomose kann die Einlage einer vollummantelten, selbst-expandierenden Metallendoprothese (fcSEMS) die Abdichtung der Leckage und die Prävention einer Stenosebildung erreichen. Allerdings ist dies ein bisher noch nicht durch ausreichend Langzeiterfahrung abgesichertes Verfahren. In der Regel kann eine Leckage an der bilio-biliären Anastomose erfolgreich interventionell behandelt werden. Bei Vorliegen einer Leckage an der biliodigestiven Anastomose mit Roux-Y Rekonstruktion kann eine PTCD oder eine Ballon-Enteroskopie-gestützte ERCP zur Diagnosesicherung und ggf. Stenteinlage erfolgen, alternativ kann eine operative Einlage einer T-Drainage oder einer transhepatischen Drainage erfolgen * Oh, DW, Lee, SK, Song, TJ, Park, DH, Lee, SS, Seo, DW, et.al. Endoscopic management of bile leakage after liver transplantation.. Gut Liver, 2015. 9 (3)(3): p. 417-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25717048/* Kochhar, G, Parungao, JM, Hanouneh, IA, Parsi, MA, Biliary complications following liver transplantation.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (19)(19): p. 2841-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23704818/. Die therapeutischen Maßnahmen sollten auf einer gemeinsamen, interdisziplinären Entscheidung der Transplantationschirurgie, der interventionellen Endoskopie sowie der Radiologie beruhen.
Biliäre Komplikationen IV
Welche therapeutischen Maßnahmen sollten bei einer biliären Anastomosenstenose erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.10
Bei Stenose der bilio-biliären Anastomose sollte die endoskopische Therapie mit Dilatation und Stenteinlage erfolgen, alternativ kann eine PTCD-Anlage erfolgen.
Biliäre Komplikationen IV
Hintergrund
Stenosen im Bereich der Gallengangsanastomose sind die häufigste Ursache für postoperative Galleabflusshindernisse. Stenosen treten bereits in den ersten Wochen nach Lebertransplantation, aber auch noch Jahre später auf * Albert, JG, Filmann, N, Elsner, J, Moench, C, Trojan, J, Bojunga, J, et.al. Long-term follow-up of endoscopic therapy in stenosis of the bilio-biliary anastomosis associated with orthotopic liver transplantation.. Liver Transpl, 2013. ():, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23526624/. Die endoskopische Therapie der bilio-biliären Anastomosenstenose resultiert nach Standard-Lebertransplantation in bis zu 97 % und nach Split Lebertransplantation bzw. Leberlebendspende in über 50 % der Fälle in einer Ausheilung der Stenose * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Koksal, AS, Eminler, AT, Parlak, E, Gurakar, A, Management of biliary anastomotic strictures after liver transplantation.. Transplant Rev (Orlando), 2017. 31 (3)(3): p. 207-217., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28427741/* Londoño, MC, Balderramo, D, Cárdenas, A, Management of biliary complications after orthotopic liver transplantation: the role of endoscopy.. World J Gastroenterol, 2008. 14 (4)(4): p. 493-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18203278/* Macías-Gómez, C, Dumonceau, JM, Endoscopic management of biliary complications after liver transplantation: An evidence-based review.. World J Gastrointest Endosc, 2015. 7 (6)(6): p. 606-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26078829/* Cantù, P, Parzanese, I, Balassone, V, Di Sario, A, Soggiu, F, Lombardi, G, et.al. Management of biliary anastomotic strictures after liver transplantation (BASALT study): A nationwide Italian survey.. Liver Transpl, 2017. 23 (2)(2): p. 257-261., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28006872/. Das Rezidiv einer endoskopischen Therapie kann in vielen Fällen erneut endoskopisch behandelt werden. Als Standardtherapie kann die mit jedem Stentwechsel zunehmende Anzahl von Plastikstents gesehen werden, die bis zum Erreichen des Diameters des kleineren D. Choledochus kombiniert eingelegt werden. Einige Zentren kombinieren eine hydrostatische Ballondilatation mit der Stenteinlage. Die Ballondilatation in der unmittelbaren postoperativen Phase muss im Einzelfall gegen das Risiko einer möglichen Verletzung der frischen Anastomose abgewogen werden. Eine alleinige Ballondilatation kann nicht empfohlen werden * Zoepf, T, Maldonado-Lopez, EJ, Hilgard, P, Malago, M, Broelsch, CE, Treichel, U, et.al. Balloon dilatation vs. balloon dilatation plus bile duct endoprostheses for treatment of anastomotic biliary strictures after liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (1)(1): p. 88-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16382450/.
Zuletzt haben mehrere Zentren selbst-expandierende Metallstents (cSEMS) zur Behandlung der Anastomosenstenose erfolgreich eingesetzt und in randomisierten * Tal, AO, Finkelmeier, F, Filmann, N, Kylänpää, L, Udd, M, Parzanese, I, et.al. Multiple plastic stents versus covered metal stent for treatment of anastomotic biliary strictures after liver transplantation: a prospective, randomized, multicenter trial.. Gastrointest Endosc, 2017. 86 (6)(6): p. 1038-1045., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28302527/, * Coté, GA, Slivka, A, Tarnasky, P, Mullady, DK, Elmunzer, BJ, Elta, G, et.al. Effect of Covered Metallic Stents Compared With Plastic Stents on Benign Biliary Stricture Resolution: A Randomized Clinical Trial.. JAMA 315 (12)(12): p. 1250-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27002446/, * Martins, FP, De Paulo, GA, Contini, MLC, Ferrari, AP, Metal versus plastic stents for anastomotic biliary strictures after liver transplantation: a randomized controlled trial.. Gastrointest Endosc, 2018. 87 (1)(1): p. 131.e1-131.e13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28455159/ und nicht-randomisierten Studien * Devière, J, Nageshwar Reddy, D, Püspök, A, Ponchon, T, Bruno, MJ, Bourke, MJ, et.al. Successful management of benign biliary strictures with fully covered self-expanding metal stents.. Gastroenterology, 2014. 147 (2)(2): p. 385-95; quiz e15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24801350/* Jiménez-Pérez, M, Melgar Simón, JM, Durán Campos, A, González Grande, R, Rodrigo López, JM, Manteca González, R, Endoscopic Management of Post-Liver Transplantation Biliary Strictures With the Use of Fully Covered Metallic Stents.. Transplant Proc, 2016. 48 (7)(7): p. 2510-2514., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27742337/ untersucht. Hierbei zeigt sich, dass die cSEMS Therapie ähnlich erfolgreich wie die Therapie mit Plastikstents ist, dass aber weniger endokopische Eingriffe erforderlich werden. Das Stent-Design scheint Einfluss auf die erfolgreiche Therapie zu haben * Walter, D, Sarrazin, C, Trojan, J, Kronenberger, B, Bojunga, J, Zeuzem, S, et.al. No Distal Migration in Unfixed Versus Fixed Cell Structure Covered Self-Expanding Metal Stents for Treatment of Benign Biliary Disease.. Dig Dis Sci, 2015. 60 (8)(8): p. 2495-501., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25868631/* Bordaçahar, B, Perdigao, F, Leblanc, S, Barret, M, Duchmann, JC, Guillaumot, MA, et.al. Clinical efficacy of anti-migration features in fully covered metallic stents for anastomotic biliary strictures after liver transplantation: comparison of conventional and anti-migration stents.. Gastrointest Endosc, 2018. 88 (4)(4): p. 655-664., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30003877/. Derzeit kann aber für die Wahl des Stents (Plastikstents gegenüber selbstexpandierenden Metallstents) keine endgültigen Empfehlungen abgegeben werden. Bei erschwerter endoskopischer Zugangsmöglichkeit (biliodigestive Anastomose, Leberlebendspende) ist der perkutane Zugang über PTCD mit Steigerung des Drainagedurchmessers oder ein Ballon-Enteroskopie-gestütztes Verfahren, bei Therapieversagen die operative Neuanlage mit biliodigestiver Anastomose zu erwägen * Villa, NA, Harrison, ME, Management of Biliary Strictures After Liver Transplantation.. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2015. 11 (5)(5): p. 316-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27482175/* Chang, JH, Lee, I, Choi, MG, Han, SW, Current diagnosis and treatment of benign biliary strictures after living donor liver transplantation.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (4)(4): p. 1593-606., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26819525/* Rao, HB, Prakash, A, Sudhindran, S, Venu, RP, Biliary strictures complicating living donor liver transplantation: Problems, novel insights and solutions.. World J Gastroenterol, 2018. 24 (19)(19): p. 2061-2072., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29785075/* Reichman, TW, Sandroussi, C, Grant, DR, Cattral, MS, Greig, PD, Levy, G, et.al. Surgical revision of biliary strictures following adult live donor liver transplantation: patient selection, morbidity, and outcomes.. Transpl Int, 2012. 25 (1)(1): p. 69-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22050260/* Dai, SC, Goldberg, D, Agarwal, A, Ma, GK, Yam, C, Ahmad, NA, et.al. Endoscopic Therapy is Effective for Recurrent Anastomotic Biliary Strictures after Orthotopic Liver Transplantation.. Ann Hepatol, -. 16 (6)(6): p. 924-931., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29055929/
Biliäre Komplikationen V
Welche therapeutischen Maßnahmen sollten bei einem ischämischen Gallangangsschaden erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.11
Ischämische Gallengangsstrikturen [non-anastomotic strictures/ischemic type biliary lesions (ITBL)] sollten durch endoskopische Dilatation und Stenteinlage bzw. durch PTCD behandelt werden. Bei therapierefraktären Gallengangsstrikturen und rezidivierenden Cholangitiden oder einem progredienten Leberversagen sollte die Retransplantation erwogen werden.
Biliäre Komplikationen V
Hintergrund
Obwohl die Ätiologie von biliären Strikturen innerhalb der Transplantatleber, proximal der Gallengangsanastomose nicht eindeutig geklärt ist, werden sie generell als ischämische Gallengangsschäden (ischemic type biliary lesions, ITBL) bezeichnet, die in bis zu 15 % der Fälle nach Standard Lebertransplantation und bis zu 30 % der Fälle nach Leberlebendspende und Split Lebertransplantation auftreten * Lee, ES, Han, JK, Baek, JH, Suh, SW, Joo, I, Yi, NJ, et.al. Long-Term Efficacy of Percutaneous Internal Plastic Stent Placement for Non-anastomotic Biliary Stenosis After Liver Transplantation.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2016. 39 (6)(6): p. 909-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26817760/* Ryu, CH, Lee, SK, Biliary strictures after liver transplantation.. Gut Liver, 2011. 5 (2)(2): p. 133-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21814591/. Es kann zu multiplen Strikturen der intrahepatischen Gallenwege, zu einer Bildung sogenannter biliärer Casts, d.h. abgestoßenen nekrotischen Gallenwegsepithelien und Gallesequester, sowie zur Bildung von Sludge und Steinen kommen. Die Strikturen werden mittels hydrostatischer Ballondilatation und ggf. Stenteinlage behandelt, die Casts werden interventionell entfernt. Wahrscheinlich ist in Analogie zur interventionellen Therapie der PSC bei multiplen Strikturen nur eine kurzzeitige Stenteinlage sinnvoll oder es sollte auf eine Stenteinlage verzichtet werden, um infektiöse Komplikationen zu vermeiden. Die Therapie der ITBL wird von den meisten Autoren gegenüber der Therapie bei Anastomosenstrikturen als prognostisch ungünstiger bewertet. Die Therapiedauer ist in den meisten Untersuchungen gegenüber der Therapiedauer bei Anastomosenstrikturen verlängert und erfordert häufigere Interventionen * Aparício, DPDS, Otoch, JP, Montero, EFS, Khan, MA, Artifon, ELA, Endoscopic approach for management of biliary strictures in liver transplant recipients: A systematic review and meta-analysis.. United European Gastroenterol J, 2017. 5 (6)(6): p. 827-845., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29026597/. Die Erfolgsrate der endoskopischen Therapie ist mit 50-75 % nach Standard Lebertransplantation und 25-33 % nach Teillebertransplantation ebenfalls deutlich gegenüber der Therapie der Anastomosenstrikturen reduziert * Williams, ED, Draganov, PV, Endoscopic management of biliary strictures after liver transplantation.. World J Gastroenterol, 2009. 15 (30)(30): p. 3725-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19673012/* Graziadei, IW, Schwaighofer, H, Koch, R, Nachbaur, K, Koenigsrainer, A, Margreiter, R, et.al. Long-term outcome of endoscopic treatment of biliary strictures after liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (5)(5): p. 718-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16482553/* Lee, HW, Shah, NH, Lee, SK, An Update on Endoscopic Management of Post-Liver Transplant Biliary Complications.. Clin Endosc, 2017. 50 (5)(5): p. 451-463., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28415168/* Scanga, AE, Kowdley, KV, Management of biliary complications following orthotopic liver transplantation.. Curr Gastroenterol Rep, 2007. 9 (1)(1): p. 31-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17335675/* Shin, M, Joh, JW, Advances in endoscopic management of biliary complications after living donor liver transplantation: Comprehensive review of the literature.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (27)(27): p. 6173-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27468208/. In therapierefraktären Fällen ist aufgrund rezidivierender Cholangitiden und intrahepatischer Abszesse oder eines progredienten Leberversagens in ca. 50 % eine Retransplantation erforderlich * Ayoub, WS, Esquivel, CO, Martin, P, Biliary complications following liver transplantation.. Dig Dis Sci, 2010. 55 (6)(6): p. 1540-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20411422/.
9.3. Primäre Nichtfunktion und frühe Transplantatdysfunktion
Primäre Nichtfunktion und frühe Transplantatdysfunktion
Was ist der diagnostische Algorithmus bei primärer Nichtfunktion und früher Transplantatdysfunktion?
Konsensbasierte Empfehlung 9.12
Bei der frühen Transplantatdysfunktion sollten Differentialdiagnosen primär vaskuläre und biliäre Komplikationen sowie medikamentös-toxischen und virale Infektionen (CMV, ggf. HBV und HCV) ausgeschlossen werden. Bleibt die Ursache unklar, sollte eine Leberbiopsie zum Ausschluss einer Rejektion erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 9.13
Im Falle einer primären Nichtfunktion sollte aufgrund des rasch progressiven Verlaufes mit Indikation zur umgehenden Retransplantation die Leberbiopsie als nachrangig betrachtet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.14
Empfänger von Spenderorganen mit erweiterten Spenderkriterien sollten engmaschig hinsichtlich einer frühen Transplantatdysfunktion überwacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.15
Zur Detektion von Risikokandidaten für eine primäre Nichtfunktion kann die intraoperative Leberbiopsie nach Reperfusion erfolgen (Nullbiopsie).
Primäre Nichtfunktion und frühe Transplantatdysfunktion IV
Hintergrund
Die frühe Transplantatdysfunktion hat einen negativen Einfluss auf das Transplantat- und Patientenüberleben und sollte daher rechtzeitig diagnostiziert und therapiert werden. Die Definition und Klassifikation ist aufgrund von zahlreichen in der Literatur verwendeten Kriterien unscharf und im klinischen Gebrauch fließend * Chen, XB, Xu, MQ, Primary graft dysfunction after liver transplantation.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2014. 13 (2)(2): p. 125-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686540/.
Diagnostische Hinweise für Transplantatdysfunktion und primäre Nichtfunktion.
| Transplantatdysfunktion: fehlender Abfall der Transaminasen nach der Transplantation in Verbindung mit Zeichen der eingeschränkten Organfunktion wie erhöhtem Laktat, erhöhtem Bilirubin, Störung der plasmatischen Gerinnung, Anurie und/oder Aszites. |
| Primäre Nichtfunktion: droht dieser Zustand der Transplantatdysfunktion ohne Transplantation innerhalb kurzer Zeit zum Tode zu führen, liegt eine primäre Nichtfunktion vor * Chen, XB, Xu, MQ, Primary graft dysfunction after liver transplantation.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2014. 13 (2)(2): p. 125-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686540/ |
Die Inzidenz der frühen Dysfunktion liegt zwischen 5,2 % und 36,3 %, die der primären Nichtfunktion zwischen 0,9 % und 7,2 % * Bispo, M, Marcelino, P, Marques, HP, Martins, A, Perdigoto, R, Aguiar, MJ, et.al. Domino versus deceased donor liver transplantation: association with early graft function and perioperative bleeding.. Liver Transpl, 2011. 17 (3)(3): p. 270-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21384509/. Entsprechend der Richtlinien der Bundesärztekammer für die Indikation zur HU Listung ist das Zeitfenster zum Auftreten der primären Nichtfunktion nach initialer Transplantation auf 14 Tage festgelegt. Diese Kriterien decken sich nicht zwangsläufig mit der klinischen Definition für die in der Literatur zum Teil wesentlich kürzere Zeitfenster von 5-7 Tagen verwendet werden * Chen, XB, Xu, MQ, Primary graft dysfunction after liver transplantation.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2014. 13 (2)(2): p. 125-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686540/. Das histologische Bild ist gekennzeichnet durch ausgedehnte Nekrosen und Hämorrhagien sowie durch hepatozytäre Schwellung, kanalikuläre Cholestase, Kongestion und neutrophile Infiltration. Trotzdem der eigentliche Pathomechanismus ungeklärt ist, gleicht das histologische Bild einer ausgedehnten Ischämie-/Reperfusionsschädigung * Gao, ZH, Seeking beyond rejection: an update on the differential diagnosis and a practical approach to liver allograft biopsy interpretation.. Adv Anat Pathol, 2009. 16 (2)(2): p. 97-117., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19550371/. Andere Ursachen einer Transplantatdysfunktion wie virale Infektionen/Reaktivierung (CMV, HBV, HCV) sowie vaskuläre und biliäre Komplikationen sollten durch die entsprechende Labordiagnostik sowie Sonographie und ggf. Kontrastmittel-Computertomographie identifiziert werden * Ploeg, RJ, D'Alessandro, AM, Knechtle, SJ, Stegall, MD, Pirsch, JD, Hoffmann, RM, et.al. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation--a multivariate analysis.. Transplantation, 1993. 55 (4)(4): p. 807-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8475556/* Uemura, T, Randall, HB, Sanchez, EQ, Ikegami, T, Narasimhan, G, McKenna, GJ, et.al. Liver retransplantation for primary nonfunction: analysis of a 20-year single-center experience.. Liver Transpl, 2007. 13 (2)(2): p. 227-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17256780/.
Die Unterteilung in die frühe Dysfunktion und primäre Nichtfunktion hat einen Einfluss auf das diagnostische Vorgehen. Die primäre Nichtfunktion zeigt einen rasch progredienten Verlauf mit Multi-Organversagen, der ohne umgehende Retransplantation tödlich endet * Chen, XB, Xu, MQ, Primary graft dysfunction after liver transplantation.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2014. 13 (2)(2): p. 125-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686540/. Die Leberbiopsie bei Patienten im kritischen Zustand mit eingeschränkter Gerinnung stellt einen Risikofaktor für die notwendige Transplantation dar und sollte vermieden werden. Zudem ist die Relevanz für das therapeutische Vorgehen aufgrund des protrahierten Verlaufes eingeschränkt. Demgegenüber zeigt die frühe Dysfunktion einen klinisch milderen Verlauf. Zum Ausschluss einer Rejektion kann in dieser Situation eine Leberbiopsie erwogen werden. In retrospektiven Analysen wurden Risikoprofile für eine Transplantatdysfunktion erstellt. Organe von Spendern mit erweiterten Spenderkriterien * Attia, M, Silva, MA, Mirza, DF, The marginal liver donor--an update.. Transpl Int, 2008. 21 (8)(8): p. 713-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18492121/* Jiménez-Castro, MB, Gracia-Sancho, J, Peralta, C, Brain death and marginal grafts in liver transplantation.. Cell Death Dis, 2015. 6 (6)(6): p. e1777., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26043077/, insbesondere ein hohes Spenderalter (>70 Jahre) * Busquets, J, Xiol, X, Figueras, J, Jaurrieta, E, Torras, J, Ramos, E, et.al. The impact of donor age on liver transplantation: influence of donor age on early liver function and on subsequent patient and graft survival.. Transplantation, 2001. 71 (12)(12): p. 1765-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11455256/* Ioannou, GN, Development and validation of a model predicting graft survival after liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (11)(11): p. 1594-606., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16952176/* Caso-Maestro, O, Jiménez-Romero, C, Justo-Alonso, I, Calvo-Pulido, J, Lora-Pablos, D, Marcacuzco-Quinto, A, et.al. Analyzing predictors of graft survival in patients undergoing liver transplantation with donors aged 70 years and over.. World J Gastroenterol, 2018. 24 (47)(47): p. 5391-5402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30598583/, eine höhergradige Transplantatverfettung * Verran, D, Kusyk, T, Painter, D, Fisher, J, Koorey, D, Strasser, S, et.al. Clinical experience gained from the use of 120 steatotic donor livers for orthotopic liver transplantation.. Liver Transpl, 2003. 9 (5)(5): p. 500-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12740794/* Deroose, JP, Kazemier, G, Zondervan, P, Ijzermans, JN, Metselaar, HJ, Alwayn, IP, Hepatic steatosis is not always a contraindication for cadaveric liver transplantation.. HPB (Oxford), 2011. 13 (6)(6): p. 417-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21609375/* Tsai, HI, Lo, CJ, Zheng, CW, Lee, CW, Lee, WC, Lin, JR, et.al. A Lipidomics Study Reveals Lipid Signatures Associated with Early Allograft Dysfunction in Living Donor Liver Transplantation.. J Clin Med, 2018. 8 (1)(1):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30597989/ sowie eine lange kalte Ischämiezeit (>10 Stunden) * Cameron, AM, Ghobrial, RM, Yersiz, H, Farmer, DG, Lipshutz, GS, Gordon, SA, et.al. Optimal utilization of donor grafts with extended criteria: a single-center experience in over 1000 liver transplants.. Ann Surg, 2006. 243 (6)(6): p. 748-53; discussion 753-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16772778/* Johnson, SR, Alexopoulos, S, Curry, M, Hanto, DW, Primary nonfunction (PNF) in the MELD Era: An SRTR database analysis.. Am J Transplant, 2007. 7 (4)(4): p. 1003-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17286618/ bedingen ein höheres Risiko für dessen Entstehung. Empfänger dieser Organe sollten daher engmaschig überwacht werden. Zudem kann die histologische Beurteilung einer nach Reperfusion gewonnenen Leberbiopsie (Nullbiopsie) Aufschluss über das Risiko einer Transplantatdysfunktion geben. In einer retrospektiven Arbeit wurden 377 Biopsien ausgewertet und mit dem Outcome des Spenderorgans korreliert. Nekrosen, Steatosis und Infiltrationen mononukleärer Zellen stellten ein Risikofaktor für die Entwicklung einer primären Transplantatdysfunktion dar * Zanchet, MV, Silva, LL, Matias, JE, Coelho, JC, POST-REPERFUSION LIVER BIOPSY AND ITS VALUE IN PREDICTING MORTALITY AND GRAFT DYSFUNCTION AFTER LIVER TRANSPLANTATION.. Arq Bras Cir Dig, 2016. 29 (3)(3): p. 189-193., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27759784/.
Primäre Nichtfunktion und frühe Transplantatdysfunktion V
Welche therapeutischen Interventionen sollten bei der primären Nichtfunktion und der Transplantatdysfunktion erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.16
Bei der frühen Transplantatdysfunktion ohne vollständigen Funktionsverlust sollten zugrundeliegende Ursachen der Transplantatdysfunktion wie Rejektionen oder vaskuläre und biliäre Komplikationen behandelt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.17
Bei prolongiertem Verlauf einer Transplantatdysfunktion kann eine Retransplantation erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 9.18
Bei der primären Nichtfunktion mit fulminantem Verlauf sollte der Patient frühzeitig zur Retransplantation vorbereitet werden.
Primäre Nichtfunktion und frühe Transplantatdysfunktion VII
Hintergrund
Komplikationen wir Rejektionen, virale Infektionen sowie biliäre und arterielle Komplikationen können früh nach der Transplantation eine Transplantatdysfunktion hervorrufen * Chen, XB, Xu, MQ, Primary graft dysfunction after liver transplantation.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2014. 13 (2)(2): p. 125-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686540/* Uemura, T, Randall, HB, Sanchez, EQ, Ikegami, T, Narasimhan, G, McKenna, GJ, et.al. Liver retransplantation for primary nonfunction: analysis of a 20-year single-center experience.. Liver Transpl, 2007. 13 (2)(2): p. 227-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17256780/ und sollten daher zielgerichtet behandelt werden. Das histologische Bild der eigentlichen frühen Transplantatdysfunktion/primären Nichtfunktion entspricht dem eines Ischämie-/Reperfusionsschadens * Chen, XB, Xu, MQ, Primary graft dysfunction after liver transplantation.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2014. 13 (2)(2): p. 125-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24686540/. Abgesehen von einer Retransplantation gibt es hierfür keine kausale Behandlungsoption. Therapieansätze mit Prostaglandinderivaten * Takaya, S, Doyle, H, Todo, S, Irish, W, Fung, JJ, Starzl, TE, Reduction of primary nonfunction with prostaglandin E1 after clinical liver transplantation.. Transplant Proc, 1995. 27 (2)(2): p. 1862-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7725533/* Bärthel, E, Rauchfuss, F, Hoyer, H, Habrecht, O, Jandt, K, Götz, M, et.al. Impact of stable PGI₂ analog iloprost on early graft viability after liver transplantation: a pilot study.. Clin Transplant, 2012. 26 (1)(1): p. E38-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21919966/, Nitroxid (NO) Inhalation * Lang, JD, Smith, AB, Brandon, A, Bradley, KM, Liu, Y, Li, W, et.al. A randomized clinical trial testing the anti-inflammatory effects of preemptive inhaled nitric oxide in human liver transplantation.. PLoS One, 2014. 9 (2)(2): p. e86053., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24533048/* Fukazawa, K, Lang, JD, Role of nitric oxide in liver transplantation: Should it be routinely used?. World J Hepatol, 2016. 8 (34)(34): p. 1489-1496., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28008339/ oder verbesserter Organperfusion * Brokelman, W, Stel, AL, Ploeg, RJ, Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation in the University of Wisconsin solution era.. Transplant Proc, 1999. 31 (5)(5): p. 2087-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10455977/* Shigeta, T, Matsuno, N, Obara, H, Mizunuma, H, Kanazawa, H, Tanaka, H, et.al. Functional recovery of donation after cardiac death liver graft by continuous machine perfusion preservation in pigs.. Transplant Proc, 2012. 44 (4)(4): p. 946-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22564592/* Abbas, R, Kombu, RS, Dignam, D, Gunning, W, Stulberg, JJ, Brunengraber, H, et.al. Polyethylene glycol modified-albumin enhances the cold preservation properties of University of Wisconsin solution in rat liver and a hepatocyte cell line.. J Surg Res, 2010. 164 (1)(1): p. 95-104., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19577257/ haben in (prä)-klinischen Studien einige wenige positive Ergebnisse geliefert, sind aufgrund der zum Teil widersprüchlichen Datenlage jedoch nicht in die klinische Praxis übernommen worden. Die Kriterien für eine Retransplantation sind über die Richtlinien der Bundesärztekammer festgelegt. Patienten mit einer primären Nichtfunktion können in der dringlichsten Kategorie (high urgency) gelistet werden (Richtlinien zur Organtransplantation gem. §16 Abs. 1 S. 1 Nrm. 2 u. 5 TPG für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation). Kriterien für die Entscheidung zur Retransplantation können u.a. sein: Peak AST ≥3000 IU/L, persistierende INR ≥2.5, Serum-Lactat ≥4 mmol/L, Gesamtbilirubin ≥10 mg/dL (ELIAC REPORT 6/2018 als Grundlage für ‚high-urgency‘ Audits im Eurotransplant Gebiet). Das Transplantat und Patientenüberleben nach Retransplantation aufgrund einer primären Nichtfunktion unterscheidet sich dabei nicht von anderen Ursachen der Retransplantation * Uemura, T, Randall, HB, Sanchez, EQ, Ikegami, T, Narasimhan, G, McKenna, GJ, et.al. Liver retransplantation for primary nonfunction: analysis of a 20-year single-center experience.. Liver Transpl, 2007. 13 (2)(2): p. 227-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17256780/
9.4. Abstoßungsreaktionen
Abstoßungsreaktionen
Was ist der diagnostische Algorithmus bei Verdacht auf eine Rejektion?
Konsensbasierte Empfehlung 9.19
Bei Verdacht auf eine Rejektion sollen durch Labordiagnostik und Sonographie Differentialdiagnosen ausgeschlossen und die Rejektion sollte durch eine Leberbiopsie bestätigt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.20
Bei Verdacht auf eine Antikörper-vermittelte Rejektion sollten die Bestimmung von Donor-spezifischen Antikörpern und die C4d-Färbung der Leberbiopsie erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 9.21
Bei Patienten mit Gallenwegskomplikationen und zusätzlichen Zeichen eines Transplantatschadens kann die Bestimmung von donor-spezifischen Antikörpern sowie die Leberbiopsie zum Ausschluss einer Antikörper-vermittelten Rejektion erwogen werden.
Abstoßungsreaktionen IV
Hintergrund
Die Rate der akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen hat durch effektive immunsuppressive Therapieregime deutlich abgenommen und variiert zwischen 7 % und 40 % * Choudhary, NS, Saigal, S, Bansal, RK, Saraf, N, Gautam, D, Soin, AS, Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know.. J Clin Exp Hepatol, 2017. 7 (4)(4): p. 358-366., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234201/* Gruttadauria, S, Vasta, F, Mandalà, L, Cintorino, D, Piazza, T, Spada, M, et.al. Basiliximab in a triple-drug regimen with tacrolimus and steroids in liver transplantation.. Transplant Proc, 2005. 37 (6)(6): p. 2611-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16182762/* Maluf, DG, Stravitz, RT, Cotterell, AH, Posner, MP, Nakatsuka, M, Sterling, RK, et.al. Adult living donor versus deceased donor liver transplantation: a 6-year single center experience.. Am J Transplant, 2005. 5 (1)(1): p. 149-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15636624/* Wiesner, RH, Demetris, AJ, Belle, SH, Seaberg, EC, Lake, JR, Zetterman, RK, et.al. Acute hepatic allograft rejection: incidence, risk factors, and impact on outcome.. Hepatology, 1998. 28 (3)(3): p. 638-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9731552/* Nacif, LS, Pinheiro, RS, Pécora, RA, Ducatti, L, Rocha-Santos, V, Andraus, W, et.al. Late acute rejection in liver transplant: a systematic review.. Arq Bras Cir Dig, 2015. 28 (3)(3): p. 212-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26537150/. Abstoßungsreaktionen sind, abgesehen von späten Stadien mit Transplantatdysfunktion, asymptomatisch und werden in der Regel durch abnormale Laborwerte (Transaminasen, ALP, Bilirubin) detektiert. Es kann zwischen einer akuten und einer chronischen Rejektion sowie zwischen der T-Zell vermittelten (TCMR) und Antikörper-vermittelten Rejektion (AMR) unterschieden werden. Ductopene Rejektionen werden in der Regel den chronischen TCMR zugeordnet. Eine Sonderform ist die Plasmazellreiche Rejektion oder De-Novo Autoimmunhepatitis, die klinisch dem Bild einer TCMR ähnelt * Koo, J, Wang, HL, Acute, Chronic, and Humoral Rejection: Pathologic Features Under Current Immunosuppressive Regimes.. Surg Pathol Clin, 2018. 11 (2)(2): p. 431-452., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29751884/. Die akute TCMR zeichnet sich im Wesentlichen durch einen Anstieg der Transaminasen (ALT, AST) aus. Die akute AMR zeigt ein ähnliches paraklinisches Bild mit erhöhten Transaminasen und Prothrombinzeit, zum Teil aber auch reduzierte Thrombozytenwerte * Lee, M, Antibody-Mediated Rejection After Liver Transplant.. Gastroenterol Clin North Am, 2017. 46 (2)(2): p. 297-309., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28506366/. Für die ductopene Rejektion ist ein cholestatisches Bild mit erhöhter GGT, AP sowie Bilirubin typisch. Aufgrund der zahlreichen Differentialdiagnosen (Tabelle „Differenzialdiagnosen der akuten und chronischen Rejektion“) sollte die Diagnostik immer eine Sonographie zum Ausschluss von Gallenwegs- und Gefäßkomplikationen sowie eine Labordiagnostik zum Ausschluss von Infektionen (bspw. CMV, virale Hepatitiden (inklusive Hepatitis E), HSV, VCV, EBV) enthalten. Donor-spezifische Antikörper (DSA) sollten bei Verdacht auf humorale Rejektion bestimmt werden.
Es gibt bisher keine verlässlichen non-invasiven Marker zur Prädiktion der Abstoßungsreaktion. Da die Diagnose einer Rejektion nur histologisch sichergestellt werden kann, sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Die histologischen Kriterien verschiedener Rejektionsformen werden über die Banff Kriterien definiert * Choudhary, NS, Saigal, S, Bansal, RK, Saraf, N, Gautam, D, Soin, AS, Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know.. J Clin Exp Hepatol, 2017. 7 (4)(4): p. 358-366., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234201/, * Demetris, AJ, Bellamy, C, Hübscher, SG, O'Leary, J, Randhawa, PS, Feng, S, et.al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection.. Am J Transplant, 2016. 16 (10)(10): p. 2816-2835., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27273869/, * Baba, HA, Theurer, S, Canbay, A, Schwertheim, S, Lainka, E, Kälsch, J, et.al. [Liver transplantation. Current aspects of pretransplantation diagnosis and rejection].. Pathologe, 2020. 41 (5)(5): p. 505-514., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32776226/. Die Durchführung der Leberbiopsie obliegt den hausinternen Standards einzelner Zentren. Die Mindestanforderung an die Leberbiopsie sind fünf Portalfelder auf 2 Schnittstufen * Lee, M, Antibody-Mediated Rejection After Liver Transplant.. Gastroenterol Clin North Am, 2017. 46 (2)(2): p. 297-309., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28506366/, * Baba, HA, Theurer, S, Canbay, A, Schwertheim, S, Lainka, E, Kälsch, J, et.al. [Liver transplantation. Current aspects of pretransplantation diagnosis and rejection].. Pathologe, 2020. 41 (5)(5): p. 505-514., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32776226/. Die typische histologische Trias der TCMR besteht aus einer gemischtzelligen (Lymphozyten, Neutrophile, Eosinophile) portalen Inflammation, Gallengangsschaden und subendothelialer Entzündungsreaktion der Pfortadergefäße und terminalen hepatischen Venen * Choudhary, NS, Saigal, S, Bansal, RK, Saraf, N, Gautam, D, Soin, AS, Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know.. J Clin Exp Hepatol, 2017. 7 (4)(4): p. 358-366., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234201/, * Demetris, AJ, Bellamy, C, Hübscher, SG, O'Leary, J, Randhawa, PS, Feng, S, et.al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection.. Am J Transplant, 2016. 16 (10)(10): p. 2816-2835., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27273869/, * Baba, HA, Theurer, S, Canbay, A, Schwertheim, S, Lainka, E, Kälsch, J, et.al. [Liver transplantation. Current aspects of pretransplantation diagnosis and rejection].. Pathologe, 2020. 41 (5)(5): p. 505-514., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32776226/. Jedes dieser Kriterien kann entsprechend der Ausprägung mit einem Punktewert zwischen 1-3 belegt werden. Die Summe der Punkte bildet den „Rejektions Aktivitäts Index“ (RAI), dessen Stadien von „keine Abstoßung“ (0-1 Punkte) bis „schwere Rejektion“ (7-9 Punkte) reicht * Demetris, AJ, Bellamy, C, Hübscher, SG, O'Leary, J, Randhawa, PS, Feng, S, et.al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection.. Am J Transplant, 2016. 16 (10)(10): p. 2816-2835., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27273869/. Das histologische Bild der späten akuten TCMR gleicht der frühen Form, nur dass es zur zentralen Perivenulitis und Nekrose, weniger Gallengangsschaden und mehr infiltrierende Histiozyten, Lymphozyten und Plasmazellen kommt * Demetris, AJ, Bellamy, C, Hübscher, SG, O'Leary, J, Randhawa, PS, Feng, S, et.al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection.. Am J Transplant, 2016. 16 (10)(10): p. 2816-2835., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27273869/* Demetris, AJ, Zeevi, A, O'Leary, JG, ABO-compatible liver allograft antibody-mediated rejection: an update.. Curr Opin Organ Transplant, 2015. 20 (3)(3): p. 314-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25944231/. Eine wesentliche Differenzialdiagnose der späten zellulären Rejektion ist die plasmazellreiche Abstoßung, welche früher auch als de-novo-Autoimmunhepatitis bezeichnet wird * Demetris, AJ, Bellamy, C, Hübscher, SG, O'Leary, J, Randhawa, PS, Feng, S, et.al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection.. Am J Transplant, 2016. 16 (10)(10): p. 2816-2835., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27273869/.
Die Diagnose der akuten AMR benötigt den Nachweis „hochtitriger“ Donor-spezifischer Antikörpern, den Ausschluss alternativer Ursachen, den Nachweis von C4d im Lebergewebe und einen mikrovaskulären Gefäßschaden [Kim, PT et al. 2016]. Die Relevanz der akuten AMR nach Lebertransplantation ist jedoch limitiert, da mit den oben genannten Kriterien die Inzidenz bei 0,3-2 % liegt * Kozlowski, T, Rubinas, T, Nickeleit, V, Woosley, J, Schmitz, J, Collins, D, et.al. Liver allograft antibody-mediated rejection with demonstration of sinusoidal C4d staining and circulating donor-specific antibodies.. Liver Transpl, 2011. 17 (4)(4): p. 357-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21445918/, * Demetris, AJ, Nakamura, K, Yagihashi, A, Iwaki, Y, Takaya, S, Hartman, GG, et.al. A clinicopathological study of human liver allograft recipients harboring preformed IgG lymphocytotoxic antibodies.. Hepatology, 1992. 16 (3)(3): p. 671-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1505910/, * Kubal, CA, Mangus, RS, Saxena, R, Lobashevsky, A, Higgins, N, Agarwal, A, et.al. Crossmatch-positive liver transplantation in patients receiving thymoglobulin-rituximab induction.. Transplantation, 2014. 97 (1)(1): p. 56-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030603/.
Die chronische Rejektion betrifft etwa 2 % bis 5 % aller Lebertransplantate und ist pathogenetisch eine unzureichend definierte Form der Abstoßung * Koo, J, Wang, HL, Acute, Chronic, and Humoral Rejection: Pathologic Features Under Current Immunosuppressive Regimes.. Surg Pathol Clin, 2018. 11 (2)(2): p. 431-452., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29751884/, die sowohl zelluläre als auch humorale Mechanismen beinhalten kann * Kim, PT, Demetris, AJ, O'Leary, JG, Prevention and treatment of liver allograft antibody-mediated rejection and the role of the 'two-hit hypothesis'.. Curr Opin Organ Transplant, 2016. 21 (2)(2): p. 209-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26918881/. Die typischen histologischen Kriterien sind eine obliterative Arteriopathie und Ductopenie * Choudhary, NS, Saigal, S, Bansal, RK, Saraf, N, Gautam, D, Soin, AS, Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know.. J Clin Exp Hepatol, 2017. 7 (4)(4): p. 358-366., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234201/, * Demetris, AJ, Bellamy, C, Hübscher, SG, O'Leary, J, Randhawa, PS, Feng, S, et.al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection.. Am J Transplant, 2016. 16 (10)(10): p. 2816-2835., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27273869/. Die ductopene Erscheinungsform, welche auch als Vanishing bile duct Syndrom bezeichnet wird, ist in aller Regel mit Donor-spezifischen Antikörpern und somit der AMR assoziiert * Wozniak, LJ, Hickey, MJ, Venick, RS, Vargas, JH, Farmer, DG, Busuttil, RW, et.al. Donor-specific HLA Antibodies Are Associated With Late Allograft Dysfunction After Pediatric Liver Transplantation.. Transplantation, 2015. 99 (7)(7): p. 1416-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26038872/, * Musat, AI, Agni, RM, Wai, PY, Pirsch, JD, Lorentzen, DF, Powell, A, et.al. The significance of donor-specific HLA antibodies in rejection and ductopenia development in ABO compatible liver transplantation.. Am J Transplant, 2011. 11 (3)(3): p. 500-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21342448/, * O'Leary, JG, Kaneku, H, Susskind, BM, Jennings, LW, Neri, MA, Davis, GL, et.al. High mean fluorescence intensity donor-specific anti-HLA antibodies associated with chronic rejection Postliver transplant.. Am J Transplant, 2011. 11 (9)(9): p. 1868-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21672151/. Während die akute AMR durch die direkte pro-inflammatorische Wirkung der DSA (endotheliale Inflammation) bedingt wird, ist die ductopene wahrscheinlich auf einen indirekten Mechanismus zurückzuführen. Die Endothelitis und Mikrovaskulitis reduziert die Zahl der kapillaren Gefäße, wodurch Gallenwege destruiert werden * Lunz, J, Ruppert, KM, Cajaiba, MM, Isse, K, Bentlejewski, CA, Minervini, M, et.al. Re-examination of the lymphocytotoxic crossmatch in liver transplantation: can C4d stains help in monitoring?. Am J Transplant, 2012. 12 (1)(1): p. 171-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21992553/. Auch für die chronische AMR gilt der Nachweis von DSA in Verbindung mit dem Nachweis von C4d und Ausschluss anderer Ursachen für einen Transplantatschaden als pathognomonisch * Kozlowski, T, Rubinas, T, Nickeleit, V, Woosley, J, Schmitz, J, Collins, D, et.al. Liver allograft antibody-mediated rejection with demonstration of sinusoidal C4d staining and circulating donor-specific antibodies.. Liver Transpl, 2011. 17 (4)(4): p. 357-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21445918/, * O'Leary, JG, Kaneku, H, Demetris, AJ, Marr, JD, Shiller, SM, Susskind, BM, et.al. Antibody-mediated rejection as a contributor to previously unexplained early liver allograft loss.. Liver Transpl, 2014. 20 (2)(2): p. 218-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24382837/. Jedoch ist der allgemeine Stellenwert der DSA nach Lebertransplantation weiterhin umstritten. Trotzdem DSA zur Diagnose einer AMR vorliegen müssen, gibt es bisher keine belastbaren Ergebnisse zu Grenzwerten des Titers * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Die Diagnose der humoralen Rejektion sollte daher immer im gesamten klinischen Kontext erfolgen und sich nicht allein auf das Vorhandensein von DSA stützen. Die Bestimmung von präformierten Antikörpern in der Routine und ohne klinischen/histologischen Hinweis auf eine Rejektion wird unverändert als kritisch gesehen, da, im Gegensatz zur Nierentransplantation, die Spezifität und Sensitivität für die Entwicklung einer Abstoßungsreaktion niedrig ist * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/, * Kim, PT, Demetris, AJ, O'Leary, JG, Prevention and treatment of liver allograft antibody-mediated rejection and the role of the 'two-hit hypothesis'.. Curr Opin Organ Transplant, 2016. 21 (2)(2): p. 209-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26918881/.
Bei untypischen Gallenwegsveränderungen kann die Indikation zur Leberbiopsie dann gestellt werden, wenn diese mit anderen Zeichen einer Rejektion, bspw. erhöhten Transaminasen, verbunden sind und daher eine AMR ausgeschlossen werden sollte. Die Wertigkeit der isolierten C4d Färbung bei Gallenwegsveränderungen ist eingeschränkt, da Gallenwegsobstruktionen falsch positive Befunde hervorrufen können * Kim, PT, Demetris, AJ, O'Leary, JG, Prevention and treatment of liver allograft antibody-mediated rejection and the role of the 'two-hit hypothesis'.. Curr Opin Organ Transplant, 2016. 21 (2)(2): p. 209-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26918881/.
Tabelle 18: Differenzialdiagnosen der akuten und chronischen Rejektionen
nach* Choudhary, NS, Saigal, S, Bansal, RK, Saraf, N, Gautam, D, Soin, AS, Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know.. J Clin Exp Hepatol, 2017. 7 (4)(4): p. 358-366., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234201/
[Starker Konsens]
Kategorie | Ätiologie | Zeitpunkt nach Transplantation |
Chirurgische Komplikationen | Thrombose der Arteria hepatica Biliäre Komplikationen | Früh nach Lebertransplantation Zeitlich unabhängig |
Rejektionen | T-Zell vermittelte Rejektion (TCMR), Chronische Rejektion (CR), Antikörper vermittelte Rejektion (AMR), Plasmazell-reiche Rejektion (de novo AIH) | TCMR: In der Regel innerhalb der ersten 3 Monate nach OLT, späte TCMR: zwischen 3-6 Monate CR: Monate bis Jahre nach OLT AMR: Zu jedem Zeitpunkt nach OLT De novo AIH: Monate bis Jahre nach OLT |
Infektionen | Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Herpes-Simplex-Virus, Varicella-Zoster-Virus, Hepatitis-E-Virus | Häufung in den ersten Monaten nach OLT |
Rekurrenz der Grunderkrankung | HBV, HCV, NASH, AIH, PBC, PSC | Im Allgemeinen >1 Jahr nach OLT, virale Erkrankungen können auch frühzeitig rekurrieren |
Abstoßungsreaktionen V
Wie sollte eine zelluläre Rejektion behandelt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 9.22
Die Basisimmunsuppression sollte im Falle von akuten zellulären Abstoßungen angehoben werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.23
Steroide sollen im Falle einer moderaten oder schweren akuten zellulären Abstoßung (Banff RAI>2) als Bolustherapie so früh wie möglich über 3 Tage verabreicht werden und sind Mittel der ersten Wahl.
Konsensbasierte Empfehlung 9.24
Das Therapieansprechen sollte primär anhand der Laborparameter evaluiert werden. Eine Kontrollbiopsie sollte dann durchgeführt werden, wenn innerhalb von 5-7 Tagen keine signifikante Reduktion der Transaminasen verzeichnet werden konnte.
Konsensbasierte Empfehlung 9.25
Bei steroid-resistentem Verlauf kann die Gabe von Antithymozytenglobulin (ATG) erfolgen.
Abstoßungsreaktionen VIII
Hintergrund
Die TCMR hat bei guter Behandlung keinen Einfluss auf das Transplantatüberleben * Choudhary, NS, Saigal, S, Bansal, RK, Saraf, N, Gautam, D, Soin, AS, Acute and Chronic Rejection After Liver Transplantation: What A Clinician Needs to Know.. J Clin Exp Hepatol, 2017. 7 (4)(4): p. 358-366., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234201/. Das therapeutische Ansprechen der späten TCMR sowie der AMR ist deutlich geringer und erklärt deren negativen Einfluss auf das Transplantat- und Patientenoutcome * Levitsky, J, Goldberg, D, Smith, AR, Mansfield, SA, Gillespie, BW, Merion, RM, et.al. Acute Rejection Increases Risk of Graft Failure and Death in Recent Liver Transplant Recipients.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017. 15 (4)(4): p. 584-593.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27567694/. Leichte Abstoßungsreaktionen können mitunter nur durch eine Erhöhung der basalen immunsuppressiven Therapie ausreichend behandelt werden * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/. Hierfür gibt es allerdings keine prospektiven Studien, welche die Wirksamkeit der Therapie belegen. Die Therapie der ersten Wahl für die akute TCMR ist eine Steroidstoßtherapie. Initial sollten 500-1000 mg täglich für ein bis drei Tage verabreicht und anschließend rasch schrittweise reduziert werden * Goddard, S, Adams, DH, Methylprednisolone therapy for acute rejection: too much of a good thing?. Liver Transpl, 2002. 8 (6)(6): p. 535-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12037784/* Volpin, R, Angeli, P, Galioto, A, Fasolato, S, Neri, D, Barbazza, F, et.al. Comparison between two high-dose methylprednisolone schedules in the treatment of acute hepatic cellular rejection in liver transplant recipients: a controlled clinical trial.. Liver Transpl, 2002. 8 (6)(6): p. 527-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12037783/. Es gibt allerdings nur eine prospektiv randomisierte Studie, in welcher zwei typische Steroid Dosierungsschemata verglichen werden. Insgesamt 38 Patienten erhielten entweder einmalig 1000 mg Methylprednisolon gefolgt von einer raschen Dosisreduktion bis 20 mg innerhalb von sechs Tagen verglichen mit drei Tagen 1000 mg Methylprednisolon. Die Behandlung in Gruppe A erwies sich als effizienter (Ansprechraten 83,3 % vs. 50,5 %) und zeigte weniger infektiöse Komplikationen 55 % vs. 90 % * Volpin, R, Angeli, P, Galioto, A, Fasolato, S, Neri, D, Barbazza, F, et.al. Comparison between two high-dose methylprednisolone schedules in the treatment of acute hepatic cellular rejection in liver transplant recipients: a controlled clinical trial.. Liver Transpl, 2002. 8 (6)(6): p. 527-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12037783/* Dogan, N, Hüsing-Kabar, A, Schmidt, HH, Cicinnati, VR, Beckebaum, S, Kabar, I, Acute allograft rejection in liver transplant recipients: Incidence, risk factors, treatment success, and impact on graft failure.. J Int Med Res, 2018. 46 (9)(9): p. 3979-3990., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29996675/. Retrospektive Arbeiten unterstreichen die hinreichende Effektivität der Steroidstoßtherapie bei der akuten TCMR * Dogan, N, Hüsing-Kabar, A, Schmidt, HH, Cicinnati, VR, Beckebaum, S, Kabar, I, Acute allograft rejection in liver transplant recipients: Incidence, risk factors, treatment success, and impact on graft failure.. J Int Med Res, 2018. 46 (9)(9): p. 3979-3990., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29996675/. Das Therapieansprechen sollte primär klinisch überwacht werden. Eine Kontrollbiopsie sollte dann durchgeführt werden, wenn innerhalb von fünf bis sieben Tagen keine signifikante Reduktion der Transaminasen verzeichnet werden konnte. Hierbei geht es darum zu beurteilen, ob es sich um eine persistierende Abstoßung oder eine alternative Ursache eines Leberschadens handelt * Koo, J, Wang, HL, Acute, Chronic, and Humoral Rejection: Pathologic Features Under Current Immunosuppressive Regimes.. Surg Pathol Clin, 2018. 11 (2)(2): p. 431-452., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29751884/. Ca. 10 % aller Abstoßungen zeigen einen Steroid-resistenten Verlauf * Aydogan, C, Sevmis, S, Aktas, S, Karakayali, H, Demirhan, B, Haberal, M, Steroid-resistant acute rejections after liver transplant.. Exp Clin Transplant, 2010. 8 (2)(2): p. 172-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20565375/. In diesem Fall kann eine Therapie mit Antithymozytenglobulin oder einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten, z.B. Basiliximab, erwogen werden. Allerdings liegen für die Therapieoptionen der steroidresistenten T-Zell vermittelten Abstoßungsreaktion nur retrospektive Beschreibungen mit geringer Fallzahl vor * Aydogan, C, Sevmis, S, Aktas, S, Karakayali, H, Demirhan, B, Haberal, M, Steroid-resistant acute rejections after liver transplant.. Exp Clin Transplant, 2010. 8 (2)(2): p. 172-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20565375/* Lee, JG, Lee, J, Lee, JJ, Song, SH, Ju, MK, Choi, GH, et.al. Efficacy of rabbit anti-thymocyte globulin for steroid-resistant acute rejection after liver transplantation.. Medicine (Baltimore), 2016. 95 (23)(23): p. e3711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27281070/* Schmitt, TM, Phillips, M, Sawyer, RG, Northup, P, Hagspiel, KD, Pruett, TL, et.al. Anti-thymocyte globulin for the treatment of acute cellular rejection following liver transplantation.. Dig Dis Sci, 2010. 55 (11)(11): p. 3224-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20238251/* Wu, L, Tam, N, Deng, R, Wu, C, Chen, P, Wang, D, et.al. Steroid-resistant acute rejection after cadaveric liver transplantation: experience from one single center.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2014. 38 (5)(5): p. 592-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24928711/* Togashi, J, Sugawara, Y, Tamura, S, Kaneko, J, Yamashiki, N, Aoki, T, et.al. Basiliximab as therapy for acute rejection after liver transplantation for hepatitis C virus cirrhosis.. Biosci Trends, 2011. 5 (2)(2): p. 57-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21572248/.
Abstoßungsreaktionen IX
Wie sollte eine Antikörper-vermittelte Rejektion behandelt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 9.26
Zur Prävention der Entwicklung von Donor-spezifischen HLA Alloantikörpern (DSA), welche mit der Entstehung einer antikörper-vermittelten Rejektion assoziiert sein können, sollte die Indikation zur Gabe von Blutprodukten vor allem vor der Transplantation sehr zurückhaltend gestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.27
Als Alternative zur Thrombozytentransfusion sollte vor elektiven Eingriffen die Korrektur der Thrombozytenwerte durch den Einsatz von Thrombopoetinrezeptoragonisten erwogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.28
Milde Antikörper-vermittelte Rejektionen sollen wie akute zelluläre Abstoßungen behandelt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.29
Moderate und schwere Antikörper-vermittelte Abstoßungen können mit Plasmapherese ggf. in Kombination mit i.v.-Immunglobulinen oder B-Zell-depletierenden Antikörper wie Rituximab sowie Bortezomib oder Eculizumab behandelt werden.
Abstoßungsreaktionen XII
Hintergrund
Die Gabe von Blutprodukten erhöhte das Risiko für DSA * Villanueva, C, Colomo, A, Bosch, A, Transfusion for acute upper gastrointestinal bleeding.. N Engl J Med, 2013. 368 (14)(14): p. 1362-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23550677/. Es sollte daher vor der Transplantation die Gabe von Blutprodukten zurückhaltend betrachtet werden. Zum Ausgleich der Thrombozytopenie vor elektiven Eingriffen stehen jetzt zwei Thrombopoetinrezeptoragonisten (Avatrombopaq und Lusutrombopaq) zur Verfügung. Hierdurch kann die Zahl der peri-interventionellen Transfusionen sowie Notfallinterventionen zur Blutungsbehandlung reduziert werden * Terrault, N, Chen, YC, Izumi, N, Kayali, Z, Mitrut, P, Tak, WY, et.al. Avatrombopag Before Procedures Reduces Need for Platelet Transfusion in Patients With Chronic Liver Disease and Thrombocytopenia.. Gastroenterology, 2018. 155 (3)(3): p. 705-718., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29778606/* Peck-Radosavljevic, M, Simon, K, Iacobellis, A, Hassanein, T, Kayali, Z, Tran, A, et.al. Lusutrombopag for the Treatment of Thrombocytopenia in Patients With Chronic Liver Disease Undergoing Invasive Procedures (L-PLUS 2).. Hepatology, 2019. 70 (4)(4): p. 1336-1348., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30762895/
Für die Behandlung der Antikörper-vermittelten Rejektion kann eine Kombination aus Steroidstoßtherapie, Rituximab und Plasmapherese erfolgen. Der Evidenzgrad geht hier aufgrund der fehlenden systemischen Analysen nicht über die Expertenmeinung hinaus * Kim, PT, Demetris, AJ, O'Leary, JG, Prevention and treatment of liver allograft antibody-mediated rejection and the role of the 'two-hit hypothesis'.. Curr Opin Organ Transplant, 2016. 21 (2)(2): p. 209-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26918881/. Bei Gallenwegskomplikationen ohne klinische Hinweise auf einen zusätzlichen parenchymatösen Transplantatschaden, hat der Nachweis von DSA keine therapeutische Konsequenz. Eine Therapie über die endoskopische Diagnostik und Therapie hinaus, ist bisher nicht evaluiert * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* O'Leary, JG, Kaneku, H, Demetris, AJ, Marr, JD, Shiller, SM, Susskind, BM, et.al. Antibody-mediated rejection as a contributor to previously unexplained early liver allograft loss.. Liver Transpl, 2014. 20 (2)(2): p. 218-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24382837/.
9.5. Prophylaxe, Diagnostik und Therapie früher postoperativer Infektionen
Prophylaxe, Diagnostik und Therapie früher postoperativer Infektionen
Der Zeitrahmen, in dem Infektionen nach einer Lebertransplantation auftreten, kann vereinfacht in eine frühe Phase (bis zu vier Wochen nach der Transplantation) und eine späte Phase eingeteilt werden. Eine Übersicht über die häufigsten Erreger bietet Tabelle „Infektionen nach Lebertransplantation nach zeitlichem Auftreten“.
Im Folgenden werden die Prophylaxe, Diagnostik und Therapie früher bakterieller und fungaler Infektionen dargestellt.
Tabelle 19: Infektionen nach Lebertransplantation nach zeitlichem Auftreten
[starker Konsens]
Frühe postoperative Infektionen nach Lebertransplantation | Infektionen im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation |
Bakterielle Infektionen | |
Gram-negative Bakterien, MRE Gram-positive Bakterien, MRSA, VRE Clostridioides difficile | Latente Tuberkulose (→ Kapitel „Latente Tuberkulose“) |
Pilzinfektionen | |
Candida spp. (→ Kapitel „Pilzinfektionen“) Aspergillus spp. (→ Kapitel „Pilzinfektionen“) | Pneumocystis jirovecii (→ Kapitel „Pneumocystis jirovecii“) |
Virusinfektionen | |
CMV (→ Kapitel „CMV Infektion“) EBV-Primärinfektionen (→ Kapitel „EBV-Infektion“) HSV-Reaktivierung (→ Kapitel „HSV-Infektion“) | Herpesviren (CMV, EBV, VZV, HSV) HBV (→Kapitel „Hepatitis B„) HCV (→Kapitel „Hepatitis C“) HEV (→ Kapitel „HEV-Infektion“) |
Prophylaxe, Diagnostik und Therapie früher postoperativer Infektionen I
Welches sind die allgemeinen Empfehlungen zur Behandlung von postoperativen Infektionen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.30
Bei Verdacht auf eine frühe postoperative Infektion sollte bei lebertransplantierten Patienten eine Erregerdiagnostik erfolgen, d.h. Gewinnung von Blut – und Urinkulturen sowie ggf. Trachealsekret, intraabdominellen Abstrichen und Galle.
Konsensbasierte Empfehlung 9.31
Bei Verschlechterung der Organfunktion und/oder Verschlechterung der laborchemischen Parameter des lebertransplantierten Patienten sollten bildgebende Verfahren (Duplex-Sonographie, CT-Diagnostik, MRCP/MRT, ERCP) zur weiteren Diagnostik durchgeführt werden.
Prophylaxe, Diagnostik und Therapie früher postoperativer Infektionen II
Hintergrund
Infektionen stellen eine häufige Komplikation bei der Lebertransplantation dar. Frühe postoperative Infektionen sind eine relevante Ursache für Morbidität und Letalität von Organempfängern. Die Inzidenz wird in der Literatur mit 31-83 % innerhalb der ersten drei Monate angegeben und ist die Todesursache in 4-53 % aller lebertransplantierten Patienten * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Bratzler, DW, Dellinger, EP, Olsen, KM, Perl, TM, Auwaerter, PG, Bolon, MK, et.al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery.. Am J Health Syst Pharm, 2013. 70 (3)(3): p. 195-283., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327981/. Frühe Infektionen entstehen häufig durch technische Probleme im Rahmen der Lebertransplantation (Blutungen, Strikturen, Leckagen, Verletzungen des Transplantats) oder durch eine Reaktivierung bereits bestehender Infektionen des Empfängers oder durch das Spenderorgan. Latente Virusinfektionen mit HSV und CMV (→ Kapitel „Diagnostik und Therapie von Infektionen nach Lebertransplantation“), sowie die Kolonisation mit multiresistenten bakteriellen Erregern (VRE, MRSA) und Pilzen (Candida spp., Aspergillus spp.) stellen hier besondere Risiken dar. Daneben spielt in der frühen Phase nach Transplantation die Exposition gegenüber nosokomialen Erregern eine Rolle. Dazu zählen Infektionen durch zentrale Venenkatheter, Aspiration und Wundinfektionen * Fishman, JA, Infection in solid-organ transplant recipients.. N Engl J Med, 2007. 357 (25)(25): p. 2601-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18094380/* Fishman, JA, Rubin, RH, Infection in organ-transplant recipients.. N Engl J Med, 1998. 338 (24)(24): p. 1741-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9624195/* Rubin, RH, Wolfson, JS, Cosimi, AB, Tolkoff-Rubin, NE, Infection in the renal transplant recipient.. Am J Med, 1981. 70 (2)(2): p. 405-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6258432/. Das Erregerspektrum umfasst auch hier häufig multi-resistente Organismen. Clostridioides (früher Clostridium) difficile Infektionen treten ebenfalls auf * Dubberke, ER, Burdette, SD, Clostridium difficile infections in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 42-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464997/* Sartelli, M, Di Bella, S, McFarland, LV, Khanna, S, Furuya-Kanamori, L, Abuzeid, N, et.al. 2019 update of the WSES guidelines for management of . World J Emerg Surg, 2019. 14 (): p. 8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30858872/* Paudel, S, Zacharioudakis, IM, Zervou, FN, Ziakas, PD, Mylonakis, E, Prevalence of Clostridium difficile infection among solid organ transplant recipients: a meta-analysis of published studies.. PLoS One, 2015. 10 (4)(4): p. e0124483., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25886133/.
Bei Verdacht auf eine frühe postoperative Infektion bei einem lebertransplantierten Patienten sollten die individuelle infektiologische Anamnese des Patienten (abgelaufene Infektionen, latente Infektionen, Kolonisation mit multiresistenten Erregern), bereits durchgeführte antimikrobielle Therapie, sowie die Intensität der Immunsuppression beachtet werden * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Fishman, JA, Infection in Organ Transplantation.. Am J Transplant, 2017. 17 (4)(4): p. 856-879., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28117944/.
Die Erregerdiagnostik durch die Abnahme geeigneter Probenmaterialien darf zu keiner wesentlichen Verzögerung bei der Therapie führen. Bei Blutkulturen sollten immer mindestens zwei Blutkultursets (bestehend aus aerober und anaerober Flasche) abgenommen werden * Brunkhorst FM, Weigand MA, Pletz M, et al., S3-Leitlinie Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge. AWMF online, 2018.. Detaillierte Angaben zu geeigneten Entnahme- und Transportmethoden für Blutkulturproben sind in anderen Leitlinien enthalten * Baron, EJ, Miller, JM, Weinstein, MP, Richter, SS, Gilligan, PH, Thomson, RB, et.al. A guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM)(a).. Clin Infect Dis, 2013. 57 (4)(4): p. e22-e121., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845951/* Miller, JM, Binnicker, MJ, Campbell, S, Carroll, KC, Chapin, KC, Gilligan, PH, et.al. A Guide to Utilization of the Microbiology Laboratory for Diagnosis of Infectious Diseases: 2018 Update by the Infectious Diseases Society of America and the American Society for Microbiology.. Clin Infect Dis, 2018. 67 (6)(6): p. e1-e94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955859/* O'Grady, NP, Alexander, M, Burns, LA, Dellinger, EP, Garland, J, Heard, SO, et.al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections.. Clin Infect Dis, 2011. 52 (9)(9): p. e162-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21460264/. Eine ausführliche Übersicht über diagnostische Prozeduren, notwendiges mikrobiologisches Material sowie die zu beachtende Präanalytik der einzelnen Proben bei Verdacht auf eine Infektion der Atemwege beim immunsupprimierten Patienten bieten die Tabellen der IDSA Guideline zur mikrobiologischen Diagnostik * Miller, JM, Binnicker, MJ, Campbell, S, Carroll, KC, Chapin, KC, Gilligan, PH, et.al. A Guide to Utilization of the Microbiology Laboratory for Diagnosis of Infectious Diseases: 2018 Update by the Infectious Diseases Society of America and the American Society for Microbiology.. Clin Infect Dis, 2018. 67 (6)(6): p. 813-816., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30169655/
Es gibt keine Evidenz für ein spezifisches diagnostisches Vorgehen bei einer klinischen Verschlechterung des lebertransplantierten Patienten. Die AASLD empfehlen die Durchführung eines bildgebenden Verfahrens zur weiteren Diagnostik „in Abhängigkeit der laborchemischen Konstellation der Leberfunktionstests“ * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/. Laborchemische Marker wie CRP, PCT und IL-6 sind als Marker für Infektionen bei immunsupprimierten, transplantierten Patienten nicht gut evaluiert. Trotzdem besitzen sie in vielen Transplantationszentren einen festen Stellenwert in der laborchemischen Diagnostik von Infektionen.
Konsensbasierte Empfehlung 9.32
Wird eine antiinfektive Therapie bei immunsupprimierten Transplantatempfängern durchgeführt, soll auf potentielle Medikamenteninteraktionen mit den Immunsuppressiva und auf potentielle Medikamententoxizität durch Interaktion geprüft werden.
Prophylaxe, Diagnostik und Therapie früher postoperativer Infektionen III
Hintergrund
Eine Medikamententoxizität bei organtransplantierten Patienten zeigt sich oft durch Interaktion am hepatischen Cytochrom P450 3A (CYP3A4) Enzymsystem, aber auch in Form unerwünschter Nebenwirkungen. Das Interaktionspotential häufig angewendeter Medikamente in der Therapie transplantierter Patienten ist in zahlreichen Studien untersucht und belegt worden * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Fishman, JA, Rubin, RH, Infection in organ-transplant recipients.. N Engl J Med, 1998. 338 (24)(24): p. 1741-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9624195/* Bril, F, Castro, V, Centurion, IG, Espinosa, J, Keller, GA, Gonzalez, CD, et.al. A Systematic Approach to Assess the Burden of Drug Interactions in Adult Kidney Transplant Patients.. Curr Drug Saf, 2016. 11 (2)(2): p. 156-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27194037/* Ganesh, S, Almazroo, OA, Tevar, A, Humar, A, Venkataramanan, R, Drug Metabolism, Drug Interactions, and Drug-Induced Liver Injury in Living Donor Liver Transplant Patients.. Clin Liver Dis, 2017. 21 (1)(1): p. 181-196., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27842771/* Parikh, ND, Levitsky, J, Hepatotoxicity and drug interactions in liver transplant candidates and recipients.. Clin Liver Dis, 2013. 17 (4)(4): p. 737-47, x-xi., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24099028/.
Konsensbasierte Empfehlung 9.33
Die empirische Therapie einer postoperativen Infektion bei lebertransplantierten Patienten sollte so früh wie möglich durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 9.34
Eine begonnene Therapie sollte zeitnah hinsichtlich ihrer Effektivität und der Ergebnisse der mikrobiologischen Diagnostik evaluiert werden.
Prophylaxe, Diagnostik und Therapie früher postoperativer Infektionen V
Hintergrund
Die zeitnahe Durchführung, Evaluation und ggf. Anpassung einer empirischen antiinfektiven Therapie sind heute etablierte, in vielen Leitlinien empfohlene Prinzipien * Brunkhorst FM, Weigand MA, Pletz M, et al., S3-Leitlinie Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge. AWMF online, 2018.* Bodmann KF, Grabein B, Kresken M, Langfassung der Leitlinie "Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen - Update 2018". Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG), 2019., * Rhodes, A, Evans, LE, Alhazzani, W, Levy, MM, Antonelli, M, Ferrer, R, et.al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016.. Crit Care Med, 2017. 45 (3)(3): p. 486-552., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28098591/* Solomkin, JS, Mazuski, JE, Bradley, JS, Rodvold, KA, Goldstein, EJ, Baron, EJ, et.al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2010. 50 (2)(2): p. 133-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034345/. Das immunsupprimierte Kollektiv organtransplantierter Patienten stellt eine Gruppe mit hohem Risiko für Infektionen dar. Dies gilt insbesondere in den ersten Wochen nach der Transplantation, wenn die Immunsuppression am stärksten ist.
9.5.1. Bakterielle Infektionen
Bakterielle Infektionen
Welches sind die allgemeinen Empfehlungen zur Prophylaxe und Behandlung von bakteriellen Infektionen?
Konsensbasierte Empfehlung 9.35
Die Wahl des Antibiotikums zur perioperativen Antibiotikaprophylaxe und empirischen Antibiotikatherapie bakterieller abdomineller Infektionen sollte unter Berücksichtigung der lokalen Resistenzsituation und individueller Risikofaktoren erfolgen.
Bakterielle Infektionen I
Hintergrund
Die Durchführung einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe senkt allgemein das Risiko einer chirurgischen Wundinfektion * Bratzler, DW, Dellinger, EP, Olsen, KM, Perl, TM, Auwaerter, PG, Bolon, MK, et.al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery.. Am J Health Syst Pharm, 2013. 70 (3)(3): p. 195-283., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327981/. Die Auswahl des passenden Antibiotikums, der Zeitabstand zum Beginn der chirurgischen Hautinzision sowie die Dauer der Gabe des Medikaments sind essentiell für eine effektive perioperative Prophylaxe. Das lokale und Patienten-eigene Resistenzprofil sind ebenfalls für die Wahl des passenden Antibiotikums ausschlaggebend * Bratzler, DW, Dellinger, EP, Olsen, KM, Perl, TM, Auwaerter, PG, Bolon, MK, et.al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery.. Am J Health Syst Pharm, 2013. 70 (3)(3): p. 195-283., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327981/* García Prado, ME, Matia, EC, Ciuro, FP, Díez-Canedo, JS, Sousa Martín, JM, Porras López, FM, et.al. Surgical site infection in liver transplant recipients: impact of the type of perioperative prophylaxis.. Transplantation, 2008. 85 (12)(12): p. 1849-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18580480/
Häufige bakterielle Komplikationen nach Lebertransplantation umfassen Infektionen durch Gram-negative Bakterien wie Escherichia coli, Enterobacter und Pseudomonas, aber auch multi-resistente Erreger (MRE) wie Vancomycin-resistente Enterokokken, Methicillin-resistente Staphylokokken, ESBL, sowie Carbapenem-resistente Klebsiella pneumoniae-Stämme (KPC) * Fishman, JA, Infection in Organ Transplantation.. Am J Transplant, 2017. 17 (4)(4): p. 856-879., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28117944/* Dorschner, P, McElroy, LM, Ison, MG, Nosocomial infections within the first month of solid organ transplantation.. Transpl Infect Dis, 2014. 16 (2)(2): p. 171-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24661423/.
Mehrere international anerkannte Richtlinien zur antiinfektiven Therapie intraabdomineller Infektionen sprechen sich klar für eine Therapie unter Berücksichtigung des epidemiologischen Resistenzprofils des behandelnden Zentrums und unter Abwägung des individuellen Risikos des Patienten aus * Bodmann KF, Grabein B, Kresken M, Langfassung der Leitlinie "Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen - Update 2018". Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG), 2019., * Solomkin, JS, Mazuski, JE, Bradley, JS, Rodvold, KA, Goldstein, EJ, Baron, EJ, et.al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2010. 50 (2)(2): p. 133-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034345/* Sartelli, M, Catena, F, Abu-Zidan, FM, Ansaloni, L, Biffl, WL, Boermeester, MA, et.al. Management of intra-abdominal infections: recommendations by the WSES 2016 consensus conference.. World J Emerg Surg, 2017. 12 (): p. 22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28484510/.
Die S2k-Leitlinie „Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018“ der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. empfiehlt für die Behandlung der sekundären, postoperativen Peritonitis, bei der ein chirurgisch oder interventionell behandlungsbedürftiges Krankheitsbild vorliegt und es sich meist um antimikrobiell vorbehandelte Patienten handelt, die Gabe von Antibiotika mit einem breiten Wirkungsspektrum wie Imipenem/Cilastatin, Meropenem, Ertapenem, Tigecyclin und Fosfomycin um das bei der postoperativen Peritonitis häufig selektionierte Erregerspektrum mit abzudecken. Mit Ceftolozan/Tazobactam und Ceftazidim/Avibactam in Kombination mit Metronidazol stehen seit einiger Zeit auch neue Medikamente mit Wirkung bei MRE für diese Indikation zur Verfügung * Bodmann KF, Grabein B, Kresken M, Langfassung der Leitlinie "Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen - Update 2018". Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG), 2019.. Bei einer tertiären Peritonitis, bei der eine chirurgische Sanierung des Erregers nicht möglich ist, dieser intraabdominell verbleibt und die Patienten oft unter Immunsuppression stehen, findet sich häufig ein ähnliches Erregerspektrum wie bei der sekundären Peritonitis. Für die Therapie stehen auch hier die oben aufgelisteten Antibiotika zu Verfügung.
Bakterielle Infektionen II
Welche therapeutische Konsequenz hat eine bereits bestehende Kolonisation mit multiresistenten bzw. nosokomialen Erregern?
Konsensbasierte Empfehlung 9.36
Die empirische antibiotische Therapie früher postoperativer bakterieller Infektionen sollte mit Substanzen durchgeführt werden, die wirksam gegenüber multiresistenten Erregern (MRE) sind, mit denen der Patient kolonisiert ist.
Bakterielle Infektionen II
Hintergrund
Bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten und solchen, die bereits transplantiert worden sind, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Kolonisation durch MRE * Russell, DL, Flood, A, Zaroda, TE, Acosta, C, Riley, MM, Busuttil, RW, et.al. Outcomes of colonization with MRSA and VRE among liver transplant candidates and recipients.. Am J Transplant, 2008. 8 (8)(8): p. 1737-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18557723/. Diese Patienten sind oft kritisch krank, sie sind häufig wiederkehrend und über einen längeren Zeitraum hospitalisiert, vermehrt Breitspektrum-Antibiotika und invasiven Maßnahmen zur Therapie ausgesetzt, leiden unter Organdysfunktionen und sind immunsupprimiert * Fishman, JA, Infection in Organ Transplantation.. Am J Transplant, 2017. 17 (4)(4): p. 856-879., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28117944/* Berenger, BM, Doucette, K, Smith, SW, Epidemiology and risk factors for nosocomial bloodstream infections in solid organ transplants over a 10-year period.. Transpl Infect Dis, 2016. 18 (2)(2): p. 183-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26818427/. Dennoch gibt es nur wenig Literatur zur antiinfektiven Prophylaxe bzw. Therapie bei diesen Patienten. Im Allgemeinen stellt die bakterielle Kolonisation durch MRE bei einem Transplantatempfänger keine Kontraindikation für eine Transplantation dar, auch wenn diese mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert ist * Aguado, JM, Silva, JT, Fernández-Ruiz, M, Cordero, E, Fortún, J, Gudiol, C, et.al. Management of multidrug resistant Gram-negative bacilli infections in solid organ transplant recipients: SET/GESITRA-SEIMC/REIPI recommendations.. Transplant Rev (Orlando), 2018. 32 (1)(1): p. 36-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28811074/.
Prospektive Studien und eine Meta-Analyse mit insgesamt 24 eingeschlossenen Arbeiten von 2014 konnten beispielsweise zeigen, dass eine bestehende Kolonisation mit methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) oder Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) ein erhöhtes Risiko darstellt, postoperativ eine Infektion durch diese Pathogene zu erleiden. Für VRE-Träger besteht eine erhöhte Letalität * Russell, DL, Flood, A, Zaroda, TE, Acosta, C, Riley, MM, Busuttil, RW, et.al. Outcomes of colonization with MRSA and VRE among liver transplant candidates and recipients.. Am J Transplant, 2008. 8 (8)(8): p. 1737-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18557723/* Ziakas, PD, Pliakos, EE, Zervou, FN, Knoll, BM, Rice, LB, Mylonakis, E, MRSA and VRE colonization in solid organ transplantation: a meta-analysis of published studies.. Am J Transplant, 2014. 14 (8)(8): p. 1887-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25040438/. Gleiches scheint für Träger von ESBL-produzierenden Enterobacterales (ESBL-E) zu gelten. Dubinsky-Pertzov und Kollegen konnten in einer prospektiven Kohortenstudie mit 3600 Patienten zeigen, dass ESBL-E-Träger ein mehr als doppelt so hohes Risiko für eine Wundinfektion nach einem kolorektalen chirurgischen Eingriff besaßen, als Patienten ohne ESBL-E Besiedelung * Dubinsky-Pertzov, B, Temkin, E, Harbarth, S, Fankhauser-Rodriguez, C, Carevic, B, Radovanovic, I, et.al. Carriage of Extended-spectrum Beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae and the Risk of Surgical Site Infection After Colorectal Surgery: A Prospective Cohort Study.. Clin Infect Dis, 2019. 68 (10)(10): p. 1699-1704., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30204851/.
Auch wenn die derzeitige Datenlage keine klare, evidenzbasierte Empfehlung zulässt, so erscheint es doch sinnvoll, bereits im Rahmen der perioperativen Antibiotikaprophylaxe MRE wie MRSA und VRE bei kolonisierten Patienten mitzuerfassen, sofern es sich um einen Eingriff mit hohem Risiko wie eine Lebertransplantation handelt * Bratzler, DW, Dellinger, EP, Olsen, KM, Perl, TM, Auwaerter, PG, Bolon, MK, et.al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery.. Am J Health Syst Pharm, 2013. 70 (3)(3): p. 195-283., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327981/. Aguado und Kollegen empfehlen in Bezug auf Empfänger von Organtransplantaten, die mit ESBL-produzierenden Enterobacterales kolonisiert sind, eine spezifische Prophylaxe und, im Falle einer Infektion, eine empirische Therapie, die diese Erreger mit abdeckt * Aguado, JM, Silva, JT, Fernández-Ruiz, M, Cordero, E, Fortún, J, Gudiol, C, et.al. Management of multidrug resistant Gram-negative bacilli infections in solid organ transplant recipients: SET/GESITRA-SEIMC/REIPI recommendations.. Transplant Rev (Orlando), 2018. 32 (1)(1): p. 36-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28811074/.
Die Surgical Infection Society und die Infectious Diseases Society of America empfehlen seit 2010 bei Verdacht auf eine intraabdominelle Infektion bei Patienten mit einem “hohen Risiko” für eine Infektion durch VRE, wie beispielsweise bei Empfängern einer Lebertransplantation oder VRE-kolonisierten Patienten mit einem hepatobiliären Infektionsfokus, die Gabe von Antibiotika mit breitem, auch VRE erfassenden Antibiotika, wie beispielsweise Linezolid oder Daptomycin * Solomkin, JS, Mazuski, JE, Bradley, JS, Rodvold, KA, Goldstein, EJ, Baron, EJ, et.al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2010. 50 (2)(2): p. 133-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034345/. Die WSES 2017 Guidelines für das Management intraabdomineller Infektionen empfehlen, die Gabe von Linezolid oder Daptomycin bei Patienten mit einer abgelaufenen Enterokokken Infektion oder einer bestehenden Kolonisation, bei Patienten, die vor kurzem Vancomycin erhielten, sowie bei immunsupprimierten Patienten und Patienten mit längeren Aufenthalten im Überwachungsbereich „in Betracht zu ziehen“ * Sartelli, M, Catena, F, Abu-Zidan, FM, Ansaloni, L, Biffl, WL, Boermeester, MA, et.al. Management of intra-abdominal infections: recommendations by the WSES 2016 consensus conference.. World J Emerg Surg, 2017. 12 (): p. 22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28484510/.
Eine präoperative Kolonisation mit ESBL-E geht mit einem erhöhten Risiko für eine postoperative ESBL-E Infektion innerhalb der ersten vier Monate einher * Bert, F, Larroque, B, Paugam-Burtz, C, Dondero, F, Durand, F, Marcon, E, et.al. Pretransplant fecal carriage of extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae and infection after liver transplant, France.. Emerg Infect Dis, 2012. 18 (6)(6): p. 908-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22607885/. Aguado und Kollegen empfehlen bei moderater Evidenz die Durchführung einer empirischen Therapie, die ESBL-produzierenden Enterobacterales mit abdeckt, sofern bei Empfängern von Organtransplantaten eine ESBL-E-Kolonisation bekannt ist und der Verdacht auf eine Infektion besteht * Aguado, JM, Silva, JT, Fernández-Ruiz, M, Cordero, E, Fortún, J, Gudiol, C, et.al. Management of multidrug resistant Gram-negative bacilli infections in solid organ transplant recipients: SET/GESITRA-SEIMC/REIPI recommendations.. Transplant Rev (Orlando), 2018. 32 (1)(1): p. 36-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28811074/.
9.5.2. Pilzinfektionen
Pilzinfektionen I
Welche Diagnostik, Prophylaxe und Therapie von Candidainfektionen nach Lebertransplantation sollte durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 9.37
Bei einem hohen Risiko für eine Infektion durch Candida-Spezies sollte eine Prophylaxe durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 9.38
Bei Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion durch Candida-Spezies sollte eine Erregerdiagnostik anhand von Kulturen insbesondere aus sterilen Materialien erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 9.39
Eine empirische Therapie für Infektionen durch Candida-Spezies sollte bei lebertransplantierten Patienten bei hinreichendem Verdacht auf eine invasive Pilzinfektionen gemäß den gemeinsamen Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020. erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Pilzinfektionen III
Hintergrund
Fungämien oder Peritonitiden durch Candida albicans und nicht-albicans Candida Spezies (C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis) sind häufige Verursacher einer frühen invasiven Infektion nach Lebertransplantation * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Husain, S, Tollemar, J, Dominguez, EA, Baumgarten, K, Humar, A, Paterson, DL, et.al. Changes in the spectrum and risk factors for invasive candidiasis in liver transplant recipients: prospective, multicenter, case-controlled study.. Transplantation, 2003. 75 (12)(12): p. 2023-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12829905/.
Der Vorteil einer Prophylaxe mit Fluconazol scheint sich vorrangig auf eine Reduktion von Candida albicans-Infektionen und eine Reduktion der durch Candida albicans-bedingten Letalität auszuwirken * Cruciani, M, Mengoli, C, Malena, M, Bosco, O, Serpelloni, G, Grossi, P, Antifungal prophylaxis in liver transplant patients: a systematic review and meta-analysis.. Liver Transpl, 2006. 12 (5)(5): p. 850-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16628697/* Playford, EG, Webster, AC, Sorrell, TC, Craig, JC, Systematic review and meta-analysis of antifungal agents for preventing fungal infections in liver transplant recipients.. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2006. 25 (9)(9): p. 549-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16912905/* Evans, JD, Morris, PJ, Knight, SR, Antifungal prophylaxis in liver transplantation: a systematic review and network meta-analysis.. Am J Transplant, 2014. 14 (12)(12): p. 2765-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25395336/. Demgegenüber steht ein erhöhter Nachweis von nicht-albicans Candida Infektionen bei diesen Patienten im Sinne einer pharmakologischen Selektion. Resistenzentwicklungen, Medikamenteninteraktionen und Medikamenten-assoziierte Toxizität durch antifungale Medikamente dürfen bei der Entscheidung zur Durchführung einer Prophylaxe nicht außer Acht gelassen werden * Eschenauer, GA, Lam, SW, Carver, PL, Antifungal prophylaxis in liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2009. 15 (8)(8): p. 842-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642130/. Eine tabellarische Auflistung der unterschiedlichen Antimykotika und ihres jeweiligen Wirkspektrums, der Applikationsformen, Medikamenteninteraktionen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen, sowie der laut Fachinformation der Hersteller zugelassenen Indikation bietet die Übersichtsarbeit von Lilienfeld-Toal et al. von 2019 * von Lilienfeld-Toal, M, Wagener, J, Einsele, H, Cornely, OA, Kurzai, O, Invasive Fungal Infection.. Dtsch Arztebl Int, 2019. 116 (16)(16): p. 271-278., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31159914/.
Die AASLD empfiehlt in ihrer Leitlinie von 2012 eine Candida Prophylaxe für erwachsene Lebertransplantationsempfänger mit den folgenden Risikofaktoren: Länger andauernde oder wiederholte Operationen, Retransplantation, Nierenversagen mit Dialysetherapie, erhöhter Transfusionsbedarf, Patienten, bei denen eine Choledochojejunostomie durchgeführt wurde, sowie eine bereits präoperativ bestehende Kolonisation mit Candida oder eine Eisenüberladung der Leber * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/. Eine ausführliche Übersicht über alle in der Literatur untersuchten Risikofaktoren bietet die Übersichtsarbeit von Senzolo und Kollegen * Ferrarese, A, Cattelan, A, Cillo, U, Gringeri, E, Russo, FP, Germani, G, et.al. Invasive fungal infection before and after liver transplantation.. World J Gastroenterol, 2020. 26 (47)(47): p. 7485-7496., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384549/. Die EASL empfiehlt eine Candida Prophylaxe bei lebertransplantierten Patienten „innerhalb der ersten Monate“ ohne Berücksichtigung des individuellen Risikos * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/.
Die American Society of Transplantation (AST) empfiehlt in ihren aktualisierten Leitlinien von 2019 eine gezielte Prophylaxe gegen Candida, sofern ein oder mehrere Risikofaktoren für eine invasive Candidainfektion vorliegen * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/. Zusätzlich zu den von der AASLD genannten Risikofaktoren werden auch ein MELD Score von ≥30 Punkten, biliäre Leckagen und die Leberlebendspende als solche aufgeführt. Es ist unklar, ob sich bei mehreren Risikofaktoren ein additiver Effekt zeigt. Einige dieser Risikofaktoren erhöhen auch das Risiko für eine Infektion mit Aspergillus spp. (siehe Tab. „Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Aspergillusinfektion“). Die AST empfiehlt auf der Basis von Expertenmeinungen Fluconazol für die Dauer von bis zu vier Wochen zur „first-line“ Candida Prophylaxe. Als Alternative können Echinocandine, wie beispielsweise Micafungin, Caspofungin oder Anidulafungin, oder liposomales Amphotericin B für bis zu vier Wochen eingesetzt werden. Micafungin und Anidulafungin erzielten in prospektiven Studien * Winston, DJ, Limaye, AP, Pelletier, S, Safdar, N, Morris, MI, Meneses, K, et.al. Randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in high-risk liver transplant recipients.. Am J Transplant, 2014. 14 (12)(12): p. 2758-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25376267/* Saliba, F, Delvart, V, Ichaï, P, Kassis, N, Botterel, F, Mihaila, L, et.al. Fungal infections after liver transplantation: outcomes and risk factors revisited in the MELD era.. Clin Transplant, 2013. 27 (4)(4): p. E454-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23656358/ eine mit Fluconazol vergleichbar effektive Reduktion invasiver Pilzinfektionen. Darüber hinaus traten im Rahmen der gezielten Prophylaxe mit den beiden Echinocandinen weniger Kolonisationen bzw. Infektionen mit Aspergillus spp. auf. Echinocandine oder liposomales Amphotericin B sollten dann verwendet werden, wenn bei einem Patienten Risikofaktoren für eine Infektion mit Aspergillus spp. (Tab. „Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Candidainfektion“ und „Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Aspergillusinfektion“) oder nicht-albicans Candida spp. vorliegen * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/. Die Echinocandine Micafungin und Anidulafungin bieten den Vorteil, dass für sie keine klinisch relevante Medikamenteninteraktion mit Calcineurininhibitoren beschrieben ist und sie im Gegensatz zu liposomalem Amphotericin B nicht nephrotoxisch sind. Die Gabe von Caspofungin verringerte bei gesunden Probanden die Plasmakonzentration von Tacrolimus um ein Viertel. Der Hersteller empfiehlt daher ein Monitoring der Plasmakonzentration von Tacrolimus und entsprechende Dosisanpassungen, sofern beide Substanzen zeitgleich angewendet werden (Fachinformation des Herstellers).
Die European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) empfiehlt eine antifungale Prophylaxe bei Lebertransplantatempfängern, die Candida spp. und Aspergillus spp. erfasst, sofern ein „major“ (Retransplantation, akutes Leberversagen, MELD Score ≥30 Punkte, dialysepflichtige Niereninsuffizienz) oder zwei „minor“ Risikofaktoren (MELD Score 20-30 Punkte, Split-Lebertransplantation, Leberlebendspende, Choledochojejunostomie, erhöhter Transfusionsbedarf, Niereninsuffizienz [CrCl <50 ml/min], multifokale Kolonisation mit Candida spp., wiederholte Operationen/Interventionen) bei den Patienten vorliegen * Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/. Die ESCMID spricht sich für die Verwendung von wahlweise Echinocandinen oder liposomalem Amphotericin B oder Amphotericin B Lipid Komplex aus.
Es scheint vertretbar zu sein, lebertransplantierten Patienten mit niedrigem Risiko für eine invasive Pilzinfektion keine antifungale Prophylaxe zu verabreichen.
Tritt eine invasive Infektion mit Candida auf, so ist die definitive Diagnosestellung schwierig. Blutkulturen und invasive Nachweise unter sterilen Bedingungen galten lange Zeit als Goldstandard für die Diagnose, auch wenn beiden Verfahren in der Literatur eine Sensitivität von ca. 50 % oder weniger für den Nachweis einer Candida Infektion zugesprochen wird * Pappas, PG, Kauffman, CA, Andes, DR, Clancy, CJ, Marr, KA, Ostrosky-Zeichner, L, et.al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 62 (4)(4): p. e1-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/* Clancy, CJ, Nguyen, MH, Finding the "missing 50%" of invasive candidiasis: how nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and transform patient care.. Clin Infect Dis, 2013. 56 (9)(9): p. 1284-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23315320/. Die Mehrheit der Candidämien kann erfolgreich mit Blutkulturen nachgewiesen werden. Ein Erregernachweis mit Identifikation auf Speziesebene sowie eine in vitro Empfindlichkeitstestung sollten bei allen systemischen Infektionen durchgeführt werden * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020.. Zu beachten ist, dass der kulturelle oder mikroskopische Nachweis von Candida aus nicht-sterilen Proben, wie zum Beispiel Atemwegsmaterial nicht auf eine invasive Infektion hinweist * Meersseman, W, Lagrou, K, Spriet, I, Maertens, J, Verbeken, E, Peetermans, WE, et.al. Significance of the isolation of Candida species from airway samples in critically ill patients: a prospective, autopsy study.. Intensive Care Med, 2009. 35 (9)(9): p. 1526-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19357832/. Für die serologische Diagnostik werden Candida-Antigen/Antikörper-Nachweise in aktuellen Leitlinien aufgrund der unzureichenden Studienlage nicht empfohlen * von Lilienfeld-Toal, M, Wagener, J, Einsele, H, Cornely, OA, Kurzai, O, Invasive Fungal Infection.. Dtsch Arztebl Int, 2019. 116 (16)(16): p. 271-278., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31159914/. Beta-D-Glucan (BDG) ist Bestandteil der Zellwände von Pilzen und nicht spezifisch für Candida. Wird BDG im Serum nachgewiesen, so deutet dies auf eine invasive Pilzinfektion hin * Karageorgopoulos, DE, Vouloumanou, EK, Ntziora, F, Michalopoulos, A, Rafailidis, PI, Falagas, ME, β-D-glucan assay for the diagnosis of invasive fungal infections: a meta-analysis.. Clin Infect Dis, 2011. 52 (6)(6): p. 750-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21367728/. Sensitivität und Spezifität von BDG-Tests variieren in Abhängigkeit der untersuchten Patientenkollektive und der verwendeten Testsysteme * Friedrich, R, Rappold, E, Bogdan, C, Held, J, Comparative Analysis of the Wako β-Glucan Test and the Fungitell Assay for Diagnosis of Candidemia and Pneumocystis jirovecii Pneumonia.. J Clin Microbiol, 2018. 56 (9)(9):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29899003/. Der positive Vorhersagewert (PPV) der Untersuchung ist gering, der negative Vorhersagewert (NPV) beträgt jedoch über 90 % * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020.. BDG kann daher zum Ausschluss einer Pilzinfektion herangezogen werden * Cuenca-Estrella, M, Verweij, PE, Arendrup, MC, Arikan-Akdagli, S, Bille, J, Donnelly, JP, et.al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures.. Clin Microbiol Infect, 2012. 18 Suppl 7 (): p. 9-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23137134/* Martin-Loeches, I, Antonelli, M, Cuenca-Estrella, M, Dimopoulos, G, Einav, S, De Waele, JJ, et.al. ESICM/ESCMID task force on practical management of invasive candidiasis in critically ill patients.. Intensive Care Med, 2019. 45 (6)(6): p. 789-805., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30911804/.
Die Behandlung einer invasiven Infektion mit Candida spp. (Tab. „Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Candidainfektion“) umfasst die Gabe antifungaler Medikamente und die Reduktion der immunsuppressiven Therapie. Die Empfehlungen in der Literatur * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020. * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/* Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Pappas, PG, Kauffman, CA, Andes, DR, Clancy, CJ, Marr, KA, Ostrosky-Zeichner, L, et.al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 62 (4)(4): p. e1-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/ für den Einsatz von Antimykotika unterscheiden sich je nach Erreger, Lokalisation, Resistenzspektrum und Erfahrung des jeweiligen Transplantationszentrums. Die Therapieempfehlungen für organ- bzw. lebertransplantierte Patienten entsprechen den Empfehlungen für alle Patienten mit Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion, da große prospektive, randomisierte Studien überwiegend heterogene Gruppen von Patienten einschließen.
Bei kritisch-kranken oder neutropenen Patienten empfehlen sich Echinocandine wie Caspofungin, Micafungin oder Anidulafungin als Antimykotika der ersten Wahl * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020. * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/* Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Pappas, PG, Kauffman, CA, Andes, DR, Clancy, CJ, Marr, KA, Ostrosky-Zeichner, L, et.al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 62 (4)(4): p. e1-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/* Andes, DR, Safdar, N, Baddley, JW, Playford, G, Reboli, AC, Rex, JH, et.al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials.. Clin Infect Dis, 2012. 54 (8)(8): p. 1110-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22412055/* Kett, DH, Shorr, AF, Reboli, AC, Reisman, AL, Biswas, P, Schlamm, HT, Anidulafungin compared with fluconazole in severely ill patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: support for the 2009 IDSA treatment guidelines for candidiasis.. Crit Care, 2011. 15 (5)(5): p. R253., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22026929/* Reboli, AC, Rotstein, C, Pappas, PG, Chapman, SW, Kett, DH, Kumar, D, et.al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis.. N Engl J Med, 2007. 356 (24)(24): p. 2472-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17568028/* Kuse, ER, Chetchotisakd, P, da Cunha, CA, Ruhnke, M, Barrios, C, Raghunadharao, D, et.al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial.. Lancet, 2007. 369 (9572)(9572): p. 1519-1527., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17482982/* Mora-Duarte, J, Betts, R, Rotstein, C, Colombo, AL, Thompson-Moya, L, Smietana, J, et.al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis.. N Engl J Med, 2002. 347 (25)(25): p. 2020-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12490683/. Bei klinischer Stabilisierung des Patienten, negativen Blutkulturen und bei entsprechender Suszeptibilität des Erregers ist eine Deeskalation der Therapie nach fünf bis sieben Tagen auf Fluconazol oral möglich * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/. Eine Alternative zur Therapie mit Echinocandinen stellt liposomales Amphotericin B unter Beachtung des Nebenwirkungsprofils (Hepatotoxizität, Nephrotoxizität) dar * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020. * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/. Bei klinisch stabilen Patienten ohne vorhergehende Exposition zur Azolen kann unter Beachtung von Resistenzen Fluconazol oral gegeben werden * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/.
Die Mindestbehandlungsdauer einer Candidämie beträgt zwei Wochen nach Ende der Blutstrominfektion * Pappas, PG, Kauffman, CA, Andes, DR, Clancy, CJ, Marr, KA, Ostrosky-Zeichner, L, et.al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 62 (4)(4): p. e1-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/, ist aber unter Immunsuppression ggf. deutlich länger * von Lilienfeld-Toal, M, Wagener, J, Einsele, H, Cornely, OA, Kurzai, O, Invasive Fungal Infection.. Dtsch Arztebl Int, 2019. 116 (16)(16): p. 271-278., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31159914/. Die Abnahme von Blutkulturen sollte alle 48-72h durchgeführt werden, bis die Infektion nicht mehr im Blutstrom nachgewiesen werden kann. Zentrale Gefäßzugänge sollten entfernt werden * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020., * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/ * Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/. Patienten, bei denen dies „aus sehr zwingendem Grund“ * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020. nicht möglich ist, sollten aufgrund der in vitro Wirksamkeit gegen Biofilme mit einem Echinocandin oder mit liposomalem Amphotericin B behandelt werden * von Lilienfeld-Toal, M, Wagener, J, Einsele, H, Cornely, OA, Kurzai, O, Invasive Fungal Infection.. Dtsch Arztebl Int, 2019. 116 (16)(16): p. 271-278., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31159914/* Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/. Darüber hinaus sollte bei allen Patienten mit einer Candidämie eine Fundoskopie des Augenhintergrunds zum Ausschluss von Komplikationen wie einer Endophtalmitis erfolgen * Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/. Eine Candidämie-assoziierte Endokarditis stellt eine seltene, jedoch häufig unerkannte Komplikation dar * Fernández-Cruz, A, Cruz Menárguez, M, Muñoz, P, Pedromingo, M, Peláez, T, Solís, J, et.al. The search for endocarditis in patients with candidemia: a systematic recommendation for echocardiography? A prospective cohort.. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2015. 34 (8)(8): p. 1543-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25966975/. Ein Befall der Herzklappen kann mit Hilfe der transthorakalen oder transösophagealen Echokardiographie verifiziert werden * Kauffman, CA, Complications of Candidemia in ICU Patients: Endophthalmitis, Osteomyelitis, Endocarditis.. Semin Respir Crit Care Med, 2015. 36 (5)(5): p. 641-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26398531/. Eine chronisch disseminierte Candidose wird über mindestens acht bis zwölf Wochen, zum Teil mehrere Monate bis zur Rückbildung der Läsionen behandelt * Pappas, PG, Kauffman, CA, Andes, DR, Clancy, CJ, Marr, KA, Ostrosky-Zeichner, L, et.al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 62 (4)(4): p. e1-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/.
Tabelle 20: Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Candidainfektion
[starker Konsens]
Gezielte Prophylaxe einer Candidainfektion | |
Bei Vorliegen eines oder mehrerer Risikofaktoren* Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/:
| Erstlinien-Prophylaxe: Bei Fluconazol-Resistenz oder gleichzeitig bestehendem Risiko für eine Aspergillusinfektion * Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/: Alternative: |
Therapie einer Candidainfektion | |
Nachgewiesene invasive Candidainfektion einschließlich Candidämie | Erstlinien-Therapie * Groll AH, Buchheidt D, Heinz W, et al., S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen. Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG). AWMF online, 2020.* Aslam, S, Rotstein, C, Candida infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31155770/* Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Pappas, PG, Kauffman, CA, Andes, DR, Clancy, CJ, Marr, KA, Ostrosky-Zeichner, L, et.al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 62 (4)(4): p. e1-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26679628/: Deeskalation bei klinischer Stabilisierung, negativen Blutkulturen und bei Suszeptibilität des Erregers auf Fluconazol oral möglich. Bei klinisch stabilen Patienten ohne vorhergehende Exposition zu Azolen unter Beachtung von Resistenzen: Therapie mit Fluconazol. Alternative: Mindestherapiedauer bis zwei Wochen über das Ende der Candidämie hinaus. Mindesttherapiedauer der disseminierten Candidose: 8-12 Wochen, ggf. länger. |
Pilzinfektionen IV
Welche Diagnostik, Prophylaxe und Therapie von Aspergillusinfektionen sollte nach Lebertransplantation durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 9.40
Bei lebertransplantierten Patienten mit einem hohen Risiko für invasive Pilzinfektion durch Aspergillus kann eine entsprechende Prophylaxe durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 9.41
Bei Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion durch Aspergillus spp. sollte bei lebertransplantierten Patienten eine Diagnostik anhand von Galaktomannan (Aspergillus-Antigen) aus der bronchoalveolären Lavage und/oder im Blut, mittels Kulturen und Bildgebung erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 9.42
Bei Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion durch Aspergillus spp. sollte eine empirische antifungale Therapie gemäß aktueller Leitlinien, z.B. der American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice (AST IDCOP) * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/ oder der European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases/European Confederation of Medical Mycology/European Respiratory Society (ESCMID-ECMM-ERS) * Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/ erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Pilzinfektionen VI
Hintergrund
Aspergillus spp. können lebensbedrohliche Infektionen bei immunsupprimierten Patienten verursachen. Etwa 1-8 % aller lebertransplantierten Patienten entwickeln eine invasive Aspergillusinfektion * Husain, S, Tollemar, J, Dominguez, EA, Baumgarten, K, Humar, A, Paterson, DL, et.al. Changes in the spectrum and risk factors for invasive candidiasis in liver transplant recipients: prospective, multicenter, case-controlled study.. Transplantation, 2003. 75 (12)(12): p. 2023-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12829905/* Singh, N, Paterson, DL, Aspergillus infections in transplant recipients.. Clin Microbiol Rev, 2005. 18 (1)(1): p. 44-69., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15653818/. Risikofaktoren, die für eine invasive Aspergillose in den ersten drei Monaten nach Lebertransplantation prädisponieren, sind ein MELD-Score von ≥30 Punkten vor Transplantation, ein fulminantes Leberversagen, wiederholte intraabdominelle oder intrathorakale Operationen, eine Retransplantation, eine Choledochojejunostomie, sowie ein postoperatives Nierenversagen – insbesondere, wenn eine Dialysetherapie erforderlich wird * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/. CMV-Infektionen bergen das Risiko einer Aspergillus spp. Infektion im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/. Weitere, auf der Grundlage klinischer Erfahrungen und Expertenmeinungen definierte Risikofaktoren stellen die intensivstationäre Behandlung von Patienten oder eine Therapie mit Kortikosteroiden zwei bis vier Wochen vor einer Lebertransplantation, sowie die intraoperative Massivtransfusion von Erythrozytenkonzentraten (>15 Einheiten) dar * Ferrarese, A, Cattelan, A, Cillo, U, Gringeri, E, Russo, FP, Germani, G, et.al. Invasive fungal infection before and after liver transplantation.. World J Gastroenterol, 2020. 26 (47)(47): p. 7485-7496., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384549/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/
Eine routinemäßige Prophylaxe gegen Infektionen durch Aspergillus spp. kann bei lebertransplantierten Patienten auf Basis der derzeitigen Datenlage nicht empfohlen werden * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/. Stattdessen wird eine „gezielte Prophylaxe“ für Patienten mit dem weiter oben aufgeführten Risikoprofil (Tab. „Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Candidainfektion“ und „Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Aspergillusinfektion“) durch die AASLD, die ESCMID, die ESCMID/ECMM/ERS, die EASL und zuletzt auch durch die AST empfohlen * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/.
Sowohl die ESCMID/ECMM/ERS, als auch die AST sprechen sich in ihren aktuellen Leitlinien für den Einsatz von Echinocandinen oder liposomalem Amphotericin B zur „gezielten Prophylaxe“ aus * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/. Beide Medikamente sind in Deutschland vom Hersteller nicht zur Prophylaxe einer Aspergillusinfektion zugelassen, werden aber im klinischen Alltag im Sinne eines „off-label“ Gebrauchs zu diesem Zweck eingesetzt. Die AST empfiehlt darüber hinaus auch Voriconazol * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/. Zu beachten ist hierbei das bereits weiter oben erwähnte Interaktionspotential von Azolen mit mTOR-Inhibitoren und insbesondere mit Calcineurininhibitoren * Lempers, VJ, Martial, LC, Schreuder, MF, Blijlevens, NM, Burger, DM, Aarnoutse, RE, et.al. Drug-interactions of azole antifungals with selected immunosuppressants in transplant patients: strategies for optimal management in clinical practice.. Curr Opin Pharmacol, 2015. 24 (): p. 38-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26218924/.
Eine frühe und definitive Diagnose und der frühzeitige Beginn einer antifungalen Therapie sind entscheidend für die erfolgreiche Behandlung einer invasiven Aspergillose. Darüber hinaus sollte, wenn möglich, die immunsuppressive Medikation des Patienten reduziert und eine operative Sanierung des Infektionsfokus durchgeführt werden * Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Patterson, TF, Thompson, GR, Denning, DW, Fishman, JA, Hadley, S, Herbrecht, R, et.al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 63 (4)(4): p. e1-e60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27365388/. Eine invasive Infektion mit Aspergillus spp. manifestiert sich in der Mehrheit der Fälle pulmonal * Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/. Die Diagnose kann anhand der Kriterien der EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group) gestellt werden * Donnelly, JP, Chen, SC, Kauffman, CA, Steinbach, WJ, Baddley, JW, Verweij, PE, et.al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium.. Clin Infect Dis, 2020. 71 (6)(6): p. 1367-1376., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31802125/. Die Kriterien basieren auf Patienten eigenen Risikofaktoren, einer Schnittbildgebung (CT/MRT) und dem Erregernachweis * Donnelly, JP, Chen, SC, Kauffman, CA, Steinbach, WJ, Baddley, JW, Verweij, PE, et.al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium.. Clin Infect Dis, 2020. 71 (6)(6): p. 1367-1376., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31802125/. Für den direkten oder indirekten Erregernachweis von Aspergillus spp. stehen die Mikroskopie, sowie kulturelle, serologische und molekulare Verfahren zur Verfügung * von Lilienfeld-Toal, M, Wagener, J, Einsele, H, Cornely, OA, Kurzai, O, Invasive Fungal Infection.. Dtsch Arztebl Int, 2019. 116 (16)(16): p. 271-278., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31159914/* Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/* Donnelly, JP, Chen, SC, Kauffman, CA, Steinbach, WJ, Baddley, JW, Verweij, PE, et.al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium.. Clin Infect Dis, 2020. 71 (6)(6): p. 1367-1376., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31802125/.
Die Herausforderung bei einem Erregernachweis aus nicht-sterilen Materialien besteht darin, zwischen einer Kolonisation und einer invasiven Infektion durch Aspergillus spp. zu unterscheiden * Eschenauer, GA, Lam, SW, Carver, PL, Antifungal prophylaxis in liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2009. 15 (8)(8): p. 842-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642130/. Besteht der Verdacht auf eine invasive Pilzinfektion durch Aspergillus spp., sollte, ergänzend zu einer Schnittbildgebung, der Nachweis von Galactomannan (Aspergillus-Antigen) aus der bronchoalveolären Lavage (BAL) oder im Blut (Serum, Plasma) erfolgen * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/. Der Nachweis von Galactomannan in Flüssigkeiten (Blut, Bronchialsekret, Liquor), insbesondere in der BAL, weist eine höhere Sensitivität bei der Diagnostik einer invasiven Aspergillose auf, als der Nachweis mit Hilfe von Kulturen * Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/. Beta-D-Glucan im Serum oder in der BAL ist nicht spezifisch für Aspergillus spp., deutet aber auf eine invasive Pilzinfektion hin. Es sollte nicht allein zur Diagnostik einer invasiven Aspergillose verwendet werden * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/.
Zur Therapie der invasiven Aspergillose empfehlen internationale Leitlinien * Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/* Patterson, TF, Thompson, GR, Denning, DW, Fishman, JA, Hadley, S, Herbrecht, R, et.al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 63 (4)(4): p. e1-e60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27365388/ die Gabe von Voriconazol (Erstlinientherapie) oder Isavuconazol. Ein Monitoring der Plasmaspiegel von Voriconazol und etwaiger gleichzeitig verabreichter Calcineurininhibitoren sowie entsprechende Dosisanpassungen der Medikamente sollten durchgeführt werden * Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/. Alternativ zur Therapie mit Voriconazol oder Isavuconazol, z.B. bei Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder zur Vermeidung einer Medikamenteninteraktion, kann liposomales Amphotericin B verwendet werden (Tab. „Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Aspergillusinfektion“) * Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/.
Eine Empfehlung für den routinemäßigen Einsatz einer Kombinationstherapie (z.B. Voriconazol plus Echinocandin) kann auf Grund der unzureichenden Datenlage nicht gegeben werden * von Lilienfeld-Toal, M, Wagener, J, Einsele, H, Cornely, OA, Kurzai, O, Invasive Fungal Infection.. Dtsch Arztebl Int, 2019. 116 (16)(16): p. 271-278., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31159914/* Gavaldà, J, Meije, Y, Fortún, J, Roilides, E, Saliba, F, Lortholary, O, et.al. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients.. Clin Microbiol Infect, 2014. 20 Suppl 7 (): p. 27-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24810152/* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/.
In Abhängigkeit von der klinischen Entwicklung des Patienten beträgt die Therapiedauer sechs bis zwölf Wochen * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Patterson, TF, Thompson, GR, Denning, DW, Fishman, JA, Hadley, S, Herbrecht, R, et.al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 63 (4)(4): p. e1-e60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27365388/. Frühestens zwei Wochen nach Beginn einer antifungalen Therapie kann eine CT-radiologische Verlaufskontrolle durchgeführt werden * Patterson, TF, Thompson, GR, Denning, DW, Fishman, JA, Hadley, S, Herbrecht, R, et.al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.. Clin Infect Dis, 2016. 63 (4)(4): p. e1-e60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27365388/. Auch die Veränderung des Galactomannan-Titers unter Therapie gibt Auskunft über den Verlauf * von Lilienfeld-Toal, M, Wagener, J, Einsele, H, Cornely, OA, Kurzai, O, Invasive Fungal Infection.. Dtsch Arztebl Int, 2019. 116 (16)(16): p. 271-278., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31159914/.
Tabelle 21: Gezielte Prophylaxe und Therapie einer Aspergillusinfektion
[starker Konsens]
Gezielte Prophylaxe einer Aspergillusinfektion | |
Bei Vorliegen eines oder mehrerer Risikofaktoren* Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/
| Erstlinien-Prophylaxe * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/: Alternativ: Liposomales Amphotericin B* |
* Echinocandine und liposomales Amphotericin B sind in Deutschland vom Hersteller nicht zur Prophylaxe einer Aspergillusinfektion zugelassen, werden aber im klinischen Alltag im Sinne eines „off-label“ Gebrauchs zu diesem Zweck eingesetzt. | |
Therapie einer Aspergillusinfektion | |
Invasive Aspergillose | Erstlinien-Therapie * Husain, S, Camargo, JF, Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13544., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30900296/* Ullmann, AJ, Aguado, JM, Arikan-Akdagli, S, Denning, DW, Groll, AH, Lagrou, K, et.al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline.. Clin Microbiol Infect, 2018. 24 Suppl 1 (): p. e1-e38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544767/: Therapiedauer 6-12 Wochen Alternative: |
10. Nachsorge – Der Patient im Langzeitverlauf nach Transplantation
Nachsorge – Der Patient im Langzeitverlauf nach Transplantation
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Hans Jürgen Schlitt, Regensburg (DGAV) |
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Prof. Dr. med. Martina Sterneck, Hamburg (DGVS) |
| AG-Mitglieder | Prof. Dr. med. Tony Bruns, Aachen (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Christoph Lübbert, Leipzig (DGI) |
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Jutta Riemer, Bretzfeld (Lebertransplantierte Deutschland) |
| Prof. Dr. med. Christian Rupp, Heidelberg (DGVS) | |
| Prof. Dr. med. Andreas G. Schreyer, Brandenburg (DRG) (& AG 3) | |
| Prof. Dr. med. Katharina Staufer, Wien (DGVS) |
10.1. Allgemeine Prinzipien der Nachsorge
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge
Wie und wann sollten Patienten nachbetreut werden?
Konsensbasierte Empfehlung 10.1
Die Frequenz der Vorstellungstermine am Lebertransplantationszentrum soll vom Zentrum in Abhängigkeit vom Abstand zur LT, Komplikationen der Grunderkrankung und Komorbiditäten festgelegt werden.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge I
Hintergrund
Ziel der Nachsorge ist die Überwachung der Transplantatfunktion, Vermeidung bzw. frühzeitige Diagnose und das Management der aufgetretenen Komplikationen durch die immunsuppressive Therapie sowie Förderung der Therapieadhärenz durch Schulung des Patienten. Die höchste Letalität und Morbidität besteht im ersten Jahr nach Lebertransplantation, so dass hier eine engmaschige Überwachung notwendig ist * Adam, R, Karam, V, Delvart, V, O'Grady, J, Mirza, D, Klempnauer, J, et.al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR).. J Hepatol, 2012. 57 (3)(3): p. 675-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609307/. Außerdem ändern sich die Ursachen für Transplantatversagen und Mortalität im Verlauf der Zeit nach Transplantation, was bei der Nachsorge Berücksichtigung finden sollte. Während zunächst die Verhinderung einer T-Zell vermittelten Abstoßung durch optimale Einstellung der immunsuppressiven Therapie sowie infektiologische Komplikationen im Vordergrund stehen, sind der Fokus der Nachsorge im Langzeitverlauf die Erkennung metabolischer Komplikationen, die Prävention von de novo Malignomen, die rationale Therapie von Infektionen, die Erkennung von Rezidiven der Grunderkrankung sowie von späten akuten und von chronischen ductopenen Rejektionen.
Frequenz und Umfang der in Tab. Laboruntersuchungen in der Routine-Nachsorge nach Lebertransplantation vorgeschlagenen Nachsorgeuntersuchungen sollen individuell in Abhängigkeit von Genese der Lebererkrankung, Komorbiditäten und aufgetretenen Komplikationen angepasst werden. Generell sollten ambulant bis circa 3 Monate nach Transplantation zunächst wöchentliche Laboruntersuchungen erfolgen, einschließlich Transaminasen und Cholestaseparametern, CNI-/mTOR-Talspiegel, Blutbild, Nierenwerte, Blutzucker, bis eine stabile Situation erreicht ist. Danach können die Kontrollen auf 2, 4 und schließlich 6 – wöchige Abstände im 1. Jahr verlängert werden. Lebenslang empfiehlt sich ein Monitoring alle 3 Monate.
Nach Lebertransplantation können gehäuft depressive Störungen, Angststörungen, Anpassungsstörungen, akute Belastungsreaktionen und posttraumatische Belastungsstörungen auftreten. Bezüglich der Diagnostik und Therapie psychischer Komorbiditäten wird auf die S3-Leitlinie „Psychosoziale Diagnostik und Behandlung von Patienten vor und nach Organtransplantation“ verwiesen * Zwaan, Martina de, Erim, Yesim, Kröncke, Sylvia, Vitinius, Frank, Buchholz, Angela, Nöhre, Mariel, et.al. Psychosocial Diagnosis and Treatment Before and After Organ Transplantation, 2023. 120(24): p. 413 - 416., http://europepmc.org/abstract/MED/37101343, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10437037, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087, https://europepmc.org/articles/PMC10437037, https://europepmc.org/articles/PMC10437037?pdf=render, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge II
Wie sollten die immunsuppressive Therapie und Adhärenz überwacht werden?
Konsensbasierte Empfehlung 10.2
Die immunsuppressive Therapie soll regelmäßig überwacht und ggf. an veränderte klinische Situationen angepasst werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.3
Blutspiegelmessungen sollen bei entsprechenden Medikamenten (CNI, mTOR-Inhibitoren) regelmäßig erfolgen – im langfristigen Verlauf mindestens alle 3 Monate, im frühen postoperativen Verlauf und bei besonderen klinischen Situationen (z.B. Durchfall, neue Komedikation durch CYP3A4-beeinflussende Medikamente) häufiger, ggf. bis zu mehrfach pro Woche.
Konsensbasierte Empfehlung 10.4
Die Patienten sollen frühzeitig nach Transplantation und wiederholt im ambulanten Verlauf auf das Risiko von Über- oder Unterimmunsuppression hingewiesen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.5
Auf eine Adhärenz der Patienten bezüglich der regelmäßigen und adäquaten Einnahme der immunsuppressiven Medikamente soll durch geeignete Maßnahmen geachtet werden. Dazu sollen Patienten wiederholt auf die Notwendigkeit einer möglichst optimal dosierten und kontinuierlichen immunsuppressiven Therapie hingewiesen werden.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge IV
Hintergrund
Die Auswahl bzw. die Kombination der verwendeten immunsuppressiven Medikamente kann sowohl von Patient zu Patient, wie auch in Abhängigkeit von der Zeit nach Transplantation variieren und sich verändern, ebenso die Dosis bzw. die gewünschten Blutspiegel einzelner Medikamente. Hierfür müssen individuell die entsprechenden Medikamente bzw. Medikamentenkombinationen, ihre Dosis und ggf. Zielspiegel festgelegt und im Verlauf der Zeit angepasst werden. Es müssen regelmäßige Kontrollen des Patienten erfolgen, zum einen zur Messung der Blutspiegel bestimmter Medikamente (v.a. bei CNI und mTOR-Inhibitoren), zum anderen bezüglich möglicher spezifischer Nebenwirkungen, die ggf. eine Dosis-Anpassung oder eine Umstellung von immunsuppressiven Medikamenten erforderlich machen. Ziel ist es, eine – situationsangemessen – adäquate immunsuppressive Therapie sicherzustellen und dabei Nebenwirkungen der Medikamente (Nephrotoxizität, Malignomrisiko, metabolisches Syndrom etc.) möglichst zu minimieren. Um dies zu erreichen, ist eine regelmäßige Überwachung der Patienten in angemessenen Zeitintervallen (siehe oben) notwendig. Dies ist vom Transplantationszentrum durchzuführen bzw. in enger Kooperation mit betreuenden Ärzten außerhalb des Zentrums sicherzustellen.
Einen Messparameter für eine „optimale“ Immunsuppression gibt es bisher nicht. Daher wird die geeignete immunsuppressive Therapie für jeden Patienten abhängig von verschiedenen Kriterien (u.a. Grunderkrankung, Begleiterkrankungen, Nebenwirkungs-Risiken, Zeit nach Transplantation etc.) individuell vom Transplantationszentrum festgelegt. Um die Langzeitmorbidität als Folge der Immunsuppression zu reduzieren, sollte die immunsuppressive Therapie im Verlauf soweit möglich individuell minimiert werden * Dopazo, C, Bilbao, I, Castells, LL, Sapisochin, G, Moreiras, C, Campos-Varela, I, et.al. Analysis of adult 20-year survivors after liver transplantation.. Hepatol Int, 2015. 9 (3)(3): p. 461-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25788182/* Schoening, WN, Buescher, N, Rademacher, S, Andreou, A, Kuehn, S, Neuhaus, R, et.al. Twenty-year longitudinal follow-up after orthotopic liver transplantation: a single-center experience of 313 consecutive cases.. Am J Transplant, 2013. 13 (9)(9): p. 2384-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23915357/. Eine Unterimmunsuppression ist aber andererseits mit einem deutlich erhöhten Risiko einer akuten oder chronischen Abstoßung des transplantierten Organs assoziiert. Dagegen geht eine Überimmunsuppression mit einem erhöhten Infektionsrisiko und vielseitigen anderen, nicht-immunologischen Nebenwirkungen der immunsuppressiven Medikamente einher. Um dies individuell optimiert zu erreichen, werden für bestimmte Medikamente (v.a. CNI und mTOR-Inhibitoren) Zielspiegel bzw. Zielkorridore für die angestrebten Blutspiegel festgelegt, deren Einhaltung sichergestellt werden muss. Hierzu sind Blutspiegelkontrollen dieser Medikamente erforderlich. Abhängig von der klinischen Situation können dabei sinnvolle Zeitabstände zwischen mehrmals pro Woche (insbesondere früh nach Transplantation) bis 1x pro 3 Monate (>1-2 Jahre nach Transplantation) variieren.
Aufgrund der Abhängigkeit der Resorption und des Abbaus der CNI und der mTOR-Inhibitoren von zahlreichen Faktoren wie
- der Transplantatfunktion
- der Einnahme von Medikamenten mit CYP 3A4 bzw. P-Glykoprotein Inhibition oder Induktion
- der Ernährung in Bezug auf Fettgehalt, Genuss bestimmter Gewürze und Früchte wie beispielsweise Grapefruit, Pampelmuse, Cranberries, Kurkuma, Ingwer, Johanneskraut u.a.,
- Diarrhoe, Emesis
- Hypoalbuminämie
- Anämie
sollten bei Veränderungen wie Infektionen, Narkosen, Diarrhoen, Veränderung der Ernährungsgewohnheiten, Einnahme neuer Medikamente, Umstellung auf immunsuppressive Generika stets zusätzliche Kontrollen erfolgen * Egashira, K, Sasaki, H, Higuchi, S, Ieiri, I, Food-drug interaction of tacrolimus with pomelo, ginger, and turmeric juice in rats.. Drug Metab Pharmacokinet, 2012. 27 (2)(2): p. 242-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22123127/* Liu, C, Shang, YF, Zhang, XF, Zhang, XG, Wang, B, Wu, Z, et.al. Co-administration of grapefruit juice increases bioavailability of tacrolimus in liver transplant patients: a prospective study.. Eur J Clin Pharmacol, 2009. 65 (9)(9): p. 881-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19629461/. Zu beachten ist auch, dass bei durch infektiöse Enteritiden bedingten Diarrhoen die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus und CSA steigt. Dies ist vermutlich durch die geringere intestinale Suppression von P-Glykoprotein und CYP3A4-Aktivität bedingt * Maezono, S, Sugimoto, K, Sakamoto, K, Ohmori, M, Hishikawa, S, Mizuta, K, et.al. Elevated blood concentrations of calcineurin inhibitors during diarrheal episode in pediatric liver transplant recipients: involvement of the suppression of intestinal cytochrome P450 3A and P-glycoprotein.. Pediatr Transplant, 2005. 9 (3)(3): p. 315-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15910387/* Bonatti, H, Barroso, LF, Sawyer, RG, Kotton, CN, Sifri, CD, Cryptosporidium enteritis in solid organ transplant recipients: multicenter retrospective evaluation of 10 cases reveals an association with elevated tacrolimus concentrations.. Transpl Infect Dis, 2012. 14 (6)(6): p. 635-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22340660/* Bonatti, HJR, Sadik, KW, Krebs, ED, Sifri, CD, Pruett, TL, Sawyer, RG, Clostridium difficile-Associated Colitis Post-Transplant Is Not Associated with Elevation of Tacrolimus Concentrations.. Surg Infect (Larchmt), 2017. 18 (6)(6): p. 689-693., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28650734/. Das Risiko eines Nierenversagens wird damit nicht nur durch Exsikkose, sondern auch durch steigende Tacrolimus-Exposition erhöht. Dagegen ist dies bei Diarrhoe anderer Genese, wie beispielsweise einer Clostridioides difficile-assoziierte Colitis, nicht der Fall * Bonatti, HJR, Sadik, KW, Krebs, ED, Sifri, CD, Pruett, TL, Sawyer, RG, Clostridium difficile-Associated Colitis Post-Transplant Is Not Associated with Elevation of Tacrolimus Concentrations.. Surg Infect (Larchmt), 2017. 18 (6)(6): p. 689-693., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28650734/. Ein engmaschiges Monitoring ist somit unbedingt notwendig.
Auch sollten Patienten grundsätzlich über mögliche Interaktionen von anderen Medikamenten mit Immunsuppressiva sensibilisiert werden, da zusätzliche Medikamente ggf. von Hausärzten verschrieben werden, denen diese Interaktionen nicht immer bekannt sind. Patienten sollten in diesen Fällen den Hausarzt bzw. auch die Apotheke bitten, sich zu informieren oder ggf. mit dem Transplantationszentrum Rücksprache zu halten, ob ein bestimmtes Medikament problemlos gegeben werden kann. Für derartige Informationen an Patienten sind neben der persönlichen Information Broschüren gut geeignet.
Auf eine hohe Adhärenz der Patienten bezüglich der regelmäßigen und adäquaten Einnahme der immunsuppressiven Medikamente ist durch geeignete Maßnahmen, wie u.a. eine stabile, kontinuierliche Arzt-Patienten Bindung und wiederholte Schulungen, zu achten. Dies gilt in besonderem Maße für adoleszente Patienten bei der Transition vom Pädiater * Ferrarese, A, Germani, G, Lazzaro, S, Cananzi, M, Russo, FP, Senzolo, M, et.al. Short-term outcomes of paediatric liver transplant recipients after transition to Adult Healthcare Service.. Liver Int, 2018. 38 (7)(7): p. 1316-1321., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29205755/* Mayer, K, Junge, N, Goldschmidt, I, Leiskau, C, Becker, T, Lehner, F, et.al. Psychosocial outcome and resilience after paediatric liver transplantation in young adults.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2019. 43 (2)(2): p. 155-160., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30737022/ in den „Erwachsenen-Bereich“ der Nachsorge.
Hinweise, die für den behandelnden Arzt eine nicht adäquate Adhärenz vermuten lassen, sind z.B.
- stark schwankende Blutspiegel bei wiederholten Messungen
- fehlende Adhärenz bei der Einnahme anderer Medikamente
- fehlendes Therapieansprechen
- wiederholte Terminabsage bzw. Nichtwahrnehmung von Nachsorgeterminen
Die rechtzeitige Identifikation von Patienten mit reduzierter Therapieadhärenz und konsequente multimodale Interventionen unter Einbeziehung des Pflegepersonals, von Psychologen/Psychosomatikern und ggf. der Familie sind von hoher Relevanz * Neuberger, JM, Bechstein, WO, Kuypers, DR, Burra, P, Citterio, F, De Geest, S, et.al. Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group.. Transplantation, 2017. 101 (4S Suppl 2)(4S Suppl 2): p. S1-S56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28328734/. Zusätzlich kann auch die Kontaktaufnahme zu Selbsthilfegruppen (Lebertransplantierte Deutschland e V., Bundesverband der Organtransplantierten e. V.) empfohlen werden, damit der Patient weitere Unterstützung und Information zur Relevanz der Adhärenz von Betroffenen erhält.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge V
Mit welcher Labormethodik sollte die Bestimmung der Blutkonzentration der CNI und mTOR-Inhibitoren erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 10.6
Konzentrationen (Talspiegel) der Immunsuppressiva sollen aus Vollblut mit einem standardisierten und kalibrierten Testsystem in einem entsprechend zertifizierten Labor analysiert werden.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge V
Hintergrund
Für die Bestimmung der Blutspiegel immunsuppressiver Medikamente, insbesondere für das routinemäßig durchzuführende Monitoring der Blutspiegel der CNI Ciclosporin und Tacrolimus wie auch der mTOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus, stehen verschiedene Arten von Assays zur Verfügung * Brunet, M, van Gelder, T, Åsberg, A, Haufroid, V, Hesselink, DA, Langman, L, et.al. Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized Therapy: Second Consensus Report.. Ther Drug Monit, 2019. 41 (3)(3): p. 261-307., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31045868/* Shipkova, M, Hesselink, DA, Holt, DW, Billaud, EM, van Gelder, T, Kunicki, PK, et.al. Therapeutic Drug Monitoring of Everolimus: A Consensus Report.. Ther Drug Monit, 2016. 38 (2)(2): p. 143-69., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26982492/. Ausgangsmaterial für die routinemäßigen Blutspiegelmessungen soll dabei Vollblut sein. Unterschiedliche Labors verwenden oft unterschiedliche Assays, wobei als „Goldstandard“ die Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS) gilt, die die parallele Messung unterschiedlicher Immunsuppressiva zur gleichen Zeit erlaubt. Viele Labors verwenden jedoch (verschiedene) Immuno-Assays zur Bestimmung: hier sind v.a. die Enzyme-Multiplied Immunoassay Technique (EMIT), der Electro-Chemiluminescence Immunoassay (ECLIA) sowie der Chemiluminescent Microparticle Immunoassay (CMIA) zu nennen.
Da insbesondere die verschiedenen immunologischen Assays gegenüber dem LC-MS/MS um bis zu 30 % variierende Messergebnisse liefern können, sollten die Untersuchungen bei einzelnen Patienten möglichst im gleichen Labor erfolgen. Alternativ sind die potentiellen Mess-Schwankungen in die Interpretation der Befunde im Einzelfall mit einzubeziehen. Auch ist bei Patienten im Langzeitverlauf, die mit relativ niedrigen Tagesdosen von CNI oder mTOR-Inhibitoren behandelt werden, die untere Messgrenze der verschiedenen Assays zu berücksichtigen, bei Tacrolimus z.B. insbesondere in Bereichen unterhalb 3 ng/ml.
Falls Proben zur Messung verschickt werden, so besteht (z.B. für Tacrolimus) eine adäquate Stabilität der Vollblutproben für etwa 14 Tage bei 22°C oder 4°C bzw. für bis zu einem Jahr bei -20°C bis -70°C.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge VI
Welche Laboruntersuchungen sollten in der Nachsorge durchgeführt werden?
Konsensbasierte Empfehlung 10.7
In der Nachsorge nach Lebertransplantation soll jährlich eine umfangreiche Laboruntersuchung einschließlich metabolischer Parameter, wie Glukose-, Lipid- und Knochenstoffwechsel und erforderlicher Impftiter erfolgen.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge VI
Hintergrund
Das langfristige Überleben von Patienten nach Lebertransplantation ist außer durch die Rekurrenz der Grundkrankheit wesentlich durch Komplikationen der immunsuppressiven Therapie bestimmt * Dopazo, C, Bilbao, I, Castells, LL, Sapisochin, G, Moreiras, C, Campos-Varela, I, et.al. Analysis of adult 20-year survivors after liver transplantation.. Hepatol Int, 2015. 9 (3)(3): p. 461-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25788182/* Schoening, WN, Buescher, N, Rademacher, S, Andreou, A, Kuehn, S, Neuhaus, R, et.al. Twenty-year longitudinal follow-up after orthotopic liver transplantation: a single-center experience of 313 consecutive cases.. Am J Transplant, 2013. 13 (9)(9): p. 2384-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23915357/* Rubín, A, Sánchez-Montes, C, Aguilera, V, Juan, FS, Ferrer, I, Moya, A, et.al. Long-term outcome of 'long-term liver transplant survivors'.. Transpl Int, 2013. 26 (7)(7): p. 740-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23714220/. In einer retrospektiven Untersuchung aus Berlin mit 313 Patienten mit 20-jährigen Verlaufsdaten nach Lebertransplantation waren Infektionen mit 21 %, de novo Malignome mit 20 % und kardiovaskuläre Ereignisse mit 15 % die häufigsten nicht-Leber-bezogenen Todesursachen * Schoening, WN, Buescher, N, Rademacher, S, Andreou, A, Kuehn, S, Neuhaus, R, et.al. Twenty-year longitudinal follow-up after orthotopic liver transplantation: a single-center experience of 313 consecutive cases.. Am J Transplant, 2013. 13 (9)(9): p. 2384-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23915357/. Die Häufigkeit von kardiovaskulären Komplikationen nach Transplantation nimmt in den letzten Jahren tendenziell weiter zu, mitbedingt durch die Transplantation zunehmend älterer Patienten, NASH als häufigere Transplantationsindikation, die längere Überlebenszeit nach Transplantation und dem allgemeinen gesellschaftlichen Trend * Pagadala, M, Dasarathy, S, Eghtesad, B, McCullough, AJ, Posttransplant metabolic syndrome: an epidemic waiting to happen.. Liver Transpl, 2009. 15 (12)(12): p. 1662-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19938136/* Plotogea, O, Ilie, M, Sandru, V, Chiotoroiu, A, Bratu, O, Diaconu, C, Cardiovascular and Metabolic Consequences of Liver Transplantation: A Review.. Medicina (Kaunas), 2019. 55 (8)(8):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31443295/. Nach einer Metaanalyse von 12 Studien liegt das 10-Jahresrisiko eines kardiovaskulären Ereignisses bei etwa 14 % * Madhwal, S, Atreja, A, Albeldawi, M, Lopez, R, Post, A, Costa, MA, Is liver transplantation a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of observational studies.. Liver Transpl, 2012. 18 (10)(10): p. 1140-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22821899/. Dies ist auf das zunehmend häufigere, sog. Post Transplant Metabolische Syndrom (PTMS), einer Kombination aus Adipositas, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie und Hypertonus zurückzuführen, welches über die Hälfte der langzeittransplantierten Patienten betrifft * Pagadala, M, Dasarathy, S, Eghtesad, B, McCullough, AJ, Posttransplant metabolic syndrome: an epidemic waiting to happen.. Liver Transpl, 2009. 15 (12)(12): p. 1662-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19938136/* Laish, I, Braun, M, Mor, E, Sulkes, J, Harif, Y, Ben Ari, Z, Metabolic syndrome in liver transplant recipients: prevalence, risk factors, and association with cardiovascular events.. Liver Transpl, 2011. 17 (1)(1): p. 15-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21254340/* Oliveira, CP, Stefano, JT, Alvares-da-Silva, MR, Cardiovascular risk, atherosclerosis and metabolic syndrome after liver transplantation: a mini review.. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2013. 7 (4)(4): p. 361-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23639094/. In der Berliner Langzeituntersuchung über 20 Jahre nach Lebertransplantation lag die Prävalenz von arteriellem Hypertonus bei 85 %, von Diabetes mellitus bei 28 %, Hyperlipidämie bei 48 % und Adipositas bei 45 % * Schoening, WN, Buescher, N, Rademacher, S, Andreou, A, Kuehn, S, Neuhaus, R, et.al. Twenty-year longitudinal follow-up after orthotopic liver transplantation: a single-center experience of 313 consecutive cases.. Am J Transplant, 2013. 13 (9)(9): p. 2384-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23915357/.
Die Morbidität nach Lebertransplantation wird weiterhin wesentlich durch eine progrediente Niereninsuffizienz bedingt. Ursächlich ist neben der Therapie mit CNI auch insbesondere die Transplantation von Patienten mit hohem MELD Score, die zumeist bereits vor Transplantation eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen.
Mindestens jährlich, je nach Risikofaktoren auch deutlich häufiger, sollte daher bei Langzeittransplantierten zusätzlich zur Überwachung der Leberfunktion auch ein Laborscreening auf metabolische Komplikationen, einschließlich Zucker- und Lipidstoffwechsel erfolgen (Tab „Laboruntersuchungen in der Routine-Nachsorge nach Lebertransplantation“). In die therapeutische Einstellung des metabolischen Syndroms sollte stets ein Transplantationsmediziner einbezogen werden, um eine Umstellung der immunsuppressiven Therapie zu erwägen, sowie in der Wahl der Medikation transplantationsspezifische Faktoren sowie die Komedikation mit zu berücksichtigen. Des Weiteren kann eine ausgedehntere Kontrolle der Nierenparameter, wie in der Tabelle angegeben, sinnvoll sein. Schließlich sollte die jährliche Surveillance auch ein Screening auf de novo Malignome und eine Kontrolle des Impfstatus beinhalten (Tab. „Laboruntersuchungen in der Routine-Nachsorge nach Lebertransplantation“).
Tabelle 22: Laboruntersuchungen in der Routine-Nachsorge nach Lebertransplantation
[starker Konsens]
Häufigkeit nach LT | Kommentar/Indikation (I) | |
Routineuntersuchungen | ||
BB/Kleine Laborchemie* Tal-Spiegel CNI/mTOR-Inhibitoren | Bis 3 Mo. 1-2 wöchentlich 3.-6. Mo.: alle 2-4 Wo. 6.-12.Mo. alle 4-6 Wo Ab 2. Jahr: alle 3 Monate | Bei Leukopenie häufiger I ggf. CRP nach Indikation |
Diff. BB und erweiterte Laborchemie* | jährlich und nach Indikation | I: ggf. CRP nach Indikation |
Mikrobiologische Untersuchungen | ||
CMV PCR (quantitativ) | Bis 6 Mo. ggf. wöchentlich bei präemptivem Monitoring je nach Risikostatus Bis 12 Mo. präemptives Monitoring alle 2-4 Wochen nach erfolgter Prophylaxe im Langzeitverlauf nach Indikation | Zur Frequenz der Testung siehe „CMV Infektion“. I: Fieber, respiratorische Symptome, erhöhte Transaminasen etc. |
EBV-PCR | jährlich bei EBV (-) Patienten Nach Indikation | I: z. B Fieber, erhöhte Leberwerte |
Impftiter: HAV-/HBV-Serologie | HBV etwa jährlich je nach Titerhöhe | Ggf. weitere Impftiterkontrollen erwägen z.B. Diphterie, Pertussis, Tetanus |
Anti-HBs /HBsAg/ HBV-PCR | Ca. alle 3 Monate bei Indikation | I: Kontrolle unter antiviraler Medikation bzw. HBIg |
Stoffwechsel-Screening/Kontrolle | ||
Diabetesscreening mit Nüchtern BZ/HbA1c | alle 3 Mo im 1. Jahr, dann jährlich zusätzliche Kontrollen nach Indikation | |
Triglyceride/LDL/HDL Cholesterin | alle 3 Mo im 1. Jahr sowie unter mTOR- Inhibitoren/ bei KHK/ bei Lipidsenkender Therapie sonst jährlich oder nach Indikation | I: Steatosis hepatis |
TSH | jährlich | In Abhängigkeit von Röntgenkontrastmittel-gabe auch häufiger |
Phosphat, Bicarbonat, Parathormon 1,25-OH Vitamin D3 | alle 3 Monate bei >CKD 3 | I: Niereninsuffizienz |
Albumin/Kreatinin im Spontanurin | alle 3 Monate unter mTOR-Inhibitoren sonst nach Indikation | |
Urin-Stix | Jährlich und nach Indikation | |
Vitamin D3 | alle 3 Mo im 1. Jahr oder unter Substitution bei Osteopenie/Osteoporose sonst jährlich | Substitution auf > 30 mg/dl |
Knochen-AP/ Osteocalcin | jährlich bei Osteoporose oder spezifischer Therapie ggf. häufiger | |
Screening auf Malignome | ||
AFP | alle 6 Monate für 3-5 Jahre im Rahmen der HCC Nachsorge und bei Patienten mit Re-Zirrhose im Transplantat | Bei AFP-positivem HCC prä LT |
PSA/ Urin auf Erythrozyten/ Urinzytologie | jährlich bei Männern > 45 Jahre | |
Sonstige Laboruntersuchungen | ||
uEtG | bei Patienten mit alkohol-assoziierter Zirrhose nach Indikation | I: V.a. Alkoholkonsum |
IgG | alle 3 Mo bei Patienten mit Autoimmunhepatitis | |
DSA | nach Indikation | I: V.a. humorale Rejektion, Unklare Leberwerterhöhung |
Vitamin B12, Folsäure Ferritin, Transferrin- Sättigung | nach Indikation | I: Anämie |
¹Kleine Laborchemie: AST, ALT, GGT, Alkalische Phosphatase, Bilirubin, Elektrolyte, Kreatinin, Harnstoff, Blutzucker. ²Erweiterte Laborchemie: LDH, Albumin, Protein, Eiweißelektrophorese, IgG, IgA, IgM, Creatinkinase, Harnsäure, Amylase, ggf. indirektes Bilirubin, INR, Fibrinogen
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge VII
Welchen Stellenwert hat ein DSA-Screening im Verlauf?
Konsensbasiertes Statement 10.8
Die Rolle Donor-spezifischer HLA-Alloantikörper (DSA) bei akuten und chronischen Antikörper-vermittelten Abstoßungen ist noch nicht hinreichend untersucht.
Konsensbasierte Empfehlung 10.9
Eine Bestimmung der DSA sollte individuell nach klinischer Situation, beispielsweise bei V.a. humorale Rejektion, unklarer Transplantatdysfunktion oder bei Verdacht auf fehlende Therapieadhärenz des Patienten erfolgen.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge VIII
Hintergrund
Für die klinische Bedeutung eines routinemäßigen Screenings auf Donor-spezifische Antikörper (DSA) im Verlauf nach Lebertransplantation besteht derzeit keine klare Evidenz.
DSA nach Lebertransplantation – insbesondere ihre Entstehung de novo – können aber ein Hinweis auf eine humorale Immunantwort gegen das Transplantat sein. Dabei können die Antikörper gegen HLA-Antigene * Bouquegneau, A, Loheac, C, Aubert, O, Bouatou, Y, Viglietti, D, Empana, JP, et.al. Complement-activating donor-specific anti-HLA antibodies and solid organ transplant survival: A systematic review and meta-analysis.. PLoS Med, 2018. 15 (5)(5): p. e1002572., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29799874/ oder auch gegen nicht-HLA-Antigene * OʼLeary, JG, Demetris, AJ, Philippe, A, Freeman, R, Cai, J, Heidecke, H, et.al. Non-HLA Antibodies Impact on C4d Staining, Stellate Cell Activation and Fibrosis in Liver Allografts.. Transplantation, 2017. 101 (10)(10): p. 2399-2409., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28665894/ gerichtet sein. Bei gleichzeitig bestehenden histologischen Hinweisen und Leberfunktionsstörungen kann insbesondere der Nachweis von HLA Klasse 2 Antikörpern die Diagnose einer humoralen Abstoßung untermauern * Demetris, AJ, Bellamy, C, Hübscher, SG, O'Leary, J, Randhawa, PS, Feng, S, et.al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection.. Am J Transplant, 2016. 16 (10)(10): p. 2816-2835., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27273869/. Bei klinisch stabilen Patienten ohne histologisch-morphologische Veränderungen im Transplantat können jedoch ebenfalls DSA vorliegen, ohne dass sie eine belegbare pathologische Bedeutung haben * Koch, M, Marget, M, Sterneck, M, Fischer, L, Thude, H, Nashan, B, Limited impact of pre-existing donor specific HLA-antibodies (DSA) on long term allograft survival after first adult liver transplantation.. Hum Immunol, 2018. 79 (7)(7): p. 545-549., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29669260/. Das Vorhandensein von de novo DSA ist jedoch klinisch mit einer erhöhten Rate von akuten Abstoßungen, Gallengangskomplikationen und Fibrose sowie einem schlechteren Überleben assoziiert * Kaneku, H, O'Leary, JG, Banuelos, N, Jennings, LW, Susskind, BM, Klintmalm, GB, et.al. De novo donor-specific HLA antibodies decrease patient and graft survival in liver transplant recipients.. Am J Transplant, 2013. 13 (6)(6): p. 1541-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23721554/* Del Bello, A, Congy-Jolivet, N, Danjoux, M, Muscari, F, Lavayssière, L, Esposito, L, et.al. De novo donor-specific anti-HLA antibodies mediated rejection in liver-transplant patients.. Transpl Int, 2015. 28 (12)(12): p. 1371-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26303035/* Feng, S, Bucuvalas, JC, Demetris, AJ, Burrell, BE, Spain, KM, Kanaparthi, S, et.al. Evidence of Chronic Allograft Injury in Liver Biopsies From Long-term Pediatric Recipients of Liver Transplants.. Gastroenterology, 2018. 155 (6)(6): p. 1838-1851.e7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30144432/* Höfer, A, Jonigk, D, Hartleben, B, Verboom, M, Hallensleben, M, Hübscher, SG, et.al. DSA Are Associated With More Graft Injury, More Fibrosis, and Upregulation of Rejection-associated Transcripts in Subclinical Rejection.. Transplantation, 2020. 104 (3)(3): p. 551-561., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31651790/* O'Leary, JG, Kaneku, H, Jennings, L, Susskind, BM, Terasaki, PI, Klintmalm, GB, Donor-specific alloantibodies are associated with fibrosis progression after liver transplantation in hepatitis C virus-infected patients.. Liver Transpl, 2014. 20 (6)(6): p. 655-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24678017/* Tokodai, K, Kawagishi, N, Miyagi, S, Nakanishi, C, Hara, Y, Fujio, A, et.al. The Significance of Screening for HLA Antibodies in the Long-Term Follow-up of Pediatric Liver Transplant Recipients.. Transplant Proc, 2016. 48 (4)(4): p. 1139-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27320574/. Es gibt bisher allerdings keine klaren Hinweise, dass ein routinemäßiges Screening von DSA nach Lebertransplantation notwendig ist. Im Falle einer Leberdysfunktion oder bei Vorliegen histologischer Veränderungen kann ihre Bestimmung jedoch sinnvoll sein, um Hinweise auf ein möglicherweise vorliegendes immunologisches Geschehen zu erhalten. Auch kann möglicherweise das Auftreten von de novo DSAs Klasse 2 ein Hinweis auf eine Unterimmunsuppression bzw. schlechte Therapieadhärenz des Patienten sein * Del Bello, A, Congy-Jolivet, N, Danjoux, M, Muscari, F, Lavayssière, L, Esposito, L, et.al. High tacrolimus intra-patient variability is associated with graft rejection, and . World J Gastroenterol, 2018. 24 (16)(16): p. 1795-1802., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29713132/. Somit sollte bei Patienten mit DSA Klasse 2 im Langzeitverlauf eine Reduktion der Immunsuppression nur erfolgen, wenn in einer Protokollbiopsie eine subklinische Abstoßung ausgeschlossen wurde * Vionnet, J, Miquel, R, Abraldes, JG, Wall, J, Kodela, E, Lozano, JJ, et.al. Non-invasive alloimmune risk stratification of long-term liver transplant recipients.. J Hepatol, 2021. 75 (6)(6): p. 1409-1419., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34437910/.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge IX
Mit welchen bildgebenden Verfahren und wie häufig sollte das Transplantat routinemäßig überwacht werden?
Konsensbasierte Empfehlung 10.10
Die Transplantatbeschaffenheit und -perfusion sollte in Abhängigkeit von Grunderkrankung und den zuvor aufgetretenen Komplikationen regelmäßig mittels Duplex–Sonographie überwacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.11
Die Abstände der Untersuchungen sollten individuell durch das Transplantationszentrum festgelegt werden, jedoch sollte eine Duplex–Sonographie mindestens einmal jährlich und ggf. engmaschiger im ersten Jahr erfolgen.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge X
Hintergrund
Nach orthotoper Lebertransplantation können in verschiedenen Zeitintervallen nach Transplantation unterschiedliche Gefäßkomplikationen auftreten. An der A. hepatica können thrombotische Ereignisse auftreten. An der anastomosierten Pfortader treten Pfortaderstenosen, (nicht) okkludierende Thrombosen oder Flussumkehr auf. An der V. cava inferior kann es (infra- oder suprahepatisch) zu Anastomosenstenosen oder (nicht) okklusiven Stenosen kommen. Zusätzlich können in den Lebervenen Stenosen oder Thrombosen entstehen. Eine zeitnahe Diagnose ist zur Vermeidung weiterer Komplikationen essentiell.
Belastbare systematische Studien zum optimalen Intervall der post-LT Kontrollen liegen nicht vor. Daher sollte individuell, insbesondere in Abhängigkeit von Art der Anastomose, operativen Besonderheiten bzw. Komplikationen entschieden werden, wie häufig bildgebende Kontrollen nötig sind.
Thrombosen der A. hepatica (HAT) sind vor allem initial nach Transplantation ein Problem * Kok, T, Slooff, MJ, Thijn, CJ, Peeters, PM, Verwer, R, Bijleveld, CM, et.al. Routine Doppler ultrasound for the detection of clinically unsuspected vascular complications in the early postoperative phase after orthotopic liver transplantation.. Transpl Int, 1998. 11 (4)(4): p. 272-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9704390/, können aber auch jederzeit danach noch auftreten. Basierend auf der zeitlichen Verteilung dieser verschiedenen vaskulären Komplikationen soll daher insbesondere in den ersten 3 Monaten nach Transplantation eine regelmäßige Überwachung gewährleistet sein * Delgado-Moraleda, JJ, Ballester-Vallés, C, Marti-Bonmati, L, Role of imaging in the evaluation of vascular complications after liver transplantation.. Insights Imaging, 2019. 10 (1)(1): p. 78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31414188/.
Auch nach den ersten 3 Monaten können noch vaskuläre Komplikationen nach Lebertransplantationen neu auftreten. Die Studie von Abbasoglu et al. * Abbasoglu, O, Levy, MF, Vodapally, MS, Goldstein, RM, Husberg, BS, Gonwa, TA, et.al. Hepatic artery stenosis after liver transplantation--incidence, presentation, treatment, and long term outcome.. Transplantation, 1997. 63 (2)(2): p. 250-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9020326/ kam bei der Nachuntersuchung von 780 Patienten zum Ergebnis, dass der Median für das Auftreten von Stenosen bei 100 Tagen lag. Systematische Arbeiten für die optimalen Zeitintervalle nach Transplantation liegen dabei nicht vor * Roberts, JP, Tumor surveillance-what can and should be done? Screening for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation.. Liver Transpl, 2005. (11 Suppl 2)(11 Suppl 2): p. S45-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16237702/.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge XI
Welche Bildgebung sollte bei klinischem oder laborchemischem Verdacht auf eine Transplantatdysfunktion erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 10.12
Bei klinischem und laborchemischem Verdacht auf Komplikationen (z.B. erhöhte Aminotransferasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin) soll zum Ausschluss von Gefäßstenosen, Thrombosen, oder Gallengangskomplikationen unverzüglich eine Bildgebung der Leber sowie der Lebergefäße und des Gallengangsystems durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.13
Initial sollte ein Ultraschall mit Duplexsonographie erfolgen. Bei unklarem Befund sollte eine weiterführende Diagnostik (biphasisches KM-CT, MRT mit KM, MRCP, ggf. ERC) erfolgen.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge XII
Hintergrund
Der diagnostische Algorithmus bei einer Transplantatdysfunktion im Langzeitverlauf entspricht prinzipiell dem im perioperativen Verlauf. Dies ist in Kapitel „Diagnostik und Management von postoperativen Komplikationen“ im Detail ausgeführt. Insbesondere im ambulanten Bereich im Langzeitverlauf stellt der Ultraschall mit Doppler-Ultraschall zunächst die am wenigsten invasiven und schnell verfügbaren Techniken dar * Delgado-Moraleda, JJ, Ballester-Vallés, C, Marti-Bonmati, L, Role of imaging in the evaluation of vascular complications after liver transplantation.. Insights Imaging, 2019. 10 (1)(1): p. 78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31414188/. Bei unklarem Befund sollte das aus anderen medizinischen Bereichen bewährte Schema der weiteren Bildgebung, je nach Expertise und Verfügbarkeit meist zunächst die Computertomographie * Boraschi, P, Donati, F, Rossi, M, Ghinolfi, D, Filipponi, F, Falaschi, F, Role of MDCT in the detection of early abdominal complications after orthotopic liver transplantation.. Clin Imaging, 2016. 40 (6)(6): p. 1200-1206., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27616153/ gefolgt von MRT und/oder MRCP durchgeführt werden. Als weitere etablierte Diagnostik stellt das biphasische Kontrastmittel-CT mit Darstellung der portalvenösen und arteriellen Phase ein sehr stabiles und minimal invasives diagnostisches Verfahren dar, das mit hoher Sensitivität und Spezifität Stenosen und Thrombosen detektiert * Boraschi, P, Donati, F, Rossi, M, Ghinolfi, D, Filipponi, F, Falaschi, F, Role of MDCT in the detection of early abdominal complications after orthotopic liver transplantation.. Clin Imaging, 2016. 40 (6)(6): p. 1200-1206., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27616153/* Ponziani, FR, Zocco, MA, Campanale, C, Rinninella, E, Tortora, A, Di Maurizio, L, et.al. Portal vein thrombosis: insight into physiopathology, diagnosis, and treatment.. World J Gastroenterol, 2010. 16 (2)(2): p. 143-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20066733/* Lee, IS, Park, SH, Choi, SJ, Shim, Y, Ahn, SJ, Kim, KW, et.al. Diagnostic Performance of Multidetector Computerized Tomography in the Detection of Abdominal Complications Early and Late After Liver Transplantation: A 10-Year Experience.. Transplant Proc, 2018. 50 (10)(10): p. 3673-3680., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30577254/. Weiterhin steht die MRT ggf. mit MRCP zur Darstellung der Gallengänge zur Verfügung * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Breguet, R, Dondero, F, Pupulim, L, Goossens, N, Sepulveda, A, Francoz, C, et.al. Endovascular Treatment of Arterial Complications After Liver Transplantation: Long-Term Follow-Up Evaluated on Doppler Ultrasound and Magnetic Resonance Cholangiopancreatography.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2019. 42 (3)(3): p. 381-388., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30411152/. Eine ERC sollte in der Regel für eine therapeutische Intervention reserviert bleiben.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge XIII
Welche Besonderheiten sollten bei der Ernährung und im häuslichen Umfeld beachtet werden?
Konsensbasierte Empfehlung 10.14
Zur Beratung von Patienten und Angehörigen bezüglich der Reduktion von Infektionsrisiken im häuslichen Umfeld (Lebensmittel, Schimmelpilzinfektionen, Infektionserkrankungen von Haushaltsmitgliedern, Tierkontakte) sollten die Hinweise aus den Empfehlungen der KRINKO genutzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.15
Eine qualifizierte Ernährungsberatung sollte regelmäßig durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.16
Eine keimarme Ernährung kann empfohlen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.17
Auf Grapefruit und Johanniskraut soll aufgrund von Interaktionen mit Immunsuppressiva verzichtet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.18
Allgemeine Hinweise zur Nahrungsmittelhygiene sollten beachtet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.19
Nikotinabstinenz soll empfohlen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.20
Minimierung des Alkoholkonsums soll generell empfohlen werden. Bei Patienten mit alkohol-assoziierter Zirrhose als zugrunde liegende Lebererkrankung soll Alkoholabstinenz empfohlen.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge XX
Hintergrund
Zur individuellen Beratung kann die Empfehlung der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention beim Robert Koch-Institut (RKI) „Anforderungen an die Hygiene bei der medizinischen Versorgung von immunsupprimierten Patienten“ Abschnitt 5 „Infektionsrisiken im häuslichen Umfeld“ herangezogen werden * [Requirements for hygiene in the medical care of immunocompromised patients. Recommendations from the Committee for Hospital Hygiene and Infection Prevention at the Robert Koch Institute (RKI)].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2010. 53 (4)(4): p. 357-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20300719/. Diese dienen insbesondere dazu, Patienten und enge Kontaktpersonen zur Erkennung von Hygienerisiken im Haushalt zu befähigen.
Des Weiteren ist eine frühzeitige Schulung der lebertransplantierten Patienten betreff Ernährung zu empfehlen, um nahrungsmittelinduzierte Infektionen, Interaktion von Nahrungsmitteln mit CNI oder mTOR-Inhibitoren sowie das Auftreten von metabolischen Komplikationen zu reduzieren.
Obwohl es keine gesicherten Untersuchungen hierfür in der Literatur gibt, ist anzunehmen, dass bei immunsupprimierten Patienten lebensmittelinduzierte Infektion häufiger auftreten und dann zu schwereren Komplikationen führen. Generelle Empfehlungen zur „keimarmen Ernährung“ sowie Hygienemaßnahmen bei immunsupprimierten Patienten sind in Anlehnung an die Empfehlung des RKI und den Leitlinien der Fachgesellschaft für hämatologische und onkologische Erkrankungen zusammengefasst * Bertz H, Uhrig M, Ernährung von Patienten mit geschwächtem Immunsystem. Leitlinie - Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen www.onkopedia.com, 2017.. Der Genuss von rohen bzw. ungenügend gekochten Eiern, Fleisch und Fisch sowie Rohmilchprodukte kann zu lebensmittelassoziierten Infektionen mit z.B. Salmonellen, Campylobacter, Shigellen, Yersinien, Lamblien und auch opportunistischen Krankheitserregern wie Listeria monocytogenes, Vancomycin-resistenten Enterokokken, Toxoplasma gondii und Fadenpilzen führen.
Der Genuss von mit Edelpilz hergestellten Lebensmitteln (Schimmelkäse, Kefir) scheint unkritisch. Auch eine Aspergilluskontamination durch Nüsse oder Gewürze ist von untergeordneter Relevanz. Dagegen sollten Patienten auf das Risiko von akuter Nahrungsmittelintoxikation durch Staphylococcus aureus Infektion bei Konsum von nicht mehr ganz frischen Lebensmitteln hingewiesen werden. Im Allgemeinen lassen sich Speisen mit ungekochten, ungeschälten Gemüse, Obst und Salat zu Hause sicher frisch zubereiten, während der Genuss in Restaurants, Kantinen und an Salatbars eher kritisch zu sehen ist * Bertz H, Uhrig M, Ernährung von Patienten mit geschwächtem Immunsystem. Leitlinie - Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen www.onkopedia.com, 2017.. Desweiteren sollte aufgrund des Risikos für eine Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus auf das Risiko des Konsums von ungenügend gegartem Wild- und Schweinefleisch bzw. geräucherten Wurstprodukten hingewiesen werden. Zur Prophylaxe einer Hepatitis-A-Virus-Infektion empfiehlt sich ggf. eine Impfung. Vor Reisen in Ländern mit niedrigerem Hygienestandard ist es empfehlenswert, Patienten zu schulen, dass ausschließlich gut gekochte und geschälte Lebensmittel, am besten aus eigener Herstellung, gegessen werden sowie Wasser nur aus Flaschen konsumiert wird. Zusätzlich empfiehlt es sich, den Patienten Rifaximin als „Standby Medikation“ bei Reisediarrhoen zu rezeptieren.
Weiterhin muss Berücksichtigung finden, dass zahlreiche Lebensmittel mit dem Abbau von CNI und mTOR-Inhibitoren interagieren und zu relevanten Schwankungen in der Bioverfügbarkeit führen können, wie oben bereits näher ausgeführt. Besonders relevant ist Grapefruit, welche als Inhibitor von CYP 3A4 zu höherer CNI Exposition führt und Johanneskraut, welches den gegenteiligen Effekt hat.
Als metabolische Folge des operativen Traumas im Rahmen der Transplantation kommt es zu einem erheblichen Verlust an Gesamtkörpereiweiß. Dieser Verlust betrifft hauptsächlich die Skelettmuskultur und konnte auch in den 12 Monaten nach LT nicht wieder aufgefüllt werden * Plank, LD, Metzger, DJ, McCall, JL, Barclay, KL, Gane, EJ, Streat, SJ, et.al. Sequential changes in the metabolic response to orthotopic liver transplantation during the first year after surgery.. Ann Surg, 2001. 234 (2)(2): p. 245-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11505071/. Auf funktioneller Ebene ist die Glukoseaufnahme und -metabolisierung in der Skelettmuskulatur bei Patienten nach LT noch längerfristig beeinträchtigt * Tietge, UJ, Selberg, O, Kreter, A, Bahr, MJ, Pirlich, M, Burchert, W, et.al. Alterations in glucose metabolism associated with liver cirrhosis persist in the clinically stable long-term course after liver transplantation.. Liver Transpl, 2004. 10 (8)(8): p. 1030-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15390330/. Eine weitere Studie zeigte, dass es nach LT zu einem Verlust an Körperzellmasse kommt, der auch 24 Monate nach LT noch nicht ausgeglichen ist bei gleichzeitig jedoch zunehmender Fettmasse * Hussaini, SH, Oldroyd, B, Stewart, SP, Soo, S, Roman, F, Smith, MA, et.al. Effects of orthotopic liver transplantation on body composition.. Liver, 1998. 18 (3)(3): p. 173-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9716227/. Nach erfolgreicher Transplantation sollte der prolongierten und oft inkompletten metabolischen Restitution von Eiweißstatus und Sarkopenie Rechnung getragen werden durch eine frühe kombinierte ernährungs- und sportmedizinische Rehabilitation mit dem Ziel einer zügigen und nachhaltigen Erholung von Eiweißstatus und Muskelfunktion * Plauth, M, Nutritional Intervention in Chronic Liver Failure.. Visc Med, 2019. 35 (5)(5): p. 292-298., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31768392/.
Zusätzlich sollten transplantierte Patienten, insbesondere im Alter über 50 Jahren auf das Risiko metabolischer Komplikationen wie Adipositas, Diabetes mellitus, Hyperurikämie, Hyperlipidämie bereits initial nach Transplantation hingewiesen werden, um die Ernährung entsprechend des individuellen Risikos zu steuern. Auf Nikotinkonsum soll verzichtet werden, da Nikotin das Risiko für de novo-Malignome ebenso wie das kardiovaskuläre Risikoprofil unter Immunsuppressiva deutlich erhöht.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge XXI
Welchen Stellenwert haben Protokollbiopsien?
Konsensbasierte Empfehlung 10.21
Protokollbiopsien können mit dem Ziel der Individualisierung des immunsuppressiven Managements erfolgen.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge XXI
Hintergrund
Die Rationale für die Überwachung des Lebertransplantats mittels Leberbiopsien besteht in der Identifikation histologischer Veränderungen des Transplantats und einer möglichen individuellen Anpassung der immunsuppressiven Therapie. Ein Nachteil von Protokollbiopsien sind mögliche Komplikationen der invasiven Probengewinnung, wobei schwerwiegende Komplikationen auch in großen Kohortenstudien sehr selten sind * West, J, Card, TR, Reduced mortality rates following elective percutaneous liver biopsies.. Gastroenterology, 2010. 139 (4)(4): p. 1230-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20547160/* Alten, TA, Negm, AA, Voigtländer, T, Jaeckel, E, Lehner, F, Brauner, C, et.al. Safety and performance of liver biopsies in liver transplant recipients.. Clin Transplant, 2014. 28 (5)(5): p. 585-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628078/* Voigtländer, T, Alten, TA, Kirstein, MM, Lehner, F, Manns, MP, Schlué, J, et.al. Clinical Impact of Liver Biopsies in Liver Transplant Recipients.. Ann Transplant, 2017. 22 (): p. 108-114., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232660/. Bisher liegen die meisten Daten zum möglichen Nutzen einer Protokollbiopsie nach Lebertransplantation bei pädiatrischen Patienten vor. Hierbei konnten in der Mehrzahl der Patienten bereits ein Jahr nach Lebertransplantation signifikante histologische Veränderungen trotz normwertiger Leberfunktion und unauffälligen biochemischen Serummarkern nachgewiesen werden * Rosenthal, P, Emond, JC, Heyman, MB, Snyder, J, Roberts, J, Ascher, N, et.al. Pathological changes in yearly protocol liver biopsy specimens from healthy pediatric liver recipients.. Liver Transpl Surg, 1997. 3 (6)(6): p. 559-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9404953/. Die klinische Bedeutung dieser histologischen Veränderungen ist ungewiss. Obwohl viele pädiatrische Zentren regelmäßige Leberbiopsien nach Lebertransplantation durchführen, haben sich bisher kaum nützliche Anwendungen für die Anpassung der Therapie ergeben. Ein Zentrum steigerte die Immunsuppression in Abhängigkeit des Ausmaßes der Hepatitis und Fibrose nach Lebertransplantation, wodurch eine Reduktion der Hepatitis 5 Jahre nach Lebertransplantation erreicht werden konnte. Der Einfluss auf die Fibrose war allerdings geringer * Haller W, Lloyd C, Hubscher SG, et al., Is there a role of corticosteroids in preventing graft hepatitis and fibrosis in liver allografts following paediatric liver transplantation?. Hepatology, 2009. p. 50 (Suppl):754A.. Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf erwachsene Patienten ist unklar. Im Gegensatz zu erwachsenen Patienten spielt bei pädiatrischen Patienten die Rekurrenz der Grunderkrankung in der Transplantatleber nur eine untergeordnete Rolle * Pappo, O, Ramos, H, Starzl, TE, Fung, JJ, Demetris, AJ, Structural integrity and identification of causes of liver allograft dysfunction occurring more than 5 years after transplantation.. Am J Surg Pathol, 1995. 19 (2)(2): p. 192-206., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7832279/* Seyam, M, Neuberger, JM, Gunson, BK, Hübscher, SG, Cirrhosis after orthotopic liver transplantation in the absence of primary disease recurrence.. Liver Transpl, 2007. 13 (7)(7): p. 966-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17370332/. Die häufigsten histologischen Veränderungen, die in pädiatrischen Patienten auch in seriellen histologischen Studien nachgewiesen werden konnten, sind Zeichen einer idiopathischen Posttransplantations-Hepatitis * Evans, HM, Kelly, DA, McKiernan, PJ, Hübscher, S, Progressive histological damage in liver allografts following pediatric liver transplantation.. Hepatology, 2006. 43 (5)(5): p. 1109-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16628633/* Kelly, D, Verkade, HJ, Rajanayagam, J, McKiernan, P, Mazariegos, G, Hübscher, S, Late graft hepatitis and fibrosis in pediatric liver allograft recipients: Current concepts and future developments.. Liver Transpl, 2016. 22 (11)(11): p. 1593-1602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27543906/* Peeters, PM, Sieders, E, vd Heuvel, M, Bijleveld, CM, de Jong, KP, TenVergert, EM, et.al. Predictive factors for portal fibrosis in pediatric liver transplant recipients.. Transplantation, 2000. 70 (11)(11): p. 1581-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11152219/. Darüber hinaus zeigen sich noch häufig Zeichen der Fettleberhepatitis und biliäre Veränderungen, z.B. duktuläre Reaktionen. Die Häufigkeit und der Schweregrad dieser chronischen Hepatitis nehmen im Laufe der Zeit zu, wobei etwa die Hälfte der Patienten mit diesen inflammatorischen Veränderungen nach zehn Jahren eine Brückenfibrose oder Zirrhose entwickelt haben. Mehrere Studien in pädiatrischen Patienten konnten eine signifikante Assoziation dieser inflammatorischen Veränderungen und einer zunehmenden Fibrosierung der Transplantatleber nachweisen. Es bestehen einige Hinweise, dass diese Inflammation durch eine verstärkte Immunsuppression vermindert werden kann und damit möglicherweise eine Fibrose verhindert werden kann. Andere Studien konnten weitere Ursachen einer Transplantatfibrose unabhängig von einer Hepatitis oder der immunsuppressiven Therapie nachweisen. Hierbei konnten insbesondere Risikofaktoren für ischämische biliäre Komplikationen (z.B. lange kalte Ischämiezeit) als Ursache identifiziert werden * Peeters, PM, Sieders, E, vd Heuvel, M, Bijleveld, CM, de Jong, KP, TenVergert, EM, et.al. Predictive factors for portal fibrosis in pediatric liver transplant recipients.. Transplantation, 2000. 70 (11)(11): p. 1581-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11152219/* Gouw AS, Doff J, Bulthuis M, et al., The significance of ductular cells and myofibroblasts in graft fibrosis after pediatric liver transplantation. Hepatology, 2010. p. 52 (Suppl.):857A.. Bei Erwachsenen konnte die Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus als weitere Ursache für eine chronische Hepatitis des Lebertransplantats mit fortschreitender Fibrose nachgewiesen werden * Kamar, N, Selves, J, Mansuy, JM, Ouezzani, L, Péron, JM, Guitard, J, et.al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients.. N Engl J Med, 2008. 358 (8)(8): p. 811-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18287603/.
Für erwachsene Patienten liegen einige retrospektive Analysen einzelner Transplantationszentren vor, die Protokollbiopsien zu unterschiedlichen Zeitpunkten untersucht haben. Eine Studie untersuchte Protokollbiopsien, welche 10 Jahre nach Lebertransplantation bei 143 Patienten gewonnen wurde, die zwischen den Jahren 1985 bis 1990 transplantiert worden waren. Hierbei konnten in 80 % der Fälle histologische Auffälligkeiten nachgewiesen werden. Auch hier hatten die Blutwerte keinen Anhalt für eine Schädigung der Transplantatleber angezeigt. In 24 % der Patienten fanden sich zehn Jahre nach Transplantation Zeichen einer chronischen Rejektion. In 49 % der Fälle konnte eine teils deutliche Ductopenie nachgewiesen werden. In der Mehrzahl der Fälle hatte der Fibrosegrad im Laufe der Zeit zugenommen. Die Autoren schlussfolgern, dass aufgrund der hohen Prävalenz histologischer Veränderungen auch späte Protokollbiopsien gerechtfertigt sein können, um eine Therapieanpassung vorzunehmen und eine nicht-lineare Fibroseprogression besser detektieren zu können. Allerdings waren in dieser Studie etwa ein Drittel der Patienten mit chronischer Virushepatitis eingeschlossen worden, für die zu diesem Zeitpunkt nur eingeschränkte Therapieoptionen für die Grunderkrankungen zur Verfügung standen. In diesen Patienten mag die chronische Virusinfektion eine wesentliche Ursache der Fibrosierung nach Lebertransplantation gewesen sein * Sebagh, M, Rifai, K, Féray, C, Yilmaz, F, Falissard, B, Roche, B, et.al. All liver recipients benefit from the protocol 10-year liver biopsies.. Hepatology, 2003. 37 (6)(6): p. 1293-301., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12774007/.
In einer weiteren Studie wurden Protokollbiopsien 10, 15 und 20 Jahre nach Lebertransplantation in 91 Patienten analysiert und mit 56 lebertransplantierten Patienten ohne entsprechende Biopsien verglichen. Es zeigten sich histologische Auffälligkeiten in über 90 % der Lebertransplantate nach 20 Jahren. Diese Veränderungen konnten durch Laborwerte und nicht-invasive Verfahren nur unzuverlässig nachgewiesen werden. Aufgrund der Leberhistologie wurde häufiger eine Steigerung der Immunsuppression veranlasst im Vergleich zu Patienten ohne eine Leberhistologie (15/91 vs. 2/56, p = 0.017). Dagegen erfolgte seltener eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit Protokollbiopsien im Vergleich zu Patienten, die nur mittels Laborwerten und nicht-invasiver Verfahren überwacht wurden (14/91 vs. 20/56, p = 0.008) * Sebagh, M, Samuel, D, Antonini, TM, Coilly, A, Degli Esposti, D, Roche, B, et.al. Twenty-year protocol liver biopsies: Invasive but useful for the management of liver recipients.. J Hepatol, 2012. 56 (4)(4): p. 840-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22173152/.
In einer retrospektiven Studie wurden 187 lebertransplantierte Patienten untersucht, die Protokollbiopsien zwischen den Jahren 2000 bis 2006 erhalten hatten. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Biopsie normwertige Blutwerte. Nur bei 24 % der Patienten fanden sich keine oder nur unbedeutende histologischen Auffälligkeiten. In den übrigen Patienten fanden sich teils deutliche histologische Veränderungen des Lebertransplantats, wobei eine idiopathische chronische Hepatitis (33 %) der häufigste Befund war. Die Ergebnisse der Protokollbiopsien führten zu einer Anpassung oder Umstellung der Immunsuppression bei 76 (40,6 %) Patienten * Mells, G, Mann, C, Hubscher, S, Neuberger, J, Late protocol liver biopsies in the liver allograft: a neglected investigation?. Liver Transpl, 2009. 15 (8)(8): p. 931-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642126/.
Eine Studie mit Protokollbiopsien in den ersten fünf Jahren nach Lebertransplantation in 254 Patienten verglich Patienten mit HCV mit nicht-HCV Patienten. Das Ausmaß histologischer Veränderungen nahm während der ersten fünf Jahre zu und war bei HCV-Patienten signifikant schwerwiegender im Vergleich zu Nicht-HCV-Patienten * Berenguer, M, Rayón, JM, Prieto, M, Aguilera, V, Nicolás, D, Ortiz, V, et.al. Are posttransplantation protocol liver biopsies useful in the long term?. Liver Transpl, 2001. 7 (9)(9): p. 790-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552213/.
In einer retrospektiven Studie mit 496 Leberbiopsien bei 312 Patienten wurden 108 Protokollbiopsien entnommen. Eine Therapieanpassung aufgrund histologischer Befunde in diesen Biopsien erfolgte nur bei 14 % der Patienten im Vergleich zu 52 % der Patienten, die eine Leberbiospie aufgrund einer vermuteten Abstoßung erhielten. Der Einfluss auf Transplantat- oder Empfängerüberleben wurde in dieser Studie nicht untersucht * Voigtländer, T, Alten, TA, Kirstein, MM, Lehner, F, Manns, MP, Schlué, J, et.al. Clinical Impact of Liver Biopsies in Liver Transplant Recipients.. Ann Transplant, 2017. 22 (): p. 108-114., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28232660/.
In einer jüngst veröffentlichten Untersuchung bei 211 erwachsenen Lebertransplantatempfängern wurde die Immunsuppression nach Ergebnis einer Protokollbiopsie nach dem ersten postoperativen Jahr modifiziert. Dabei wurde insgesamt die Immunsuppression bei 69 Patienten reduziert. Dies führte nicht zu einer erhöhten Abstoßungsrate und war mit einer Verbesserung der Nierenfunktion assoziiert * Saunders, EA, Engel, B, Höfer, A, Hartleben, B, Vondran, FWR, Richter, N, et.al. Outcome and safety of a surveillance biopsy guided personalized immunosuppression program after liver transplantation.. Am J Transplant, 2022. 22 (2)(2): p. 519-531., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34455702/.
Zusammenfassend bestehen somit gute Anhaltspunkte, dass Protokollbiopsien geeignet sind histologische Veränderungen auch bei normwertigen Leberfunktionswerten zu identifizieren, welche zu einer Fibrose oder Zirrhose des Lebertransplantats führen können. Eine unauffällige Leberhistologie mag hingegen eine wichtige Entscheidungshilfe für eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie sein * Ekong, UD, The long-term liver graft and protocol biopsy: do we want to look? What will we find?. Curr Opin Organ Transplant, 2011. 16 (5)(5): p. 505-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21836515/. Hierdurch könnten langfristige Komplikationen der Immunsuppressiva (z.B. Beeinträchtigung der Nierenfunktion) vermieden werden. Der klinische Nutzen einer durch Protokollbiopsien adaptierten Immunsuppression nach Lebertransplantation muss jedoch in randomisierten kontrollierten Studien verifiziert werden.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge XXII
Welchen Stellenwert hat die transiente Elastographie als nicht-invasive Maßnahme?
Konsensbasierte Empfehlung 10.22
Die transiente Elastographie kann als ergänzende Untersuchung zur Evaluation des Transplantats herangezogen werden.
Allgemeine Prinzipien der Nachsorge XXII
Hintergrund
Für einen routinemäßigen Einsatz der transienten Elastographie im Verlauf nach Lebertransplantation besteht derzeit keine sichere Evidenz. Die transiente Elastographie (TE, Fibroscan) ist eine einfache und nicht-invasive Methode zur Bestimmung des Fibrosegrades der Leber. Die Progression der Fibrose bis hin zur Re-Zirrhose in der Transplantatleber ist der Hauptgrund für einen Organverlust, weshalb eine möglichst frühe Diagnose wünschenswert ist. Neben zahlreichen Untersuchungen bei Patienten mit viraler Lebererkrankung wurde der Fibroscan auch bei lebertransplantierten Patienten evaluiert. Ein erhöhter BMI kann die Validität des Tests negativ beeinflussen und kann bei adipösen Patienten eine Limitation darstellen * Sánchez Antolin, G, Garcia Pajares, F, Vallecillo, MA, Fernandez Orcajo, P, Gómez de la Cuesta, S, Alcaide, N, et.al. FibroScan evaluation of liver fibrosis in liver transplantation.. Transplant Proc, 2009. 41 (3)(3): p. 1044-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19376422/. Mehrere monozentrische Studien mit synchronen Leberbiospien und TE Messungen konnten eine gute Korrelation des Fibrosegrades nachweisen, sowohl für Patienten mit viraler, als auch nicht-viraler Leberzirrhose. Die Leberbiopsie und die TE waren serologischen Markern hinsichtlich der Detektion einer schweren Fibrose oder Re-Zirrhose in der Transplantatleber überlegen. Während alle Studien den möglichen Nutzen der TE für den Nachweis einer schwerwiegenden Fibrose in der Transplantatleber hervorheben, wird die Frage, ob die TE eine Leberbiopsie ersetzen kann, unterschiedlich bewertet * Kamphues, C, Lotz, K, Röcken, C, Berg, T, Eurich, D, Pratschke, J, et.al. Chances and limitations of non-invasive tests in the assessment of liver fibrosis in liver transplant patients.. Clin Transplant, 2010. 24 (5)(5): p. 652-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19925459/* Barrault, C, Roudot-Thoraval, F, Tran Van Nhieu, J, Atanasiu, C, Kluger, MD, Medkour, F, et.al. Non-invasive assessment of liver graft fibrosis by transient elastography after liver transplantation.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2013. 37 (4)(4): p. 347-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23318116/* Della-Guardia, B, Evangelista, AS, Felga, GE, Marins, LV, Salvalaggio, PR, Almeida, MD, Diagnostic Accuracy of Transient Elastography for Detecting Liver Fibrosis After Liver Trannsplantation: A Specific Cut-Off Value Is Really Needed?. Dig Dis Sci, 2017. 62 (1)(1): p. 264-272., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27785710/. Diese Ergebnisse konnten bereits auch in einzelnen prospektiven monozentrischen Studien verifiziert werden. In Abhängigkeit der Ätiologie der zugrundeliegenden Lebererkrankungen konnten unterschiedliche Grenzwerte für die TE definiert werden, die zuverlässig eine fortgeschrittene Fibrose sowohl bei viralen, als auch nicht-viralen lebertransplantierten Patienten anzeigt * Beckebaum, S, Iacob, S, Klein, CG, Dechêne, A, Varghese, J, Baba, HA, et.al. Assessment of allograft fibrosis by transient elastography and noninvasive biomarker scoring systems in liver transplant patients.. Transplantation, 2010. 89 (8)(8): p. 983-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20335832/. Eine andere Arbeitsgruppe untersuchte TE Messungen, die parallel zu Leberbiopsien in lebertransplantierten Patienten mit nicht-viraler Lebererkrankung durchgeführt worden waren. Sie konnte Grenzwerte für die TE definieren, die mit hoher Sensitivität und Spezifität das Vorliegen einer schwerwiegenden Schädigung des Lebertransplantats vorhersagen können * Rigamonti, C, Fraquelli, M, Bastiampillai, AJ, Caccamo, L, Reggiani, P, Rossi, G, et.al. Transient elastography identifies liver recipients with nonviral graft disease after transplantation: a guide for liver biopsy.. Liver Transpl, 2012. 18 (5)(5): p. 566-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22271627/. Hierdurch könnten Patienten identifiziert werden, die einer weiterführenden Abklärung mittels Leberbiopsie bedürfen. Auch das Ausmaß der Steatose nach Lebertransplantation wurde mittels TE untersucht, allerdings bisher nur mit serologischen Fibrosemarkern korreliert * Karlas, T, Kollmeier, J, Böhm, S, Müller, J, Kovacs, P, Tröltzsch, M, et.al. Noninvasive characterization of graft steatosis after liver transplantation.. Scand J Gastroenterol, 2015. 50 (2)(2): p. 224-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25429378/. Die TE wurde auch in Bezug auf eine akute Rejektion nach Lebertransplantation in mehreren monozentrischen Studien retrospektiv * Nacif, LS, Gomes, CDC, Mischiatti, MN, Kim, V, Paranaguá-Vezozzo, D, Reinoso, GL, et.al. Transient Elastography in Acute Cellular Rejection Following Liver Transplantation: Systematic Review.. Transplant Proc, 2018. 50 (3)(3): p. 772-775., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29661435/ und in einer monozentrischen Studie auch prospektiv evaluiert. Patienten mit einer histologisch gesicherten Abstoßung wurden mit lebertransplantierten Patienten ohne Abstoßung verglichen. Leberbiopsie und TE wurden in allen Patienten durchgeführt. Patienten mit einer milden Abstoßung hatten eine signifikant geringere Lebersteifigkeit im Vergleich zu Patienten mit moderater oder schwerer Abstoßung. Die Lebersteifigkeit nahm unter der Rejektionstherapie kontinuierlich ab. Die TE erlaubte hierbei eine gute Unterscheidung zwischen einer milden oder moderaten/ schweren Abstoßungsreaktion (AUC 0.924) * Crespo, G, Castro-Narro, G, García-Juárez, I, Benítez, C, Ruiz, P, Sastre, L, et.al. Usefulness of liver stiffness measurement during acute cellular rejection in liver transplantation.. Liver Transpl, 2016. 22 (3)(3): p. 298-304., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26609794/.
Die bisher vorliegenden Daten erlauben keine eindeutige Empfehlung für den regelmäßigen Einsatz der TE zur Überwachung von lebertransplantierten Patienten. Die Datenlage rechtfertigt aber die TE als nicht-invasive Methode zur erweiterten Überwachung des Lebertransplantats. Als ergänzende Untersuchung kann die TE daher zur Evaluation des Lebertransplantats herangezogen werden.
10.2. Tumorscreening
Tumorscreening
Wie häufig und auf welche Weise sollte das Tumorscreening erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 10.23
Die Art und Intervalle zur Durchführung von Tumorscreening-Untersuchungen nach Lebertransplantation sollen in Abhängigkeit vorhandener Risikofaktoren und Grunderkrankungen erfolgen.
Tumorscreening I
Hintergrund
De novo Malignome stellen die häufigste Todesursache im Langzeitverlauf mehr als 5 Jahre nach Lebertransplantation dar * Rabkin, JM, de La Melena, V, Orloff, SL, Corless, CL, Rosen, HR, Olyaei, AJ, Late mortality after orthotopic liver transplantation.. Am J Surg, 2001. 181 (5)(5): p. 475-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11448447/. Die kumulative Inzidenz von Tumoren liegt bei 35 % nach 15 Jahren im Vergleich zu 9 % in einer nicht transplantierten Population * Wimmer, CD, Angele, MK, Schwarz, B, Pratschke, S, Rentsch, M, Khandoga, A, et.al. Impact of cyclosporine versus tacrolimus on the incidence of de novo malignancy following liver transplantation: a single center experience with 609 patients.. Transpl Int, 2013. 26 (10)(10): p. 999-1006., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23952102/. Beobachtungsstudien haben ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für solide Tumore und ein 30-fach erhöhtes Risikos für nicht melanozytäre Hauttumore bei Lebertransplantierten im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung gezeigt * Watt, KD, Pedersen, RA, Kremers, WK, Heimbach, JK, Sanchez, W, Gores, GJ, Long-term probability of and mortality from de novo malignancy after liver transplantation.. Gastroenterology, 2009. 137 (6)(6): p. 2010-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19766646/. In einer asiatischen Registeranalyse von über 89.000 lebertransplantierten Patienten lag das Risiko für die Entwicklung non Nicht-Haut Malignomen sogar 11-fach höher als in der Normalbevölkerung. Dabei unterschied sich das relative Risiko für unterschiedliche Tumore erheblich.
Das Risiko für das Auftreten von Malignomen steigt generell mit der Länge des Follow-ups post transplantationem und liegt in Studien zwischen 19 % und 34 % nach 10 bis 15 Jahren. Das standardisierte Inzidenzverhältnis, also die Malignominzidenz bei Lebertransplantierten im Verhältnis zur Inzidenz in der Normalbevölkerung, ist in Tabelle „Standardisiertes Inzidenzverhältnis von de novo-Malignomen solider Organe oder hämatologischer Genese bei erwachsenen lebertransplantierten Patienten ohne Berücksichtigung von Hauttumoren“ angegeben * Zhou, J, Hu, Z, Zhang, Q, Li, Z, Xiang, J, Yan, S, et.al. Spectrum of De Novo Cancers and Predictors in Liver Transplantation: Analysis of the Scientific Registry of Transplant Recipients Database.. PLoS One, 2016. 11 (5)(5): p. e0155179., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27171501/. Ursachen der erhöhten Inzidenz von Malignomen sind einerseits die direkte Reduktion der Immunantwort durch Immunsuppressiva ebenso wie das häufigere Auftreten von viralen Infekten mit onkogenem Potential (EBV, HPV, HHV6/HHV8). Am häufigsten treten nicht-melanozytäre Hauttumore und PTLDs auf * Watt, KD, Pedersen, RA, Kremers, WK, Heimbach, JK, Sanchez, W, Gores, GJ, Long-term probability of and mortality from de novo malignancy after liver transplantation.. Gastroenterology, 2009. 137 (6)(6): p. 2010-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19766646/* Zhou, J, Hu, Z, Zhang, Q, Li, Z, Xiang, J, Yan, S, et.al. Spectrum of De Novo Cancers and Predictors in Liver Transplantation: Analysis of the Scientific Registry of Transplant Recipients Database.. PLoS One, 2016. 11 (5)(5): p. e0155179., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27171501/. Risikofaktoren für das Auftreten von Hauttumoren sind Alter über 40 Jahre, männliches Geschlecht, heller Hauttyp, Sonnenexposition sowie Nikotinkonsum und früherer Alkoholabusus. Dagegen treten PTLD am häufigsten bei EBV-negativen Patienten und bei Erwachsenen im Alter von über 50 Jahren auf. Patienten mit anamnestischem Alkoholabusus und Nikotinkonsum haben ein besonders hohes Risiko für Tumore des oberen Gastrointestinaltrakts, des HNO-Bereichs sowie für Bronchialkarzinome. Des Weiteren besteht für Patienten mit PSC mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ein besonders hohes Risiko für ein kolorektales Karzinom * Zhou, J, Hu, Z, Zhang, Q, Li, Z, Xiang, J, Yan, S, et.al. Spectrum of De Novo Cancers and Predictors in Liver Transplantation: Analysis of the Scientific Registry of Transplant Recipients Database.. PLoS One, 2016. 11 (5)(5): p. e0155179., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27171501/* Chak, E, Saab, S, Risk factors and incidence of de novo malignancy in liver transplant recipients: a systematic review.. Liver Int, 2010. 30 (9)(9): p. 1247-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20602682/* Watt, KD, Pedersen, RA, Kremers, WK, Heimbach, JK, Charlton, MR, Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant: results of the NIDDK long-term follow-up study.. Am J Transplant, 2010. 10 (6)(6): p. 1420-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486907/
Das Auftreten eines de novo-Malignoms nach Lebertransplantation hat einen deutlichen Einfluss auf die Überlebensprognose, und die Prognose ist in der Regel schlechter als in der Allgemeinbevölkerung * Finkenstedt, A, Graziadei, IW, Oberaigner, W, Hilbe, W, Nachbaur, K, Mark, W, et.al. Extensive surveillance promotes early diagnosis and improved survival of de novo malignancies in liver transplant recipients.. Am J Transplant, 2009. 9 (10)(10): p. 2355-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19663894/. Eine eventuell erforderliche Anpassung der Immunsuppression beim Auftreten eines de novo Malignoms wird in Kapitel „Immunsuppression nach Lebertransplantation“ diskutiert.
Trotz des eindeutig erhöhten Risikos für maligne Tumore nach Lebertransplantation gibt es bisher aber keine validen Daten, und damit auch keine Empfehlungen für ein generelles engmaschigeres Screening als in der Normalbevölkerung. Die Basis der Empfehlung ist die Einhaltung sämtlicher empfohlener Tumorscreening Untersuchungen, regelmäßige Nutzung von Sonnenschutzcreme mit hohem Lichtschutzfaktor sowie Verzicht auf Nikotin und Alkohol. Unter sorgsamer Beachtung der individuellen Risikofaktoren – wie oben diskutiert – sollten aber ggf. zusätzliche Screening-Untersuchungen erfolgen, wie in Tab. „Empfohlenes Tumorscreening bei Lebertransplantatempfängern“ aufgeführt.
Grundsätzlich sollte Art und Häufigkeit des Screenings individuell je nach vorliegenden Risikofaktoren angepasst werden.
Tabelle 23: Standardisiertes Inzidenzverhältnis von de novo-Malignomen solider Organe oder hämatologischer Genese bei erwachsenen lebertransplantierten Patienten ohne Berücksichtigung von Hauttumoren
Standardisiertes Inzidenzverhältnis | 95%-Konfidenzintervall | |
PTLD/Lymphom | 52,90 | 49,69 – 56,12 |
Leukämie | 5,16 | 3,82 – 6,50 |
Kaposi-Sarkom | 53,35 | 32,29 – 83,11 |
Hirntumoren | 11,59 | 8,77 – 14,41 |
Nierenzellkarzinom | 8,71 | 7,16 – 10,26 |
Uteruskarzinom | 1,89 | 1,35 – 2,56 |
Ovarialkarzinom | 3,05 | 2,11 – 4,27 |
Hodenkarzinom | 1,46 | 0,58 – 3,00 |
Ösophaguskarzinom | 22,69 | 27,16 – 18,22 |
Magenkarzinom | 10,90 | 8,25 – 13,55 |
Dünndarmkarzinom | 14,44 | 9,52 – 20,97 |
Pankreaskarzinom | 12,08 | 9,99 – 14,17 |
Larynxkarzinom | 19,29 | 14,67 – 23,92 |
Kopf-/Halstumore | 61,59 | 52,33 – 70,85 |
Schilddrüsenkarzinom | 4,09 | 2,96 – 5,51 |
Harnblasenkarzinom | 5,80 | 4,71 – 6,89 |
Mammakarzinom | 4,00 | 3,49 – 4,51 |
Prostatakarzinom | 2,34 | 2,09 – 2,60 |
Kolorektales Karzinom | 7,61 | 6,77 – 8,45 |
Bronchialkarzinom | 13,77 | 12,83 – 14,71 |
Gesamt | 11,55 | 11,23 – 11,88 |
Quelle: Zhou J et al. * Zhou, J, Hu, Z, Zhang, Q, Li, Z, Xiang, J, Yan, S, et.al. Spectrum of De Novo Cancers and Predictors in Liver Transplantation: Analysis of the Scientific Registry of Transplant Recipients Database.. PLoS One, 2016. 11 (5)(5): p. e0155179., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27171501/
Tabelle 24: Empfohlenes Tumorscreening bei Lebertransplantatempfängern
Tumor-screening | Indikation | Art der Vorsorge | Häufigkeit | Kommentar |
Hautkrebs | Alle LT Empfänger > 1 Jahr post LT | Screening durch ausgebildeten Hausarzt oderDermatologen | Alle 6-12 Monate | Empfehlung zur Nutzung von Sonnencremes mit hohem Lichtschutzfaktor Kopfbedeckung, ggf.Kleidung |
GynäkologischeVorsorge | Alle weibl. LT Empfänger > 18 Jahre | Cervix Inspektion und Abstrich mit HPV Testung | Jährlich je nach HPV Status Häufigkeit anzupassen | HPV Impfung diskutieren |
Mammakarzinom | Alle weiblichen LT Empfänger > 30 Jahre | Abtasten der Brust und Anleitung zur Eigenuntersuchung (ab 30 Jahren) Sonographie (ca. ab 40 Jahren) Mammographie (ab ca. 40 Jahren) | Jährlich Mammographie ggf. nur alle 2 Jahre | Berücksichtigung der Familien-anamnese Ggf. Testung auf BRCA Mutationen |
Urologische Vorsorge | Alle männlichen LT Empfänger > 45 Jahre | Urologische Untersuchung Urinstix PSA Rektale Untersuchung Sonographie der Prostata | jährlich | |
Kolonkarzinom | Alle LT Empfänger > 50 Jahre Alle LT Empfänger mit CED | Vorsorge-koloskopie | Alle 5 Jahre Bei CED jährlich | Berücksichtigung der Familienanamnese |
Tumore des Oropharynx | Individuell bei Patienten mit Alkohol und Nikotinabusus | HNO-Vorstellung | jährlich | |
Ösophagus-/ Magenkarzinom | Individuell bei Patienten mit Alkohol und Nikotinabusus | ÖGD | jährlich |
Abkürzungen: CED: chronisch entzündliche Darmerkrankung; ÖGD: Ösophagogastroduodenoskopie
10.3. Diagnostik und Therapie von Langzeitfolgen der Immunsuppression
Diagnostik und Therapie von Langzeitfolgen der Immunsuppression
Wie sollte die Diagnostik und Therapie von Langzeitfolgen der Immunsuppression erfolgen?
10.3.1. Niereninsuffizienz im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation
Konsensbasierte Empfehlung 10.24
Die Nierenfunktion soll in regelmäßigen Abständen durch die Bestimmung des Serum-Kreatinins, sowie einer schätzungsweisen Berechnung der Glomerulären Filtrationsrate (GFR) z.B. mittels Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) – Formel überprüft werden. Zusätzlich sollte die Messung der Albumin/Kreatinin-Ratio aus dem Spontanharn zumindest einmal jährlich durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.25
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Reduktion der CNI durchgeführt werden. Eine Umstellung auf eine CNI-freie Immunsuppression kann erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 10.26
Auf eine optimale Einstellung von Blutdruck und Blutzucker soll geachtet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.27
Bei Patienten mit dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz sollte eine Nierentransplantation erwogen werden.
Niereninsuffizienz im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation IV
Hintergrund
Die Mehrheit der Patienten nach Lebertransplantation sind von einer akuten oder chronischen Niereninsuffizienz betroffen. Seit Einführung der MELD-basierten Organallokation hat die Prävalenz der Niereninsuffizienz insgesamt noch zugenommen * Sharma, P, Schaubel, DE, Guidinger, MK, Goodrich, NP, Ojo, AO, Merion, RM, Impact of MELD-based allocation on end-stage renal disease after liver transplantation.. Am J Transplant, 2011. 11 (11)(11): p. 2372-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883908/. In bis zu 78 % der Patienten kommt es postoperativ zum Auftreten einer akuten Niereninsuffizienz, welche mit einer erhöhten Letalität, sowie einem erhöhten Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz einhergeht * Leithead, JA, Rajoriya, N, Gunson, BK, Muiesan, P, Ferguson, JW, The evolving use of higher risk grafts is associated with an increased incidence of acute kidney injury after liver transplantation.. J Hepatol, 2014. 60 (6)(6): p. 1180-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24631601/* Barri, YM, Sanchez, EQ, Jennings, LW, Melton, LB, Hays, S, Levy, MF, et.al. Acute kidney injury following liver transplantation: definition and outcome.. Liver Transpl, 2009. 15 (5)(5): p. 475-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19399734/* Thongprayoon, C, Kaewput, W, Thamcharoen, N, Bathini, T, Watthanasuntorn, K, Lertjitbanjong, P, et.al. Incidence and Impact of Acute Kidney Injury after Liver Transplantation: A Meta-Analysis.. J Clin Med, 2019. 8 (3)(3):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30884912/. Im Langzeit-Verlauf nach Lebertransplantation entwickeln bis zu 85 % der Patienten eine chronische Niereninsuffizienz in Abhängigkeit der Definition für Niereninsuffizienz, sowie der Länge des Beobachtungszeitraums * Allen, AM, Kim, WR, Therneau, TM, Larson, JJ, Heimbach, JK, Rule, AD, Chronic kidney disease and associated mortality after liver transplantation--a time-dependent analysis using measured glomerular filtration rate.. J Hepatol, 2014. 61 (2)(2): p. 286-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24713190/* Sharma, P, Goodrich, NP, Schaubel, DE, Guidinger, MK, Merion, RM, Patient-specific prediction of ESRD after liver transplantation.. J Am Soc Nephrol, 2013. 24 (12)(12): p. 2045-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24029423/. Das kumulative Risiko einer fortgeschrittenen dialyse-pflichtigen Niereninsuffizienz oder Nierentransplantation liegt zwischen 5 % und 8 % innerhalb der ersten 10 Jahre nach Transplantation * Gonwa, TA, Mai, ML, Melton, LB, Hays, SR, Goldstein, RM, Levy, MF, et.al. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment.. Transplantation, 2001. 72 (12)(12): p. 1934-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11773892/* Ojo, AO, Held, PJ, Port, FK, Wolfe, RA, Leichtman, AB, Young, EW, et.al. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ.. N Engl J Med, 2003. 349 (10)(10): p. 931-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12954741/. Mit einer chronischen Niereninsuffizienz mit einer gemessenen glomerulären Filtrationsrate (GFR) <30 ml/min/1,73m2 ist zudem ein signifikant erhöhtes Letalitätsrisiko vergesellschaftet * Allen, AM, Kim, WR, Therneau, TM, Larson, JJ, Heimbach, JK, Rule, AD, Chronic kidney disease and associated mortality after liver transplantation--a time-dependent analysis using measured glomerular filtration rate.. J Hepatol, 2014. 61 (2)(2): p. 286-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24713190/.
Das Auftreten einer chronischen Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation ist zumeist multifaktoriell. Zu den Risikofaktoren zählen eine vorbestehende Nierenerkrankung, peri-operative akute Nierenschädigung, Calcineurin-Inhibitor-basierte Immunsuppression, arterielle Hypertonie, Diabetes, Atherosklerose, sowie Nicht-Alkoholische Steatohepatitis (NASH) * Gonwa, TA, Mai, ML, Melton, LB, Hays, SR, Goldstein, RM, Levy, MF, et.al. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment.. Transplantation, 2001. 72 (12)(12): p. 1934-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11773892/* Lv, C, Zhang, Y, Chen, X, Huang, X, Xue, M, Sun, Q, et.al. New-onset diabetes after liver transplantation and its impact on complications and patient survival.. J Diabetes, 2015. 7 (6)(6): p. 881-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25676209/* Åberg, F, Gissler, M, Karlsen, TH, Ericzon, BG, Foss, A, Rasmussen, A, et.al. Differences in long-term survival among liver transplant recipients and the general population: a population-based Nordic study.. Hepatology, 2015. 61 (2)(2): p. 668-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266201/* Levitsky, J, O'Leary, JG, Asrani, S, Sharma, P, Fung, J, Wiseman, A, et.al. Protecting the Kidney in Liver Transplant Recipients: Practice-Based Recommendations From the American Society of Transplantation Liver and Intestine Community of Practice.. Am J Transplant, 2016. 16 (9)(9): p. 2532-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26932352/* VanWagner, LB, Lapin, B, Skaro, AI, Lloyd-Jones, DM, Rinella, ME, Impact of renal impairment on cardiovascular disease mortality after liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis cirrhosis.. Liver Int, 2015. 35 (12)(12): p. 2575-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25977117/. Daher ist es erforderlich, regelmäßig nach entsprechenden Risikofaktoren, wie z.B. arterielle Hypertonie und Diabetes, zu screenen und diese zeitnah zu therapieren (siehe auch Kapitel „Kardiovaskuläre Erkrankungen nach Lebertransplantation“ und „Diabetes mellitus“).
Zur Detektion und Surveillance einer chronischen Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation sollte neben regelmäßigen Bestimmungen des Serum-Kreatinins (S-Krea) zusätzlich eine Schätzung der Glomerulären Filtrationsrate (eGFR), z.B. mittels der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) – Formel, oder Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) – Formel durchgeführt werden * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Allen, AM, Kim, WR, Therneau, TM, Larson, JJ, Heimbach, JK, Rule, AD, Chronic kidney disease and associated mortality after liver transplantation--a time-dependent analysis using measured glomerular filtration rate.. J Hepatol, 2014. 61 (2)(2): p. 286-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24713190/* Levitsky, J, O'Leary, JG, Asrani, S, Sharma, P, Fung, J, Wiseman, A, et.al. Protecting the Kidney in Liver Transplant Recipients: Practice-Based Recommendations From the American Society of Transplantation Liver and Intestine Community of Practice.. Am J Transplant, 2016. 16 (9)(9): p. 2532-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26932352/* Stevens, LA, Padala, S, Levey, AS, Advances in glomerular filtration rate-estimating equations.. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2010. 19 (3)(3): p. 298-307., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20393287/. Eine mögliche Proteinurie sollte durch die Messung der Protein-/ oder auch Albumin/Kreatinin Ratio aus Spontanharn zumindest einmal jährlich erfasst werden, * Keane, WF, Eknoyan, G, Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation.. Am J Kidney Dis, 1999. 33 (5)(5): p. 1004-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10213663/* Piepoli, MF, Hoes, AW, Agewall, S, Albus, C, Brotons, C, Catapano, AL, et.al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR).. Eur Heart J, 2016. 37 (29)(29): p. 2315-2381., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27222591/, bei Patienten unter mTOR-Inhibitoren ggf. häufiger. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie und/oder Diabetes mellitus sollte zur Früherkennung einer Nierenbeteiligung stets eine Albumin/Kreatinin-Ratio bestimmt werden, welche eine noch höhere Sensitivität als die Protein/Kreatinin-Ratio aufweist * Piepoli, MF, Hoes, AW, Agewall, S, Albus, C, Brotons, C, Catapano, AL, et.al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR).. Eur Heart J, 2016. 37 (29)(29): p. 2315-2381., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27222591/.
Um eine Entstehung bzw. Aggravierung einer bestehenden chronischen Niereninsuffizienz zu vermeiden, sollte neben der Therapie bekannter obengenannter kardiovaskulärer Risikofaktoren, eine Anpassung der Immunsuppression erwogen werden * Saner, FH, Cicinnati, VR, Sotiropoulos, G, Beckebaum, S, Strategies to prevent or reduce acute and chronic kidney injury in liver transplantation.. Liver Int, 2012. 32 (2)(2): p. 179-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21745304/. Wie in Kapitel „Immunsuppression nach Lebertransplantation“ ausgeführt, kann präventiv bei de novo transplantierten Patienten ein nephroprotektives immunsuppressives Therapieschema eingesetzt werden. Sowohl durch Induktionstherapie mit Anti-Thymozyten-Globulin oder Anti-IL-2-Rezeptor-Antagonisten (wie Basiliximab oder Daclizumab) mit verzögertem Einsatz von Calcineurin-Inhibitoren * Neuberger, JM, Mamelok, RD, Neuhaus, P, Pirenne, J, Samuel, D, Isoniemi, H, et.al. Delayed introduction of reduced-dose tacrolimus, and renal function in liver transplantation: the 'ReSpECT' study.. Am J Transplant, 2009. 9 (2)(2): p. 327-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19120077/* Yoshida, EM, Marotta, PJ, Greig, PD, Kneteman, NM, Marleau, D, Cantarovich, M, et.al. Evaluation of renal function in liver transplant recipients receiving daclizumab (Zenapax), mycophenolate mofetil, and a delayed, low-dose tacrolimus regimen vs. a standard-dose tacrolimus and mycophenolate mofetil regimen: a multicenter randomized clinical trial.. Liver Transpl, 2005. 11 (9)(9): p. 1064-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16123958/* Soliman, T, Hetz, H, Burghuber, C, Györi, G, Silberhumer, G, Steininger, R, et.al. Short-term induction therapy with anti-thymocyte globulin and delayed use of calcineurin inhibitors in orthotopic liver transplantation.. Liver Transpl, 2007. 13 (7)(7): p. 1039-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600336/ wie auch durch eine niedrig dosierte CNI im Rahmen einer Dualtherapie mit Everolimus * Fischer, L, Klempnauer, J, Beckebaum, S, Metselaar, HJ, Neuhaus, P, Schemmer, P, et.al. A randomized, controlled study to assess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation--PROTECT.. Am J Transplant, 2012. 12 (7)(7): p. 1855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22494671/* Sterneck, M, Kaiser, GM, Heyne, N, Richter, N, Rauchfuss, F, Pascher, A, et.al. Long-term follow-up of five yr shows superior renal function with everolimus plus early calcineurin inhibitor withdrawal in the PROTECT randomized liver transplantation study.. Clin Transplant, 2016. 30 (6)(6): p. 741-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27160359/* De Simone, P, Nevens, F, De Carlis, L, Metselaar, HJ, Beckebaum, S, Saliba, F, et.al. Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial.. Am J Transplant, 2012. 12 (11)(11): p. 3008-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22882750/* Sterneck, M, Kaiser, GM, Heyne, N, Richter, N, Rauchfuss, F, Pascher, A, et.al. Everolimus and early calcineurin inhibitor withdrawal: 3-year results from a randomized trial in liver transplantation.. Am J Transplant, 2014. 14 (3)(3): p. 701-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24502384/* Saliba, F, De Simone, P, Nevens, F, De Carlis, L, Metselaar, HJ, Beckebaum, S, et.al. Renal function at two years in liver transplant patients receiving everolimus: results of a randomized, multicenter study.. Am J Transplant, 2013. 13 (7)(7): p. 1734-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23714399/, Mycophenolsäure (MPA)/Mycophenolat-Mofetil (MMF) * Schlitt, HJ, Barkmann, A, Böker, KH, Schmidt, HH, Emmanouilidis, N, Rosenau, J, et.al. Replacement of calcineurin inhibitors with mycophenolate mofetil in liver-transplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study.. Lancet, 2001. 357 (9256)(9256): p. 587-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11558484/* Haywood, S, Abecassis, M, Levitsky, J, The renal benefit of mycophenolate mofetil after liver transplantation.. Clin Transplant, 2011. 25 (1)(1): p. E88-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21070365/ oder auch Azathioprin * Rodríguez-Perálvarez, M, Guerrero-Misas, M, Thorburn, D, Davidson, BR, Tsochatzis, E, Gurusamy, KS, Maintenance immunosuppression for adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis.. Cochrane Database Syst Rev, 2017. 3 (3)(3): p. CD011639., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28362060/ konnte in Studien eine Verbesserung der Nierenfunktion gegenüber dem frühzeitigen und hochdosierten Einsatz von Calcineurininhibitoren erzielt werden.
Auch im Langzeitverlauf kann eine Umstellung auf eine niedrig dosierte oder CNI-freie Immunsuppression erfolgen. Allerdings zeigen Studien einen geringeren Benefit je später die Umstellung erfolgt und je mehr Kofaktoren die Niereninsuffizienz verursachen. Außerdem zeigen einige Studien ein erhöhtes Abstoßungsrisiko nach Absetzen der Calcineurininhibitoren.
So ist die Datenlage zur Konversion von einem CNI auf Sirolimus hinsichtlich der Nierenfunktion kontrovers * Teperman, L, Moonka, D, Sebastian, A, Sher, L, Marotta, P, Marsh, C, et.al. Calcineurin inhibitor-free mycophenolate mofetil/sirolimus maintenance in liver transplantation: the randomized spare-the-nephron trial.. Liver Transpl, 2013. 19 (7)(7): p. 675-89., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23775875/* Watson, CJ, Gimson, AE, Alexander, GJ, Allison, ME, Gibbs, P, Smith, JC, et.al. A randomized controlled trial of late conversion from calcineurin inhibitor (CNI)-based to sirolimus-based immunosuppression in liver transplant recipients with impaired renal function.. Liver Transpl, 2007. 13 (12)(12): p. 1694-702., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044728/* Nair, S, Eason, J, Loss, G, Sirolimus monotherapy in nephrotoxicity due to calcineurin inhibitors in liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2003. 9 (2)(2): p. 126-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12548505/* Buchholz, BM, Ferguson, JW, Schnitzbauer, AA, Nightingale, P, Schlitt, HJ, Geissler, EK, et.al. Randomized Sirolimus-based Early Calcineurin Inhibitor Reduction in Liver Transplantation: Impact on Renal Function.. Transplantation, 2020. 104 (5)(5): p. 1003-1018., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31577671/. Eine Meta-Analyse aus 2010 kam zu dem Schluss, dass die durch eine Umstellung auf Sirolimus erzielbare Verbesserung der Nierenfunktion nicht signifikant ist * Asrani, SK, Leise, MD, West, CP, Murad, MH, Pedersen, RA, Erwin, PJ, et.al. Use of sirolimus in liver transplant recipients with renal insufficiency: a systematic review and meta-analysis.. Hepatology, 2010. 52 (4)(4): p. 1360-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20815021/. Auch für eine Konversion von einem Calcineurin-Inhibitor auf Everolimus (+/- MMF) ist im Langzeitverlauf der positive Effekt auf die Nierenfunktion weniger gut belegt * De Simone, P, Metselaar, HJ, Fischer, L, Dumortier, J, Boudjema, K, Hardwigsen, J, et.al. Conversion from a calcineurin inhibitor to everolimus therapy in maintenance liver transplant recipients: a prospective, randomized, multicenter trial.. Liver Transpl, 2009. 15 (10)(10): p. 1262-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19790150/* Castroagudín, JF, Molina, E, Romero, R, Otero, E, Tomé, S, Varo, E, Improvement of renal function after the switch from a calcineurin inhibitor to everolimus in liver transplant recipients with chronic renal dysfunction.. Liver Transpl, 2009. 15 (12)(12): p. 1792-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19938140/. Eine MPA/MMF-Monotherapie kann aufgrund signifikant erhöhter Abstoßungsraten generell nicht empfohlen werden * Schlitt, HJ, Barkmann, A, Böker, KH, Schmidt, HH, Emmanouilidis, N, Rosenau, J, et.al. Replacement of calcineurin inhibitors with mycophenolate mofetil in liver-transplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study.. Lancet, 2001. 357 (9256)(9256): p. 587-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11558484/. Zusammenfassend sind somit im Langzeitverlauf die potentiellen Vorteile für die Nierenfunktion gegenüber den Risiken für die Transplantatfunktion bei Reduktion oder Absetzen der CNI sorgfältig abzuwägen. Dies sollte stets in Absprache mit dem Transplantationszentrum und nach entsprechender Aufklärung des Patienten über die Risiken der Umstellung erfolgen. Hierbei sollte auch die fehlende Zulassung von Sirolimus für lebertransplantierte Patienten Berücksichtigung finden sowie die Zulassung von Everolimus nur in Kombination mit Tacrolimus und Kortikosteroiden.
Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz, welche eine Nierentransplantation erhalten, profitieren von einer signifikanten Reduktion der Letalität * Yunhua, T, Qiang, Z, Lipeng, J, Shanzhou, H, Zebin, Z, Fei, J, et.al. Liver Transplant Recipients With End-Stage Renal Disease Largely Benefit From Kidney Transplantation.. Transplant Proc, 2018. 50 (1)(1): p. 202-210., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29407310/* Fabrizi, F, Dixit, V, Martin, P, Messa, P, Chronic kidney disease after liver transplantation: Recent evidence.. Int J Artif Organs, 2010. 33 (11)(11): p. 803-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21140356/, so dass bei lebertransplantierten Patienten mit einer fortgeschrittenen chronischer Niereninsuffizienz eine Nierentransplantation erwogen werden sollte.
10.3.2. Kardiovaskuläre Erkrankungen nach Lebertransplantation
Konsensbasierte Empfehlung 10.28
Um schwerwiegende kardiovaskuläre Komplikationen nach Lebertransplantation zu verhindern, soll eine effiziente und prompte Therapie von modifizierbaren Risikofaktoren in Form von Lebensstiländerung, medikamentösen Therapien und Modifikation der Immunsuppression erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.29
Es sollte ein normaler systemischer Blutdruck gemäß der europäischen Bluthochdruckleitlinie angestrebt werden. Als medikamentöse Therapie sollten in erster Linie Calcium-Kanal-Blocker der Dihydropyridin-Klasse, sowie ACE-Hemmer bzw. ATII-Blocker eingesetzt werden. Auch Beta-Blocker und direkte Renin-Antagonisten können eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.30
Nikotinkarenz, eine gesunde, ausgewogene Ernährung, sowie ausreichende Bewegung sollen angestrebt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Kardiovaskuläre Erkrankungen nach Lebertransplantation III
Hintergrund
Patienten nach Lebertransplantation weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komorbiditäten, sowie eine damit assoziierte erhöhte Letalität auf * Patel, SS, Lin, FP, Rodriguez, VA, Bhati, C, John, BV, Pence, T, et.al. The relationship between coronary artery disease and cardiovascular events early after liver transplantation.. Liver Int, 2019. 39 (7)(7): p. 1363-1371., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30848862/* Åberg, F, Gissler, M, Karlsen, TH, Ericzon, BG, Foss, A, Rasmussen, A, et.al. Differences in long-term survival among liver transplant recipients and the general population: a population-based Nordic study.. Hepatology, 2015. 61 (2)(2): p. 668-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266201/* Desai, S, Hong, JC, Saab, S, Cardiovascular risk factors following orthotopic liver transplantation: predisposing factors, incidence and management.. Liver Int, 2010. 30 (7)(7): p. 948-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20500807/* Johnston, SD, Morris, JK, Cramb, R, Gunson, BK, Neuberger, J, Cardiovascular morbidity and mortality after orthotopic liver transplantation.. Transplantation, 2002. 73 (6)(6): p. 901-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11923689/. Das 10-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (CVE) nach Lebertransplantation lag in einer umfassenden Meta-Analyse bei 13,6 %. Gleichzeitig war das Risiko für CVEs um 64 % größer als in einer nicht-transplantierten Kontrollpopulation * Madhwal, S, Atreja, A, Albeldawi, M, Lopez, R, Post, A, Costa, MA, Is liver transplantation a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of observational studies.. Liver Transpl, 2012. 18 (10)(10): p. 1140-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22821899/. In einer rezenten europäischen, retrospektiven Kohortenstudie traten nach 5 Jahren in 20 % der Patienten CVEs auf * Sastre, L, García, R, Gándara, JG, Ruiz, P, Lombardo, J, Colmenero, J, et.al. Incidence, Predictors, and Impact on Survival of Long-term Cardiovascular Events After Liver Transplantation.. Transplantation, 2020. 104 (2)(2): p. 317-325., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335770/. In einer etwas älteren, US-amerikanischen Studie ergaben sich 13,7 % kardiovaskulär bedingte Todesfälle nach 5 Jahren * Watt, KD, Pedersen, RA, Kremers, WK, Heimbach, JK, Charlton, MR, Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant: results of the NIDDK long-term follow-up study.. Am J Transplant, 2010. 10 (6)(6): p. 1420-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486907/.
Als Risikofaktoren für das Auftreten von CVEs konnten u.a. Alter, männliches Geschlecht, kardiovaskuläre Erkrankungen vor Transplantation, Rauchen, Diabetes, arterielle Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz, Dyslipidämie (erhöhtes small dense low-density lipoprotein (sdLDL)), sowie alkoholische und metabolische Lebererkrankungen identifiziert werden * Watt, KD, Pedersen, RA, Kremers, WK, Heimbach, JK, Charlton, MR, Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant: results of the NIDDK long-term follow-up study.. Am J Transplant, 2010. 10 (6)(6): p. 1420-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486907/* Sastre, L, García, R, Gándara, JG, Ruiz, P, Lombardo, J, Colmenero, J, et.al. Incidence, Predictors, and Impact on Survival of Long-term Cardiovascular Events After Liver Transplantation.. Transplantation, 2020. 104 (2)(2): p. 317-325., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31335770/* Siddiqui, MB, Arshad, T, Patel, S, Lee, E, Albhaisi, S, Sanyal, AJ, et.al. Small Dense Low-Density Lipoprotein Cholesterol Predicts Cardiovascular Events in Liver Transplant Recipients.. Hepatology, 2019. 70 (1)(1): p. 98-107., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30672598/* Duerinckx, N, Burkhalter, H, Engberg, SJ, Kirsch, M, Klem, ML, Sereika, SM, et.al. Correlates and Outcomes of Posttransplant Smoking in Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis.. Transplantation, 2016. 100 (11)(11): p. 2252-2263., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27479162/.
Zwischen 20 % und 82 % der Patienten nach Lebertransplantation sind von einer arteriellen Hypertension betroffen * Siddiqui, MB, Arshad, T, Patel, S, Lee, E, Albhaisi, S, Sanyal, AJ, et.al. Small Dense Low-Density Lipoprotein Cholesterol Predicts Cardiovascular Events in Liver Transplant Recipients.. Hepatology, 2019. 70 (1)(1): p. 98-107., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30672598/* Stegall, MD, Everson, GT, Schroter, G, Karrer, F, Bilir, B, Sternberg, T, et.al. Prednisone withdrawal late after adult liver transplantation reduces diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia without causing graft loss.. Hepatology, 1997. 25 (1)(1): p. 173-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8985286/* VanWagner, LB, Lapin, B, Levitsky, J, Wilkins, JT, Abecassis, MM, Skaro, AI, et.al. High early cardiovascular mortality after liver transplantation.. Liver Transpl, 2014. 20 (11)(11): p. 1306-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25044256/. Vor allem Calcineurin-Inhibitor-basierte Immunsuppression, Steroide, chronische Niereninsuffizienz, und Adipositas sind Risikofaktoren hierfür * Madhwal, S, Atreja, A, Albeldawi, M, Lopez, R, Post, A, Costa, MA, Is liver transplantation a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of observational studies.. Liver Transpl, 2012. 18 (10)(10): p. 1140-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22821899/* Desai, S, Hong, JC, Saab, S, Cardiovascular risk factors following orthotopic liver transplantation: predisposing factors, incidence and management.. Liver Int, 2010. 30 (7)(7): p. 948-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20500807/* Stegall, MD, Everson, GT, Schroter, G, Karrer, F, Bilir, B, Sternberg, T, et.al. Prednisone withdrawal late after adult liver transplantation reduces diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia without causing graft loss.. Hepatology, 1997. 25 (1)(1): p. 173-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8985286/. Der optimale Blutdruck bei Patienten nach Lebertransplantation wurde bis dato nicht untersucht, kann jedoch vermutlich entsprechend der allgemeinen Europäischen Empfehlungen der European Society of Cardiology und der European Society of Hypertension angenommen werden * Williams, B, Mancia, G, Spiering, W, Agabiti Rosei, E, Azizi, M, Burnier, M, et.al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension.. Blood Press, 2018. 27 (6)(6): p. 314-340., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30380928/* Williams, B, Mancia, G, Spiering, W, Agabiti Rosei, E, Azizi, M, Burnier, M, et.al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension.. Eur Heart J, 2018. 39 (33)(33): p. 3021-3104., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30165516/. Diese empfehlen einen Ziel-Blutdruck von <140/90 mmHg, bzw. von <130/80 mmHg bei Patienten, die eine weitere Blutdrucksenkung gut tolerieren.
Als erste therapeutische Maßnahme sollte eine individualisierte Lebensstilmodifikation im Sinne einer Gewichtsreduktion, sportlicher Betätigung und ggf. Salzrestriktion im Vordergrund stehen * Williams, B, Mancia, G, Spiering, W, Agabiti Rosei, E, Azizi, M, Burnier, M, et.al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension.. Blood Press, 2018. 27 (6)(6): p. 314-340., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30380928/. Kann der Blutdruck hiermit nicht ausreichend gesenkt werden, oder besteht bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung, sollte eine medikamentöse Therapie initiiert werden. Hierfür sollten in erster Linie Calcium-Kanal-Blocker der Dihydropyridin-Klasse (v.a. Amlodipin) eingesetzt werden * Neal, DA, Brown, MJ, Wilkinson, IB, Byrne, CD, Alexander, GJ, Hemodynamic effects of amlodipine, bisoprolol, and lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation.. Transplantation, 2004. 77 (5)(5): p. 748-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15021839/. Auch β-Blocker, kombinierte α-/β-Blocker (cave: Tacrolimus-Interaktion) können angewandt werden * Neal, DA, Brown, MJ, Wilkinson, IB, Byrne, CD, Alexander, GJ, Hemodynamic effects of amlodipine, bisoprolol, and lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation.. Transplantation, 2004. 77 (5)(5): p. 748-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15021839/. Angiotensin-Converting Enzyme (ACE)- Hemmer bzw. Angiotensin II (ATII)- Blocker sollten als Erstlinien-Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus, chronischer Niereninsuffizienz und/oder signifikanter Proteinurie eingesetzt werden * Neal, DA, Brown, MJ, Wilkinson, IB, Byrne, CD, Alexander, GJ, Hemodynamic effects of amlodipine, bisoprolol, and lisinopril in hypertensive patients after liver transplantation.. Transplantation, 2004. 77 (5)(5): p. 748-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15021839/. Allerdings ist v.a. in Kombination mit Tacrolimus das Risiko einer Hyperkaliämie erhöht. Zusätzlich kann der Einsatz von Diuretika erforderlich sein. Zu beachten ist, dass entsprechend epidemiologischer Untersuchungen aus Dänemark unter Hydrochlorothiazid ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Hautmalignome besteht * Pedersen, SA, Gaist, D, Schmidt, SAJ, Hölmich, LR, Friis, S, Pottegård, A, Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark.. J Am Acad Dermatol, 2018. 78 (4)(4): p. 673-681.e9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29217346/. Insbesondere bei Risikopatienten sollten daher andere Präparate bevorzugt eingesetzt werden. Des Weiteren kann eine Reduktion der CNI-Dosis bzw. eine Umstellung auf mTOR-Inhibitoren erwogen werden, sowie eine Reduktion oder Absetzen der Steroide durchgeführt werden * McKenna, GJ, Trotter, JF, Klintmalm, E, Ruiz, R, Onaca, N, Testa, G, et.al. Sirolimus and cardiovascular disease risk in liver transplantation.. Transplantation, 2013. 95 (1)(1): p. 215-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23232369/* D'Avola, D, Cuervas-Mons, V, Martí, J, Ortiz de Urbina, J, Lladó, L, Jimenez, C, et.al. Cardiovascular morbidity and mortality after liver transplantation: The protective role of mycophenolate mofetil.. Liver Transpl, 2017. 23 (4)(4): p. 498-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28160394/.
Patienten sollten ermutigt werden, regelmäßig eine Selbstmessung des Blutdrucks durchzuführen. Der Blutdruck sollte i.R. der Ambulanzvisiten regelmäßig kontrolliert werden. Im Falle einer arteriellen Hypertonie sollte ein Screening für Hypertensions-mediierte Organschäden durchgeführt werden (Basis-Screening: 12-Kanal-EKG, Protein/Kreatinin- bzw. Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin, S-Kreatinin und eGFR, Fundoskopie; Detailliertes Screening: Echokardiographie, Carotis-Vertrebralis-Doppler-Sonographie, Abdomen-Sonographie inkl. Doppler-Sonographie der Nierenarterien) * Williams, B, Mancia, G, Spiering, W, Agabiti Rosei, E, Azizi, M, Burnier, M, et.al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension.. Blood Press, 2018. 27 (6)(6): p. 314-340., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30380928/* Williams, B, Mancia, G, Spiering, W, Agabiti Rosei, E, Azizi, M, Burnier, M, et.al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension.. Eur Heart J, 2018. 39 (33)(33): p. 3021-3104., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30165516/.
10.3.3. Metabolisches Syndrom nach Lebertransplantation
10.3.3.1. Hyperlipidämie
Konsensbasierte Empfehlung 10.31
Die Messung der Nüchtern-Blutfettwerte Gesamt-Cholesterin, High Density Lipoprotein (HDL), Low Density Lipoprotein (LDL) und Triglyzeride soll zumindest einmal jährlich erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.32
Sofern Lebensstilmodifikation und Ernährungsumstellung zur Reduktion einer Hypercholesterinämie nicht den gewünschten Therapieerfolg erbringen, sollte eine Statin-Therapie mit vorzugsweise Pravastatin, Fluvastatin oder alternativ mit niedrig dosiertem Atorvastatin oder Rosuvastatin eingesetzt werden. Sofern hiermit keine ausreichende Kontrolle zu erzielen ist, kann eine Therapieerweiterung mit Ezetimib erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.33
Bei Hypertriglyceridämie können Omega-3-Fettsäuren und Fibrate eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.34
Bei therapierefraktärer Hyperlipidämie kann eine Anpassung der Immunsuppression erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Hyperlipidämie IV
Hintergrund
Dyslipidämie ist ein wichtiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen nach Lebertransplantation und betrifft etwa 40 % bis 66 % der Patienten * Watt, KD, Charlton, MR, Metabolic syndrome and liver transplantation: a review and guide to management.. J Hepatol, 2010. 53 (1)(1): p. 199-206., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20451282/* Watt, KD, Pedersen, RA, Kremers, WK, Heimbach, JK, Charlton, MR, Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant: results of the NIDDK long-term follow-up study.. Am J Transplant, 2010. 10 (6)(6): p. 1420-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486907/. Kürzlich wurde in einer Beobachtungsstudie gezeigt, dass v.a. auch sdLDL einen unabhängigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse nach Lebertransplantation darstellen und dem herkömmlichen LDL als prädiktiver Faktor überlegen ist * Siddiqui, MB, Arshad, T, Patel, S, Lee, E, Albhaisi, S, Sanyal, AJ, et.al. Small Dense Low-Density Lipoprotein Cholesterol Predicts Cardiovascular Events in Liver Transplant Recipients.. Hepatology, 2019. 70 (1)(1): p. 98-107., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30672598/.
Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren und Steroide sind neben höherem Alter, Übergewicht bzw. Adipositas, sowie genetischen Faktoren eine Hauptursache für das Auftreten einer Hyperlipidämie nach Lebertransplantation * Zimmermann, A, Zobeley, C, Weber, MM, Lang, H, Galle, PR, Zimmermann, T, Changes in lipid and carbohydrate metabolism under mTOR- and calcineurin-based immunosuppressive regimen in adult patients after liver transplantation.. Eur J Intern Med, 2016. 29 (): p. 104-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26775180/* Ling, Q, Xu, X, Wang, K, Wang, C, Xiang, P, Zhang, X, et.al. Donor PPARα Gene Polymorphisms Influence the Susceptibility to Glucose and Lipid Disorders in Liver Transplant Recipients: A Strobe-Compliant Observational Study.. Medicine (Baltimore), 2015. 94 (35)(35): p. e1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26334901/* Chhatrala, R, Siddiqui, MB, Stravitz, RT, Driscoll, C, Sanyal, A, Sargeant, C, et.al. Evolution of serum atherogenic risk in liver transplant recipients: Role of lipoproteins and metabolic and inflammatory markers.. Liver Transpl, 2015. 21 (5)(5): p. 623-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25762084/.
Eindeutige Grenzwerte, ab welchen behandelt werden soll, sind im Lebertransplantations-Setting nicht vorhanden. Es wird auf die aktuellen Richtlinien der European Society of Cardiology verwiesen * 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk.. Atherosclerosis, 2019. 290 (): p. 140-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591002/. Diese empfehlen als Erstlinientherapie die Gabe von Statinen. Bei Patienten nach Lebertransplantation muss hier allerdings bedacht werden, dass 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase – Inhibitoren via CYP3A4 signifikante Interaktionen mit Calcineurin-Inhibitoren aufweisen, welche mit einem deutlich erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse einhergehen * Omar, MA, Wilson, JP, Cox, TS, Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors.. Ann Pharmacother, 2001. 35 (9)(9): p. 1096-107., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11573861/* Asberg, A, Interactions between cyclosporin and lipid-lowering drugs: implications for organ transplant recipients.. Drugs, 2003. 63 (4)(4): p. 367-78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12558459/. Daher sollten hydrophile Statine wie Pravastatin und Fluvastatin bevorzugt eingesetzt werden, da diese nicht via CYP 3A4 metabolisiert werden * Imagawa, DK, Dawson, S, Holt, CD, Kirk, PS, Kaldas, FM, Shackleton, CR, et.al. Hyperlipidemia after liver transplantation: natural history and treatment with the hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor pravastatin.. Transplantation, 1996. 62 (7)(7): p. 934-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8878387/. Atorvastatin (maximal Dosis 10 mg/Tag) oder auch Rosuvastatin (maximal 5 mg/Tag) können aufgrund der nicht so stark ausgeprägten Interaktion mit CNI und mTOR-Inhibitoren in ggf. reduzierterer Tagesdosis verordnet werden.
Wenn maximal mögliche Statin-Dosen nicht ausreichen, um das gewünschte Behandlungsziel zu erreichen, wird die zusätzliche Gabe von Ezetimib empfohlen. In der Sekundärprophylaxe werden Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) – Inhibitoren zusätzlich zu Statinen und Ezetimib empfohlen, wenn damit das Behandlungsziel nicht erreicht wurde * 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk.. Atherosclerosis, 2019. 290 (): p. 140-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591002/. Hierzu muss allerdings erwähnt werden, dass sowohl zu Ezetimib als auch zu PSCK9-Inhibitoren derzeit noch keine Daten bei transplantierten Patienten vorliegen.
Zur Behandlung der isolierten Hypertriglyceridämie können zudem Omega-3-Fettsäuren und Fibrate erwogen werden * 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk.. Atherosclerosis, 2019. 290 (): p. 140-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31591002/.
In therapierefraktären Fällen sollte letztlich eine Anpassung der Immunsuppression erwogen werden * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Zimmermann, A, Zobeley, C, Weber, MM, Lang, H, Galle, PR, Zimmermann, T, Changes in lipid and carbohydrate metabolism under mTOR- and calcineurin-based immunosuppressive regimen in adult patients after liver transplantation.. Eur J Intern Med, 2016. 29 (): p. 104-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26775180/. Grundsätzlich kann eine Reduktion der Calcineurininhibitor- bzw. mTOR-Inhibitor Dosis zugunsten des Einsatzes von MMF erwogen werden. Auch die Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus kann eine Dyslipidämie verbessern * Roy, A, Kneteman, N, Lilly, L, Marotta, P, Peltekian, K, Scudamore, C, et.al. Tacrolimus as intervention in the treatment of hyperlipidemia after liver transplant.. Transplantation, 2006. 82 (4)(4): p. 494-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16926593/* Davis, BC, Shadab Siddiqui, M, Liver Transplantation: the Role of Metabolic Syndrome.. Curr Treat Options Gastroenterol, 2017. 15 (2)(2): p. 316-331., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28432575/. Der klinische Benefit einer Umstellung von mTOR-Inhibitoren auf Tacrolimus aufgrund einer Dyslipidämie zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos ist derzeit nicht gesichert * Kurdi, A, Martinet, W, De Meyer, GRY, mTOR Inhibition and Cardiovascular Diseases: Dyslipidemia and Atherosclerosis.. Transplantation, 2018. 102 (2S Suppl 1)(2S Suppl 1): p. S44-S46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28230638/.
10.3.3.2. Adipositas/Gewichtskontrolle
Konsensbasierte Empfehlung 10.35
Patienten mit Übergewicht oder Adipositas sollen eine Diätberatung erhalten und zu regelmäßigem Sport ermutigt werden, am besten im Rahmen medizinischer Gewichtsreduktionsprogramme.
Konsensbasierte Empfehlung 10.36
In Patienten mit morbider Adipositas (BMI ≥40 kg/m²), oder schwerer Adipositas (BMI ≥35 kg/m²) und Adipositas-assoziierten Begleiterkrankungen ohne Ansprechen auf Gewichtsreduktionsprogramme kann ein bariatrisch-metabolischer Eingriff erwogen werden.
Adipositas/Gewichtskontrolle II
Hintergrund
Übergewicht und Bewegungsarmut sind nicht nur mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, sondern auch hepatischen Risiken verbunden * Beckmann, S, Denhaerynck, K, Stampf, S, Saigi-Morgui, N, Binet, I, Koller, M, et.al. New-onset obesity after liver transplantation-outcomes and risk factors: the Swiss Transplant Cohort Study.. Transpl Int, 2018. 31 (11)(11): p. 1254-1267., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29984844/* Simon, TG, Kim, MN, Luo, X, Yang, W, Ma, Y, Chong, DQ, et.al. Physical activity compared to adiposity and risk of liver-related mortality: Results from two prospective, nationwide cohorts.. J Hepatol, 2020. 72 (6)(6): p. 1062-1069., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31954204/* Kim, D, Murag, S, Cholankeril, G, Cheung, A, Harrison, SA, Younossi, ZM, et.al. Physical Activity, Measured Objectively, Is Associated With Lower Mortality in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021. 19 (6)(6): p. 1240-1247.e5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32683103/. Transplantierte haben ein erhebliches Risiko für die Entwicklung von Übergewicht, Adipositas, metabolischem Syndrom sowie den damit einhergehenden Komorbiditäten * Everhart, JE, Lombardero, M, Lake, JR, Wiesner, RH, Zetterman, RK, Hoofnagle, JH, Weight change and obesity after liver transplantation: incidence and risk factors.. Liver Transpl Surg, 1998. 4 (4)(4): p. 285-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649642/* Richards, J, Gunson, B, Johnson, J, Neuberger, J, Weight gain and obesity after liver transplantation.. Transpl Int, 2005. 18 (4)(4): p. 461-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15773968/* Laryea, M, Watt, KD, Molinari, M, Walsh, MJ, McAlister, VC, Marotta, PJ, et.al. Metabolic syndrome in liver transplant recipients: prevalence and association with major vascular events.. Liver Transpl, 2007. 13 (8)(8): p. 1109-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17663411/* Bianchi, G, Marchesini, G, Marzocchi, R, Pinna, AD, Zoli, M, Metabolic syndrome in liver transplantation: relation to etiology and immunosuppression.. Liver Transpl, 2008. 14 (11)(11): p. 1648-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18975273/* Lattanzi, B, D'Ambrosio, D, Tavano, D, Pitoni, D, Mennini, G, Ginanni Corradini, S, et.al. Weight Gain and . Nutrients, 2019. 11 (12)(12):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31835505/* Alves, BC, Bruch-Bertani, JP, Galinatti, CBM, Garbin, CC, Álvares-da-Silva, MR, Dall'Alba, V, Obesity, dynapenia and high cardiovascular risk co-exist in post-liver transplant setting: results of a cross-sectional study.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2019. 43 (2)(2): p. 140-147., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30301681/* Li, XY, Tan, HK, Loh, YH, New-onset cardiovascular risk factors following liver transplantation: A cohort analysis in Singapore.. Ann Acad Med Singap, 2021. 50 (7)(7): p. 548-555., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34342335/.
Gewichtszunahme nach Lebertransplantation ist häufig und findet v. a. in den ersten 6 Monaten nach Transplantation statt * Beckmann, S, Denhaerynck, K, Stampf, S, Saigi-Morgui, N, Binet, I, Koller, M, et.al. New-onset obesity after liver transplantation-outcomes and risk factors: the Swiss Transplant Cohort Study.. Transpl Int, 2018. 31 (11)(11): p. 1254-1267., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29984844/. Im Schnitt kommt es zu einer Gewichtszunahme von etwa 4,8 bis 9,5 kg innerhalb von 3 Jahren * Richards, J, Gunson, B, Johnson, J, Neuberger, J, Weight gain and obesity after liver transplantation.. Transpl Int, 2005. 18 (4)(4): p. 461-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15773968/, * Beckmann, S, Nikolic, N, Denhaerynck, K, Binet, I, Koller, M, Boely, E, et.al. Evolution of body weight parameters up to 3 years after solid organ transplantation: The prospective Swiss Transplant Cohort Study.. Clin Transplant, 2017. 31 (3)(3):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28008650/. Nach 3 Jahren sind etwa 31 % der Patienten von einer Adipositas (BMI >30 kg/m2) betroffen * Everhart, JE, Lombardero, M, Lake, JR, Wiesner, RH, Zetterman, RK, Hoofnagle, JH, Weight change and obesity after liver transplantation: incidence and risk factors.. Liver Transpl Surg, 1998. 4 (4)(4): p. 285-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649642/ * Richards, J, Gunson, B, Johnson, J, Neuberger, J, Weight gain and obesity after liver transplantation.. Transpl Int, 2005. 18 (4)(4): p. 461-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15773968/. Risikofaktoren für Gewichtszunahme sind Alter >50 Jahre und chronische Lebererkrankung als Indikation zur Lebertransplantation * Richards, J, Gunson, B, Johnson, J, Neuberger, J, Weight gain and obesity after liver transplantation.. Transpl Int, 2005. 18 (4)(4): p. 461-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15773968/. In einer niederländischen Kohortenstudie hatten Patienten, die 12 Monate nach Transplantation adipös waren, ein doppelt so hohes Mortalitätsrisiko wie normalgewichtige * van Son, J, Stam, SP, Gomes-Neto, AW, Osté, MCJ, Blokzijl, H, van den Berg, AP, et.al. Post-transplant obesity impacts long-term survival after liver transplantation.. Metabolism, 2020. 106 (): p. 154204., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32173406/. In der prospektiven Schweizer Kohorte hatten 21 % der transplantierten Patienten eine neu aufgetretene Adipositas innerhalb der 6-jährigen Nachbeobachtungszeit und bei 1/3 der Patienten kam es zu einem kardiovaskulären Ereignis. Dabei hatten Patienten mit einer neu aufgetretenen Adipositas ein fast dreifach höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse * Beckmann, S, Denhaerynck, K, Stampf, S, Saigi-Morgui, N, Binet, I, Koller, M, et.al. New-onset obesity after liver transplantation-outcomes and risk factors: the Swiss Transplant Cohort Study.. Transpl Int, 2018. 31 (11)(11): p. 1254-1267., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29984844/. Eine Analyse des US-Transplantationsregisters zeigte an Daten von 61677 transplantierten Patienten, dass höheres Alter, männliches Geschlecht, BMI des Empfängers und eine Sirolimus-basierte Immunsuppression unabhängige Prädiktoren für die Entwicklung eines neuen Diabetes mellitus waren. Dabei war ein neu aufgetretener Diabetes mit einem schlechteren 10-Jahresüberleben verbunden * Bhat, V, Tazari, M, Watt, KD, Bhat, M, New-Onset Diabetes and Preexisting Diabetes Are Associated With Comparable Reduction in Long-Term Survival After Liver Transplant: A Machine Learning Approach.. Mayo Clin Proc, 2018. 93 (12)(12): p. 1794-1802., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30522594/ Aufgrund der steigenden Prävalenz von MASH bei Patienten auf der Warteliste muss auch mit einer Zunahme an metabolischen Komplikationen in der Transplantationsnachsorge gerechnet werden.
Transplantierte Patienten weisen häufig eine disproportionale Zunahme der Fettmasse bei gleichzeitig bestehender Sarkopenie auf * Plank, LD, Metzger, DJ, McCall, JL, Barclay, KL, Gane, EJ, Streat, SJ, et.al. Sequential changes in the metabolic response to orthotopic liver transplantation during the first year after surgery.. Ann Surg, 2001. 234 (2)(2): p. 245-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11505071/* Hussaini, SH, Oldroyd, B, Stewart, SP, Soo, S, Roman, F, Smith, MA, et.al. Effects of orthotopic liver transplantation on body composition.. Liver, 1998. 18 (3)(3): p. 173-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9716227/* Merli, Manuela, Giusto, Michela, Riggio, Oliviero, Gentili, Federica, Molinaro, Antonio, Attili, Adolfo Francesco, et.al. Improvement of nutritional status in malnourished cirrhotic patients one year after liver transplantation, 2011. 6(3): p. e142 - e147., https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1751499111000187, * Schütz, T, Hudjetz, H, Roske, AE, Katzorke, C, Kreymann, G, Budde, K, et.al. Weight gain in long-term survivors of kidney or liver transplantation--another paradigm of sarcopenic obesity?. Nutrition, 2012. 28 (4)(4): p. 378-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22304858/* Anastácio, LR, Ferreira, LG, Ribeiro, HS, Diniz, KGD, Lima, AS, Correia, MITD, et.al. SARCOPENIA, OBESITY AND SARCOPENIC OBESITY IN LIVER TRANSPLANTATION: A BODY COMPOSITION PROSPECTIVE STUDY.. Arq Bras Cir Dig, 2019. 32 (2)(2): p. e1434., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31038559/; diese metabolische Dysfunktion sollte in der Rehabilitation berücksichtigt werden. Die Konstellation der sarkopenen Adipositas stellt eine Herausforderung dar, der durch eine Physiotherapie und Ernährungsberatung integrierendes postoperatives Rehabilitationskonzept begegnet werden sollte, um die bereits vor LT existenten metabolischen Folgen der chronischen Lebererkrankung gezielt zu adressieren * Schütz, T, Hudjetz, H, Roske, AE, Katzorke, C, Kreymann, G, Budde, K, et.al. Weight gain in long-term survivors of kidney or liver transplantation--another paradigm of sarcopenic obesity?. Nutrition, 2012. 28 (4)(4): p. 378-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22304858/* Painter, P, Krasnoff, J, Paul, SM, Ascher, NL, Physical activity and health-related quality of life in liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2001. 7 (3)(3): p. 213-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244162/* Krasnoff, JB, Vintro, AQ, Ascher, NL, Bass, NM, Dodd, MJ, Painter, PL, Objective measures of health-related quality of life over 24 months post-liver transplantation.. Clin Transplant, 2005. 19 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15659126/* Krasnoff, JB, Vintro, AQ, Ascher, NL, Bass, NM, Paul, SM, Dodd, MJ, et.al. A randomized trial of exercise and dietary counseling after liver transplantation.. Am J Transplant, 2006. 6 (8)(8): p. 1896-905., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16889545/* Merli, M, Giusto, M, Gentili, F, Novelli, G, Ferretti, G, Riggio, O, et.al. Nutritional status: its influence on the outcome of patients undergoing liver transplantation.. Liver Int, 2010. 30 (2)(2): p. 208-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19840246/* Didsbury, M, McGee, RG, Tong, A, Craig, JC, Chapman, JR, Chadban, S, et.al. Exercise training in solid organ transplant recipients: a systematic review and meta-analysis.. Transplantation, 2013. 95 (5)(5): p. 679-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23364480/* Román, E, Torrades, MT, Nadal, MJ, Cárdenas, G, Nieto, JC, Vidal, S, et.al. Randomized pilot study: effects of an exercise programme and leucine supplementation in patients with cirrhosis.. Dig Dis Sci, 2014. 59 (8)(8): p. 1966-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24599772/* Dunn, MA, Josbeno, DA, Schmotzer, AR, Tevar, AD, DiMartini, AF, Landsittel, DP, et.al. The gap between clinically assessed physical performance and objective physical activity in liver transplant candidates.. Liver Transpl, 2016. 22 (10)(10): p. 1324-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27348200/* Totti, V, Tamè, M, Burra, P, Mosconi, G, Roi, GS, Sella, G, et.al. Physical Condition, Glycemia, Liver Function, and Quality of Life in Liver Transplant Recipients After a 12-Month Supervised Exercise Program.. Transplant Proc, 2019. 51 (9)(9): p. 2952-2957., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31607623/. Zu beachten ist, dass unter veränderter Diät sich die Resorption der CNI ändern kann, so dass hier zusätzlich Kontrollen des Talspiegels erfolgen sollten.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann zur Gewichtsreduktion die Verordnung von GLP1-Rezeptor Agonisten (z.B. Liraglutid) oder auch SGLT-2-Inhibitoren (Gliflozine) erwogen werden, die sich bei nicht-transplantierten Patienten günstig auf das kardiovaskuläre Risiko auswirken * Lin, CH, Shao, L, Zhang, YM, Tu, YJ, Zhang, Y, Tomlinson, B, et.al. An evaluation of liraglutide including its efficacy and safety for the treatment of obesity.. Expert Opin Pharmacother, 2020. 21 (3)(3): p. 275-285., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31790314/* Pereira, MJ, Eriksson, JW, Emerging Role of SGLT-2 Inhibitors for the Treatment of Obesity.. Drugs, 2019. 79 (3)(3): p. 219-230., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30701480/. Daten zu Patienten nach Lebertransplantation fehlen jedoch.
Die Indikation zur Bariatrischen Chirurgie bei adipösen Patienten mit BMI ≥35 kg/m2 sollte entsprechend der S3 Leitlinie Chirurgie der Adipositas und metabolischen Erkrankungen erfolgen * Dietrich, A, Aberle, J, Wirth, A, Müller-Stich, B, Schütz, T, Tigges, H, Obesity Surgery and the Treatment of Metabolic Diseases.. Dtsch Arztebl Int, 2018. 115 (42)(42): p. 705-711., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30479251/* Moctezuma-Velazquez, C, Márquez-Guillén, E, Torre, A, Obesity in the Liver Transplant Setting.. Nutrients, 2019. 11 (11)(11):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31652761/* Lazzati, A, Iannelli, A, Schneck, AS, Nelson, AC, Katsahian, S, Gugenheim, J, et.al. Bariatric surgery and liver transplantation: a systematic review a new frontier for bariatric surgery.. Obes Surg, 2015. 25 (1)(1): p. 134-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25337867/. Bei lebertransplantierten Patienten sollte ein ggf. erhöhtes operatives und perioperatives Risiko in Betracht gezogen werden. In kleinen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine laparoskopische Sleeve-Gastrektomie technisch ohne erhöhtes operatives Risiko durchführbar war, allerdings mit längerem Krankenhausaufenthalt postoperativ verbunden war * Bou Nassif, G, Salloum, C, Paolino, L, Azoulay, D, Lazzati, A, Laparoscopic Sleeve Gastrectomy After Orthotopic Liver Transplantation, Video Reported.. Obes Surg, 2019. 29 (4)(4): p. 1436-1438., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30725432/* Tsamalaidze, L, Stauffer, JA, Arasi, LC, Villacreses, DE, Franco, JSS, Bowers, S, et.al. Laparoscopic Sleeve Gastrectomy for Morbid Obesity in Patients After Orthotopic Liver Transplant: a Matched Case-Control Study.. Obes Surg, 2018. 28 (2)(2): p. 444-450., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28766265/. Im Langzeitverlauf kam es ebenfalls, wie bei nicht transplantierten Patienten, zur Reduktion des BMIs * Bou Nassif, G, Salloum, C, Paolino, L, Azoulay, D, Lazzati, A, Laparoscopic Sleeve Gastrectomy After Orthotopic Liver Transplantation, Video Reported.. Obes Surg, 2019. 29 (4)(4): p. 1436-1438., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30725432/* Tsamalaidze, L, Stauffer, JA, Arasi, LC, Villacreses, DE, Franco, JSS, Bowers, S, et.al. Laparoscopic Sleeve Gastrectomy for Morbid Obesity in Patients After Orthotopic Liver Transplant: a Matched Case-Control Study.. Obes Surg, 2018. 28 (2)(2): p. 444-450., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28766265/. Eine möglicherweise post-operativ veränderte Resorption der Immunsuppression sollte bedacht werden * Cotter, TG, Charlton, M, Nonalcoholic Steatohepatitis After Liver Transplantation.. Liver Transpl, 2020. 26 (1)(1): p. 141-159., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31610081/ und ein regelmäßiges Monitoring der Talspiegel erfolgen.
10.3.3.3. NAFLD/NASH
Konsensbasierte Empfehlung 10.37
Bei Verdacht auf rekurrente oder de novo NAFLD/NASH sollte eine Sonographie durchgeführt werden. Ergänzend kann eine transiente Elastographie mit Bestimmung des Controlled Attenuation Parameter (CAP) erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 10.38
Zur Bestätigung einer NAFLD/NASH und zum Ausschluss anderer Ursachen sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Zu nicht-invasiven Biomarkern ist derzeit aufgrund fehlender Datenlage keine evidenzbasierte Empfehlung möglich.
Konsensbasierte Empfehlung 10.39
Zur Therapie der de novo-NAFLD/NASH bzw. rekurrenten NAFLD/NASH soll in erster Linie eine Lebensstilmodifikation erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 10.40
Begleiterkrankungen wie Adipositas, arterielle Hypertonie, Insulinresistenz/Diabetes mellitus, Dyslipidämie und Hyperurikämie sollten regelmäßig erfasst und mit geeigneten Maßnahmen kontrolliert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.41
Die medikamentöse Therapie der NASH soll anhand aktueller Leitlinien DGVS erfolgen.
NAFLD/NASH V
Hintergrund
Die Inzidenz der NAFLD hat seit den 1990er Jahren deutlich zugenommen, sodass sie aktuell die häufigste chronische Lebererkrankung mit einer Prävalenz von 25 % weltweit darstellt * Younossi, ZM, Koenig, AB, Abdelatif, D, Fazel, Y, Henry, L, Wymer, M, Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes.. Hepatology, 2016. 64 (1)(1): p. 73-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26707365/* Allen, AM, Therneau, TM, Larson, JJ, Coward, A, Somers, VK, Kamath, PS, Nonalcoholic fatty liver disease incidence and impact on metabolic burden and death: A 20 year-community study.. Hepatology, 2018. 67 (5)(5): p. 1726-1736., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941364/. Bei einem Großteil der Patienten mit NAFLD ist dieser Teil eines metabolischen Syndroms und geht sowohl prä- als auch posttransplant mit einem erhöhten kardiovaskulären und Malignom-Risiko einher * Germani, G, Laryea, M, Rubbia-Brandt, L, Egawa, H, Burra, P, OʼGrady, J, et.al. Management of Recurrent and De Novo NAFLD/NASH After Liver Transplantation.. Transplantation, 2019. 103 (1)(1): p. 57-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30335694/* Adam, R, McMaster, P, O'Grady, JG, Castaing, D, Klempnauer, JL, Jamieson, N, et.al. Evolution of liver transplantation in Europe: report of the European Liver Transplant Registry.. Liver Transpl, 2003. 9 (12)(12): p. 1231-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14625822/. Das Langzeit-Überleben von Patienten nach Lebertransplantation für NAFLD/NASH ist in einer aktuellen ELTR-Analyse vergleichbar mit anderen Indikationen * Haldar, D, Kern, B, Hodson, J, Armstrong, MJ, Adam, R, Berlakovich, G, et.al. Outcomes of liver transplantation for non-alcoholic steatohepatitis: A European Liver Transplant Registry study.. J Hepatol, 2019. 71 (2)(2): p. 313-322., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31071367/. In einer Analyse von UNOS-Daten lag das Transplantat-Überleben nach 10 Jahren bei 61 % und war damit ähnlich wie bei Patienten, welche aufgrund einer alkohol-assoziierten Leberzirrhose transplantiert wurden (59 %), war jedoch signifikant schlechter als in anderen Indikationen (PSC, PBC, AIH und HBV: 74 %, 71 %, 67 % bzw. 71 %) * Cotter, TG, Charlton, M, Nonalcoholic Steatohepatitis After Liver Transplantation.. Liver Transpl, 2020. 26 (1)(1): p. 141-159., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31610081/.
Bei bis zu 40 % bzw. 78 % der Patienten kommt es 5 Jahre bzw. 10 Jahre nach Transplantation zum Auftreten einer NAFLD-Rekurrenz * Yalamanchili, K, Saadeh, S, Klintmalm, GB, Jennings, LW, Davis, GL, Nonalcoholic fatty liver disease after liver transplantation for cryptogenic cirrhosis or nonalcoholic fatty liver disease.. Liver Transpl, 2010. 16 (4)(4): p. 431-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20373454/* Dureja, P, Mellinger, J, Agni, R, Chang, F, Avey, G, Lucey, M, et.al. NAFLD recurrence in liver transplant recipients.. Transplantation, 2011. 91 (6)(6): p. 684-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21248661/* Narayanan, P, Mara, K, Izzy, M, Dierkhising, R, Heimbach, J, Allen, AM, et.al. Recurrent or De Novo Allograft Steatosis and Long-term Outcomes After Liver Transplantation.. Transplantation, 2019. 103 (1)(1): p. e14-e21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29994981/. Bei bis zu 20 %, bzw. 44 % kommt es nach 5 bzw. 10 Jahren zu einem Auftreten einer de novo NAFLD * Narayanan, P, Mara, K, Izzy, M, Dierkhising, R, Heimbach, J, Allen, AM, et.al. Recurrent or De Novo Allograft Steatosis and Long-term Outcomes After Liver Transplantation.. Transplantation, 2019. 103 (1)(1): p. e14-e21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29994981/. Eine aktuelle Meta-Analyse (17 Studien, 2.378 Patienten) beschreibt sogar Raten von 82 %, bzw. 78 % ≥ 5 Jahre nach Transplantation für rekurrente NAFLD, sowie de novo NAFLD * Saeed, N, Glass, L, Sharma, P, Shannon, C, Sonnenday, CJ, Tincopa, MA, Incidence and Risks for Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Steatohepatitis Post-liver Transplant: Systematic Review and Meta-analysis.. Transplantation, 2019. 103 (11)(11): p. e345-e354., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31415032/. Die Raten für NASH-Rekurrenz, bzw. de novo NASH lagen bei 38 % bzw. 17 %.
Die Risikofaktoren für eine NAFLD-Rekurrenz sind Hypertriglyceridämie nach Transplantation sowie hoher BMI vor und nach Transplantation * Dureja, P, Mellinger, J, Agni, R, Chang, F, Avey, G, Lucey, M, et.al. NAFLD recurrence in liver transplant recipients.. Transplantation, 2011. 91 (6)(6): p. 684-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21248661/. Risikofaktoren für eine de novo NAFLD sind hoher BMI/Gewichtszunahme, mTOR-Inhibitor-basierte Immunsuppression, Metabolisches Syndrom/Diabetes mellitus Typ II, Steatose im Transplantat, Alkohol-assoziierte Leberzirrhose als Transplant-Indikation, sowie Hepatitis-C-Virus-Infektion * Dumortier, J, Giostra, E, Belbouab, S, Morard, I, Guillaud, O, Spahr, L, et.al. Non-alcoholic fatty liver disease in liver transplant recipients: another story of "seed and soil".. Am J Gastroenterol, 2010. 105 (3)(3): p. 613-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20040915/* Galvin, Z, Rajakumar, R, Chen, E, Adeyi, O, Selzner, M, Grant, D, et.al. Predictors of De Novo Nonalcoholic Fatty Liver Disease After Liver Transplantation and Associated Fibrosis.. Liver Transpl, 2019. 25 (1)(1): p. 56-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30609189/. Daten zu medikamentöser Therapie der NASH post-transplant liegen nicht vor und müssen unter Berücksichtigung von Medikamenten-Wechselwirkungen mit der Immunsuppression erfolgen * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.. Obes Facts, 2016. 9 (2)(2): p. 65-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27055256/. Entsprechend der aktuellen Daten bei nichttransplantierten Patienten kann eine Therapie mit Glitazonen, Vitamin E oder Ursodeoxycholsäure erwogen werden. Diesbezüglich verweisen wir auf die S2k Leitlinie zur nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (PMID 26167698).
Um modifizierbare Risikofaktoren möglichst einzuschränken, sollte darauf geachtet werden, die Gewichtszunahme in den ersten 6 bis 12 Monaten nach Transplantation und damit das Auftreten von Übergewicht und Adipositas nach Transplantation möglichst gering zu halten (siehe auch Abschnitt Adipositas). Des Weiteren ist die Prävention bzw. Therapie von Diabetes, Hypertonie und Dyslipidämie zur Vermeidung kardiovaskulärer Events von hoher Relevanz (siehe entsprechende Kapitel).
Zum Screening bzw. zur Surveillance einer rekurrenten oder de novo NAFLD erwies sich eine Kombination aus ALT und Ultraschalluntersuchung als effizient: eine ALT <40 IU/l in Kombination mit einem fehlendem Hinweis auf eine Steatose im Ultraschall ergab einen Negativen Prädiktiven Wert von 100 % für den histologischen Nachweis einer rekurrenten NASH * Singal, AK, Bashar, H, Anand, BS, Jampana, SC, Singal, V, Kuo, YF, Outcomes after liver transplantation for alcoholic hepatitis are similar to alcoholic cirrhosis: exploratory analysis from the UNOS database.. Hepatology, 2012. 55 (5)(5): p. 1398-405., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22213344/. Daten zu nicht-invasiven Biomarkern, sowie zur nicht-invasiven Fibrosemessung mittels Elastographie-Verfahren zur Diagnose einer NAFLD/NASH nach LT fehlen weitestgehend * Bhat, M, Tazari, M, Sebastiani, G, Performance of transient elastography and serum fibrosis biomarkers for non-invasive evaluation of recurrent fibrosis after liver transplantation: A meta-analysis.. PLoS One, 2017. 12 (9)(9): p. e0185192., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28953939/.
10.3.3.4. Diabetes mellitus
Konsensbasierte Empfehlung 10.42
Zur frühzeitigen Diagnostik eines Diabetes mellitus nach Lebertransplantation sollten der Nüchtern-Blutzucker und der HbA1c-Wert im ersten Jahr nach LT alle 3 Monate, danach einmal jährlich bestimmt werden. In unklaren Fällen und zur Diagnose einer gestörten Glukosetoleranz sollte ein oraler Glucosetoleranz-Test angewendet werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.43
Bei bereits bekanntem Diabetes mellitus ist ein Blutzucker-Selbstmonitoring empfohlen, welches alle 3 Monate vom behandelnden Arzt unter Einbeziehung des HbA1c-Wertes überprüft werden sollte.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.44
Bei Patienten mit Diabetes mellitus sollte entsprechend der nationalen Versorgungsleitlinie ein regelmäßiges Screening auf Begleiterkrankungen, inklusive Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie und Fußläsionen sowie eine Einschätzung des mikro- und makrovaskulären Gesamtrisikos erfolgen. Es sollten jährlich die Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin und die Blutfettwerte überprüft werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.45
Alle Patienten mit Diabetes mellitus sollen eine Ernährungsumstellung und Lebensstilmodifikation (Sport, Gewichtsreduktion bei Übergewicht bzw. Adipositas) erhalten.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.46
Arterielle Hypertonie und Dyslipidämie sollen adäquat therapiert sein.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.47
Im Falle einer Hochdosis-Steroidtherapie sollte als effektivste und sicherste Behandlung Insulin eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.48
Die medikamentöse Therapie des Diabetes soll entsprechend der Leitlinien erfolgen. Metformin sollte als Therapie erster Wahl bei Typ 2 Diabetes unter Berücksichtigung der Nierenfunktion nach LT eingesetzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.49
Eine Anpassung bzw. Umstellung der Immunsuppression kann zur Verbesserung der Stoffwechsellage erfolgen, v.a. bei schlechter Blutzucker-Kontrolle.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Diabetes mellitus VIII
Hintergrund
Bis zu 42 % der Patienten nach Lebertransplantation sind von einem neu diagnostizierten Diabetes mellitus betroffen * Heisel, O, Heisel, R, Balshaw, R, Keown, P, New onset diabetes mellitus in patients receiving calcineurin inhibitors: a systematic review and meta-analysis.. Am J Transplant, 2004. 4 (4)(4): p. 583-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15023151/* Roccaro, GA, Goldberg, DS, Hwang, WT, Judy, R, Thomasson, A, Kimmel, SE, et.al. Sustained Posttransplantation Diabetes Is Associated With Long-Term Major Cardiovascular Events Following Liver Transplantation.. Am J Transplant, 2018. 18 (1)(1): p. 207-215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28640504/* Linder, KE, Baker, WL, Rochon, C, May, ST, Sheiner, PA, Martin, ST, Evaluation of Posttransplantation Diabetes Mellitus After Liver Transplantation: Assessment of Insulin Administration as a Risk Factor.. Ann Pharmacother, 2016. 50 (5)(5): p. 369-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26847860/* Kuo, HT, Sampaio, MS, Ye, X, Reddy, P, Martin, P, Bunnapradist, S, Risk factors for new-onset diabetes mellitus in adult liver transplant recipients, an analysis of the Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing database.. Transplantation, 2010. 89 (9)(9): p. 1134-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20386364/. Hierbei kann es sich um einen tatsächlich neu aufgetretenen Diabetes nach Transplantation (New Onset of Diabetes After Transplantation, NODAT) handeln, oder aber um einen Diabetes, der bereits vor Transplantation bestand, aber erst danach diagnostiziert wurde. Um diesem Umstand Rechnung zu tragen, wurde 2014 im Rahmen eines internationalen Konsensus-Meetings zu Diabetes nach Nierentransplantation der Begriff Post-Transplant Diabetes Mellitus (PTDM) wieder aufgegriffen und dem Begriff NODAT bevorzugt * Sharif, A, Hecking, M, de Vries, AP, Porrini, E, Hornum, M, Rasoul-Rockenschaub, S, et.al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions.. Am J Transplant, 2014. 14 (9)(9): p. 1992-2000., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25307034/. Der Begriff PTDM umfasst somit sowohl NODAT, als auch vorbestehenden Diabetes, welcher erst nach Transplantation diagnostiziert wurde. Zudem ist es erforderlich, PTDM von einer transienten Hyperglykämie, einer reduzierten peripheren Glukosetoleranz, sowie bereits vor der Transplantation bekannten Diabetes zu unterscheiden * Sharif, A, Hecking, M, de Vries, AP, Porrini, E, Hornum, M, Rasoul-Rockenschaub, S, et.al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions.. Am J Transplant, 2014. 14 (9)(9): p. 1992-2000., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25307034/* Zimmet, P, Alberti, KG, What and when is diabetes? A devil's advocate perspective on contemporary controversies in diabetes criteria and classification.. J Diabetes, 2018. 10 (10)(10): p. 804-807., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29962074/.
Eine einheitliche Empfehlung zur Definition des PTDM nach Lebertransplantation besteht bis dato nicht, die vorliegenden diagnostischen Richtlinien zu Patienten nach Nierentransplantation, sowie zu nicht transplantierten Patienten können jedoch vermutlich weitestgehend auf das Lebertransplantations-Setting angewendet werden * Sharif, A, Hecking, M, de Vries, AP, Porrini, E, Hornum, M, Rasoul-Rockenschaub, S, et.al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions.. Am J Transplant, 2014. 14 (9)(9): p. 1992-2000., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25307034/* Davidson, J, Wilkinson, A, Dantal, J, Dotta, F, Haller, H, Hernández, D, et.al. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003.. Transplantation, 2003. 75 (10 Suppl)(10 Suppl): p. SS3-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12775942/.
Risikofaktoren für das Auftreten eines PTDM nach Lebertransplantation sind u.a. höheres Alter, sowohl des Spenders als auch des Empfängers, höherer BMI, Hepatitis C, Steatose bzw. Diabetes des Spenders, Immunsuppression mit Tacrolimus und Steroiden, sowie eine hohe Gesamtdosis an Steroiden im ersten Jahr nach Transplantation * Kuo, HT, Sampaio, MS, Ye, X, Reddy, P, Martin, P, Bunnapradist, S, Risk factors for new-onset diabetes mellitus in adult liver transplant recipients, an analysis of the Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing database.. Transplantation, 2010. 89 (9)(9): p. 1134-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20386364/* Khalili, M, Lim, JW, Bass, N, Ascher, NL, Roberts, JP, Terrault, NA, New onset diabetes mellitus after liver transplantation: the critical role of hepatitis C infection.. Liver Transpl, 2004. 10 (3)(3): p. 349-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15004760/* Honda, M, Asonuma, K, Hayashida, S, Suda, H, Ohya, Y, Lee, KJ, et.al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in living-donor liver transplant recipients.. Clin Transplant, 2013. 27 (3)(3): p. 426-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464510/* Yadav, AD, Chang, YH, Aqel, BA, Byrne, TJ, Chakkera, HA, Douglas, DD, et.al. New Onset Diabetes Mellitus in Living Donor versus Deceased Donor Liver Transplant Recipients: Analysis of the UNOS/OPTN Database.. J Transplant, 2013. 2013 (): p. 269096., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24205434/.
Patienten mit reduzierter peripherer Glukosetoleranz, sowie PTDM haben eine signifikant erhöhte kardiovaskuläre Letalität * Madhwal, S, Atreja, A, Albeldawi, M, Lopez, R, Post, A, Costa, MA, Is liver transplantation a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of observational studies.. Liver Transpl, 2012. 18 (10)(10): p. 1140-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22821899/* Roccaro, GA, Goldberg, DS, Hwang, WT, Judy, R, Thomasson, A, Kimmel, SE, et.al. Sustained Posttransplantation Diabetes Is Associated With Long-Term Major Cardiovascular Events Following Liver Transplantation.. Am J Transplant, 2018. 18 (1)(1): p. 207-215., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28640504/. Um Langzeitfolgen zu vermeiden, ist es erforderlich, die Diagnose möglichst frühzeitig zu stellen. Hierfür sollten Nüchtern-Blutzucker (Cut-off: 5,6 mmol/l = 100 mg/dl), sowie HbA1c (Cut-off: 6,5 %) im ersten Jahr nach LT alle 3 Monate kontrolliert werden, danach einmal jährlich * Sharif, A, Hecking, M, de Vries, AP, Porrini, E, Hornum, M, Rasoul-Rockenschaub, S, et.al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions.. Am J Transplant, 2014. 14 (9)(9): p. 1992-2000., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25307034/* Davidson, J, Wilkinson, A, Dantal, J, Dotta, F, Haller, H, Hernández, D, et.al. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003.. Transplantation, 2003. 75 (10 Suppl)(10 Suppl): p. SS3-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12775942/. Bei bereits bekanntem Diabetes mellitus sollte ein Blutzucker-Monitoring durch den Patienten erfolgen, sowie eine HbA1c Bestimmung alle 3 Monate vom behandelnden Arzt. Hierbei ist zu bedenken, dass der HbA1c-Wert im Rahmen einer Anämie falsch niedrig sein kann * Zimmet, P, Alberti, KG, What and when is diabetes? A devil's advocate perspective on contemporary controversies in diabetes criteria and classification.. J Diabetes, 2018. 10 (10)(10): p. 804-807., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29962074/* Hare, MJ, Shaw, JE, Zimmet, PZ, Current controversies in the use of haemoglobin A1c.. J Intern Med, 2012. 271 (3)(3): p. 227-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22333004/. Der orale Glukosetoleranztest (oGTT) kann additiv erfolgen und detektiert eine prädiabetische Stoffwechsellage und einen neu auftretenden Diabetes häufiger als Nüchtern-Blutzuckermessung alleine, ist jedoch mit einem größeren zeitlichen Aufwand verbunden.
Um diabetische Komplikationen zu vermeiden bzw. frühzeitig zu erkennen, sollten entsprechend der nationalen Versorgungsleitlinie (www.dm-therapie.versorgungsleitlinien.de) oder internationalen Empfehlungen * Davidson, J, Wilkinson, A, Dantal, J, Dotta, F, Haller, H, Hernández, D, et.al. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003.. Transplantation, 2003. 75 (10 Suppl)(10 Suppl): p. SS3-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12775942/* Wilkinson, A, Davidson, J, Dotta, F, Home, PD, Keown, P, Kiberd, B, et.al. Guidelines for the treatment and management of new-onset diabetes after transplantation.. Clin Transplant, 2005. 19 (3)(3): p. 291-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15877787/* Buse, JB, Wexler, DJ, Tsapas, A, Rossing, P, Mingrone, G, Mathieu, C, et.al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).. Diabetes Care, 2020. 43 (2)(2): p. 487-493., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31857443/* Garber, AJ, Abrahamson, MJ, Barzilay, JI, Blonde, L, Bloomgarden, ZT, Bush, MA, et.al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2019 EXECUTIVE SUMMARY.. Endocr Pract, 2019. 25 (1)(1): p. 69-100., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30742570/ jährliche Screening-Untersuchungen auf das Vorliegen einer Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie und Fußläsionen durchgeführt werden sowie eine Einschätzung des mikro- und makrovaskulären Gesamtrisikos erfolgen. Zusätzlich sollte jährlich die Albumin/Kreatinin-Ratio im Urin bestimmt werden, eine regelmäßige Blutdruckmessung durchgeführt werden, sowie die Blutfettwerte überprüft werden.
Zur Therapie wird für alle Patienten eine Ernährungsumstellung und Lebensstilmodifikation (Sport, Gewichtsreduktion bei Übergewicht bzw. Adipositas) empfohlen * Davidson, J, Wilkinson, A, Dantal, J, Dotta, F, Haller, H, Hernández, D, et.al. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003.. Transplantation, 2003. 75 (10 Suppl)(10 Suppl): p. SS3-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12775942/* Wilkinson, A, Davidson, J, Dotta, F, Home, PD, Keown, P, Kiberd, B, et.al. Guidelines for the treatment and management of new-onset diabetes after transplantation.. Clin Transplant, 2005. 19 (3)(3): p. 291-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15877787/* Garber, AJ, Abrahamson, MJ, Barzilay, JI, Blonde, L, Bloomgarden, ZT, Bush, MA, et.al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2019 EXECUTIVE SUMMARY.. Endocr Pract, 2019. 25 (1)(1): p. 69-100., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30742570/* Jenssen, T, Hartmann, A, Post-transplant diabetes mellitus in patients with solid organ transplants.. Nat Rev Endocrinol, 2019. 15 (3)(3): p. 172-188., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30622369/. Arterielle Hypertonie und Dyslipidämie sollten adäquat therapiert sein * Davidson, J, Wilkinson, A, Dantal, J, Dotta, F, Haller, H, Hernández, D, et.al. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003.. Transplantation, 2003. 75 (10 Suppl)(10 Suppl): p. SS3-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12775942/* Wilkinson, A, Davidson, J, Dotta, F, Home, PD, Keown, P, Kiberd, B, et.al. Guidelines for the treatment and management of new-onset diabetes after transplantation.. Clin Transplant, 2005. 19 (3)(3): p. 291-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15877787/* Jenssen, T, Hartmann, A, Post-transplant diabetes mellitus in patients with solid organ transplants.. Nat Rev Endocrinol, 2019. 15 (3)(3): p. 172-188., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30622369/.
Nach Reduktion/Absetzen der Steroide im Verlauf nach Lebertransplantation wird die zuvor benötigte Insulindosis zumeist geringer und orale Antidiabetika können eingesetzt werden. Die Therapie des Diabetes soll entsprechend der Leitlinien für nicht transplantierte Patienten erfolgen. Die Wahl der Medikation richtet sich nach Therapieziel, kardiovaskulärem Risikoprofil, Gewicht, Alter und anderen Faktoren. Die Erstlinientherapie für Typ 2 Diabetes ist in der Regel Metformin unter Berücksichtigung der Nierenfunktion und Kontraindiktionen. Metformin kann bis zu einer GFR von 30 ml/min eingesetzt werden. Alternativ können Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Analoga (z.B. Liraglutid) und Sodium-Glucose Cotransporter Typ 2 (SGLT-2)–Inhibitoren (z.B. Empagliflozin) eingesetzt werden * Garber, AJ, Abrahamson, MJ, Barzilay, JI, Blonde, L, Bloomgarden, ZT, Bush, MA, et.al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2019 EXECUTIVE SUMMARY.. Endocr Pract, 2019. 25 (1)(1): p. 69-100., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30742570/* Hecking, M, Jenssen, T, Considerations for SGLT2 inhibitor use in post-transplantation diabetes.. Nat Rev Nephrol, 2019. 15 (9)(9): p. 525-526., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31235880/* Hecking, M, Werzowa, J, Haidinger, M, Hörl, WH, Pascual, J, Budde, K, et.al. Novel views on new-onset diabetes after transplantation: development, prevention and treatment.. Nephrol Dial Transplant, 2013. 28 (3)(3): p. 550-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23328712/* Schwaiger, E, Burghart, L, Signorini, L, Ristl, R, Kopecky, C, Tura, A, et.al. Empagliflozin in posttransplantation diabetes mellitus: A prospective, interventional pilot study on glucose metabolism, fluid volume, and patient safety.. Am J Transplant, 2019. 19 (3)(3): p. 907-919., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30585690/. Für Derivate beider Substanzgruppen wurde ein günstiger Einfluss auf kardiovaskuläre Morbidität und Letalität sowie Niereninsuffizienz beschrieben sowie eine Gewichtsreduktion. Allerdings sind bei den GLP-1-Analoga Medikamenteninteraktionen mit den CNI und mTOR-Inhibitoren zu berücksichtigen sowie vermehrte Harnwegsinfektionen und genitale Infektionen unter den SGLT-2–Inhibitoren. Des Weiteren können auch Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren, Glitazone oder heutzutage seltener Sulfonylharnstoffe eingesetzt werden * Garber, AJ, Abrahamson, MJ, Barzilay, JI, Blonde, L, Bloomgarden, ZT, Bush, MA, et.al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM - 2019 EXECUTIVE SUMMARY.. Endocr Pract, 2019. 25 (1)(1): p. 69-100., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30742570/. Detaillierte Daten zur Wirksamkeit und langfristigen Sicherheit der Substanzen speziell nach Lebertransplantation liegen allerdings noch nicht vor * Sharif, A, Hecking, M, de Vries, AP, Porrini, E, Hornum, M, Rasoul-Rockenschaub, S, et.al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions.. Am J Transplant, 2014. 14 (9)(9): p. 1992-2000., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25307034/* Jenssen, T, Hartmann, A, Post-transplant diabetes mellitus in patients with solid organ transplants.. Nat Rev Endocrinol, 2019. 15 (3)(3): p. 172-188., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30622369/* Peláez-Jaramillo, MJ, Cárdenas-Mojica, AA, Gaete, PV, Mendivil, CO, Post-Liver Transplantation Diabetes Mellitus: A Review of Relevance and Approach to Treatment.. Diabetes Ther, 2018. 9 (2)(2): p. 521-543., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29411291/
Eine Anpassung der Immunsuppression sollte, vor allem bei schlechter Blutzucker-Kontrolle durchgeführt werden (Reduktion bzw. Ausschleichen der Steroide, Umstellung von Tacrolimus auf eine andere Basisimmunsuppression), sofern dies nicht das Transplantat-Überleben beeinträchtigt * Heisel, O, Heisel, R, Balshaw, R, Keown, P, New onset diabetes mellitus in patients receiving calcineurin inhibitors: a systematic review and meta-analysis.. Am J Transplant, 2004. 4 (4)(4): p. 583-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15023151/* Peláez-Jaramillo, MJ, Cárdenas-Mojica, AA, Gaete, PV, Mendivil, CO, Post-Liver Transplantation Diabetes Mellitus: A Review of Relevance and Approach to Treatment.. Diabetes Ther, 2018. 9 (2)(2): p. 521-543., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29411291/* Emre, S, Genyk, Y, Schluger, LK, Fishbein, TM, Guy, SR, Sheiner, PA, et.al. Treatment of tacrolimus-related adverse effects by conversion to cyclosporine in liver transplant recipients.. Transpl Int, 2000. 13 (1)(1): p. 73-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10743694/
10.4. Osteoporose
Konsensbasierte Empfehlung 10.50
Patienten mit Osteopenie oder Osteoporose sollten eine jährliche Knochendichtemessung erhalten. Bei allen Patienten mit normaler Knochendichte sollte alle 2 bis 3 Jahre eine Knochendichtemessung erfolgen. In weiterer Folge sollte das Screening entsprechend der vorhandenen Risikofaktoren erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 10.51
Alle Patienten mit Osteopenie bzw. Risikofaktoren für Osteopenie/Osteoporose (z.B. vorbestehende Osteopenie/Osteoporose, Langzeit-Steroid-Therapie) sollten eine Prophylaxe mit Vitamin D3 erhalten, sowie eine calciumreiche Ernährung (1000 mg Calcium pro Tag) und sollen zu regelmäßiger sportlicher Betätigung angehalten werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.52
Eine Therapie mit Bisphosphonaten sollte bei Patienten mit Osteoporose oder Prednisolontherapie >7,5 mg/die über > 3 Monate bei T-Score < -1,5 erfolgen. Alternativ kann der monoklonale Antikörper Denosumab eingesetzt werden.
Osteoporose III
Hintergrund
Sowohl Leberzirrhose per se als auch immunologisch–cholestatische Lebererkrankungen im Besonderen stellen Risikofaktoren für eine verminderte Knochendichte dar * Carey, EJ, Balan, V, Kremers, WK, Hay, JE, Osteopenia and osteoporosis in patients with end-stage liver disease caused by hepatitis C and alcoholic liver disease: not just a cholestatic problem.. Liver Transpl, 2003. 9 (11)(11): p. 1166-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14586877/* Sokhi, RP, Anantharaju, A, Kondaveeti, R, Creech, SD, Islam, KK, Van Thiel, DH, Bone mineral density among cirrhotic patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2004. 10 (5)(5): p. 648-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15108256/* Guichelaar, MM, Kendall, R, Malinchoc, M, Hay, JE, Bone mineral density before and after OLT: long-term follow-up and predictive factors.. Liver Transpl, 2006. 12 (9)(9): p. 1390-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16933236/* Collier, J, Bone disorders in chronic liver disease.. Hepatology, 2007. 46 (4)(4): p. 1271-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17886334/* Guichelaar, MM, Schmoll, J, Malinchoc, M, Hay, JE, Fractures and avascular necrosis before and after orthotopic liver transplantation: long-term follow-up and predictive factors.. Hepatology, 2007. 46 (4)(4): p. 1198-207., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17654700/. Etwa 12 % bis 53 % der Patienten weisen bereits vor der Transplantation eine Osteoporose auf * Carey, EJ, Balan, V, Kremers, WK, Hay, JE, Osteopenia and osteoporosis in patients with end-stage liver disease caused by hepatitis C and alcoholic liver disease: not just a cholestatic problem.. Liver Transpl, 2003. 9 (11)(11): p. 1166-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14586877/* Sokhi, RP, Anantharaju, A, Kondaveeti, R, Creech, SD, Islam, KK, Van Thiel, DH, Bone mineral density among cirrhotic patients awaiting liver transplantation.. Liver Transpl, 2004. 10 (5)(5): p. 648-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15108256/* Guichelaar, MM, Kendall, R, Malinchoc, M, Hay, JE, Bone mineral density before and after OLT: long-term follow-up and predictive factors.. Liver Transpl, 2006. 12 (9)(9): p. 1390-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16933236/* Collier, J, Bone disorders in chronic liver disease.. Hepatology, 2007. 46 (4)(4): p. 1271-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17886334/* Guichelaar, MM, Schmoll, J, Malinchoc, M, Hay, JE, Fractures and avascular necrosis before and after orthotopic liver transplantation: long-term follow-up and predictive factors.. Hepatology, 2007. 46 (4)(4): p. 1198-207., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17654700/* Gallego-Rojo, FJ, Gonzalez-Calvin, JL, Muñoz-Torres, M, Mundi, JL, Fernandez-Perez, R, Rodrigo-Moreno, D, Bone mineral density, serum insulin-like growth factor I, and bone turnover markers in viral cirrhosis.. Hepatology, 1998. 28 (3)(3): p. 695-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9731561/. Nach der Transplantation kommt es v.a. in den ersten drei bis 12 Monaten zu einer weiteren Abnahme der Knochendichte, unabhängig von einer vorbestehenden Osteopenie/Osteoporose, welche mit einem erhöhten Frakturrisiko einhergeht * Guichelaar, MM, Kendall, R, Malinchoc, M, Hay, JE, Bone mineral density before and after OLT: long-term follow-up and predictive factors.. Liver Transpl, 2006. 12 (9)(9): p. 1390-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16933236/* Monegal, A, Navasa, M, Guañabens, N, Peris, P, Pons, F, Martinez de Osaba, MJ, et.al. Bone disease after liver transplantation: a long-term prospective study of bone mass changes, hormonal status and histomorphometric characteristics.. Osteoporos Int, 2001. 12 (6)(6): p. 484-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11446565/* Bjøro, K, Brandsaeter, B, Wiencke, K, Bjøro, T, Godang, K, Bollerslev, J, et.al. Secondary osteoporosis in liver transplant recipients: a longitudinal study in patients with and without cholestatic liver disease.. Scand J Gastroenterol, 2003. 38 (3)(3): p. 320-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12737449/* Guichelaar, MM, Malinchoc, M, Sibonga, J, Clarke, BL, Hay, JE, Immunosuppressive and postoperative effects of orthotopic liver transplantation on bone metabolism.. Liver Transpl, 2004. 10 (5)(5): p. 638-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15108255/. Erst danach kommt es wiederum zu einem Anstieg der Knochendichte * Guichelaar, MM, Kendall, R, Malinchoc, M, Hay, JE, Bone mineral density before and after OLT: long-term follow-up and predictive factors.. Liver Transpl, 2006. 12 (9)(9): p. 1390-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16933236/* Monegal, A, Navasa, M, Guañabens, N, Peris, P, Pons, F, Martinez de Osaba, MJ, et.al. Bone disease after liver transplantation: a long-term prospective study of bone mass changes, hormonal status and histomorphometric characteristics.. Osteoporos Int, 2001. 12 (6)(6): p. 484-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11446565/* Bjøro, K, Brandsaeter, B, Wiencke, K, Bjøro, T, Godang, K, Bollerslev, J, et.al. Secondary osteoporosis in liver transplant recipients: a longitudinal study in patients with and without cholestatic liver disease.. Scand J Gastroenterol, 2003. 38 (3)(3): p. 320-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12737449/* Guichelaar, MM, Malinchoc, M, Sibonga, J, Clarke, BL, Hay, JE, Immunosuppressive and postoperative effects of orthotopic liver transplantation on bone metabolism.. Liver Transpl, 2004. 10 (5)(5): p. 638-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15108255/. Im ersten Jahr nach Transplantation ist somit das Risiko für pathologische Frakturen, v.a. im Bereich der lumbalen Wirbelsäule und Rippen, signifikant erhöht * Guichelaar, MM, Schmoll, J, Malinchoc, M, Hay, JE, Fractures and avascular necrosis before and after orthotopic liver transplantation: long-term follow-up and predictive factors.. Hepatology, 2007. 46 (4)(4): p. 1198-207., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17654700/. Osteoporose und pathologische Frakturen gehen zudem mit einer Einschränkung der Lebensqualität v.a. bei Langzeit-transplantierten Patienten einher * Bownik, H, Saab, S, Health-related quality of life after liver transplantation for adult recipients.. Liver Transpl, 2009. 15 Suppl 2 (): p. S42-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19876941/* Abu-Elmagd, KM, Kosmach-Park, B, Costa, G, Zenati, M, Martin, L, Koritsky, DA, et.al. Long-term survival, nutritional autonomy, and quality of life after intestinal and multivisceral transplantation.. Ann Surg, 2012. 256 (3)(3): p. 494-508., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22868368/.
Risikofaktoren für Osteoporose sind verminderte Knochendichte vor Transplantation, Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin > Tacrolimus), Steroidtherapie, weibliches Geschlecht, höheres Alter, geringerer BMI, und Nierenfunktionsstörungen * Guichelaar, MM, Kendall, R, Malinchoc, M, Hay, JE, Bone mineral density before and after OLT: long-term follow-up and predictive factors.. Liver Transpl, 2006. 12 (9)(9): p. 1390-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16933236/* Burra, P, De Martin, E, Gitto, S, Villa, E, Influence of age and gender before and after liver transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (2)(2): p. 122-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23172830/* Khan, KM, Mulia, S, Kaul, R, Raatz, S, Effect of nutrition and body composition on bone density after liver transplantation.. Transplant Proc, 2007. 39 (10)(10): p. 3292-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18089374/. Klinische Daten zum Einfluss von mTOR-Inhibitoren auf die Knochendichte nach solider Organtransplantation sind nur limitiert vorhanden. Daten aus dem onkologischen Bereich, sowie post Nierentransplantation legen einen günstigen Einfluss auf die Knochendichte nahe * Gnant, M, Baselga, J, Rugo, HS, Noguchi, S, Burris, HA, Piccart, M, et.al. Effect of everolimus on bone marker levels and progressive disease in bone in BOLERO-2.. J Natl Cancer Inst, 2013. 105 (9)(9): p. 654-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23425564/* Campistol, JM, Holt, DW, Epstein, S, Gioud-Paquet, M, Rutault, K, Burke, JT, Bone metabolism in renal transplant patients treated with cyclosporine or sirolimus.. Transpl Int, 2005. 18 (9)(9): p. 1028-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16101723/* Westenfeld, R, Schlieper, G, Wöltje, M, Gawlik, A, Brandenburg, V, Rutkowski, P, et.al. Impact of sirolimus, tacrolimus and mycophenolate mofetil on osteoclastogenesis--implications for post-transplantation bone disease.. Nephrol Dial Transplant, 2011. 26 (12)(12): p. 4115-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21622987/.
Zur Prophylaxe einer Osteopenie/Osteoporose fehlen ebenso explizite Daten zu Patienten nach Lebertransplantation. Ungeachtet dessen, sollte auf regelmäßige sportliche Betätigung, sowie eine ausreichende Calcium-Zufuhr von 1000 mg bis 1200 mg/Tag und Vitamin-D-Versorgung (25-OH-Vitamin D >30 ng/ml) geachtet werden * Anastasilakis, AD, Tsourdi, E, Makras, P, Polyzos, SA, Meier, C, McCloskey, EV, et.al. Bone disease following solid organ transplantation: A narrative review and recommendations for management from The European Calcified Tissue Society.. Bone, 2019. 127 (): p. 401-418., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31299385/* Buckley, L, Guyatt, G, Fink, HA, Cannon, M, Grossman, J, Hansen, KE, et.al. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.. Arthritis Rheumatol, 2017. 69 (8)(8): p. 1521-1537., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28585373/.
Patienten mit Osteopenie bzw. Risiko für eine Osteopenie/Osteoporose sollten eine ausreichende Calcium-/Vitamin D – Supplementation erhalten * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/. Bei Störungen der Calciumhomöostase sollte eine Calciumsupplementation mittels Calciumgluconat/-citrat erfolgen (Schinke T Nat Med 2009). Des Weiteren sollten Steroide nur so gering und kurz wie möglich eingesetzt werden und Protonenpumpeninhibitoren nach Möglichkeit abgesetzt werden * Shah, SH, Johnston, TD, Jeon, H, Ranjan, D, Effect of chronic glucocorticoid therapy and the gender difference on bone mineral density in liver transplant patients.. J Surg Res, 2006. 135 (2)(2): p. 238-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16872635/* Mart, íG, Gómez, R, Jódar, E, Loinaz, C, Moreno, E, Hawkins, E, Long-term follow-up of bone mass after orthotopic liver transplantation: effect of steroid withdrawal from the immunosuppressive regimen.. Osteoporos Int, 2002. 13 (2)(2): p. 147-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11905524/.
Die Therapie der Osteoporose nach Lebertransplantation beinhaltet eine suffiziente Calcium- und Vitamin D Supplementation, sowie Bisphosphonate * Librizzi, MS, Guadalix, S, Martínez-Díaz Guerra, G, Allo, G, Lora, D, Jimenez, C, et.al. Trabecular bone score in patients with liver transplants after 1 year of risedronate treatment.. Transpl Int, 2016. 29 (3)(3): p. 331-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26615002/* Wagner, D, Amrein, K, Dimai, HP, Kniepeiss, D, Tscheliessnigg, KH, Kornprat, P, et.al. Ibandronate and calcitriol reduces fracture risk, reverses bone loss, and normalizes bone turnover after LTX.. Transplantation, 2012. 93 (3)(3): p. 331-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217531/* Kaemmerer, D, Schmidt, B, Lehmann, G, Wolf, G, Hommann, M, Settmacher, U, Monthly ibandronate for the prevention of bone loss in patients after liver transplantation.. Transplant Proc, 2012. 44 (5)(5): p. 1362-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22664016/* Guadalix, S, Martínez-Díaz-Guerra, G, Lora, D, Vargas, C, Gómez-Juaristi, M, Cobaleda, B, et.al. Effect of early risedronate treatment on bone mineral density and bone turnover markers after liver transplantation: a prospective single-center study.. Transpl Int, 2011. 24 (7)(7): p. 657-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21466595/* Kasturi, KS, Chennareddygari, S, Mummadi, RR, Effect of bisphosphonates on bone mineral density in liver transplant patients: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials.. Transpl Int, 2010. 23 (2)(2): p. 200-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19793074/* Kaemmerer, D, Lehmann, G, Wolf, G, Settmacher, U, Hommann, M, Treatment of osteoporosis after liver transplantation with ibandronate.. Transpl Int, 2010. 23 (7)(7): p. 753-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20158691/* Crawford, BA, Kam, C, Pavlovic, J, Byth, K, Handelsman, DJ, Angus, PW, et.al. Zoledronic acid prevents bone loss after liver transplantation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.. Ann Intern Med, 2006. 144 (4)(4): p. 239-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16490909/* Atamaz, F, Hepguler, S, Akyildiz, M, Karasu, Z, Kilic, M, Effects of alendronate on bone mineral density and bone metabolic markers in patients with liver transplantation.. Osteoporos Int, 2006. 17 (6)(6): p. 942-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16550299/* Millonig, G, Graziadei, IW, Eichler, D, Pfeiffer, KP, Finkenstedt, G, Muehllechner, P, et.al. Alendronate in combination with calcium and vitamin D prevents bone loss after orthotopic liver transplantation: a prospective single-center study.. Liver Transpl, 2005. 11 (8)(8): p. 960-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16035083/. Entsprechend der S3-Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern, Leitlinie des Dachverbands der Deutschsprachigen Wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaften e.V. (2018) sollte auch dann ein Bisphosphonat in Kombination mit Calcium- und Vitamin D-Supplementation angeboten werden, wenn eine Prednisolontherapie ≥ 7,5 mg/d über ≥ 3 Monate verabreicht wird und ein T-Score ≤ -1,5, oder eine oder mehrere niedrigtraumatische Wirbelkörperfrakturen oder multiple periphere Frakturen (> 3) vorliegen. Daten, wann bei lebertransplantierten Patienten eine Indikation zur Bisphosphonattherapie besteht und ob möglicherweise auch eine prophylaktische Therapie sinnvoll ist, fehlen jedoch bisher. Entsprechend einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse ist eine orale Bisphosphonattherapie effektiv und eine intravenöse Behandlung nicht überlegen * Ho, OTW, Ng, WCA, Ow, ZGW, Ho, YJ, Lim, WH, Yong, JN, et.al. Bisphosphonate therapy after liver transplant improves bone mineral density and reduces fracture rates: an updated systematic review and meta-analysis.. Transpl Int, 2021. 34 (8)(8): p. 1386-1396., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33884669/.
Eine wirksame Alternative zu Bisphosphonaten stellt der monoklonale Antikörper Denosumab sowie Teriparatid, ein rekombinantes Fragment von Parathormon, dar. Beide Substanzen wurde bisher bei lebertransplantierten Patienten nicht systematisch untersucht, die vorliegenden Daten u.a. in Kollektiven nach Nierentransplantation sind jedoch vielversprechend * Brunova, J, Kratochvilova, S, Stepankova, J, Osteoporosis Therapy With Denosumab in Organ Transplant Recipients.. Front Endocrinol (Lausanne), 2018. 9 (): p. 162., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29720961/* Bonani, M, Frey, D, Brockmann, J, Fehr, T, Mueller, TF, Saleh, L, et.al. Effect of Twice-Yearly Denosumab on Prevention of Bone Mineral Density Loss in De Novo Kidney Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial.. Am J Transplant, 2016. 16 (6)(6): p. 1882-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26713403/.
10.5. Diagnostik und Therapie von Infektionen nach Lebertransplantation
10.5.1. CMV Infektion
Konsensbasierte Empfehlung 10.53
Lebertransplantierte mit erhöhtem Risiko einer CMV-Erkrankung, die keine CMV-Prophylaxe erhalten, sollten ein regelmäßiges Monitoring mittels quantitativen Nukleinsäuretests (CMV qPCR) im Blut, Plasma oder Serum erhalten und bei signifikantem Anstieg der Viruslast präemptiv behandelt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.54
Bei Hochrisikokonstellation (seropositiver Spender und seronegativer Empfänger) kann eine Chemoprophylaxe einer CMV-Infektion mit Ganciclovir/Valganciclovir über 3 bis 6 Monate erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.55
Bei Risikokonstellation (seropositiver Empfänger) kann die Chemoprophylaxe einer CMV-Infektion mit Valganciclovir über eine Dauer von 3 Monaten erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.56
Bei Behandlung einer Abstoßungsreaktion mit intensivierter Immunsuppression kann eine CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
CMV Infektion IV
Hintergrund
Infektionen mit dem Cytomegalovirus (CMV) gehören zu den bedeutendsten opportunistischen Infektionen bei Patienten nach Lebertransplantation. In Abhängigkeit vom Serostatus können primäre CMV-Infektionen (Replikation bei zuvor seronegativem Organempfänger) und CMV-Rekurrenz (CMV-Replikation bei seropositivem Organempfänger) unterschieden werden. CMV-Rekurrenz ist das Ergebnis der endogenen Reaktivierung von Patienten mit latenter Infektion oder der exogenen Reinfektion mit einem abweichenden Virusstamm * Ljungman, P, Griffiths, P, Paya, C, Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients.. Clin Infect Dis, 2002. 34 (8)(8): p. 1094-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11914998/. Während die CMV-Infektion den Nachweis viraler Nukleinsäuren oder Proteine in Körperflüssigkeiten oder Geweben bezeichnet, ist die CMV-Erkrankung durch klinische Symptome, z.B. als mononukleoseartiges Syndrom (Allgemeinsymptome, Fieber, Leukozytopenie) und/oder gewebsinvasive Erkrankung mit Endorganschaden (Hepatitis, gastrointestinale Ulzera, Pneumonie), gekennzeichnet.
Risikofaktoren für CMV-Infektion nach Lebertransplantation sind Transplantation des Organes eines seropositiven Spenders in einen seronegativen Empfänger (S+E-), der keine humorale oder zelluläre Immunität aufweist (Hochrisikokonstellation), Art und Intensivität der medikamentösen Immunsuppression (insb. Rejektionsepisoden), Wirtsfaktoren (junges Alter, Komorbiditäten, Neutropenie) und der Nachweis von HHV-6 oder HHV-7 * Humar, A, Snydman, D, Cytomegalovirus in solid organ transplant recipients.. Am J Transplant, 2009. 9 Suppl 4 (): p. S78-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20070700/* Santos, CA, Brennan, DC, Chapman, WC, Fraser, VJ, Olsen, MA, Delayed-onset cytomegalovirus disease coded during hospital readmission in a multicenter, retrospective cohort of liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2015. 21 (5)(5): p. 581-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25678072/. Während seronegative Empfänger eines CMV-negativen Spenders (S-E-), ein geringes Risiko für die Entwicklung einer CMV-Infektion aufweisen, zählen seropositive Empfänger zur mittleren Risikogruppe. Strategien zur Prophylaxe einer CMV-Infektion und CMV-Erkrankung umfassen die antivirale Chemoprophylaxe oder das CMV-Monitoring mittels Nukleinsäuretests mit präemptiver Therapie bei Viruslastanstieg. In Abwesenheit einer antiviralen Prophylaxe treten CMV-Infektionen vor allem innerhalb der ersten 3 Monate nach Lebertransplantation auf, unter antiviraler Prophylaxe verschiebt sich die CMV-Primärinfektion bei seronegativen Transplantatempfängern zeitlich nach hinten und erreicht einen Höhepunkt 3 Monate nach Beendigung der antiviralen Prophylaxe * Arthurs, SK, Eid, AJ, Pedersen, RA, Dierkhising, RA, Kremers, WK, Patel, R, et.al. Delayed-onset primary cytomegalovirus disease after liver transplantation.. Liver Transpl, 2007. 13 (12)(12): p. 1703-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18044717/* Onor, IO, Todd, SB, Meredith, E, Perez, SD, Mehta, AK, Marshall Lyon, G, et.al. Evaluation of clinical outcomes of prophylactic versus preemptive cytomegalovirus strategy in liver transplant recipients.. Transpl Int, 2013. 26 (6)(6): p. 592-600., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23590709/. Aktuell tritt die verzögerte CMV-Infektion deutlich häufiger als die frühe CMV-Infektion auf und ist mit signifikanter Letalität und Morbidität assoziiert * Santos, CA, Brennan, DC, Chapman, WC, Fraser, VJ, Olsen, MA, Delayed-onset cytomegalovirus disease coded during hospital readmission in a multicenter, retrospective cohort of liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2015. 21 (5)(5): p. 581-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25678072/.
Nach aktuell gültiger S2k-Leitlinie „Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie“ * Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV), Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie, 2019. wird noch folgendes Vorgehen zur Prophylaxe und präemptiven Therapie von CMV-Infektionen/–Erkrankungen bei erwachsenen Lebertransplantierten empfohlen: Bei Hochrisikokonstellation (CMV S+/E-) sollte nach Lebertransplantation eine antivirale Chemoprophylaxe über 3-6 Monaten, bei Risikokonstellation (CMV E+) über 3 Monate erfolgen. Bei Hochrisiko- und Risikopatienten, die keine antivirale Prophylaxe erhalten, sollte alternativ dann aber eine präemptive Strategie verfolgt werden, d.h. eine regelmäßige Kontrolle auf CMV-Virämie mittels quantitativer PCR aus Blut, Plasma oder Serum erfolgen, um Patienten mit nachweisbarer Replikation noch vor Entwicklung einer symptomatischen Erkrankung behandeln zu können. Dies trifft vor allem im ersten Jahr zu. Wurde eine 6-monatige Prophylaxe durchgeführt, kann im Monat 6-12 nach Transplantation eine qPCR auf CMV ein- (bis zwei-)mal im Monat durchgeführt werden. Wurde eine 3-monatige Prophylaxe durchgeführt, kann im Monat 3-6 eine qPCR auf CMV zweimal, im Monat 6-12 einmal pro Monat durchgeführt werden.
Eine kürzlich veröffentlichte multizentrische amerikanische Studie an 205 CMV-negativen Lebertransplantatempfängern mit CMV-positiven Donoren zeigte nun aber, dass die präemptive Therapiestrategie gegenüber einer antiviralen Prophylaxe in Bezug auf das Auftreten eines CMV-Syndroms oder einer CMV-Erkrankung mit Organmanifestation innerhalb von 12 Monaten überlegen war * Singh, N, Winston, DJ, Razonable, RR, Lyon, GM, Silveira, FP, Wagener, MM, et.al. Effect of Preemptive Therapy vs Antiviral Prophylaxis on Cytomegalovirus Disease in Seronegative Liver Transplant Recipients With Seropositive Donors: A Randomized Clinical Trial.. JAMA, 2020. 323 (14)(14): p. 1378-1387., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32286644/. Aus diesem Grund ist anders als noch in der S2K Leitlinie Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten empfohlen, die präemptive Therapiestrategie aktuell als mindestens gleichwertig gegenüber einer Prophylaxe bei Hochrisikopatienten zu betrachten. Allerdings soll dann eine wöchentliche Bestimmung der CMV-DNA mittels qPCR in den ersten drei Monaten und eine monatliche Bestimmung in den Monaten 4-6 erfolgen.
Schwellenwerte für den Beginn einer präemptiven Therapie sind schlecht definiert; ein bestätigter Anstieg der CMV-DNA um mindestens Faktor 3 (0,5 log10-Stufen) in zwei aufeinanderfolgenden Proben wurde als biologisch relevant vorgeschlagen * Kotton, CN, Kumar, D, Caliendo, AM, Huprikar, S, Chou, S, Danziger-Isakov, L, et.al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation.. Transplantation, 2018. 102 (6)(6): p. 900-931., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29596116/. Als absolute Schwellenwerte einer CMV-DNA-ämie, die eine Therapieeinleitung rechtfertigen, wurden Konzentrationen zwischen 80 und 1000 Kopien/ml vorgeschlagen, jedoch weist der niedrig-virämische Nachweis von CMV-DNA einen geringen positiven prädiktiven Wert bezüglich der Entwicklung einer CMV-Erkrankung auf * Humar, A, Paya, C, Pescovitz, MD, Dominguez, E, Washburn, K, Blumberg, E, et.al. Clinical utility of cytomegalovirus viral load testing for predicting CMV disease in D+/R- solid organ transplant recipients.. Am J Transplant, 2004. 4 (4)(4): p. 644-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15023158/* Sun, HY, Cacciarelli, TV, Wagener, MM, Singh, N, Preemptive therapy for cytomegalovirus based on real-time measurement of viral load in liver transplant recipients.. Transpl Immunol, 2010. 23 (4)(4): p. 166-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20609386/.
Patienten, die wegen Rejektion mit hochdosierten Steroiden oder mit T-Zell-depletierenden Antikörpern behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer CMV-Erkrankung und sollten eine antivirale Prophylaxe erhalten oder es sollte eine präemptive Überwachungsstrategie implementiert werden. Eine Dauer der Prophylaxe von 6 Wochen wurde vorgeschlagen * Kotton, CN, Kumar, D, Caliendo, AM, Huprikar, S, Chou, S, Danziger-Isakov, L, et.al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation.. Transplantation, 2018. 102 (6)(6): p. 900-931., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29596116/* Cimino, FM, Snyder, KA, Primary Care of the Solid Organ Transplant Recipient.. Am Fam Physician, 2016. 93 (3)(3): p. 203-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26926613/.
Die Verwendung von leukozytendepletierten Erythrozytenkonzentraten zur Verringerung des Risikos einer Übertragung von leukozytenassoziierten Viren wie EBV oder CMV erscheint sinnvoll * Wagner, HJ, Klüter, H, Kruse, A, Kirchner, H, [Relevance of transmission of Epstein-Barr virus through blood transfusion].. Beitr Infusionsther Transfusionsmed, 1994. 32 (): p. 138-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9480070/ * Roback, JD, Bray, RA, Hillyer, CD, Longitudinal monitoring of WBC subsets in packed RBC units after filtration: implications for transfusion transmission of infections.. Transfusion, 2000. 40 (5)(5): p. 500-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10827250/. In Deutschland sind allogene Erythrozytenkonzentrate gemäß den Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten nur noch leukozytendepletiert zugelassen.
Im Langzeitverlauf nach Lebertransplantation treten selten spontan CMV-Neuinfektionen oder Reaktivierungen auf. Ein routinemäßiges Screening ist nicht notwendig. Allerdings sollte bei klinischem Verdacht, insbesondere bei unklarem Fieber mit und ohne Erkältungssymptomatik, unklaren Diarrhoen, unklarer Hepatitis ebenso wie im Zusammenhang mit anderen schweren bakteriellen oder viralen Infektionen stets eine CMV Diagnostik mit qPCR aus Serum, BAL, Stuhl oder Biopsiematerial erfolgen und ggf. eine Therapie in die Wege geleitet werden. Besonders gefährdet sind Patienten unter Abstoßungstherapien, Chemotherapie oder mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
10.5.2. EBV-Infektion
Konsensbasierte Empfehlung 10.57
Eine kausale antivirale Therapie der EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen steht nicht zur Verfügung, so dass bei nachgewiesener EBV-Virämie eine Modifikation der immunsuppressiven Therapie (unter regelmäßiger Kontrolle der EBV-DNA) erfolgen sollte.
EBV-Infektion I
Hintergrund
Die lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD) ist häufig das Resultat einer de novo Infektion mit EBV, z.B. durch Leukozyten im Organ eines seropositiven Spenders, oder der Reaktivierung einer latenten EBV-Infektion * Dharnidharka, VR, Lamb, KE, Gregg, JA, Meier-Kriesche, HU, Associations between EBV serostatus and organ transplant type in PTLD risk: an analysis of the SRTR National Registry Data in the United States.. Am J Transplant, 2012. 12 (4)(4): p. 976-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22226225/. Obwohl die EBV-induzierte Transformation und Immortalisierung von B-Zellen den Hauptmechanismus bei der Entwicklung von EBV-assoziierten PTLD darstellt, weisen bis zu 21 % aller Patienten mit PTLD einen fehlenden EBV-Nachweis in Biopsien trotz Verwendung sensitiver Methoden wie in-situ-Hybridisierung auf * Nelson, BP, Nalesnik, MA, Bahler, DW, Locker, J, Fung, JJ, Swerdlow, SH, Epstein-Barr virus-negative post-transplant lymphoproliferative disorders: a distinct entity?. Am J Surg Pathol, 2000. 24 (3)(3): p. 375-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10716151/. Die kumulative PTLD-Inzidenz bei erwachsenen Lebertransplantierten beträgt etwa 1 % innerhalb von 5 Jahren und Risikofaktoren umfassen EBV-Primoinfektion, das Ausmaß der Immunsuppression, insbesondere die Verwendung von T-Zell-depletierenden Substanzen * Lauro, A, Arpinati, M, Pinna, AD, Managing the challenge of PTLD in liver and bowel transplant recipients.. Br J Haematol, 2015. 169 (2)(2): p. 157-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25377273/ und Alter des Patienten. In einzelnen Analysen konnte eine CMV-Erkrankung als Risikofaktor für die Entwicklung einer PTLD bei seronegativen Organempfängern herausgearbeitet werden * Mañez, R, Breinig, MC, Linden, P, Wilson, J, Torre-Cisneros, J, Kusne, S, et.al. Posttransplant lymphoproliferative disease in primary Epstein-Barr virus infection after liver transplantation: the role of cytomegalovirus disease.. J Infect Dis, 1997. 176 (6)(6): p. 1462-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9395355/, während dies in anderen Arbeiten nicht repliziert werden konnte * Kim, JM, Lee, SK, Kim, SJ, Joh, JW, Kwon, CH, Choe, YH, et.al. Risk factors for posttransplant lymphoproliferative disorder in pediatric liver transplant recipients with cytomegalovirus antigenemia.. Transplant Proc, 2010. 42 (3)(3): p. 895-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20430199/* Huang, JG, Tan, MYQ, Quak, SH, Aw, MM, Risk factors and clinical outcomes of pediatric liver transplant recipients with post-transplant lymphoproliferative disease in a multi-ethnic Asian cohort.. Transpl Infect Dis, 2018. 20 (1)(1):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29071779/. Ebenfalls kontrovers diskutiert werden Calcineurininhibitoren, Hepatitis C-Infektion und EBV-assoziierte Virulenzfaktoren * Allen, UD, Preiksaitis, JK, Post-transplant lymphoproliferative disorders, Epstein-Barr virus infection, and disease in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13652., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230381/. Chronisch hochvirämische Patienten nach Lebertransplantation mit EBV-DNAämie >16.000 Kopien/ml oder >200 Kopien pro 105 mononukleäre Zellen stellen keine gesicherten Risikopopulationen für die Entwicklung einer PTLD dar * Green, M, Soltys, K, Rowe, DT, Webber, SA, Mazareigos, G, Chronic high Epstein-Barr viral load carriage in pediatric liver transplant recipients.. Pediatr Transplant, 2009. 13 (3)(3): p. 319-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18397216/.
Patienten mit PTLD weisen oft unspezifische Symptome wie Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit, Halsschmerzen oder gastrointestinale Beschwerden auf und bedürfen einer ausführlichen klinischen Untersuchung insbesondere der Lymphknotenstationen, der Leber und Milzgröße, der Haut und des Rachenringes. Im Gegensatz zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen weisen Patienten mit PTLD häufig extranodale Manifestationen, z.B. gastrointestinal, hepatisch oder zentralnervös, auf * Dierickx, D, Habermann, TM, Post-Transplantation Lymphoproliferative Disorders in Adults.. N Engl J Med, 2018. 378 (6)(6): p. 549-562., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29414277/.
Nach aktueller S2k-Leitlinie „Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie“ * Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV), Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie, 2019. wird ein virologisches Monitoring nur bei Risikokonstellation für EBV-Primoinfektion (S+E-) empfohlen. Dies sollte mit qPCR aus EDTA-Blut/-Plasma oder Serum monatlich in den ersten sechs Monaten nach Transplantation sowie in Monaten 9 und 12 nach Transplantation erfolgen; bei der zusätzlichen Transplantation intestinaler Organe (Pankreas und Dünndarm) jedoch monatlich über das gesamte erste Jahr. Ein virologisches Monitoring bei erwachsenen EBV-seropositiven Transplantatempfängern sollte nur bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren wie T-Zell-Depletion erfolgen. Bei nachweisbarer Viruslast kann neben der Reduktion der Immunsuppression eine präemptive Gabe (Val-)Aciclovir oder (Val-)Ganciclovir erwogen werden. Eine Meta-Analyse von 31 Studien konnte allerdings keinen Vorteil für einen prophylaktischen oder präemptiven Einsatz von Virostatika nachweisen * AlDabbagh, MA, Gitman, MR, Kumar, D, Humar, A, Rotstein, C, Husain, S, The Role of Antiviral Prophylaxis for the Prevention of Epstein-Barr Virus-Associated Posttransplant Lymphoproliferative Disease in Solid Organ Transplant Recipients: A Systematic Review.. Am J Transplant, 2017. 17 (3)(3): p. 770-781., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27545492/.
Die Diagnose einer EBV-assoziierten PTLD beruht auf dem Nachweis von EBV-DNA mittels RNA-in-situ-Hybridisierung als sensitivste Methode. Alternativ können EBV-Proteine (EBNA-1, EBNA-2, LMP-1, BZLF1) im Gewebe mittels Immunhistochemie nachgewiesen werden. Die EBV-PCR aus Gewebe sollte nicht erfolgen, da hier nicht von einer Kontamination durch zirkulierende B-Zellen unterschieden werden kann * Green, M, Soltys, K, Rowe, DT, Webber, SA, Mazareigos, G, Chronic high Epstein-Barr viral load carriage in pediatric liver transplant recipients.. Pediatr Transplant, 2009. 13 (3)(3): p. 319-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18397216/.
10.5.3. VZV Infektion
Konsensbasierte Empfehlung 10.58
Eine medikamentöse Prophylaxe einer VZV-Infektion kann routinemäßig nicht empfohlen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.59
Lebertransplantierte mit unsicherer oder fehlender Varizellen-Immunität und Exposition gegenüber VZV (1 Stunde in einem Raum, face-to-face-Kontakt, Haushaltskontakt) sollten eine postexpositionelle Gabe von VZV-Immunglobulin (VZIG) möglichst früh innerhalb von 3 Tagen (max. 10 Tagen) nach Exposition ggf. in Kombination mit (Val-)Aciclovir erhalten.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.60
Die Therapie der VZV-Infektion sollte entsprechend der Leitlinie S2k-Leitlinie „Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie“ * Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV), Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie, 2019. primär mit Aciclovir, bei lokalisierten Infektionen mit (Val-)Aciclovir erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
VZV Infektion III
Hintergrund
Immunsupprimierte Patienten mit durchgemachten Varizellen, haben ein erhöhtes VZV-Reaktivierungsrisiko. Die Häufigkeit eines Herpes Zoster nach Lebertransplantation beträgt 10 % innerhalb von 3 Jahren. Identifizierte Risikofaktoren für einen Herpes Zoster nach Lebertransplantation sind älteres Patientenalter und Therapie mit MMF und Azathioprin * Kim, W, Kim, S, Oh, J, Jeong, YJ, Rhu, J, Kim, KS, et.al. Incidence and risk factors for herpes zoster after adult liver transplantation.. Ann Surg Treat Res, 2019. 96 (2)(2): p. 95-99., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30746357/* Herrero, JI, Quiroga, J, Sangro, B, Pardo, F, Rotellar, F, Alvarez-Cienfuegos, J, et.al. Herpes zoster after liver transplantation: incidence, risk factors, and complications.. Liver Transpl, 2004. 10 (9)(9): p. 1140-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15350004/.
Nach Expertenkonsens der S2k-Leitlinie „Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie“ * Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV), Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie, 2019. wird eine antivirale Prophylaxe nicht empfohlen, kann jedoch bei Patienten mit Herpes Zoster in der Vorgeschichte, die kein Valganciclovir im Rahmen einer CMV-Prophylaxe erhalten, für 3(-6) Monate nach Transplantation mit (Val-)Aciclovir erfolgen. Ein virologisches Monitoring ist aufgrund der eindeutigen klinischen Symptomatik nicht erforderlich.
Lebertransplantierte mit unsicherer oder fehlender Varizellen-Immunität und Exposition gegenüber VZV (1 Stunde in einem Raum, face-to-face-Kontakt, Haushaltskontakt) sollten möglichst früh innerhalb von 3 Tagen (bis zu max. 10 Tagen) nach Exposition eine Postexpositionsprophylaxe mit VZV-Immunglobulin (VZIG) erhalten. Ist diese nicht verfügbar, kann eine Behandlung mit Aciclovir (oder Valaciclovir) über 7 Tage innerhalb von 7-10 Tagen nach Exposition durchgeführt werden.
Die Therapie der VZV-Infektion sollte entsprechend der Leitlinie S2k-Leitlinie primär mit Aciclovir erfolgen, bei lokalisierten Infektionen kann mit (Val-)Aciclovir oral therapiert werden. Alternativ kann Famciclovir oder auch Off-label Brivudin eingesetzt werden. Bei Auftreten von VZV-Resistenzen bzw. fehlendem Therapieansprechen über mehr als 10 Tage sollte eine Therapie mit Foscarnet erwogen werden. Eine weitere Therapieoption ist der Off-Label-Einsatz von Cidofovir. Bei schwer verlaufenden Infektionen sollte stets eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie erwogen werden.
10.5.4. HSV Infektion
Konsensbasierte Empfehlung 10.61
Die Therapie der HSV-Infektion sollte laut S2k-Leitlinie „Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie“ * Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV), Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie, 2019. mit (Val)aciclovir. erfolgen. Eine antivirale Prophylaxe kann bei Lebertransplantierten erfolgen, die wiederholte HSV-1 oder HSV-2-Infektionen (Reaktivierungen) erleiden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
HSV-Infektion I
Hintergrund
Bei Patienten nach Lebertransplantation besteht ein erhöhtes Risiko für HSV-Reaktivierungen. Diese treten in der Regel früh innerhalb des ersten Monats nach Organtransplantation auf und können selten als systemische Infektion mit lebensbedrohlicher HSV-Hepatitis einhergehen * Kusne, S, Schwartz, M, Breinig, MK, Dummer, JS, Lee, RE, Selby, R, et.al. Herpes simplex virus hepatitis after solid organ transplantation in adults.. J Infect Dis, 1991. 163 (5)(5): p. 1001-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1850439/* Singh, N, Dummer, JS, Kusne, S, Breinig, MK, Armstrong, JA, Makowka, L, et.al. Infections with cytomegalovirus and other herpesviruses in 121 liver transplant recipients: transmission by donated organ and the effect of OKT3 antibodies.. J Infect Dis, 1988. 158 (1)(1): p. 124-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2839576/. Weitere Manifestationen umfassen neben den klassischen vesikulären Befunden, ulzerierend-nekrotisierende Mukositis, HSV-Pneumonitis und HSV-Keratitis.
Laut S2k-Leitlinie „Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie“ ist ein virologisches Monitoring auf HSV ist bei Lebertransplantierten nicht erforderlich. Der HSV-Serostatus des Empfängers sollte jedoch vor Transplantation erhoben werden. Eine antivirale Prophylaxe wird durch die Experten unter Federführung der Fachgesellschaft Gesellschaft für Virologie e.V. (GfV) derzeit nicht empfohlen, da das Risiko schwer verlaufender HSV-Erkrankungen durch Virusreaktivierung gering ist, und im Falle des Auftretens von Erkrankungen gute therapeutische Optionen bestehen. Eine antivirale Prophylaxe kann jedoch bei häufigen bzw. schweren HSV-Reaktivierungen erfolgen. Einige Experten und Internationale Leitlinien empfehlen jedoch aufgrund der schwerwiegenden Konsequenzen einer HSV-Reaktivierung nach Lebertransplantation den Einsatz einer antiviralen Prophylaxe über 1 Monat nach Transplantation bei HSV-seropositiven Patienten, die keine CMV-Prophylaxe erhalten * Lee, DH, Zuckerman, RA, Herpes simplex virus infections in solid organ transplantation: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice.. Clin Transplant, 2019. 33 (9)(9): p. e13526., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859647/* Côté-Daigneault, J, Carrier, FM, Toledano, K, Wartelle-Bladu, C, Willems, B, Herpes simplex hepatitis after liver transplantation: case report and literature review.. Transpl Infect Dis, 2014. 16 (1)(1): p. 130-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24383552/.
Die Therapie der HSV-Infektion sollte entsprechend der Leitlinie S2k-Leitlinie primär mit Aciclovir erfolgen, bei lokalisierten Infektionen kann Val-Aciclovir eingesetzt werden. Bei fehlendem Therapieansprechen über 10 Tage bzw. Nachweis von Resistenzen sollte eine Therapie mit Foscarnet erfolgen, alternativ kann Off-Lable Cidofovir oder Brivudin eingesetzt werden. Bei schwer verlaufenden Infektionen sollte weiterhin eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie erwogen werden.
10.5.5. HEV Infektion
Konsensbasierte Empfehlung 10.62
Die virologische Diagnostik auf eine Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus sollte bei klinischem Verdacht primär die quantitative Bestimmung von HEV-RNA mittels RT-PCR im Plasma/Serum und im Stuhl umfassen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.63
Bei Diagnose einer HEV-Infektion sollte nach Möglichkeit die immunsuppressive Therapie reduziert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.64
Bei akuter HEV-Infektion mit schwerem Verlauf (Ikterus, Koagulopathie) oder HEV-Infektion mit extrahepatischen Manifestationen kann eine frühe Therapie mit Ribavirin durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.65
Bei chronischer HEV-Infektion mit persistierender Virämie (>3 Monate) sollte eine Therapie mit Ribavirin über 3 Monate unter regelmäßigem Monitoring der HEV-RNA im Serum/Plasma und im Stuhl durchgeführt werden. Bei Persistenz von HEV kann eine Verlängerung der Therapie auf 6 Monate erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
HEV-Infektion IV
Hintergrund
Patienten nach Lebertransplantation haben im Falle einer Exposition ein deutlich höheres Risiko für die Entwicklung einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus (HEV) * Kamar, N, Garrouste, C, Haagsma, EB, Garrigue, V, Pischke, S, Chauvet, C, et.al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants.. Gastroenterology, 2011. 140 (5)(5): p. 1481-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21354150/. Bei immunsupprimierten Patienten wird die autochthone HEV-Infektion analog zum nicht-immunsupprimierten Menschen in der Regel durch den Konsum von unzureichend erhitztem Muskelfleisch oder Innereien von Hausschwein, Wild oder Muscheln akquiriert. Eine sichere thermische Inaktivierung besteht bei Erhitzung auf 71 °C über 20 Minuten * Barnaud, E, Rogée, S, Garry, P, Rose, N, Pavio, N, Thermal inactivation of infectious hepatitis E virus in experimentally contaminated food.. Appl Environ Microbiol, 2012. 78 (15)(15): p. 5153-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22610436/. Übertragungen über HEV-RNA-positive Blutprodukte oder Spenderlebern sind jedoch auch möglich * Westhölter, D, Hiller, J, Denzer, U, Polywka, S, Ayuk, F, Rybczynski, M, et.al. HEV-positive blood donations represent a relevant infection risk for immunosuppressed recipients.. J Hepatol, 2018. 69 (1)(1): p. 36-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29551705/* Schlosser, B, Stein, A, Neuhaus, R, Pahl, S, Ramez, B, Krüger, DH, et.al. Liver transplant from a donor with occult HEV infection induced chronic hepatitis and cirrhosis in the recipient.. J Hepatol, 2012. 56 (2)(2): p. 500-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21798217/. Akute Infektionen mit HEV verlaufen beim transplantierten Patienten mit Immunsuppression in der Regel anikterisch und asymptomatisch. Fatigue ist das am häufigsten auftretende Symptom und die Transaminasen sind oft nur gering erhöht * Kamar, N, Garrouste, C, Haagsma, EB, Garrigue, V, Pischke, S, Chauvet, C, et.al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants.. Gastroenterology, 2011. 140 (5)(5): p. 1481-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21354150/. Extrahepatische Manifestationen umfassen neurologische (Guillain-Barré Syndrom, Fazialisparese, Neuralgische Schulteramyotrophie), renale (membranöse und membranoproliferative Glomerulonephritiden) und hämatologische (Thrombopenie, aplastische Anämie) Komplikationen sowie Pankreatitis und Myositis. Etwa 60 % der Organtransplantierten entwickeln eine chronische Infektion, die mit rascher Fibroseentwicklung assoziiert sein kann * Kamar, N, Abravanel, F, Selves, J, Garrouste, C, Esposito, L, Lavayssière, L, et.al. Influence of immunosuppressive therapy on the natural history of genotype 3 hepatitis-E virus infection after organ transplantation.. Transplantation, 2010. 89 (3)(3): p. 353-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145528/* Pischke, S, Suneetha, PV, Baechlein, C, Barg-Hock, H, Heim, A, Kamar, N, et.al. Hepatitis E virus infection as a cause of graft hepatitis in liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2010. 16 (1)(1): p. 74-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19866448/. Risikofaktoren für eine fehlende Ausheilung einer akuten HEV-Infektion bei Transplantatempfängern sind der Einsatz von Tacrolimus im Gegensatz zu Ciclosporin und niedrige Lymphozytenkonzentrationen * Kamar, N, Garrouste, C, Haagsma, EB, Garrigue, V, Pischke, S, Chauvet, C, et.al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants.. Gastroenterology, 2011. 140 (5)(5): p. 1481-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21354150/.
Gemäß aktueller Leitlinie der EASL zur Diagnostik und Therapie der Hepatitis-E-Infektion wird eine Testung auf Hepatitis E bei allen immunsupprimierten Patienten mit unerklärt auffälligen Transaminasen und/oder Cholestaseparametern sowie bei neuralgischer Schulteramyotrophie, Guillain-Barré Syndrom oder Encephalitis/Myelitis empfohlen * EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection.. J Hepatol, 2018. 68 (6)(6): p. 1256-1271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29609832/. Bei immunkompromittierten Patienten sollte die Diagnose in erster Linie mittels Nukleinsäuretests auf HEV-RNA im Serum oder Plasma und wenn möglich im Stuhl erfolgen, da serologische Tests häufig unzuverlässig sind * Norder, H, Karlsson, M, Mellgren, Å, Konar, J, Sandberg, E, Lasson, A, et.al. Diagnostic Performance of Five Assays for Anti-Hepatitis E Virus IgG and IgM in a Large Cohort Study.. J Clin Microbiol, 2016. 54 (3)(3): p. 549-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26659210/. Der Nachweis von HEV-RNA über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten zeigt zumeist eine chronische Hepatitis E Infektion an * Kamar, N, Rostaing, L, Legrand-Abravanel, F, Izopet, J, How should hepatitis E virus infection be defined in organ-transplant recipients?. Am J Transplant, 2013. 13 (7)(7): p. 1935-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23659713/, auch wenn in einzelnen Fällen gezeigt werden konnte, dass auch nach über 3 Monaten Infektionsdauer noch eine spontane Ausheilung möglich ist * Meisner, S, Polywka, S, Memmler, M, Nashan, B, Lohse, AW, Sterneck, M, et.al. Definition of chronic hepatitis E after liver transplant conforms to convention.. Am J Transplant, 2015. 15 (11)(11): p. 3011-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26288311/. Bei Immunkompetenten konnten sogar in Einzelfällen Viruspersistenz-Dauern von über 6 Monaten gefolgt von spontaner Ausheilung beobachtet werden * Westhölter, D, Hiller, J, Denzer, U, Polywka, S, Ayuk, F, Rybczynski, M, et.al. HEV-positive blood donations represent a relevant infection risk for immunosuppressed recipients.. J Hepatol, 2018. 69 (1)(1): p. 36-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29551705/.
Reduktion der Immunsuppression kann bei etwa einem Drittel der Patienten zu einer Ausheilung einer chronischen HEV-Infektion innerhalb von 3 Monaten führen * Kamar, N, Garrouste, C, Haagsma, EB, Garrigue, V, Pischke, S, Chauvet, C, et.al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants.. Gastroenterology, 2011. 140 (5)(5): p. 1481-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21354150/* Kamar, N, Abravanel, F, Selves, J, Garrouste, C, Esposito, L, Lavayssière, L, et.al. Influence of immunosuppressive therapy on the natural history of genotype 3 hepatitis-E virus infection after organ transplantation.. Transplantation, 2010. 89 (3)(3): p. 353-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145528/. Niedrigere Dosen von Calcineurininhibitoren und mTOR-Inhibitoren tragen zur Viruselimination bei, während Mycophenolat entsprechend in vitro Daten die Virusreplikation hemmen kann * Wang, Y, Zhou, X, Debing, Y, Chen, K, Van Der Laan, LJ, Neyts, J, et.al. Calcineurin inhibitors stimulate and mycophenolic acid inhibits replication of hepatitis E virus.. Gastroenterology, 2014. 146 (7)(7): p. 1775-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24582714/. Eine singuläre retrospektive Studie zeigte, dass Patienten unter Mycophenolat möglicherweise seltener eine chronische HEV-Infektion entwickelten * Pischke, S, Stiefel, P, Franz, B, Bremer, B, Suneetha, PV, Heim, A, et.al. Chronic hepatitis e in heart transplant recipients.. Am J Transplant, 2012. 12 (11)(11): p. 3128-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22823202/. Bei Patienten mit nach 3 Monaten weiterhin nachweisbarer HEV-RNA in Serum/Plasma und/oder Stuhl, kann eine Ribavirin Monotherapie über 3 weitere Monate erfolgen. Diese Empfehlung basiert auf retrospektiven Fallserien * Mallet, V, Nicand, E, Sultanik, P, Chakvetadze, C, Tessé, S, Thervet, E, et.al. Brief communication: case reports of ribavirin treatment for chronic hepatitis E.. Ann Intern Med, 2010. 153 (2)(2): p. 85-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20547886/* Kamar, N, Rostaing, L, Abravanel, F, Garrouste, C, Lhomme, S, Esposito, L, et.al. Ribavirin therapy inhibits viral replication on patients with chronic hepatitis e virus infection.. Gastroenterology, 2010. 139 (5)(5): p. 1612-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20708006/* Pischke, S, Hardtke, S, Bode, U, Birkner, S, Chatzikyrkou, C, Kauffmann, W, et.al. Ribavirin treatment of acute and chronic hepatitis E: a single-centre experience.. Liver Int, 2013. 33 (5)(5): p. 722-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23489973/* Kamar, N, Izopet, J, Tripon, S, Bismuth, M, Hillaire, S, Dumortier, J, et.al. Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients.. N Engl J Med, 2014. 370 (12)(12): p. 1111-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24645943/, daher können optimale Dosis und Therapiedauer aktuell nicht sicher beurteilt werden. Die frühe Viruskinetik mit Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Therapie um absolut 0,5 Log10-Stufen oder relativ 15 % Log10-Stufen ist mit Ausheilung assoziiert * Lhomme, S, DebRoy, S, Kamar, N, Abravanel, F, Metsu, D, Marion, O, et.al. Plasma Hepatitis E Virus Kinetics in Solid Organ Transplant Patients Receiving Ribavirin.. Viruses, 2019. 11 (7)(7):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31323954/* Kamar, N, Lhomme, S, Abravanel, F, Cointault, O, Esposito, L, Cardeau-Desangles, I, et.al. An Early Viral Response Predicts the Virological Response to Ribavirin in Hepatitis E Virus Organ Transplant Patients.. Transplantation, 2015. 99 (10)(10): p. 2124-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26214817/. Einige Experten empfehlen darüber hinaus die monatliche HEV-RNA-Bestimmung unter Reduktion der Immunsuppression und unter Ribavirintherapie * Kamar, N, Izopet, J, Pavio, N, Aggarwal, R, Labrique, A, Wedemeyer, H, et.al. Hepatitis E virus infection.. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3 (): p. 17086., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29154369/.
Bei HEV-Relapse nach Ribavirintherapie empfiehlt die Leitlinie der Europäischen Fachgesellschaft derzeit eine 6-monatige Therapie und eine Therapie mit pegyliertem Interferon bei non-Respondern * EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection.. J Hepatol, 2018. 68 (6)(6): p. 1256-1271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29609832/. Die Rolle von Sofosbuvir und Zink bei Non-Respondern ist noch nicht abschließend geklärt. Eine aktuelle Studie zeigte, dass Sofosbuvir als Monotherapie keinen Stellenwert hat und nur fraglich in Kombination mit Ribavirin bei einigen Fällen zur Ausheilung führt * Cornberg, M, Pischke, S, Müller, T, Behrendt, P, Piecha, F, Benckert, J, et.al. Sofosbuvir monotherapy fails to achieve HEV RNA elimination in patients with chronic hepatitis E - The HepNet SofE pilot study.. J Hepatol, 2020. 73 (3)(3): p. 696-699., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32624195/.
Eine frühzeitige Behandlung mit Ribavirin kann in bestimmten Fällen einer akuten HEV-Infektion z. B. bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Ikterus, Koagulopathie) oder extrahepatischen Manifestationen, in Betracht gezogen werden, obwohl die Evidenz für diese Empfehlung derzeit begrenzt ist und lediglich auf retrospektiven Fallserien beruht * Péron, JM, Dalton, H, Izopet, J, Kamar, N, Acute autochthonous hepatitis E in western patients with underlying chronic liver disease: a role for ribavirin?. J Hepatol, 2011. 54 (6)(6): p. 1323-4; author reply 1324-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21281681/* Péron, JM, Abravanel, F, Guillaume, M, Gérolami, R, Nana, J, Anty, R, et.al. Treatment of autochthonous acute hepatitis E with short-term ribavirin: a multicenter retrospective study.. Liver Int, 2016. 36 (3)(3): p. 328-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26179015/.
10.5.6. Latente Tuberkulose
Konsensbasierte Empfehlung 10.66
Die Therapie einer latenten Tuberkulose (LTBI) (Chemoprävention) beim lebertransplantierten Patienten sollte mit Isoniazid (INH) über 9 Monate erfolgen.
Latente Tuberkulose I
Hintergrund
Bei Patienten vor geplanter bzw. nach Organtransplantation sollte wegen der notwendigen iatrogenen Immunsuppression eine präventive Chemotherapie bei Vorliegen einer latenten Tuberkulose unbedingt erwogen werden * Sester, M, van Leth, F, Bruchfeld, J, Bumbacea, D, Cirillo, DM, Dilektasli, AG, et.al. Risk assessment of tuberculosis in immunocompromised patients. A TBNET study.. Am J Respir Crit Care Med, 2014. 190 (10)(10): p. 1168-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25303140/, da eine aktive Tuberkulose nach Transplantation häufig schwer zu diagnostizieren ist und eine hohe Letalität aufweist * Yehia, BR, Blumberg, EA, Mycobacterium tuberculosis infection in liver transplantation.. Liver Transpl, 2010. 16 (10)(10): p. 1129-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20879011/. Die Entscheidung, ob eine Therapie der latenten Tuberkulose vor oder nach der Transplantation erfolgen soll, hängt wesentlich von dem Stadium der Lebererkrankung vor der Transplantation und der zu erwartenden Wartezeit auf eine Transplantation ab. Nach der Transplantation sollte die INH-Prophylaxe erst dann initiiert werden, wenn eine stabile Transplantatfunktion vorliegt.
Vor Einleitung der präventiven Chemotherapie ist eine aktive Tuberkulose, die eine Kombinationstherapie mit mehreren antimykobakteriellen Substanzen erfordern würde, klinisch sowie mit Durchführung eines Röntgen Thorax bzw. CT Thorax auszuschließen * Schaberg, T, Bauer, T, Brinkmann, F, Diel, R, Feiterna-Sperling, C, Haas, W, et.al. [Tuberculosis Guideline for Adults - Guideline for Diagnosis and Treatment of Tuberculosis including LTBI Testing and Treatment of the German Central Committee (DZK) and the German Respiratory Society (DGP)].. Pneumologie, 2017. 71 (6)(6): p. 325-397., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28651293/.
Nach der S2k-Leitlinie „Tuberkulose im Erwachsenenalter“, AWMF-Registernummer 020–019, gültig bis 30.06.2021 * Schaberg, T, Bauer, T, Brinkmann, F, Diel, R, Feiterna-Sperling, C, Haas, W, et.al. [Tuberculosis Guideline for Adults - Guideline for Diagnosis and Treatment of Tuberculosis including LTBI Testing and Treatment of the German Central Committee (DZK) and the German Respiratory Society (DGP)].. Pneumologie, 2017. 71 (6)(6): p. 325-397., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28651293/ stehen grundsätzlich vier unterschiedliche Schemata zur Behandlung einer LTBI zur Auswahl, von denen keines im Vergleich zu den anderen hinsichtlich seiner Wirksamkeit eindeutig überlegen ist. Die höchste Evidenz hinsichtlich der Wirksamkeit der präventiven Therapie zeigen randomisierte kontrollierte Studien für Therapieschemata mit 9-12 Monaten INH oder 3-4 Monaten Rifampicin (RMP) plus INH * Mack, U, Migliori, GB, Sester, M, Rieder, HL, Ehlers, S, Goletti, D, et.al. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune responses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement.. Eur Respir J, 2009. 33 (5)(5): p. 956-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19407047/* Menzies, D, Adjobimey, M, Ruslami, R, Trajman, A, Sow, O, Kim, H, et.al. Four Months of Rifampin or Nine Months of Isoniazid for Latent Tuberculosis in Adults.. N Engl J Med, 2018. 379 (5)(5): p. 440-453., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30067931/.
Allerdings sollte eine Therapie mit Rifampicin nach der Transplantation vermieden werden, da Rifampicin als starker CYP3A4 Induktor zu einem sehr starken Abfall der CNI-Exposition führt, wodurch Abstoßungsreaktionen provoziert werden können. Die meisten Erfahrungen liegen ohnehin mit einer INH-Monotherapie vor. Da es keine direkten Vergleichsstudien (6 vs. 9 vs. 12 Monate) gibt, basiert die Äquivalenzprüfung dieser Behandlungsdauern auf einer Re-Analyse früher Daten aus den 1950er und 60er Jahren, die eine Therapiedauer von 9 Monaten für eine optimale Protektion bei Immunkompetenten favorisiert * Comstock, GW, How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults?. Int J Tuberc Lung Dis, 1999. 3 (10)(10): p. 847-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10524579/. Zur Beurteilung der Wirksamkeit der präventiven Therapie mit INH liegen in ausreichender Zahl kontrollierte Studien vor, die in jeweils einer Cochrane-Metaanalyse für HIV-positive wie für HIV-negative Patienten analysiert wurden * Smieja, MJ, Marchetti, CA, Cook, DJ, Smaill, FM, Isoniazid for preventing tuberculosis in non-HIV infected persons.. Cochrane Database Syst Rev, 2000. 1999 (2)(2): p. CD001363., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10796642/. Die Anzahl der chemopräventiv zu behandelnden Personen, um eine Tuberkulose zu verhindern (NNT, number needed to treat), liegt bei Immunkompetenten zwischen 30 und 89 und bei Immungeschwächten zwischen 14 und 80 * Sester, M, van Crevel, R, Leth, Fv, Lange, C, Numbers needed to treat to prevent tuberculosis.. Eur Respir J, 2015. 46 (6)(6): p. 1836-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26621887/.
10.5.7. Pneumocystis jirovecii
Konsensbasierte Empfehlung 10.67
Bei lebertransplantierten Patienten kann eine Pneumocystis jirovecii-Prophylaxe erfolgen. Die Dauer richtet sich nach dem Risikoprofil und dem Grad der Immunsuppression.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Pneumocystis jirovecii
Hintergrund
Der Routineeinsatz von Trimethoprim-Sulfamethoxazol zur Prophylaxe von Pneumocystis jirovecii hat die Inzidenz von Pneumonien durch Pneumocystis nach Organtransplantationen fast vollständig eliminiert * Martin, SI, Fishman, JA, Pneumocystis pneumonia in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 272-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23465020/. Die kumulative Inzidenz bei Patienten nach Lebertransplantation beträgt 1,0 bis 6,1 pro 1000 Patientenjahre und sechs von sieben Fällen treten nach dem Ende der Prophylaxe auf * Andreasen, PB, Rezahosseini, O, Møller, DL, Wareham, NE, Thomsen, MT, Houmami, R, et.al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in liver transplant recipients in an era of routine prophylaxis.. Immun Inflamm Dis, 2022. 10 (1)(1): p. 93-100., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34713963/* Fortea, JI, Cuadrado, A, Puente, Á, Álvarez Fernández, P, Huelin, P, Álvarez Tato, C, et.al. Is Routine Prophylaxis Against . J Clin Med, 2020. 9 (11)(11):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33171962/. Patienten erhalten je nach Dosis der Tablette einmal täglich oder dreimal wöchentlich eine Tablette Trimethoprim-Sulfamethoxazol, sofern keine Allergie gegen Sulfonamide bestehen. Alternativ kann eine inhalative Therapie mit Pentamidin erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit Leukopenie kann alternativ auch eine Atovaquon-Prophylaxe erfolgen. Die Dauer der Prophylaxe richtet sich nach der Stärke der immunsuppressiven Therapie. In der Regel wird eine Prophylaxe für 3-6 Monate oder längerfristig bei aufgrund von Komorbiditäten intensivierter immunsuppressive Therapie, z.B. mit 4 Substanzen, durchgeführt.
10.6. Impfempfehlungen
Impfempfehlungen
Welche Impfungen sollen nach der Transplantation erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 10.68
Der Impfstatus von Lebertransplantationskandidaten und Haushaltskontaktpersonen soll entsprechend der Impfempfehlungen vor Transplantation kontrolliert und sollte ggf. vervollständigt werden. Indikations- und Auffrischimpfungen sollen entsprechend den allgemeinen Impfempfehlungen der STIKO erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.69
Impfungen mit Lebendimpfstoffen sollten nach Lebertransplantation in der Regel vermieden werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.70
Eine Vakzinierung mit Totimpfstoffen sollte (mit Ausnahme von Influenza und SARS-CoV-2) – aufgrund reduzierter Effektivität- innerhalb der ersten 3 bis 6 Monate nach Lebertransplantation vermieden werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 10.71
Zur Überprüfung des Impferfolges bei Lebertransplantierten sollten zirkulierende spezifische Antikörper („Impftiter“) genutzt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Impfempfehlungen IV
Hintergrund
Da das Ansprechen auf Impfungen unter der immunsuppressiven Therapie reduziert ist, sollten Grundimmunisierungen, wenn immer möglich, vor Transplantation durchgeführt werden. Impfungen mit Totimpfstoffen sollten bis spätestens 2 Wochen, Impfungen mit Lebendimpfstoffen spätestens 4 Wochen (Varizellen: 6 Wochen) vor Organtransplantation abgeschlossen sein. Entsprechend nationaler und internationaler Empfehlungen sollte eine Vakzinierung mit Totimpfstoffen (mit Ausnahme von Influenza) in der Phase der stärkeren Immunsuppression wenn möglich innerhalb der ersten 3 bis 6 Monate nach Organtransplantation vermieden werden * Rubin, LG, Levin, MJ, Ljungman, P, Davies, EG, Avery, R, Tomblyn, M, et.al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host.. Clin Infect Dis, 2014. 58 (3)(3): p. 309-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24421306/* KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients.. Am J Transplant, 2009. 9 Suppl 3 (): p. S1-155., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19845597/* Laws, HJ, Baumann, U, Bogdan, C, Burchard, G, Christopeit, M, Hecht, J, et.al. [Not Available].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2020. 63 (5)(5): p. 588-644., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350583/. Impfungen mit Lebendimpfstoffen nach Lebertransplantation sollten in der Regel vermieden werden, können aber nach individueller Risikoabschätzung erwogen werden * Laws, HJ, Baumann, U, Bogdan, C, Burchard, G, Christopeit, M, Hecht, J, et.al. [Not Available].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2020. 63 (5)(5): p. 588-644., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350583/.
Die in Tabelle „Empfohlene Indikationsimpfungen und Auffrischimpfungen nach Lebertransplantation bei Erwachsenen gemäß STIKO-Empfehlungen und Anwendungshinweisen“ dargestellten Empfehlungen sind den allgemeinen Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) * STIKO, Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch-Institut. Epid Bull, 2019. 34: p. 313-364., dem Grundlagenpapier „Impfen bei Immundefizienz“ * Niehues, T, Bogdan, C, Hecht, J, Mertens, T, Wiese-Posselt, M, Zepp, F, [Not Available].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2017. 60 (6)(6): p. 674-684., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28466129/ und den im Expertenkonsens erstellten Anwendungshinweisen „Impfen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen (antineoplastische Therapie, Stammzelltransplantation), Organtransplantation und Asplenie“ * Laws, HJ, Baumann, U, Bogdan, C, Burchard, G, Christopeit, M, Hecht, J, et.al. [Not Available].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2020. 63 (5)(5): p. 588-644., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350583/ entnommen.
Eingeschränkte Impfantworten sind bei Impfungen gegen Hepatitis B, Pneumokokken und Poliomyelitis (IPV) beschrieben * STIKO, Hinweise zu Impfungen für Patienten mit Immundefizienz. Epid Bull, 2005. 39: p. 353-364., * Dendle, C, Stuart, RL, Mulley, WR, Holdsworth, SR, Pneumococcal vaccination in adult solid organ transplant recipients: A review of current evidence.. Vaccine, 2018. 36 (42)(42): p. 6253-6261., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30217523/. Für eine verbesserte Impfeffektivität kann die Impfung mit einem Hochdosis- oder AS04-adjuvantierten Hepatitis-B-Impfstoff als off-label Einsatz frühestens 6 Monate nach Lebertransplantation erwogen werden * Laws, HJ, Baumann, U, Bogdan, C, Burchard, G, Christopeit, M, Hecht, J, et.al. [Not Available].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2020. 63 (5)(5): p. 588-644., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350583/* Cornberg, M, Protzer, U, Petersen, J, Wedemeyer, H, Berg, T, Jilg, W, et.al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection - the German guideline].. Z Gastroenterol, 2011. 49 (7)(7): p. 871-930., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21748700/. Zur Überprüfung des Impferfolges bei Lebertransplantierten können zirkulierende spezifische Antikörper („Impftiter“) genutzt werden. Mit Ausnahme der jährlichen Überwachung der Anti-HBs-Titer bei Lebertransplantationsempfängern besteht jedoch kein Konsens über die Interpretation der Ergebnisse oder die Implikation bezüglich erneuter Impfung * Rubin, LG, Levin, MJ, Ljungman, P, Davies, EG, Avery, R, Tomblyn, M, et.al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host.. Clin Infect Dis, 2014. 58 (3)(3): p. 309-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24421306/. Impfungen mit Totimpfstoffen sollen nicht aus Sorge vor Transplantatabstoßung ausgelassen werden * Rubin, LG, Levin, MJ, Ljungman, P, Davies, EG, Avery, R, Tomblyn, M, et.al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host.. Clin Infect Dis, 2014. 58 (3)(3): p. 309-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24421306/.
Wenn die Verabreichung von Impfstoffen gemäß Anwendungshinweisen außerhalb des von den Zulassungsbehörden genehmigten Gebrauchs (off-label-use) erfolgt, ist die vorherige umfassende Aufklärung und Beratung des Patienten über Nutzen und Risiken und eine ausführliche Dokumentation in der Patientenakte erforderlich.
Bei gesunden immunkompetenten Haushaltskontaktpersonen von Lebertransplantierten sollte der Impfstatus entsprechend der STIKO-Empfehlungen vervollständigt und aktualisiert werden. Dies gilt insbesondere für die jährliche Vakzinierung mit einem inaktivierten quadrivalenten Impfstoff gegen Influenza. Lebendimpfungen von immunkompetenten Haushaltskontaktpersonen von Lebertransplantierten gegen Mumps, Masern und Röteln sind ohne Gefahr für den Transplantatempfänger möglich * Greenwood, KP, Hafiz, R, Ware, RS, Lambert, SB, A systematic review of human-to-human transmission of measles vaccine virus.. Vaccine, 2016. 34 (23)(23): p. 2531-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27083423/. Da Impfvarizellen in seltenen Fällen bei Immunkompetenten auftreten und theoretisch übertragen werden können, wird eine Kontaktsperre von Transplantierten zu VZV-Geimpften bei Auftreten eines Exanthems bis zum Abklingen empfohlen * Laws, HJ, Baumann, U, Bogdan, C, Burchard, G, Christopeit, M, Hecht, J, et.al. [Not Available].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2020. 63 (5)(5): p. 588-644., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350583/.
Tabelle 25: Empfohlene Indikationsimpfungen und Auffrischimpfungen nach Lebertransplantation bei Erwachsenen gemäß STIKO-Empfehlungen und Anwendungshinweisen*
* Laws, HJ, Baumann, U, Bogdan, C, Burchard, G, Christopeit, M, Hecht, J, et.al. [Not Available].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2020. 63 (5)(5): p. 588-644., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350583/* Niehues, T, Bogdan, C, Hecht, J, Mertens, T, Wiese-Posselt, M, Zepp, F, [Not Available].. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2017. 60 (6)(6): p. 674-684., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28466129/
[Starker Konsens]
Erkrankung / Erreger | Indikation | Derzeitige Empfehlung nach STIKO |
Indikationsimpfungen nach Lebertransplantation (Erwachsene) | ||
Hepatitis A | Alle Patienten nach Lebertransplantation | Eine vor Transplantation nicht erfolgte Grundimmunisierung soll nachgeholt werden. Auffrischimpfungen sollen gemäß Fachinformation erfolgen. |
Hepatitis B | Alle Patienten nach Lebertransplantation | Eine vor Transplantation nicht erfolgte Grundimmunisierung soll nachgeholt werden. Der anti-HBs-Titer soll nach Transplantation jährlich bestimmt werden und bei Titer <100 U/l eine Auffrischimpfung gegen HBV mit Titerkontrolle 4-8 Wochen nach Impfung erfolgen. |
Herpes Zoster | Patienten nach Lebertransplantation | Eine Immunisierung mit dem adjuvantierten Herpes-zoster-Totimpfstoff sollte bei allen immunsupprimierten Patienten ab 50 Jahren gemäß STIKO-Empfehlungen erfolgen (2 Dosen im Abstand von 2 bis 6 Monaten). Darüber hinaus wird sie im Expertenkonsens bei VZV-Seropositivität im Altern zwischen 18 und 50 Jahren empfohlen (Expertenkonsens*, off-label Einsatz). |
Influenza | Alle Patienten nach Lebertransplantation | Eine Impfung mit dem quadrivalenten Tot-Impfstoff soll jährlich möglichst im Herbst erfolgen. Dies ist auch innerhalb der ersten 6 Monate nach Lebertransplantation möglich. Für eine bessere Impfeffektivität bei Lebertransplantierten kann die saisonale Influenzaimpfung mit zwei Impfstoffdosen im Abstand von 4 Wochen gegeben werden (Expertenkonsens*, off-label Einsatz). Bei Patienten im Alter >60 Jahre sollte mit dem hochdosierten inaktivierten tetravalenten Spaltimpfstoff (60 µg Hämagglutinin/Stamm) einmalig geimpft werden |
Pneumokokken | Alle Patienten nach Lebertransplantation | Falls vor Transplantation nicht erfolgt, sollte eine sequenzielle Pneumokokkenimpfung mit dem 13-valenten Konjugatimpfstoff (PCV13) gefolgt vom 23-valentem Polysaccharidimpfstoff (PPSV23) nach 6–12 Monaten durchgeführt werden. Falls zuvor PPSV23 geimpft wurde, beträgt der Mindestabstand zu PCV13 ein Jahr. Eine Auffrischimpfung mit PPSV23 sollte alle 6 Jahre erfolgen. |
Meningokokken | Alle Patienten nach Lebertransplantation | Die Impfung mit dem ACWY-Konjugat-Impfstoff und einem MenB-Impfstoff wird empfohlen (falls noch nicht erfolgt). Auffrischimpfungen nach 5 Jahren sollten ggf. in Betracht gezogen werden. |
SARS-CoV-2 | Alle Patienten nach Lebertransplantation | Die Art des Impfstoffs und die Intensität der Immunsuppression sollten gemäß aktueller Empfehlungen (S1-Leitlinie) berücksichtigt werden. |
Auffrischimpfungen nach Lebertransplantation (Erwachsene) | ||
Tetanus/ Diphterie/ Pertussis/ Poliomyelitis | Auffrischungsimpfungen von Standardimpfungen | Auffrischimpfungen gegen Tetanus und Diphtherie sollen alle 10 Jahre erfolgen. Dies soll einmalig als Auffrischimpfung mit TdaP, bzw. als TdaP-IPV erfolgen. |
Weitere Indikationsimpfungen nach Lebertransplantation (Erwachsene) | ||
Haemophilus influenzae Typ b (Hib) | Bei anatomischer oder funktioneller Asplenie | Eine einmalige Impfung wird empfohlen (falls noch nicht erfolgt). |
Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) | Bei Lebertransplantierten, die in FSME-Risikogebieten zecken-exponiert sind | Falls keine Impfung vor Transplantation durchgeführt wurde und die Indikation besteht, sollte ein erweitertes Grundimmunisierungsschema mit einer zusätzlichen vierten Impfstoffdosis angewendet werden (Expertenkonsens*, off-label Einsatz). |
Konsensbasierte Empfehlung 10.72
Bei erwachsenen Organtransplantationsempfängern kann eine Impfung gegen HPV erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Impfempfehlungen V
Hintergrund
Patienten nach Organtransplantation weisen ein erhöhtes Risiko für Humane Papillomaviren (HPV)-assoziierte Karzinome wie Vulva-, Penis-, Anal-, Zervix- und Oropharynxkarzinome auf * Grulich, AE, van Leeuwen, MT, Falster, MO, Vajdic, CM, Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis.. Lancet, 2007. 370 (9581)(9581): p. 59-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17617273/* Madeleine, MM, Finch, JL, Lynch, CF, Goodman, MT, Engels, EA, HPV-related cancers after solid organ transplantation in the United States.. Am J Transplant, 2013. 13 (12)(12): p. 3202-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24119294/. Zusätzlich wurden deutlich erhöhte Raten von Condylomata accuminata durch HPV-Niedrigrisiko-Typen (HPV-Typen 6/11) nach Organtransplantation beschrieben * Nadhan, KS, Larijani, M, Abbott, J, Doyle, AM, Linfante, AW, Chung, CL, Prevalence and Types of Genital Lesions in Organ Transplant Recipients.. JAMA Dermatol, 2018. 154 (3)(3): p. 323-329., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29387873/. In Deutschland stehen derzeit zwei Impfstoffe zum Schutz vor einer Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) zur Verfügung, ein bivalenter (HPV-Typen 16/18) und ein nonavalenter (HPV-Typen 6/11/16/18) Impfstoff. Zur Reduktion von HPV-assoziierten Tumoren wird von der STIKO derzeit eine generelle Impfung gegen HPV für Jungen und Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren empfohlen * STIKO, Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert-Koch-Institut. Epid Bull, 2019. 34: p. 313-364.. Der Impferfolg sinkt nach Beginn eines sexuell aktiven Lebens erheblich ab und ist darüber hinaus bei Organtransplantationsempfängern häufig suboptimal * Vinkenes, E, Nielsen, MA, Blaakaer, J, Is there evidence for efficacy of human papillomavirus vaccination in solid organ transplant recipients?. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X, 2019. 4 (): p. 100015., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31673683/. Verschiedene internationale Leitlinien empfehlen die HPV-Impfung bei erwachsene Transplantationsempfängern bis 26 oder 45 Jahren * Vinkenes, E, Nielsen, MA, Blaakaer, J, Is there evidence for efficacy of human papillomavirus vaccination in solid organ transplant recipients?. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X, 2019. 4 (): p. 100015., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31673683/. Der Impferfolg ist jedoch eingeschränkt, wenn vor Impfung eine Infektion mit gegen die zu impfenden HPV-Typen stattgefunden hat. Die STIKO hat zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung noch keine Empfehlung zur HPV-Indikationsimpfung bei immunsupprimierten Personen, die das 18. Lebensjahr vollendet haben, publiziert * Ehl S, Bogdan C, Niehues T, et al., [Not Available]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2018. 61: p. 1034-1051..
10.7. Kontrazeption
Kontrazeption
Welche Form der Kontrazeption sollte erfolgen?
Konsensbasierte Empfehlung 10.73
Fragen nach Kinderwunsch bzw. Kontrazeption sollen bereits früh im Verlauf nach einer Transplantation mit den Patienten/Patienten besprochen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.74
Vor- und Nachteile der verschiedenen Kontrazeptionsformen sollen besprochen werden. Eine hormonelle Kontrazeption kann angewandt werden.
Kontrazeption II
Hintergrund
Bei vielen Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung liegt oft ein gestörter Zyklus und ggf. eine Amenorrhoe vor. In den Monaten nach einer Transplantation setzt meist ein regulärer Zyklus wieder ein, so dass wieder die Möglichkeit (bzw. das Risiko) einer Schwangerschaft besteht * Cundy, TF, O'Grady, JG, Williams, R, Recovery of menstruation and pregnancy after liver transplantation.. Gut, 1990. 31 (3)(3): p. 337-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2323601/. Bei etwa 30 % der Patienten ist das bereits 3 Monate nach LT der Fall, bei den meisten innerhalb von 10 Monaten * Jabiry-Zieniewicz, Z, Kaminski, P, Bobrowska, K, Pietrzak, B, Wielgos, M, Smoter, P, et.al. Menstrual function in female liver transplant recipients of reproductive age.. Transplant Proc, 2009. 41 (5)(5): p. 1735-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19545718/. Die Patienten müssen daher frühzeitig über diese Situation informiert werden, um ggf. Maßnahmen zur Kontrazeption ergreifen zu können.
Es gibt kaum Evidenz bezüglich der sichersten und effizientesten Kontrazeption nach Lebertransplantation. Es gibt jedoch keine Hinweise für Sicherheits- oder Effizienzbedenken für besondere Kontrazeptions-Methoden. Dies betrifft auch die hormonelle Kontrazeption, die somit ohne relevant erhöhte Risiken anwendbar ist * Paulen, ME, Folger, SG, Curtis, KM, Jamieson, DJ, Contraceptive use among solid organ transplant patients: a systematic review.. Contraception, 2010. 82 (1)(1): p. 102-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20682148/.
10.8. Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft und Stillzeit
Was ist in der Schwangerschaft und Stillzeit zu beachten?
Konsensbasierte Empfehlung 10.75
Bei einer geplanten oder bestehenden Schwangerschaft soll die Immunsuppression auf Feto- und Embryotoxizität geprüft und angepasst werden. Während Calcineurin-Inhibitoren und Azathioprin gegeben werden können, sollen Mycophenolatderivate am besten schon vor Konzeption bei weiblichen und männlichen Patienten abgesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.76
Aufgrund eines möglicherweise veränderten Medikamenten-Metabolismus sollten während der Schwangerschaft die Blutspiegel der Immunsuppressiva und die Transplantatfunktion engmaschig kontrolliert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 10.77
Während einer Schwangerschaft sollte ein engmaschiges Monitoring bezüglich schwangerschaftsinduzierter Hypertonie und Schwangerschafts-Diabetes und Präeklampsie erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 10.78
Bei Komplikationen der Schwangerschaft soll ein enger Austausch zwischen Gynäkologen/ Geburtshelfern und Transplantations-Medizinern erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 10.79
Das Stillen des Kindes unter immunsuppressiver Therapie der Mutter mit Ciclosporin, Tacrolimus, Azathioprin und/oder Steroiden kann den nach bisher vorliegenden Daten vermutlich ohne relevantes Risiko für das Kind erfolgen.
Schwangerschaft und Stillzeit V
Hintergrund
Bei Schwangerschaftswunsch soll die Medikation der Patienten, inklusive der immunsuppressiven Medikation betreff möglicher Feto- und Embryotoxizität geprüft und ggf. angepasst werden. Für eine Weiterführung der Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) und auch für Azathioprin bestehen keine eindeutigen Hinweise für negative Effekte während einer Schwangerschaft. Insbesondere für den Einsatz von Tacrolimus, Ciclosporin und Azathioprin bestehen inzwischen Erfahrungen bei über 1000 lebertransplantierten Patienten * Kamarajah, SK, Arntdz, K, Bundred, J, Gunson, B, Haydon, G, Thompson, F, Outcomes of Pregnancy in Recipients of Liver Transplants.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019. 17 (7)(7): p. 1398-1404.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30529735/* Prodromidou, A, Kostakis, ID, Machairas, N, Garoufalia, Z, Stamopoulos, P, Paspala, A, et.al. Pregnancy Outcomes After Liver Transplantation: A Systematic Review.. Transplant Proc, 2019. 51 (2)(2): p. 446-449., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30879563/* Zullo, F, Saccone, G, Donnarumma, L, Marino, I, Guida, M, Berghella, V, Pregnancy after liver transplantation: a case series and review of the literature.. J Matern Fetal Neonatal Med, 2021. 34 (19)(19): p. 3269-3276., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31635500/. Für mTOR-Inhibitoren existieren bisher kaum Erfahrungen und im Einzelfall sollte eine Nutzen-Risikoabwägung erfolgen. Allerdings haben Studien bei Tieren einen reproduktionstoxischen Effekt gezeigt. Kortikosteroide können das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie Diabetes und Hypertonie erhöhen, haben jedoch keine direkt negativen Effekte auf den Fötus. Eine Therapie mit Myocophenolatderivaten soll dagegen am besten bereits 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft von weiblichen und männlichen Patienten abgesetzt werden und während der gesamten Schwangerschaft nicht erfolgen, da eine deutlich erhöhte Rate von Fehlgeburten * Coscia, LA, Armenti, DP, King, RW, Sifontis, NM, Constantinescu, S, Moritz, MJ, Update on the Teratogenicity of Maternal Mycophenolate Mofetil.. J Pediatr Genet, 2015. 4 (2)(2): p. 42-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27617117/ und Missbildungen beim Kind beschrieben wurden * Sifontis, NM, Coscia, LA, Constantinescu, S, Lavelanet, AF, Moritz, MJ, Armenti, VT, Pregnancy outcomes in solid organ transplant recipients with exposure to mycophenolate mofetil or sirolimus.. Transplantation, 2006. 82 (12)(12): p. 1698-702., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17198262/* Parhar, KS, Gibson, PS, Coffin, CS, Pregnancy following liver transplantation: review of outcomes and recommendations for management.. Can J Gastroenterol, 2012. 26 (9)(9): p. 621-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22993734/. Die Fachinformation empfiehlt auch Männern, die Mycophenolatderivate einnehmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, da nicht bekannt ist, inwieweit genotoxische Effekte auf die Spermiogenese auszuschließen sind und/oder relevante Mycophenolat-Übertragung auf Partnerinnen stattfinden. Publizierte Kohortenstudien ergaben bislang keine eindeutigen Hinweise für eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder des Schwangerschaftsverlaufs durch eine väterliche Exposition gegenüber Mycophenolatderivaten * Mouyis, M, Flint, JD, Giles, IP, Safety of anti-rheumatic drugs in men trying to conceive: A systematic review and analysis of published evidence.. Semin Arthritis Rheum, 2019. 48 (5)(5): p. 911-920., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30220537/* Midtvedt, K, Bergan, S, Reisæter, AV, Vikse, BE, Åsberg, A, Exposure to Mycophenolate and Fatherhood.. Transplantation, 2017. 101 (7)(7): p. e214-e217., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28346297/.
In der Schwangerschaft, insbesondere im letzten Trimenon ist unter Therapie mit CNI und mTOR-Inhibitoren zu beachten, dass es durch hormonelle und metabolische Umstellungen zu Veränderungen der Blutspiegel kommen kann. Daher ist ein Monitoring des Talspiegels dieser Medikamente – insbesondere bei Patienten, die schon lange transplantiert sind und bei denen bei lange Zeit stabilen Blutspiegeln routinemäßige Kontrollen relativ selten erfolgen – in engmaschigeren Abständen (z.B. zunächst alle 4 Wochen, in den letzten Wochen der Schwangerschaft alle 1-2 Wochen) sinnvoll, um relevante Spiegelabweichungen zu vermeiden. Damit soll sichergestellt werden, dass es während der Schwangerschaft nicht zu einem erhöhten Abstoßungsrisiko oder zu erhöhten Nebenwirkungen der Immunsuppression kommt * Armenti, VT, Herrine, SK, Radomski, JS, Moritz, MJ, Pregnancy after liver transplantation.. Liver Transpl, 2000. 6 (6)(6): p. 671-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11084052/.
Da die üblicherweise verwendeten immunsuppressiven Medikamente das Risiko einer Hypertonie und eines Diabetes beinhalten, ist das Risiko dieser Komplikationen während einer Schwangerschaft prinzipiell erhöht. Ein engmaschiges Monitoring der CNI-Talspiegel ist daher sinnvoll, um eine zu hohe Exposition zu vermeiden * Armenti, VT, Constantinescu, S, Moritz, MJ, Davison, JM, Pregnancy after transplantation.. Transplant Rev (Orlando), 2008. 22 (4)(4): p. 223-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18693108/. Grundsätzlich ist eine Schwangerschaft nach Lebertransplantation als Risikoschwangerschaft zu betrachten. Das Risiko von einem Abort liegt in Untersuchungen zwischen 0,5 % und 33,3 %. Ferner lag in einer großen Metaanalyse das Risiko für eine Frühgeburt bei durchschnittlich 32 % * Kamarajah, SK, Arntdz, K, Bundred, J, Gunson, B, Haydon, G, Thompson, F, Outcomes of Pregnancy in Recipients of Liver Transplants.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019. 17 (7)(7): p. 1398-1404.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30529735/* Prodromidou, A, Kostakis, ID, Machairas, N, Garoufalia, Z, Stamopoulos, P, Paspala, A, et.al. Pregnancy Outcomes After Liver Transplantation: A Systematic Review.. Transplant Proc, 2019. 51 (2)(2): p. 446-449., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30879563/* Zullo, F, Saccone, G, Donnarumma, L, Marino, I, Guida, M, Berghella, V, Pregnancy after liver transplantation: a case series and review of the literature.. J Matern Fetal Neonatal Med, 2021. 34 (19)(19): p. 3269-3276., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31635500/. Das Risiko einer Abstoßungsreaktion ist während der Schwangerschaft bei regelmäßigem Monitoring der CNI Talspiegel nicht erhöht, sofern regelmäßig eine Anpassung der immunsuppressiven Medikation erfolgt. Insbesondere bei Patienten mit vorbestehendem Hypertonus und Niereninsuffizienz ist ein engmaschiges Monitoring bezüglich des Auftretens einer Präeklampsie erforderlich. In einer großen Meta-Analyse von 19 Studien mit insgesamt 1290 Schwangerschaften trat bei 16 % der Patienten eine Präeklampsie auf * Prodromidou, A, Kostakis, ID, Machairas, N, Garoufalia, Z, Stamopoulos, P, Paspala, A, et.al. Pregnancy Outcomes After Liver Transplantation: A Systematic Review.. Transplant Proc, 2019. 51 (2)(2): p. 446-449., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30879563/. Ein regelmäßiges Screening auf Proteinurie und regelmäßige Blutdruckkontrollen, am besten in Form von Eigenmessung der Patienten, sind daher empfehlenswert. Des Weiteren ist eine regelmäßige Überwachung der Plazentadurchblutung sowie Wachstum des Kindes notwendig. Eine enge Kooperation zwischen dem Gynäkologen und Transplantationsmediziner ist daher wünschenswert.
Das Stillen der Kinder durch organtransplantierte Mütter unter immunsuppressiver Therapie wurde lange Zeit für problematisch erachtet. Eine Reihe von Studien und Fallberichten konnte jedoch zeigen, dass die transplazentare Exposition des Kindes in utero durch die Medikamente deutlich größer ist als die enterale Exposition über die Muttermilch. Die Daten, die derzeit für Ciclosporin, Tacrolimus, Azathioprin und Steroide vorliegen, lassen kein relevantes Risiko für das Kind durch das Stillen erkennen. Daher kann unter diesen Medikamenten das Stillen des Kindes vermutlich risikolos erfolgen. Für Mycophenolsäure, Everolimus, Sirolimus und Belatacept liegen hingegen keine ausreichenden Daten vor.
11. Rezidiv der Grunderkrankung – Therapie und Prophylaxe
Rezidiv der Grunderkrankung – Therapie und Prophylaxe
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Christoph Berg, Tübingen (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Ulf Neumann, Essen (DGAV) |
| AG-Mitglieder | Prof. Dr. med. Hideo Andreas Baba, Essen (DGP, BDP) |
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Prof. Dr. Anil Batra, Tübingen (DGPPN) |
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PD Dr. med. Daniela Eser-Valeri, München (DGPPN) |
| Dr. med. Gero Moog, Kassel (DGVS) | |
| Prof. Dr. med. Johannes Vermehren, Wiesbaden (DGVS) | |
| Prof. Dr. med. Oliver Witzke, Essen (DGI) |
11.1. Autoimmune Lebererkrankungen
11.1.1. Diagnostik bei Verdacht auf Rekurrenz einer autoimmunen Lebererkrankung
Konsensbasiertes Statement 11.1
Alle autoimmunen Lebererkrankungen (AIH, PBC und PSC) können in Abhängigkeit von der Zeit nach Lebertransplantation mit unterschiedlicher Häufigkeit rekurrieren.
Diagnostik bei Verdacht auf Rekurrenz einer autoimmunen Lebererkrankung I
Hintergrund
Autoimmune Lebererkrankungen weisen generell gute 1- und 5-Jahresüberlebensraten mit 90 % und 70-85 % nach Lebertransplantation auf * Ilyas, JA, O'Mahony, CA, Vierling, JM, Liver transplantation in autoimmune liver diseases.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2011. 25 (6)(6): p. 765-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117641/. Unabhängig davon gilt aber auch als gesichert, dass es bei allen autoimmunen Lebererkrankungen zu einer Rekurrenz der Grunderkrankung nach Lebertransplantation kommen kann. Die Häufigkeit einer Rekurrenz ist sehr variabel und wird je nach Studie bzw. Zeitraum nach Lebertransplantation (1-10 Jahre) für eine Rekurrenz der autoimmunen Hepatitis (rAIH) mit 7-42 %, für eine Rekurrenz der primär biliäre Cholangitis (rPBC) mit 10-42 % und für eine Rekurrenz der PSC (rPSC) mit 8-60 % angegeben * Visseren, T, Darwish Murad, S, Recurrence of primary sclerosing cholangitis, primary biliary cholangitis and auto-immune hepatitis after liver transplantation.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2017. 31 (2)(2): p. 187-198., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28624107/* Montano-Loza, AJ, Bhanji, RA, Wasilenko, S, Mason, AL, Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 45 (4)(4): p. 485-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27957759/* Hildebrand, T, Pannicke, N, Dechene, A, Gotthardt, DN, Kirchner, G, Reiter, FP, et.al. Biliary strictures and recurrence after liver transplantation for primary sclerosing cholangitis: A retrospective multicenter analysis.. Liver Transpl, 2016. 22 (1)(1): p. 42-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26438008/.
Konsensbasierte Empfehlung 11.2
Die Diagnosestellung bei Verdacht auf eine rekurrierende autoimmune Lebererkrankung sollte jeweils mittels der gleichen diagnostischen Algorithmen und Kriterien wie bei Erstdiagnose der Erkrankung vor Lebertransplantation erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 11.3
Für die Diagnosestellung sollten Risikofaktoren, die mit einer Rekurrenz der jeweiligen autoimmunen Lebererkrankung verbunden sind, mitberücksichtigt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 11.4
Protokollbiopsien zur Erkennung einer frühen Rekurrenz einer autoimmunen Hepatitis können durchgeführt werden.
Diagnostik bei Verdacht auf Rekurrenz einer autoimmunen Lebererkrankung IV
Hintergrund
Für die Diagnosestellung einer rekurrierenden autoimmunen Lebererkrankung nach Lebertransplantation existieren keine gültigen Algorithmen oder Kriterien. So ist zum Beispiel der alleinige Nachweis von für die jeweilige Erkrankung typischen Autoantikörpern nach Transplantation häufig unspezifisch und durch die immunsuppressive Therapie alteriert, gleiches gilt für histologische oder laborchemische Befunde * Montano-Loza, AJ, Bhanji, RA, Wasilenko, S, Mason, AL, Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 45 (4)(4): p. 485-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27957759/. Das Fehlen eindeutiger Diagnosekriterien, verbunden mit meist monozentrisch erhobenen Daten, erklärt zumindest zum Teil die in der Literatur sehr unterschiedlich angegebenen Häufigkeiten für eine Rekurrenz von AIH, PBC oder PSC nach Transplantation (Tab. „Diagnosekriterien für rekurrente autoimmune Lebererkrankungen“). Da durch eine Rekurrenz der Grunderkrankung nicht nur die Lebensqualität, sondern auch das Organ- und Patientenüberleben ungünstig beeinflusst wird * Manns, MP, Bahr, MJ, Recurrent autoimmune hepatitis after liver transplantation-when non-self becomes self.. Hepatology, 2000. 32 (4 Pt 1)(4 Pt 1): p. 868-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11003637/* Benseler, V, McCaughan, GW, Schlitt, HJ, Bishop, GA, Bowen, DG, Bertolino, P, The liver: a special case in transplantation tolerance.. Semin Liver Dis, 2007. 27 (2)(2): p. 194-213., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17520518/, muss der frühzeitigen Erkennung eines Rezidivs allerdings entsprechende Aufmerksamkeit geschenkt werden. Bei fehlenden spezifischen Diagnosekriterien für das Rezidiv nach Transplantation, sollte die Diagnose nicht anders als wie vor der Lebertransplantation, zum Beispiel mittels derer in der S2k Leitlinie „Autoimmune Lebererkrankungen“ festgelegten Algorithmen und Kriterien * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/ erfolgen. Für die Diagnosestellung kann eventuell die Prüfung auf das Vorliegen von Risikofaktoren, die eine posttransplant Rekurrenz der jeweiligen autoimmunen Lebererkrankung begünstigen können, hilfreich sein (Tab. „Diagnosekriterien für rekurrente autoimmune Lebererkrankungen“) * Visseren, T, Darwish Murad, S, Recurrence of primary sclerosing cholangitis, primary biliary cholangitis and auto-immune hepatitis after liver transplantation.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2017. 31 (2)(2): p. 187-198., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28624107/* Montano-Loza, AJ, Bhanji, RA, Wasilenko, S, Mason, AL, Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 45 (4)(4): p. 485-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27957759/. Einschränkend dazu ist allerdings zu erwähnen, dass in der Literatur die Risikofaktoren für eine Rekurrenz zum Teil sehr kontrovers dargestellt sind, vor allem bezüglich der Auswahl der immunsuppressiven Therapie nach LT oder auch hinsichtlich des Stellenwerts eines HLA Mismatch zwischen Spender und Empfänger.
Eine generelle Empfehlung zur Entnahme von Protokollbiopsien zur frühzeitigen Diagnosestellung einer rekurrierenden autoimmunen Lebererkrankung nach Transplantation kann bei diesbezüglich fehlender Datenlage und unklarer klinischer Relevanz nicht gegeben werden. Einige Arbeitsgruppen favorisieren die Durchführung von Protokollbiopsien für die Diagnose einer rekurrierenden autoimmunen Hepatitis, da sich Leberwertveränderungen oder klinische Symptome erst im späteren Krankheitsverlauf präsentieren können * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/, * Duclos-Vallée, JC, Sebagh, M, Rifai, K, Johanet, C, Ballot, E, Guettier, C, et.al. A 10 year follow up study of patients transplanted for autoimmune hepatitis: histological recurrence precedes clinical and biochemical recurrence.. Gut, 2003. 52 (6)(6): p. 893-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12740348/* Ayata, G, Gordon, FD, Lewis, WD, Pomfret, E, Pomposelli, JJ, Jenkins, RL, et.al. Liver transplantation for autoimmune hepatitis: a long-term pathologic study.. Hepatology, 2000. 32 (2)(2): p. 185-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10915722/. Ob tatsächlich eine klinische Konsequenz aus einer histologisch gestellten Diagnose einer rAIH bei ansonsten fehlenden klinischen Zeichen abgeleitet werden kann, ist bisher unklar, so dass Protokollbiopsien, z. B. nach 3 und 5 Jahren post LT (z. B. bei Kumulation diverser Risikofaktoren für eine rAIH) diskutiert werden können. Grundsätzlich nimmt die Leberbiopsie bei erhöhten Transaminasen post LT zur Differenzierung zwischen einer Rekurrenz der Grunderkrankung oder auch einer Abstoßungsreaktion einen wichtigen Stellenwert ein.
Tabelle 26: Diagnosekriterien für rekurrente autoimmune Lebererkrankungen
Rekurrente PBC (10-42%) | Rekurrente AIH (7-42%) | Rekurrente PSC (8-60%) |
Allgemein anerkannte Kriterien für die Diagnosestellung | ||
LT wegen einer PBC plus Typische Histologie – Lymphoplasmazelluläre Infiltrate – Epitheloidzellgranulome – Gallengangsveränderungen plus Erhöhte Cholestaseparameter plus Persistenz von AMA plus Erhöhte IgM-Spiegel | LT wegen einer AIH plus Typische Histologie – Interface Hepatitis – Perivenuläre lymphoplasmazelluläre Infiltrate – „Pseudo-Rosetting“ der Hepatozyten plus Erhöhte Transaminasen plus Erhöhte IgG-Spiegel plus Signifikante Auto-Antikörper Titer (ANA, SMA, LP/SLA, LKM1) | LT wegen einer PSC plus Typische Veränderungen in der Cholangiographie (MRCP/ERCP) – intra- u./o. extrahepatische Gallengangsstrikturen bzw. -irregularitäten plus Histologie mit Zeichen der fibrösen Cholangitis u./o. fibro-obliterative Läsionen mit oder ohne Duktopenie, biliäre Fibrose oder Zirrhose |
Auswahl möglicher Risikofaktoren für eine Rekurrenz (nach* Visseren, T, Darwish Murad, S, Recurrence of primary sclerosing cholangitis, primary biliary cholangitis and auto-immune hepatitis after liver transplantation.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2017. 31 (2)(2): p. 187-198., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28624107/* Montano-Loza, AJ, Bhanji, RA, Wasilenko, S, Mason, AL, Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 45 (4)(4): p. 485-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27957759/) | ||
| – Jüngeres Alter zum Zeitpunkt der LT – Höheres Empfängeralter – Gebrauch von Tacrolimus (?) – Signifikante Cholestase und GPT>50 U/l nach jeweils 3 und 6 Monaten post LT – IgM >554 mg/dl – Mismatch bzgl. Geschlecht (Spender / Empfänger) – Mismatch im HLA-DR Locus (?) | – Ausmaß der entzündlichen Aktivität im Explantat – Hohe IgG Spiegel vor LT – Beendigung der Steroidtherapie post LT – Gebrauch von Mycophenolat Mofetil (?) – Mismatch im HLA-DR Locus (?) | – Männliches Geschlecht – Mismatch bzgl. Geschlecht (Spender / Empfänger) – Vorhandensein bzw. Aktivität einer Colitis ulcerosa (CU) und/oder Erfordernis einer Steroidtherapie der CU >3 Mon. post LT – AP Erhöhung >2x oberer Normwert (+/- Bilirubinerhöhung) 3 Monate post LT – Mismatch im HLA-A Locus (?) |
11.1.2. Autoimmunhepatitis (AIH)
Autoimmunhepatitis I
Wie erfolgt die Behandlung eines Rezidivs der Autoimmunhepatitis nach Transplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 11.5
Bei Vorliegen eines AIH-Rezidivs nach Transplantation sollte primär eine Intensivierung der Immunsuppression durch Erhöhung der bestehenden Steroiddosis bzw. Wiederansetzen von Steroiden erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 11.6
Mit dem Ziel der steroidfreien Remission sollte die Basisimmunsuppression intensiviert oder durch die Gabe von Mycophenolatmofetil oder Azathioprin modifiziert werden.
Autoimmunhepatitis II
Hintergrund
Für die Therapie einer Rekurrenz einer AIH nach Lebertransplantation existieren keine randomisierten Studien, die eine eindeutige Empfehlung zulassen. Die meisten Autoren favorisieren allerdings eine Intensivierung oder den Neubeginn einer Steroidtherapie bei gesichertem Rezidiv. Sollte dies nicht ausreichen, so wird allgemein eine zusätzliche oder in der Dosis angepasste Therapie mit Mycophenolatmofetil oder Azathioprin empfohlen * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/, * Visseren, T, Darwish Murad, S, Recurrence of primary sclerosing cholangitis, primary biliary cholangitis and auto-immune hepatitis after liver transplantation.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2017. 31 (2)(2): p. 187-198., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28624107/* Montano-Loza, AJ, Bhanji, RA, Wasilenko, S, Mason, AL, Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 45 (4)(4): p. 485-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27957759/* EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis.. J Hepatol, 2015. 63 (4)(4): p. 971-1004., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341719/ Hierbei zu berücksichtigen ist selbstverständlich das bereits bestehende immunsuppressive Therapieregime zum Zeitpunkt der Rekurrenz. Die initiale Steroidtherapie (Prednisolon 40-60 mg /Tag) sollte analog zur Behandlung einer AIH vor LT durch ein wöchentliches Tapering bis zu einer niedrigen Erhaltungsdosis reduziert bzw. im Verlauf ausgeschlichen werden. Dies sollte in Abhängigkeit zum Verlauf des Abfalls der Transaminasen erfolgen. Je nach individuellem Verlauf der Rekurrenz kann in einzelnen Fällen eine niedrige Prednisolondosis zwischen 5 bis 10 mg/Tag als Erhaltungstherapie erforderlich sein. Die Azathioprin-Therapie sollte initial in einer Dosis mit 1-2 mg/kg/Tag, die Mycophenolatmofetil-Therapie mit 2 g/Tag erfolgen. Weitere mögliche Anpassungen der immunsuppressiven Therapie umfassen den Austausch von Tacrolimus gegen Ciclosporin und vice versa. Ferner kann auch der CNI durch einen mTOR Inhibitor ersetzt werden * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/.
11.1.3. Primär biliäre Cholangitis (PBC)
Primär biliäre Cholangitis (PBC)
Wie erfolgt die Behandlung eines Rezidivs der PBC nach Transplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 11.7
Eine Prophylaxe der PBC-Rekurrenz nach Lebertransplantation sollte mit Ursodeoxycholsäure erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.8
Bei Vorliegen eines PBC-Rezidivs nach Lebertransplantation soll eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure erfolgen, wenn bisher keine Prophylaxe durchgeführt wurde.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.9
Bei inkompletter Response sollte eine Zweitlinientherapie in Analogie zur PBC beim nicht-transplantierten Patienten erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Primär biliäre Cholangitis (PBC) III
Hintergrund
Neuere Studiendaten weisen darauf hin, dass eine prophylaktische Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) nach LT das Risiko einer Rekurrenz der PBC wie auch gemeinsame Endpunkte für Letalität, Transplantatverlust und Rekurrenz reduzieren könnte * Corpechot, C, Chazouillères, O, Belnou, P, Montano-Loza, AJ, Mason, A, Ebadi, M, et.al. Long-term impact of preventive UDCA therapy after transplantation for primary biliary cholangitis.. J Hepatol, 2020. 73 (3)(3): p. 559-565., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32275981/* Bosch, A, Dumortier, J, Maucort-Boulch, D, Scoazec, JY, Wendum, D, Conti, F, et.al. Preventive administration of UDCA after liver transplantation for primary biliary cirrhosis is associated with a lower risk of disease recurrence.. J Hepatol, 2015. 63 (6)(6): p. 1449-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26282232/. In der bisher größten internationalen retrospektiven Kohortenstudie zur Frage einer Prävention der rPBC nach LT zeigte sich zudem, dass unter der Prophylaxe mit UDCA in Kombination mit dem Immunsuppressivum Ciclosporin das beste Outcome für die Patienten erreicht wurde * Corpechot, C, Chazouillères, O, Belnou, P, Montano-Loza, AJ, Mason, A, Ebadi, M, et.al. Long-term impact of preventive UDCA therapy after transplantation for primary biliary cholangitis.. J Hepatol, 2020. 73 (3)(3): p. 559-565., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32275981/, was eventuell die Gabe von Ciclosporin gegenüber anderen Immunsuppressiva zur Prävention einer rPBC nach LT favorisieren könnte. Bei der rPBC können unter einer Therapie mit UDCA Verbesserungen der Leberwerte bis hin zu Normalisierungen beobachtet werden. Ob die Therapie der rPBC mit UDCA auch einen signifikanten Vorteil im Hinblick auf die histologische Progression, das Überleben oder die Verhinderung einer Retransplantation bedeutet, konnte in bisherigen Studien nicht eindeutig gezeigt werden * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/, * Liermann Garcia, RF, Evangelista Garcia, C, McMaster, P, Neuberger, J, Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center.. Hepatology, 2001. 33 (1)(1): p. 22-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11124816/* Charatcharoenwitthaya, P, Pimentel, S, Talwalkar, JA, Enders, FT, Lindor, KD, Krom, RA, et.al. Long-term survival and impact of ursodeoxycholic acid treatment for recurrent primary biliary cirrhosis after liver transplantation.. Liver Transpl, 2007. 13 (9)(9): p. 1236-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17763401/. Bei insgesamt kleinen Fallzahlen, häufig retrospektivem Charakter der Studien, fehlender Randomisierung und insgesamt selten auftretendem Ereignis einer Retransplantation nach rPBC sind die vorliegenden Daten in Ihrer Aussagekraft allerdings stark limitiert, so dass bei der rPBC auch im Hinblick auf ein günstiges Nutzen- / Risikoprofil eine Therapie mit UDCA begonnen werden soll.
Der Farnesoid X-Rezeptor Agonist Obeticholsäure (OCA) ist seit 2016 in Europa für die Therapie der PBC in Kombination mit UDCA bei nicht ausreichendem Ansprechen auf eine alleinige Therapie mit UDCA zugelassen * Kowdley, KV, Luketic, V, Chapman, R, Hirschfield, GM, Poupon, R, Schramm, C, et.al. A randomized trial of obeticholic acid monotherapy in patients with primary biliary cholangitis.. Hepatology, 2018. 67 (5)(5): p. 1890-1902., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29023915/. Auch für eine Therapie der PBC mit Bezafibrat, einem PPAR Liganden, weisen inzwischen mehrere Studien einen günstigen Effekt einer Kombinationstherapie mit UDCA auf * Honda, A, Ikegami, T, Nakamuta, M, Miyazaki, T, Iwamoto, J, Hirayama, T, et.al. Anticholestatic effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated with ursodeoxycholic acid.. Hepatology, 2013. 57 (5)(5): p. 1931-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22911624/* Hosonuma, K, Sato, K, Yamazaki, Y, Yanagisawa, M, Hashizume, H, Horiguchi, N, et.al. A prospective randomized controlled study of long-term combination therapy using ursodeoxycholic acid and bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis and dyslipidemia.. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (3)(3): p. 423-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25732417/* Corpechot, C, Chazouillères, O, Rousseau, A, Le Gruyer, A, Habersetzer, F, Mathurin, P, et.al. A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis.. N Engl J Med, 2018. 378 (23)(23): p. 2171-2181., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29874528/. Bisher existieren allerdings weder für OCA, noch für Fibrate Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie der rPBC nach LT. Aus theoretischen Überlegungen heraus sollte somit in den Einzelfällen einer aktiv verlaufenden Rekurrenz einer PBC nach LT, die unter UDCA kein biochemisches / histologisches Ansprechen zeigt, eine Kombinationstherapie mit OCA unter engmaschiger Überwachung unter anderem der Immunsuppressivaspiegel (bisher keine Interaktionen bekannt / geprüft) eingeleitet werden, unter der Vorstellung das Transplantatüberleben zu verbessern. Die Therapie mit OCA sollte auch nach LT analog zu der geltenden Zulassung erfolgen. Gleichgerichtete Überlegungen lassen sich für die Kombinationstherapie mit Bezafibrat anstellen, wobei auch hier auf Interaktionen mit der Immunsuppression und insbesondere auf die Nierenfunktion geachtet werden sollte * Hosonuma, K, Sato, K, Yamazaki, Y, Yanagisawa, M, Hashizume, H, Horiguchi, N, et.al. A prospective randomized controlled study of long-term combination therapy using ursodeoxycholic acid and bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis and dyslipidemia.. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (3)(3): p. 423-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25732417/. Bei der Anwendung von Bezafibrat ist zudem zu beachten, dass diese Substanz nicht für die Therapie der PBC zugelassen ist.
11.1.4. Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Wie erfolgt die Behandlung eines Rezidivs der PSC nach Transplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 11.10
Bei Vorliegen eines PSC-Rezidivs nach Lebertransplantation kann eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.11
Das Management dominanter biliärer Strikturen einer rekurrenten PSC nach Lebertransplantation sollte interdisziplinär und individuell entschieden werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.12
Bei Rekurrenz einer PSC und Vorliegen einer aktiven CED kann eine Kolektomie in Erwägung gezogen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.13
Bei Vorliegen einer aktiven CED und Rekurrenz einer PSC, die zu einer erneuten Transplantationsindikation geführt hat, sollte eine Kolektomie wenn möglich vor oder während einer erneuten Lebertransplantation durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) IV
Hintergrund
Es existiert derzeit keine spezifische Therapie für ein PSC-Rezidiv nach LT. Mit einer Therapie der PSC mit UDCA (15-20 mg/kg/Tag) vor LT lässt sich eine Verbesserung der Laborwerte erreichen, allerdings wurde bisher kein positiver Effekt auf das (transplantatfreie) Überleben nachgewiesen * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/, * Lindor, KD, Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group.. N Engl J Med, 1997. 336 (10)(10): p. 691-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9041099/. Aus theoretischen Überlegungen heraus kann auch in der Situation einer rPSC nach LT eine Behandlung mit UDCA (13-15 mg/kg/KG) diskutiert werden, zumal das Nutzen-/Risikoprofil einer Behandlung mit UDCA als insgesamt günstig anzusehen ist. Im Falle eines Auftretens dominanter biliärer Strikturen bei Patienten mit einer rPSC und / oder klinischen Zeichen einer Cholestase und /oder Cholangitis sollten unter Berücksichtigung der Situation der Gallengangsanastomose („End-zu-End“ oder „biliodigestiv“) interdisziplinär individuelle Behandlungskonzepte entwickelt werden. Diese umfassen die Möglichkeit zu einer endoskopischen Dilatation mit oder ohne Stenting, die perkutane Drainage wie auch beispielsweise die operative Neuanlage einer biliodigestiven Anastomose * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/, * Karlsen, TH, Boberg, KM, Update on primary sclerosing cholangitis.. J Hepatol, 2013. 59 (3)(3): p. 571-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23603668/* EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.. J Hepatol, 2009. 51 (2)(2): p. 237-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19501929/. Im Regelfall sollte begleitend zu einer Intervention an den Gallengängen eine prophylaktische Antibiotikatherapie durchgeführt werden * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/.
In einer von der „International PSC Study Group“ durchgeführten umfangreichen Auswertung zum natürlichen Verlauf der PSC, zeigt sich ein Zusammenhang zwischen einer begleitend zur PSC koexistierenden Colitis ulcerosa (CU) und dem steigenden Risiko einer progressiven Lebererkrankung, der Notwendigkeit einer Lebertransplantation wie auch einer insgesamt erhöhten Letalität * Weismüller, TJ, Trivedi, PJ, Bergquist, A, Imam, M, Lenzen, H, Ponsioen, CY, et.al. Patient Age, Sex, and Inflammatory Bowel Disease Phenotype Associate With Course of Primary Sclerosing Cholangitis.. Gastroenterology, 2017. 152 (8)(8): p. 1975-1984.e8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28274849/. Die Bedeutung der Leber-Darm-Achse wurde kürzlich in einer Untersuchung zum Darmmikrobiom bei Patienten mit PSC dargestellt, in der eine intestinale Dysbiose mit der Pathogenese der PSC in Verbindung gebracht werden konnte, allerdings unabhängig von dem Vorliegen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung * Sabino, J, Vieira-Silva, S, Machiels, K, Joossens, M, Falony, G, Ballet, V, et.al. Primary sclerosing cholangitis is characterised by intestinal dysbiosis independent from IBD.. Gut, 2016. 65 (10)(10): p. 1681-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27207975/. In den zumeist retrospektiven Beobachtungsstudien zeigt die Kolektomie einen überwiegend protektiven Effekt auf eine rPSC nach LT, sofern die Kolektomie vor oder zum Zeitpunkt der Lebertransplantation durchgeführt wurde * Alabraba, E, Nightingale, P, Gunson, B, Hubscher, S, Olliff, S, Mirza, D, et.al. A re-evaluation of the risk factors for the recurrence of primary sclerosing cholangitis in liver allografts.. Liver Transpl, 2009. 15 (3)(3): p. 330-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19243003/* Ravikumar, R, Tsochatzis, E, Jose, S, Allison, M, Athale, A, Creamer, F, et.al. Risk factors for recurrent primary sclerosing cholangitis after liver transplantation.. J Hepatol, 2015. 63 (5)(5): p. 1139-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26186988/* Lindström, L, Jørgensen, KK, Boberg, KM, Castedal, M, Rasmussen, A, Rostved, AA, et.al. Risk factors and prognosis for recurrent primary sclerosing cholangitis after liver transplantation: a Nordic Multicentre Study.. Scand J Gastroenterol, 2018. 53 (3)(3): p. 297-304., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29301479/. Auch wenn die Evidenz für eine generelle Empfehlung zur Kolektomie im Zusammenhang mit einer PSC mit koexistenter chronisch entzündlicher Darmerkrankung vor oder zum Zeitpunkt einer LT derzeit noch schwach ist, so sollte doch insbesondere im Setting einer aktiv verlaufenden Colitis ulcerosa und Rekurrenz der PSC nach Transplantation die Möglichkeit einer Kolektomie mit dem Ziel einer Protektion der transplantierten Leber in Erwägung gezogen werden. Sofern das Rezidiv der PSC gemeinsam mit einer aktiv verlaufenden CED bereits zu einem fortgeschrittenen Leberschaden mit der Notwendigkeit einer Relistung zur LT geführt hat, sollte im Hinblick auf die vorliegende Studienlage zur bestmöglichen Protektion der neuen Leber eine Kolektomie, wenn möglich vor oder während der erneuten LT durchgeführt werden * Buchholz, BM, Lykoudis, PM, Ravikumar, R, Pollok, JM, Fusai, GK, Role of colectomy in preventing recurrent primary sclerosing cholangitis in liver transplant recipients.. World J Gastroenterol, 2018. 24 (28)(28): p. 3171-3180., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30065563/.
11.1.5. Indikation zur Retransplantation bei Rekurrenz einer autoimmunen Lebererkrankung
Konsensbasierte Empfehlung 11.14
Bei Vorliegen einer fortgeschrittenen Transplantatdysfunktion oder einer erneuten Zirrhose, die durch ein Rezidiv einer autoimmunen Lebererkrankung verursacht wurde, soll die Indikation zur Retransplantation geprüft werden.
Indikation zur Retransplantation bei Rekurrenz einer autoimmunen Lebererkrankung
Hintergrund
Bei Vorliegen einer erneuten Zirrhose bzw. Transplantatdysfunktion, verursacht durch die Rekurrenz einer autoimmunen Lebererkrankung, gilt die Retransplantation als eine allgemein anerkannte und grundsätzlich geeignete Therapieoption, sofern andere konservative bzw. interventionelle Therapiemaßnahmen ausgeschöpft sind * [Practice guideline autoimmune liver diseases - AWMF-Reg. No. 021-27].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (11)(11): p. 1135-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141269/, * Visseren, T, Darwish Murad, S, Recurrence of primary sclerosing cholangitis, primary biliary cholangitis and auto-immune hepatitis after liver transplantation.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2017. 31 (2)(2): p. 187-198., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28624107/* Montano-Loza, AJ, Bhanji, RA, Wasilenko, S, Mason, AL, Systematic review: recurrent autoimmune liver diseases after liver transplantation.. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 45 (4)(4): p. 485-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27957759/.
11.2. Hepatitis B und Hepatitis C
11.2.1. Hepatitis B
Hepatitis B
Wie erfolgen Rezidiv-Prophylaxe und Behandlung eines Rezidivs der Virushepatitis B nach Transplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 11.15
Die Rezidiv-Prophylaxe und Therapie eines Rezidivs einer Hepatitis-B-Virusinfektion nach Lebertransplantation soll nach denen in der S3 Leitlinie zur „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion“ * Cornberg, M, Sandmann, L, Protzer, U, Niederau, C, Tacke, F, Berg, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2021. 59 (7)(7): p. 691-776., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34255317/ festgelegten Empfehlungen erfolgen:
Eine Reinfektionsprophylaxe ist bei Patienten mit HBV-Infektion obligat und soll initial mit einer Kombination aus einem hoch-potenten Nukleos(t)id-Analogon (NA) plus Hepatitis B-Immunglobulin (HBIG) erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Eine Reinfektionsprophylaxe ist bei Patienten mit HBV-Infektion obligat und soll initial mit einer Kombination aus einem hoch-potenten Nukleos(t)id-Analogon (NA) plus Hepatitis B-Immunglobulin (HBIG) erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.16
Die Prophylaxe soll in der anhepatischen Phase der Lebertransplantation beginnen und die HBIG Dosierung anhand der Anti-HBs-Konzentrationen titriert werden. Ein Anti-HBs-Spiegel von 100 IU/l sollte nicht unterschritten werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.17
Bei Patienten mit NA-Resistenz zum Zeitpunkt der Lebertransplantation soll die Prophylaxe mit einem gegen die resistente HBV-Variante wirksamen NA in Kombination mit HBIG durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.18
Eine Umstellung auf eine alleinige orale Prophylaxe mit einem potenten NA unter Verzicht auf HBIG kann im Verlauf nach LT bei ausreichender Adhärenz und stabil HBsAg-negativen Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko erfolgen.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.19
Eine aktive HBV-Impfung kann unter Fortführung der Prophylaxe im Langzeitverlauf nach LT versucht werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.20
Bei bestätigter HBV-Reinfektion soll die HBIG-Therapie beendet werden und eine dauerhafte antivirale Therapie mit einem potenten NA (ETV, TDF, TAF) durchgeführt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Hepatitis B VI
Hintergrund
In aktualisierten S3-Leitlinie zur „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion“ wird ausführlich auf das Thema der Prophylaxe wie auch auf die Diagnostik und Therapie eines Rezidivs der Hepatitis B nach Lebertransplantation eingegangen * Cornberg, M, Sandmann, L, Protzer, U, Niederau, C, Tacke, F, Berg, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2021. 59 (7)(7): p. 691-776., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34255317/.
11.2.2. Hepatitis C
Hepatitis C
Wie erfolgt die Behandlung eines Rezidivs der Virushepatitis C nach Transplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 11.21
Die Behandlung eines Rezidivs einer Hepatitis-C-Virusinfektion nach Lebertransplantation soll nach denen in der S3 Leitlinie zur „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV) -Infektion“ * Sarrazin, C, Zimmermann, T, Berg, T, Neumann, UP, Schirmacher, P, Schmidt, H, et.al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis-C-virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection – AWMF-Register-No.: 021/012].. Z Gastroenterol, 2018. 56 (7)(7): p. 756-838., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29945279/ festgelegten Empfehlungen erfolgen.
Bei Patienten mit Transplantatversagen infolge einer HCV-Re-Infektion soll eine Retransplantation erwogen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Bei Patienten mit Transplantatversagen infolge einer HCV-Re-Infektion soll eine Retransplantation erwogen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.22
Eine Indikation zur antiviralen Therapie soll für alle Patienten, die nach Transplantation HCV RNA positiv sind, evaluiert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.23
Bei Patienten mit hoher postoperativer Entzündungsaktivität und Risikofaktoren für eine rasche Fibroseprogression sollte eine präemptive antivirale Therapie initiiert werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.24
Bei der fibrosierenden cholestatischen Hepatitis (FCH) soll aufgrund des hohen Risikos eines Transplantatverlusts unmittelbar eine antivirale Behandlung eingeleitet werden. Dabei ist die Indikationsstellung zur Therapie unabhängig von der Zeitdauer zwischen LT und Auftreten der FCH.
Die antivirale Therapie der Hepatitis C nach Lebertransplantation soll entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie, unter Berücksichtigung von Interaktionen, Komorbiditäten und der Verträglichkeit ausgewählt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Die antivirale Therapie der Hepatitis C nach Lebertransplantation soll entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Therapie, unter Berücksichtigung von Interaktionen, Komorbiditäten und der Verträglichkeit ausgewählt werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.25
Die antivirale Therapie sollte auch bei unklarer differenzialdiagnostischer Abgrenzung zwischen Hepatitis-C-Rekurrenz und einer akuten Abstoßungsreaktion in Erwägung gezogen werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Hepatitis C V
Hintergrund
In der S3 Leitlinie zur „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV) -Infektion“ von 2018 wird detailliert auf das Management einer Hepatitis-C-Virusinfektion nach Lebertransplantation eingegangen * Sarrazin, C, Zimmermann, T, Berg, T, Neumann, UP, Schirmacher, P, Schmidt, H, et.al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis-C-virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection - AWMF-Register-No.: 021/012].. Z Gastroenterol, 2018. 56 (7)(7): p. 756-838., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29945279/
11.3. Hepatozelluläres Karzinom (HCC) / Cholangiokarzinom (CCA)
Hepatozelluläres Karzinom (HCC) / Cholangiokarzinom (CCA)
Welche spezifischen Maßnahmen sind nach der Transplantation eines Patienten mit HCC/CCA erforderlich?
Konsensbasierte Empfehlung 11.26
Hohe postoperative Talspiegel an Calcineurininhibitoren (Tacrolimus: >10 ng/ml bzw. Ciclosporin: >150 ng/ml) sollten vermieden werden.
Konsensbasierte Empfehlung 11.27
mTOR-Inhibitoren können zur Rezidivprophylaxe des HCC frühestens 1 Monat nach Lebertransplantation begonnen werden und sollten gegenüber der Gabe von Antimetaboliten sowie zur Reduktion von Calcineurininhibitoren bevorzugt eingesetzt werden.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC) / Cholangiokarzinom (CCA) II
Hintergrund
Das Tumorrezidiv stellt das bedeutendste Problem hinsichtlich des Langzeitüberlebens nach stattgehabter Transplantation bei HCC/CCA dar. Das Screening auf ein Tumorrezidiv (HCC/CCA) nach Transplantation sollte individuell mittels Abdomen-Sonographie und / oder Computertomographie und / oder Kernspintomographie in Abhängigkeit von dem bereits vor Transplantation zu erwartenden Tumorrezidivrisiko erfolgen, wobei die Tumornachsorge analog der HCC/CCA Leitlinie * Voesch, S, Bitzer, M, Blödt, S, Follmann, M, Freudenberger, P, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (1)(1): p. e131-e185., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35042250/ nach den allgemeinen Empfehlungen der HCC-Nachsorge erfolgen sollte. Hierbei ist analog zum Vorgehen einer Tumorresektion in nicht-zirrhotischer Leber ein Nachsorgezeitraum von 5 Jahren zu empfehlen. Eine pragmatische Empfehlung zur Nachsorge beinhaltet 3-monatige bildgebende Kontrollen im ersten Jahr, 6-monatige im zweiten und jährliche ab dem dritten Jahr bis zu 5 Jahren nach Resektion. Ergänzend kann, vor allem bei klinischem Verdacht auf ein Tumorrezidiv, eine Bestimmung von Tumormarkern (AFP, Ca19-9) erfolgen. Bei dem Screening auf ein Tumorrezidiv sollte bedacht werden, dass das Rezidiv nicht selten primär außerhalb der Leber auftritt, vermutlich dann als bereits vor Transplantation angelegte Micrometastase.
Zur Reduktion des Rezidivrisikos suggerieren die verfügbaren vorklinischen und klinischen Daten eine Reduktion der pro-karzinogenen Calcineurinhibitoren (CNI) zu Gunsten der anti-karzinogen mTOR-Inhibitoren. Keine Evidenz für eine pro-karzinogene Wirkung liegt bei Antimetaboliten und Interleukin-2-Rezepterantogonisten (IL2RA), wohingegen T-zell-depletierende Substanzen (ATG/OKT3) das Rezidivrisiko potentiell erhöhen könnten * Vivarelli, M, Cucchetti, A, Piscaglia, F, La Barba, G, Bolondi, L, Cavallari, A, et.al. Analysis of risk factors for tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: key role of immunosuppression.. Liver Transpl, 2005. 11 (5)(5): p. 497-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15838913/* Rodríguez-Perálvarez, M, Tsochatzis, E, Naveas, MC, Pieri, G, García-Caparrós, C, O'Beirne, J, et.al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors early after liver transplantation prevents recurrence of hepatocellular carcinoma.. J Hepatol, 2013. 59 (6)(6): p. 1193-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23867318/* Decaens, T, Roudot-Thoraval, F, Bresson-Hadni, S, Meyer, C, Gugenheim, J, Durand, F, et.al. Role of immunosuppression and tumor differentiation in predicting recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a multicenter study of 412 patients.. World J Gastroenterol, 2006. 12 (45)(45): p. 7319-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17143948/.
Die aktuelle Literatur wird ausgiebig durch die neuen Guidelines des Asian Liver Transplant Network * Tan, PS, Muthiah, MD, Koh, T, Teoh, YL, Chan, A, Kow, A, et.al. Asian Liver Transplant Network Clinical Guidelines on Immunosuppression in Liver Transplantation.. Transplantation, 2019. 103 (3)(3): p. 470-480., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30422953/ zusammengefasst. Es liegen mehrere retrospektive Arbeiten vor, die eine Erhöhung des Rezidivrisikos durch hohe postoperative Spiegel an CNI zeigen * Vivarelli, M, Cucchetti, A, La Barba, G, Ravaioli, M, Del Gaudio, M, Lauro, A, et.al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma under calcineurin inhibitors: reassessment of risk factors for tumor recurrence.. Ann Surg, 2008. 248 (5)(5): p. 857-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18948815/* Vivarelli, M, Cucchetti, A, Piscaglia, F, La Barba, G, Bolondi, L, Cavallari, A, et.al. Analysis of risk factors for tumor recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: key role of immunosuppression.. Liver Transpl, 2005. 11 (5)(5): p. 497-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15838913/* Rodríguez-Perálvarez, M, Tsochatzis, E, Naveas, MC, Pieri, G, García-Caparrós, C, O'Beirne, J, et.al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors early after liver transplantation prevents recurrence of hepatocellular carcinoma.. J Hepatol, 2013. 59 (6)(6): p. 1193-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23867318/. Eine Reihe von Kohortenstudien und hierauf aufbauende Meta-Analysen legen einen Vorteil vom mTOR-Inhibitor/CNI-Regimen gegenüber reinen CNI Regimen hinsichtlich des Rezidivrisikos nahe * Duvoux, C, Toso, C, mTOR inhibitor therapy: Does it prevent HCC recurrence after liver transplantation?. Transplant Rev (Orlando), 2015. 29 (3)(3): p. 168-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26071984/. Weiterhin liegen drei randomisierte Studien, die primär den Effekt von mTOR-Inhibitoren auf die Nierenfunktion untersuchen und sekundär eine numerisch niedrigere Inzidenz des HCC Rezidivs aufzeigen vor * Fischer, L, Klempnauer, J, Beckebaum, S, Metselaar, HJ, Neuhaus, P, Schemmer, P, et.al. A randomized, controlled study to assess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation--PROTECT.. Am J Transplant, 2012. 12 (7)(7): p. 1855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22494671/* De Simone, P, Nevens, F, De Carlis, L, Metselaar, HJ, Beckebaum, S, Saliba, F, et.al. Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: a randomized controlled trial.. Am J Transplant, 2012. 12 (11)(11): p. 3008-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22882750/* Teperman, L, Moonka, D, Sebastian, A, Sher, L, Marotta, P, Marsh, C, et.al. Calcineurin inhibitor-free mycophenolate mofetil/sirolimus maintenance in liver transplantation: the randomized spare-the-nephron trial.. Liver Transpl, 2013. 19 (7)(7): p. 675-89., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23775875/. Die beste Evidenz bietet der speziell auf die Fragestellung konzipierte SiLVER Trial, in der über 500 Patienten in ein mTOR-Inhibitor-freies Regime bzw. Regime unter Verwendung von Sirolimus randomisiert wurden * Geissler, EK, Schnitzbauer, AA, Zülke, C, Lamby, PE, Proneth, A, Duvoux, C, et.al. Sirolimus Use in Liver Transplant Recipients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Multicenter, Open-Label Phase 3 Trial.. Transplantation, 2016. 100 (1)(1): p. 116-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26555945/. Im Gesamt-Follow-Up der Studie zeigten sich ein numerisch besseres Rekurrenz-freies (RFS) (70 % vs. 65 %) sowie Gesamtüberleben (OS) (75 % vs. 68 %) in der mTOR-Inhibitor-Gruppe, jedoch ohne statistische Signifikanz zu erreichen. In der ebenso durchgeführten Intervallauswertung war das RFS bis zum 3. Jahr und das OS bis zum 5. Jahr nach Transplantation in der mTOR-Inhibitor-Gruppe statistisch signifikant besser als in der Kontrollgruppe. Der größte Benefit zeigte sich im niedrig-risiko Kollektiv (Transplantation innerhalb des Milan-Kriteriums) und bei jüngeren Patienten (Alter<60 Jahre).
Die Transplantation beim CCA ist aktuell nur unter Studienbedingungen möglich oder es liegt ein postoperativer Zufallsbefund im Explantat vor. Eine evidenz-basierte Empfehlung hinsichtlich der Immunsuppression ist aktuell nicht möglich. Pathomechanistisch kann jedoch von einer teilweisen Übertragbarkeit der Empfehlungen zum HCC ausgegangen werden.
11.4. Nicht alkoholische Fettlebererkrankung
Nicht alkoholische Fettlebererkrankung
Wie erfolgt die Behandlung eines Rezidivs der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung nach Transplantation?
Konsensbasierte Empfehlung 11.28
Zum Nachweis eines Wiederauftretens einer nicht-alkoholischen Fettleber im Transplantat sowie zur sicheren Einschätzung des Fibrosegrades und auch zum Ausschluss einer anderen Ursache einer Leberwerterhöhung sollte bei einer unklaren Erhöhung der Transaminasen eine Leberbiopsie erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 11.29
Bezüglich der Prävention eines Rezidivs einer nicht alkoholischen Fettleber nach Lebertransplantation sollte eine exzessive Gewichtszunahme vermieden werden.
Konsensbasierte Empfehlung 11.30
Patienten mit einer nicht alkoholischen Fettlebererkrankung nach einer Lebertransplantation sollten zu körperlicher Aktivität motiviert werden und eine kalorienreduzierte, fettarme Ernährung einhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 11.31
Ein Diabetes mellitus und eine arterielle Hypertonie sollten auch nach Lebertransplantation entsprechend der europäischen Hypertonie-Leitlinie konsequent behandelt werden.
Nicht alkoholische Fettlebererkrankung IV
Hintergrund
Die nicht alkoholische Fettleber ist die häufigste Ursache einer chronischen Lebererkrankung in der westlichen Welt * Zezos, P, Renner, EL, Liver transplantation and non-alcoholic fatty liver disease.. World J Gastroenterol, 2014. 20 (42)(42): p. 15532-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25400437/* Heuer, M, Kaiser, GM, Kahraman, A, Banysch, M, Saner, FH, Mathé, Z, et.al. Liver transplantation in nonalcoholic steatohepatitis is associated with high mortality and post-transplant complications: a single-center experience.. Digestion, 2012. 86 (2)(2): p. 107-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22846254/. Ungefähr 25 % der Patienten entwickeln eine nicht alkoholische Fettleberhepatitis * Malik, SM, deVera, ME, Fontes, P, Shaikh, O, Ahmad, J, Outcome after liver transplantation for NASH cirrhosis.. Am J Transplant, 2009. 9 (4)(4): p. 782-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19344467/. Die NASH induzierte Leberzirrhose ist heute eine der führenden Indikationen für eine Lebertransplantation * Patil, DT, Yerian, LM, Evolution of nonalcoholic fatty liver disease recurrence after liver transplantation.. Liver Transpl, 2012. 18 (10)(10): p. 1147-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22740341/* Younossi, ZM, Marchesini, G, Pinto-Cortez, H, Petta, S, Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis: Implications for Liver Transplantation.. Transplantation, 2019. 103 (1)(1): p. 22-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30335697/. Bezogen auf die Prognose dieser Patienten nach einer Lebertransplantation gibt es nur wenige retrospektive Untersuchungen. Malik et al. verglichen die Prognose von Patienten, die mit einer NASH bedingte Leberzirrhose transplantiert wurden mit Patienten, die wegen anderer Ursachen (PBC, PSC, Alkohol bedingte Zirrhose, HCV) transplantiert wurden. Hier zeigte sich kein Unterschied in der 5 Jahres Letalität. Allerdings war die Frühletalität gegenüber der Vergleichsgruppe aufgrund erhöhter Infektionsraten erhöht * Malik, SM, deVera, ME, Fontes, P, Shaikh, O, Ahmad, J, Outcome after liver transplantation for NASH cirrhosis.. Am J Transplant, 2009. 9 (4)(4): p. 782-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19344467/. Andere Untersuchungen zeigten eine erhöhte Letalität der Patienten mit einer nicht alkoholischen Fettleber nach einer Lebertransplantation * Heuer, M, Kaiser, GM, Kahraman, A, Banysch, M, Saner, FH, Mathé, Z, et.al. Liver transplantation in nonalcoholic steatohepatitis is associated with high mortality and post-transplant complications: a single-center experience.. Digestion, 2012. 86 (2)(2): p. 107-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22846254/. Insgesamt muss man aufgrund der erhöhten Co-Morbiditätsrate bei Patienten mit einer nicht alkoholischen Fettleber nach einer Transplantation mit einer erhöhten Letalität rechnen * Heuer, M, Kaiser, GM, Kahraman, A, Banysch, M, Saner, FH, Mathé, Z, et.al. Liver transplantation in nonalcoholic steatohepatitis is associated with high mortality and post-transplant complications: a single-center experience.. Digestion, 2012. 86 (2)(2): p. 107-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22846254/* Bhagat, V, Mindikoglu, AL, Nudo, CG, Schiff, ER, Tzakis, A, Regev, A, Outcomes of liver transplantation in patients with cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis versus patients with cirrhosis due to alcoholic liver disease.. Liver Transpl, 2009. 15 (12)(12): p. 1814-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19938128/.
Das erneute Auftreten einer nicht alkoholischen Fettleber oder einer Fettleberhepatitis ist ebenso wie das de novo Auftreten nach einer Lebertransplantation häufig * Dureja, P, Mellinger, J, Agni, R, Chang, F, Avey, G, Lucey, M, et.al. NAFLD recurrence in liver transplant recipients.. Transplantation, 2011. 91 (6)(6): p. 684-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21248661/. Die Häufigkeit liegt in den untersuchten Kollektiven zwischen <10 % während der ersten 6 Monate nach LT und annähernd 100 % nach 10 Jahren * Patil, DT, Yerian, LM, Evolution of nonalcoholic fatty liver disease recurrence after liver transplantation.. Liver Transpl, 2012. 18 (10)(10): p. 1147-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22740341/* Younossi, ZM, Marchesini, G, Pinto-Cortez, H, Petta, S, Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis: Implications for Liver Transplantation.. Transplantation, 2019. 103 (1)(1): p. 22-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30335697/* Bhati, C, Idowu, MO, Sanyal, AJ, Rivera, M, Driscoll, C, Stravitz, RT, et.al. Long-term Outcomes in Patients Undergoing Liver Transplantation for Nonalcoholic Steatohepatitis-Related Cirrhosis.. Transplantation, 2017. 101 (8)(8): p. 1867-1874., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28296807/. Hier stellen die verwendeten Immunsuppressiva möglicherweise eine begleitende Ursache dar. Steroide und Tacrolimus können einen Typ 2 Diabetes verursachen, Sirolimus und Everolimus begünstigen eine Hypertriglyceridämie und sowohl Ciclosporin als auch Tacrolimus können zur Blutdruckerhöhung beitragen * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Bhati, C, Idowu, MO, Sanyal, AJ, Rivera, M, Driscoll, C, Stravitz, RT, et.al. Long-term Outcomes in Patients Undergoing Liver Transplantation for Nonalcoholic Steatohepatitis-Related Cirrhosis.. Transplantation, 2017. 101 (8)(8): p. 1867-1874., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28296807/* Yilmaz, VT, Kocak, H, Dinckan, A, Cetinkaya, R, New-Onset Diabetes Mellitus Associated with Sirolimus Use in Renal Transplant Recipients.. Eurasian J Med, 2015. 47 (3)(3): p. 213-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26644772/. Weitere Risikofaktoren für eine erneute Entwicklung einer Leberverfettung sind ein erhöhter BMI vor und nach der LT, ein Diabetes mellitus Typ 2, eine arterielle Hypertonie, eine Hyperlipidämie und auch der Nachweis einer vorbestehenden initialen Steatose im Lebertransplantat wird als Ursache diskutiert * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Dureja, P, Mellinger, J, Agni, R, Chang, F, Avey, G, Lucey, M, et.al. NAFLD recurrence in liver transplant recipients.. Transplantation, 2011. 91 (6)(6): p. 684-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21248661/* Malik, SM, deVera, ME, Fontes, P, Shaikh, O, Ahmad, J, Outcome after liver transplantation for NASH cirrhosis.. Am J Transplant, 2009. 9 (4)(4): p. 782-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19344467/. Vor allem der BMI und das Auftreten einer Hypertriglyceridämie sind als Prädiktoren bezüglich der Entwicklung einer Steatosis im Transplantat zu sehen * Galvin, Z, Rajakumar, R, Chen, E, Adeyi, O, Selzner, M, Grant, D, et.al. Predictors of De Novo Nonalcoholic Fatty Liver Disease After Liver Transplantation and Associated Fibrosis.. Liver Transpl, 2019. 25 (1)(1): p. 56-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30609189/. In diesem Zusammenhang ist vor allem die Kumulation bestimmter Risikofaktoren bei Patienten nach einer Lebertransplantation als ursächlich zu nennen, wozu unter anderem auch ein inaktiver Lebensstil mit geringer körperlicher Aktivität und eine fettreiche und Kohlenhydrat betonte Ernährung im Sinne einer „western type diet“ dazugehören * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/. Die zunehmende Leberverfettung im Transplantat kann mit einer Transaminasenerhöhung einhergehen, was die Differenzierung zu anderen Ursachen der Transaminasenerhöhung nach Lebertransplantation schwierig macht und häufig eine Leberbiopsie zur Abklärung erfordert * Chalasani, N, Younossi, Z, Lavine, JE, Charlton, M, Cusi, K, Rinella, M, et.al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases.. Hepatology, 2018. 67 (1)(1): p. 328-357., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28714183/. Die Ausbildung einer nicht alkoholischen Fettleber im Transplantat kann zu einer mehr oder weniger aktiven Steatohepatitis führen, dennoch ist die Entwicklung einer höhergradigen Fibrose oder einer Zirrhose im Transplantat eher selten * Malik, SM, deVera, ME, Fontes, P, Shaikh, O, Ahmad, J, Outcome after liver transplantation for NASH cirrhosis.. Am J Transplant, 2009. 9 (4)(4): p. 782-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19344467/. Die vorhandenen Daten erlauben keine eindeutige Aussage bezüglich der Auswahl immunsuppressiver Therapien, um das Risiko des Wiederauftretens einer nicht alkoholischen Fettleber zu minimieren, der zurückhaltende Einsatz von Steroiden scheint jedoch ein relevanter Faktor zu sein * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/. Die Behandlung und das Management der NAFLD nach Lebertransplantation kann sich grundsätzlich an den Empfehlungen der DGVS S2k Leitlinie „nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen“ orientieren * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/.
11.5. Hämochromatose
Hämochromatose
Welche spezifischen Maßnahmen sind nach der Transplantation eines Patienten mit Hämochromatose erforderlich?
Konsensbasiertes Statement 11.32
Eine erneute Eisenakkumulation in der transplantierten Leber bei Patienten mit einer Hämochromatose ist selten.
Konsensbasierte Empfehlung 11.33
Eine Eisendepletionstherapie sollte nach einer LT nur dann wiederaufgenommen werden, wenn sich eine signifikante Erhöhung der Eisenkonzentration im Lebergewebe und/oder Zeichen einer signifikanten Eisenüberladung im Blut nachweisen lassen.
Hämochromatose II
Hintergrund
In Einzelfällen wurde die Lebertransplantation eines Spenders mit Hämochromatose in einen Empfänger ohne Eisenstoffwechselerkrankung beschrieben. Dabei kam es in der Folgezeit zu einer zunehmenden Eisenüberladung * Veitsman, E, Pras, E, Pappo, O, Arish, A, Eshkenazi, R, Feray, C, et.al. Hepatic Iron Overload following Liver Transplantation from a C282Y/H63D Compound Heterozygous Donor.. Case Reports Hepatol, 2018. 2018 (): p. 4298649., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29955402/.
Die hereditäre Hämochromatose ist insgesamt eine seltene Ursache für eine Lebertransplantation * Kowdley, KV, Brandhagen, DJ, Gish, RG, Bass, NM, Weinstein, J, Schilsky, ML, et.al. Survival after liver transplantation in patients with hepatic iron overload: the national hemochromatosis transplant registry.. Gastroenterology, 2005. 129 (2)(2): p. 494-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16083706/. Die meisten Fälle einer hereditären Hämochromatose sind mit einer Genmutation im HFE Gen assoziiert. Dabei sind zwei Genmutationen für die überwiegende Mehrheit (85 %) aller Fälle einer phänotypischen hereditären Hämochromatose verantwortlich: Die homozygote C282Y Mutation und die compound heterozygote Mutation C282Y/H63D * Bacon, BR, Adams, PC, Kowdley, KV, Powell, LW, Tavill, AS, Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases.. Hepatology, 2011. 54 (1)(1): p. 328-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21452290/. Frühere Untersuchungen zeigten eine Tendenz zu einer erhöhten 5-Jahres Letalität bei Patienten mit der Diagnose Hämochromatose, wobei diese Daten aus der Zeit vor der Einführung der Genmutationstestung auf hereditäre Hämochromatose stammen, so dass sich in diesen Kohorten viele Patienten mit anderen Ursachen einer Eisenüberladung in der Leber fanden * Brandhagen, DJ, Alvarez, W, Therneau, TM, Kruckeberg, KE, Thibodeau, SN, Ludwig, J, et.al. Iron overload in cirrhosis-HFE genotypes and outcome after liver transplantation.. Hepatology, 2000. 31 (2)(2): p. 456-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10655270/. Bei den nachgewiesenen Todesursachen waren Infektionen (bakteriell, mykotisch und viral) sowie kardiovaskuläre Komplikationen am häufigsten * Kowdley, KV, Brandhagen, DJ, Gish, RG, Bass, NM, Weinstein, J, Schilsky, ML, et.al. Survival after liver transplantation in patients with hepatic iron overload: the national hemochromatosis transplant registry.. Gastroenterology, 2005. 129 (2)(2): p. 494-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16083706/* Crawford, DH, Fletcher, LM, Hubscher, SG, Stuart, KA, Gane, E, Angus, PW, et.al. Patient and graft survival after liver transplantation for hereditary hemochromatosis: Implications for pathogenesis.. Hepatology, 2004. 39 (6)(6): p. 1655-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15185307/. Die Eisenkonzentration im Lebergewebe scheint mit einem niedrigeren Langzeitüberleben nach einer LT assoziiert zu sein * Kowdley, KV, Brandhagen, DJ, Gish, RG, Bass, NM, Weinstein, J, Schilsky, ML, et.al. Survival after liver transplantation in patients with hepatic iron overload: the national hemochromatosis transplant registry.. Gastroenterology, 2005. 129 (2)(2): p. 494-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16083706/. Dies ist auch bei anderen Lebererkrankungen als unabhängiger Risikofaktor nachzuweisen. Zusammengefasst erscheint nur dann eine neuerliche Eisendepletionstherapie nach LT sinnvoll, wenn Befunde erhoben werden können, die eine signifikante Eisenüberladung der Leber zum Beispiel mittels Biopsie, Bildgebung (MRT) oder entsprechenden Markern im Blut (Ferritin, Transferrinsättigung) bestätigen.
De Sousa und Porto zeigten eine Reihe von Veränderungen in der T Zell vermittelten Immunität bei Patienten mit einer Hämochromatose * de Sousa, M, Porto, G, The immunological system in hemochromatosis.. J Hepatol, 1998. 28 Suppl 1 (): p. 1-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9575441/. Dies könnte, zusammen mit der Immunsuppression, die erhöhte Infektionsneigung nach einer LT erklären. In neueren Studien wird allerdings das beobachtete schlechte Outcome der Patienten mit Hämochromatose nach LT relativiert * Yu, L, Ioannou, GN, Survival of liver transplant recipients with hemochromatosis in the United States.. Gastroenterology, 2007. 133 (2)(2): p. 489-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17681170/, so dass für Patienten nach einer LT wegen einer Hämochromatose keine über das übliche Maß hinausgehende Empfehlungen zur Infektionsprophylaxe oder Überwachung hinsichtlich kardiovaskulärer oder maligner Komplikationen ausgesprochen werden können.
11.6. M. Wilson
M. Wilson
Welche spezifischen Maßnahmen sind nach der Transplantation eines Patienten mit M. Wilson erforderlich?
Konsensbasierte Empfehlung 11.34
Nach Lebertransplantation wegen eines M. Wilson soll keine generelle weitere Kontrolle des Kupfermetabolismus oder eine weitere Therapie mit Chelatbildnern oder Zink erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 11.35
Da neurologische Komplikationen eines M. Wilson auch nach LT fortbestehen können, sollten diese Patienten weiter in neurologischer Betreuung verbleiben.
M. Wilson II
Hintergrund
Die Lebertransplantation ist die Methode der Wahl für Patienten mit M. Wilson, bei denen ein akutes Leberversagen die Erstmanifestation der Erkrankung darstellt * Catana, AM, Medici, V, Liver transplantation for Wilson disease.. World J Hepatol, 2012. 4 (1)(1): p. 5-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22312450/* Schilsky, ML, Liver transplantation for Wilson's disease.. Ann N Y Acad Sci, 2014. 1315 (): p. 45-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24820352/. Auch für Patienten mit bekanntem M. Wilson, bei denen die Therapie mit einem Kupferchelator versagt oder sich eine Leberzirrhose entwickelt hat, stellt die Lebertransplantation eine geeignete und effektive Therapie dar * Ahmad, A, Torrazza-Perez, E, Schilsky, ML, Liver transplantation for Wilson disease.. Handb Clin Neurol, 2017. 142 (): p. 193-204., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28433103/.
Die LT korrigiert den Kupfermetabolismus, so dass es zu einer Normalisierung des Coeruloplasmins sowie zu einer Reduktion bzw. Normalisierung der Kupferausscheidung im Urin innerhalb von 6-9 Monaten nach LT kommt * Catana, AM, Medici, V, Liver transplantation for Wilson disease.. World J Hepatol, 2012. 4 (1)(1): p. 5-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22312450/* Cheng, F, Li, GQ, Zhang, F, Li, XC, Sun, BC, Kong, LB, et.al. Outcomes of living-related liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience in China.. Transplantation, 2009. 87 (5)(5): p. 751-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19295322/* Guillaud, O, Dumortier, J, Sobesky, R, Debray, D, Wolf, P, Vanlemmens, C, et.al. Long term results of liver transplantation for Wilson's disease: experience in France.. J Hepatol, 2014. 60 (3)(3): p. 579-89., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24211743/. Eine vorbestehende neurologische Symptomatik kann sich nach der LT deutlich verbessern, allerdings sind auch Verläufe beschrieben, bei denen die neurologische Symptomatik persistiert oder sogar verschlechtert, so dass neurologische Kontrollen bei Patienten mit vor LT bereits bestehender neurologischer Symptomatik auch nach LT fortgeführt werden sollten * Laurencin, C, Brunet, AS, Dumortier, J, Lion-Francois, L, Thobois, S, Mabrut, JY, et.al. Liver Transplantation in Wilson's Disease with Neurological Impairment: Evaluation in 4 Patients.. Eur Neurol, 2017. 77 (1-2)(1-2): p. 5-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27866189/* Marin, C, Robles, R, Parrilla, G, Ramírez, P, Bueno, FS, Parrilla, P, Liver transplantation in Wilson's disease: are its indications established?. Transplant Proc, 2007. 39 (7)(7): p. 2300-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17889170/* Schumacher, G, Platz, KP, Mueller, AR, Neuhaus, R, Luck, W, Langrehr, JM, et.al. Liver transplantation in neurologic Wilson's disease.. Transplant Proc, 2001. 33 (1-2)(1-2): p. 1518-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11267403/* Yagci, MA, Tardu, A, Karagul, S, Ertugrul, I, Ince, V, Kirmizi, S, et.al. Influence of Liver Transplantation on Neuropsychiatric Manifestations of Wilson Disease.. Transplant Proc, 2015. 47 (5)(5): p. 1469-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26093745/. Insgesamt sind aber die 1- und 5-Jahres Überlebensraten nach LT wegen eines M. Wilson exzellent * Catana, AM, Medici, V, Liver transplantation for Wilson disease.. World J Hepatol, 2012. 4 (1)(1): p. 5-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22312450/* Schilsky, ML, Liver transplantation for Wilson's disease.. Ann N Y Acad Sci, 2014. 1315 (): p. 45-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24820352/.
11.7. Alkohol-assoziierte Lebererkrankung / Alkoholische Steatohepatitis
Alkohol-assoziierte Lebererkrankung / Alkoholische Steatohepatitis
Welche spezifischen Maßnahmen sind nach der Transplantation eines Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung erforderlich?
Konsensbasierte Empfehlung 11.36
Patienten, die aufgrund einer alkohol-assoziierten Lebererkrankung transplantiert werden sollen zur Beibehaltung einer Alkoholabstinenz motiviert werden. Hierzu sollte ihnen eine psychiatrische bzw. suchtmedizinische Weiterbetreuung angeboten werden.
Konsensbasierte Empfehlung 11.37
Patienten mit alkohol-assoziierter Lebererkrankung sollte etwaiger Alkoholkonsum regelmäßig erfasst und dokumentiert werden. Bei Verdacht auf einen erneuten Alkoholkonsum nach Lebertransplantation können Alkoholbiomarker eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 11.38
Patienten, die aufgrund einer alkohol-assoziierten Lebererkrankung lebertransplantiert wurden, sollen bei erneutem Alkoholkonsum ein fachspezifisches psychiatrisch/suchtmedizinisches Angebot zur Nachbetreuung erhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 11.39
Patienten mit Rezidiv einer alkohol-assoziierten Lebererkrankung nach LT sollen eine fachspezifische psychiatrisch/suchtmedizinische Einschätzung zur Prognose, der Adhärenz und des Rückfallrisikos erhalten, sofern die Indikation zu einer erneuten Lebertransplantation grundsätzlich besteht.
Alkohol-assoziierte Lebererkrankung / Alkoholische Steatohepatitis IV
Hintergrund
Eine absolute Alkoholabstinenz stellt leitliniengemäß die wesentliche Zielsetzung bei Alkoholabhängigkeit und bei schädlichem Gebrauch, nach Eintreten alkohol-assoziierten Lebererkrankungen, dar * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/* Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Lucey, MR, Liver transplantation in patients with alcoholic liver disease.. Liver Transpl, 2011. 17 (7)(7): p. 751-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21567894/* (DGPPN), DGfPPPuN, (DG-SUCHT), DGfSuSeV, Screening, Diagnose und Behandlung alkoholbezogener Störungen. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/076-001.html, 2020.. In aktuellen Metaanalysen betrug die Rückfallrate nach Lebertransplantation 20-26 % * Kodali, S, Kaif, M, Tariq, R, Singal, AK, Alcohol Relapse After Liver Transplantation for Alcoholic Cirrhosis-Impact on Liver Graft and Patient Survival: A Meta-analysis.. Alcohol Alcohol, 2018. 53 (2)(2): p. 166-172., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29194512/* Marot, A, Dubois, M, Trépo, E, Moreno, C, Deltenre, P, Liver transplantation for alcoholic hepatitis: A systematic review with meta-analysis.. PLoS One, 2018. 13 (1)(1): p. e0190823., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29324766/. Somit ist das Alkoholrückfallrisiko deutlich geringer, als dies aus suchtmedizinischen Untersuchungen bekannt ist. Allerdings weisen diejenigen Patienten, die erneut Alkohol konsumieren, häufig ein schädliches Konsummuster auf, das auch noch Jahre nach Transplantation auftreten kann * DiMartini, A, Dew, MA, Day, N, Fitzgerald, MG, Jones, BL, deVera, ME, et.al. Trajectories of alcohol consumption following liver transplantation.. Am J Transplant, 2010. 10 (10)(10): p. 2305-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20726963/* Kodali, S, Kaif, M, Tariq, R, Singal, AK, Alcohol Relapse After Liver Transplantation for Alcoholic Cirrhosis-Impact on Liver Graft and Patient Survival: A Meta-analysis.. Alcohol Alcohol, 2018. 53 (2)(2): p. 166-172., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29194512/* Dew, MA, DiMartini, AF, Steel, J, De Vito Dabbs, A, Myaskovsky, L, Unruh, M, et.al. Meta-analysis of risk for relapse to substance use after transplantation of the liver or other solid organs.. Liver Transpl, 2008. 14 (2)(2): p. 159-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18236389/* Faure, S, Herrero, A, Jung, B, Duny, Y, Daures, JP, Mura, T, et.al. Excessive alcohol consumption after liver transplantation impacts on long-term survival, whatever the primary indication.. J Hepatol, 2012. 57 (2)(2): p. 306-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22521352/* O'Shea, RS, Dasarathy, S, McCullough, AJ, Alcoholic liver disease.. Hepatology, 2010. 51 (1)(1): p. 307-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034030/* Vaillant, GE, A 60-year follow-up of alcoholic men.. Addiction, 2003. 98 (8)(8): p. 1043-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12873238/. Insbesondere psychische Begleiterkrankungen scheinen das Rückfallrisiko zu erhöhen. Durch die längerfristige psychosoziale Betreuung der Patienten nach Transplantation kann eine frühzeitige Diagnose eines Rückfalles gewährleistet werden. Alkoholbiomarker wie Ethylglucuronid können ergänzend bestimmt werden * Staufer, K, Andresen, H, Vettorazzi, E, Tobias, N, Nashan, B, Sterneck, M, Urinary ethyl glucuronide as a novel screening tool in patients pre- and post-liver transplantation improves detection of alcohol consumption.. Hepatology, 2011. 54 (5)(5): p. 1640-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21809364/* Grottenthaler, JM, Konzelmann, A, Stiegler, A, Hinterleitner, C, Bott, SM, Klag, T, et.al. Significance and clinical impact of routinely tested urinary ethyl glucuronide after liver transplantation - development of a risk score.. Transpl Int, 2021. 34 (11)(11): p. 2257-2265., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34358363/. Daten des Europäischen Lebertransplantationsregisters und einzelner Studien zeigen, dass das Gesamtüberleben der Patienten, die wegen einer alkoholischen Leberzirrhose transplantiert wurden, in den ersten 5 Jahren vergleichbar zu anderen Indikationen oder sogar besser ist * Lucey, MR, Terrault, N, Ojo, L, Hay, JE, Neuberger, J, Blumberg, E, et.al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.. Liver Transpl, 2013. 19 (1)(1): p. 3-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23281277/* Burra, P, Senzolo, M, Adam, R, Delvart, V, Karam, V, Germani, G, et.al. Liver transplantation for alcoholic liver disease in Europe: a study from the ELTR (European Liver Transplant Registry).. Am J Transplant, 2010. 10 (1)(1): p. 138-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19951276/* Rowe, IA, Webb, K, Gunson, BK, Mehta, N, Haque, S, Neuberger, J, The impact of disease recurrence on graft survival following liver transplantation: a single centre experience.. Transpl Int, 2008. 21 (5)(5): p. 459-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18225996/. Im Langzeitverlauf steigt die Letalität bei nichtabstinenten Patienten jedoch signifikant an * Kodali, S, Kaif, M, Tariq, R, Singal, AK, Alcohol Relapse After Liver Transplantation for Alcoholic Cirrhosis-Impact on Liver Graft and Patient Survival: A Meta-analysis.. Alcohol Alcohol, 2018. 53 (2)(2): p. 166-172., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29194512/* Pfitzmann, R, Schwenzer, J, Rayes, N, Seehofer, D, Neuhaus, R, Nüssler, NC, Long-term survival and predictors of relapse after orthotopic liver transplantation for alcoholic liver disease.. Liver Transpl, 2007. 13 (2)(2): p. 197-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17205563/* Lucey, MR, Schaubel, DE, Guidinger, MK, Tome, S, Merion, RM, Effect of alcoholic liver disease and hepatitis C infection on waiting list and posttransplant mortality and transplant survival benefit.. Hepatology, 2009. 50 (2)(2): p. 400-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19472315/. Dementsprechend unterstreichen auch diese Daten die Bedeutung einer langfristigen psychosozialen Unterstützung der Patienten, zumal bei Patienten mit alkohol-assoziierter Lebererkrankung soziale Probleme und Suizide nach Transplantation doppelt so häufig zum Tode führen, wie bei Patienten mit virusbedingter oder kryptogener Zirrhose * Burra, P, Senzolo, M, Adam, R, Delvart, V, Karam, V, Germani, G, et.al. Liver transplantation for alcoholic liver disease in Europe: a study from the ELTR (European Liver Transplant Registry).. Am J Transplant, 2010. 10 (1)(1): p. 138-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19951276/.
11.8. Budd-Chiari Syndrom
Budd-Chiari Syndrom
Welche spezifischen Maßnahmen sind nach der Transplantation eines Patienten mit Budd-Chiari-Syndrom (BCS) erforderlich?
Konsensbasierte Empfehlung 11.40
Aufgrund deutlich erhöhter Raten thrombotischer Gefäßkomplikationen bei Patienten, die aufgrund eines Budd-Chiari Syndrom (BCS) transplantiert wurden, soll eine lebenslange Antikoagulation frühzeitig eingeleitet werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Konsensbasierte Empfehlung 11.41
Da die zugrundeliegende Gerinnungsstörung bei Budd-Chiari Syndrom (BCS) nur in einzelnen Fällen durch eine Transplantation korrigiert wird, sollen Patienten bei entsprechender Grunderkrankung lebenslang hämatologisch/hämostaseologisch mitbetreut werden.
[Enthaltungen aufgrund von COI]
[Enthaltungen aufgrund von COI]
Budd-Chiari Syndrom II
Hintergrund
In den westlichen Ländern liegt die Inzidenz des primären BCS bei circa 1/2,5 Millionen Einwohnern/Jahr * Westbrook, RH, Lea, NC, Mohamedali, AM, Smith, AE, Orr, DW, Roberts, LN, et.al. Prevalence and clinical outcomes of the 46/1 haplotype, Janus kinase 2 mutations, and ten-eleven translocation 2 mutations in Budd-Chiari syndrome and their impact on thrombotic complications post liver transplantation.. Liver Transpl, 2012. 18 (7)(7): p. 819-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22467227/* Janssen, HL, Garcia-Pagan, JC, Valla, DC, The Budd-Chiari syndrome.. N Engl J Med, 2004. 350 (18)(18): p. 1906-8; author reply 1906-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15115840/. Eine Subgruppe (ca. 10-20 %) der Patienten mit BCS weisen eine progressive Verschlechterung der Leberfunktion trotz konservativer Therapie und Revaskularisationsversuchen (TIPS/ Rekanalisierung / Stenting / Thrombolyse) auf. Die Lebertransplantation ist bei diesen Patienten die einzige effiziente Behandlungsoption. Auch für ausgewählte Patienten mit chronischem BCS und HCC in Leberzirrhose, die sich innerhalb der Transplantationskriterien befinden, stellt die Lebertransplantation die Therapie der Wahl dar * Khan, F, Armstrong, MJ, Mehrzad, H, Chen, F, Neil, D, Brown, R, et.al. Review article: a multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Budd-Chiari syndrome.. Aliment Pharmacol Ther, 2019. 49 (7)(7): p. 840-863., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30828850/* Hidaka, M, Eguchi, S, Budd-Chiari syndrome: Focus on surgical treatment.. Hepatol Res, 2017. 47 (2)(2): p. 142-148., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27249222/. In seltenen Fällen (<1 %) ist die Präsentation von BCS mit einem akuten, fulminanten Leberversagen verbunden * Parekh, J, Matei, VM, Canas-Coto, A, Friedman, D, Lee, WM, Budd-chiari syndrome causing acute liver failure: A multicenter case series.. Liver Transpl, 2017. 23 (2)(2): p. 135-142., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27656864/. Ausschlaggebend für das Überleben der Patienten ist die adäquate und frühzeitige Antikoagulation, sobald die Diagnose des BCS gestellt wurde. Die Antikoagulation sollte unabhängig von einer leberfunktionsbedingten Verlängerung von INR / Prothrombinzeit erfolgen * EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver.. J Hepatol, 2016. 64 (1)(1): p. 179-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26516032/ Die bei BCS häufig vorliegende hämatologische Grunderkrankung und Hyperkoagulabilität scheint nach einer Lebertransplantation mit einem erhöhten Risiko von Gefäßkomplikationen assoziiert zu sein * Westbrook, RH, Lea, NC, Mohamedali, AM, Smith, AE, Orr, DW, Roberts, LN, et.al. Prevalence and clinical outcomes of the 46/1 haplotype, Janus kinase 2 mutations, and ten-eleven translocation 2 mutations in Budd-Chiari syndrome and their impact on thrombotic complications post liver transplantation.. Liver Transpl, 2012. 18 (7)(7): p. 819-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22467227/. Angesichts der multifaktoriellen Ätiologie des BCS in Patienten, deren zugrunde liegende Hyperkoagulabilität im Regelfall (Ausnahme ist z. B. die erbliche Thrombophilie) durch die Lebertransplantation nicht korrigierbar ist, besteht die Indikation zur Weiterführung der lebenslangen Antikoagulation nach Transplantation * Khan, F, Armstrong, MJ, Mehrzad, H, Chen, F, Neil, D, Brown, R, et.al. Review article: a multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Budd-Chiari syndrome.. Aliment Pharmacol Ther, 2019. 49 (7)(7): p. 840-863., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30828850/* EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver.. J Hepatol, 2016. 64 (1)(1): p. 179-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26516032/. Eine europäische Studie zeigte vergleichbare Raten von Blutungen als Komplikation der Antikoagulation und Thrombosen nach Transplantation für BCS; jedoch lag die Letalität der Patienten mit Blutungskomplikationen bei 7 %, während die Letalität nach thrombotischen Ereignissen 40,7 % betrug * Mentha, G, Giostra, E, Majno, PE, Bechstein, WO, Neuhaus, P, O'Grady, J, et.al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: A European study on 248 patients from 51 centres.. J Hepatol, 2006. 44 (3)(3): p. 520-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16427719/. Zu der Wahl der Antikoagulation nach LT existieren keine Studien. Die Antikoagulationstherapie sollte sich somit pragmatisch an den Gegebenheiten vor und nach Transplantation ausrichten, wobei in der frühen Phase nach LT eine Behandlung mit Heparinen in therapeutischer Dosierung (unfraktioniert oder niedermolekular) im Hinblick auf die postoperative Situation und Steuerbarkeit sinnvoll erscheinen, wohingegen meist nach Ablauf der ersten 4 Wochen nach LT eine Behandlung mit Marcumar oder auch einem neuen bzw. direkten oralen Antikoagulans (NOAK bzw. DOAK) möglich sind * De Gottardi, A, Trebicka, J, Klinger, C, Plessier, A, Seijo, S, Terziroli, B, et.al. Antithrombotic treatment with direct-acting oral anticoagulants in patients with splanchnic vein thrombosis and cirrhosis.. Liver Int, 2017. 37 (5)(5): p. 694-699., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27778440/. Das Outcome der Lebertransplantation für BCS wurde in mehreren großen retrospektiven Untersuchungen bewertet. Hier wurden gute bis exzellente 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 71 % und 89 % berichtet * Khan, F, Armstrong, MJ, Mehrzad, H, Chen, F, Neil, D, Brown, R, et.al. Review article: a multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Budd-Chiari syndrome.. Aliment Pharmacol Ther, 2019. 49 (7)(7): p. 840-863., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30828850/* Mentha, G, Giostra, E, Majno, PE, Bechstein, WO, Neuhaus, P, O'Grady, J, et.al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: A European study on 248 patients from 51 centres.. J Hepatol, 2006. 44 (3)(3): p. 520-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16427719/* Segev, DL, Nguyen, GC, Locke, JE, Simpkins, CE, Montgomery, RA, Maley, WR, et.al. Twenty years of liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: a national registry analysis.. Liver Transpl, 2007. 13 (9)(9): p. 1285-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17763380/* Ulrich, F, Pratschke, J, Neumann, U, Pascher, A, Puhl, G, Fellmer, P, et.al. Eighteen years of liver transplantation experience in patients with advanced Budd-Chiari syndrome.. Liver Transpl, 2008. 14 (2)(2): p. 144-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18236386/.
11.9. Echinokokkosen
Echinokokkosen
Welche spezifischen Maßnahmen sind nach der Transplantation eines Patienten mit Echinokokkose erforderlich?
Konsensbasierte Empfehlung 11.42
Patienten, die aufgrund einer Echinokokkose lebertransplantiert werden, sollen peri- und postoperativ eine Behandlung mit einem Imidazol-Derivat erhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 11.43
Zur frühzeitigen Erkennung einer Rekurrenz der Echinokokkose sollen Patienten nach Transplantation ein regelmäßiges Monitoring mittels bildgebender Verfahren erhalten.
Echinokokkosen II
Hintergrund
Infektionen durch Echinokokken können zu zystischen (Echinococcus granulosus, Hundebandwurm) oder diffus alveolären (Echinococcus multilocularis, Kleiner Fuchsbandwurm) Leberläsionen führen. In einigen Fällen ist eine extrahepatische Beteiligung (Peritoneum, Lungen, Gehirn) nachweisbar. Neben der medikamentösen Therapie bevorzugt mit Albendazol (Mebendazol ist wegen geringerer systemischer Wirksamkeit nicht primär empfohlen) stehen operative und interventionelle Therapien zur Verfügung * Wen, H, Vuitton, L, Tuxun, T, Li, J, Vuitton, DA, Zhang, W, et.al. Echinococcosis: Advances in the 21st Century.. Clin Microbiol Rev, 2019. 32 (2)(2):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760475/* Robert-Koch-Institut, Echinokokkose - RKI Ratgeber. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Echinokokkose.html, 2005.. Die irresektable alveolare Echinokokkose stellt eine seltene Indikation für eine Lebertransplantation dar. Dabei kann sich manchmal erst intraoperativ zeigen, dass der Befund nicht komplett resektabel ist * Aliakbarian, M, Tohidinezhad, F, Eslami, S, Akhavan-Rezayat, K, Liver transplantation for hepatic alveolar echinococcosis: literature review and three new cases.. Infect Dis (Lond), 2018. 50 (6)(6): p. 452-459., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29363377/* Bresson-Hadni, S, Blagosklonov, O, Knapp, J, Grenouillet, F, Sako, Y, Delabrousse, E, et.al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-year follow-up study.. Liver Transpl, 2011. 17 (7)(7): p. 855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21455928/* Koch, S, Bresson-Hadni, S, Miguet, JP, Crumbach, JP, Gillet, M, Mantion, GA, et.al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report.. Transplantation, 2003. 75 (6)(6): p. 856-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660515/* Shen, S, Kong, J, Qiu, Y, Zhang, S, Qin, Y, Wang, W, Ex vivo liver resection and autotransplantation versus allotransplantation for end-stage hepatic alveolar echinococcosis.. Int J Infect Dis, 2019. 79 (): p. 87-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30496849/* Bresson-Hadni, S, Koch, S, Miguet, JP, Gillet, M, Mantion, GA, Heyd, B, et.al. Indications and results of liver transplantation for Echinococcus alveolar infection: an overview.. Langenbecks Arch Surg, 2003. 388 (4)(4): p. 231-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12905036/. Die Erkenntnisse zum postoperativen Vorgehen stammen in der Regel aus Fallserien, Daten aus kontrollierten randomisierten Studien liegen nicht vor * Aliakbarian, M, Tohidinezhad, F, Eslami, S, Akhavan-Rezayat, K, Liver transplantation for hepatic alveolar echinococcosis: literature review and three new cases.. Infect Dis (Lond), 2018. 50 (6)(6): p. 452-459., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29363377/* Koch, S, Bresson-Hadni, S, Miguet, JP, Crumbach, JP, Gillet, M, Mantion, GA, et.al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report.. Transplantation, 2003. 75 (6)(6): p. 856-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660515/. Zur Behandlung möglicher extrahaptischer Manifestationen sowie zur Vermeidung einer Rekurrenz wird in der Literatur eine prä- und postoperative Behandlung mit einem Imidazol-Derivat (in der Regel Albendazol) empfohlen. Die meisten Autoren empfehlen die medikamentöse Behandlung auch in Fällen, in denen aus dem präoperativen und operativen Befund eine kurative Resektion angenommen werden kann. Trotz dieser Maßnahmen wird in den verschiedenen Fallserien eine weite Spanne von Rekurrenzraten von bis zu 50 % berichtet * Aliakbarian, M, Tohidinezhad, F, Eslami, S, Akhavan-Rezayat, K, Liver transplantation for hepatic alveolar echinococcosis: literature review and three new cases.. Infect Dis (Lond), 2018. 50 (6)(6): p. 452-459., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29363377/* Koch, S, Bresson-Hadni, S, Miguet, JP, Crumbach, JP, Gillet, M, Mantion, GA, et.al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report.. Transplantation, 2003. 75 (6)(6): p. 856-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660515/* Wen, H, Vuitton, L, Tuxun, T, Li, J, Vuitton, DA, Zhang, W, et.al. Echinococcosis: Advances in the 21st Century.. Clin Microbiol Rev, 2019. 32 (2)(2):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760475/* Bresson-Hadni, S, Koch, S, Miguet, JP, Gillet, M, Mantion, GA, Heyd, B, et.al. Indications and results of liver transplantation for Echinococcus alveolar infection: an overview.. Langenbecks Arch Surg, 2003. 388 (4)(4): p. 231-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12905036/. Es ist davon auszugehen, dass die medikamentöse Behandlung bei Rekurrenz den Progress der Läsionen reduzieren kann. Neben der medikamentösen Behandlung stehen auch wieder interventionelle und operative Verfahren zur Verfügung, um möglichst eine komplette Sanierung der Echinococcus-Läsionen zu erzielen * Bresson-Hadni, S, Blagosklonov, O, Knapp, J, Grenouillet, F, Sako, Y, Delabrousse, E, et.al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-year follow-up study.. Liver Transpl, 2011. 17 (7)(7): p. 855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21455928/. Ein intensives Screening bzgl. Echinococcus-Manifestationen wird insbesondere empfohlen, wenn postoperativ keine medikamentöse Behandlung erfolgt oder die medikamentöse Behandlung nach einem Zeitraum von 2 Jahren bei Rekurrenzfreiheit abgesetzt wird * Aliakbarian, M, Tohidinezhad, F, Eslami, S, Akhavan-Rezayat, K, Liver transplantation for hepatic alveolar echinococcosis: literature review and three new cases.. Infect Dis (Lond), 2018. 50 (6)(6): p. 452-459., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29363377/* Bresson-Hadni, S, Blagosklonov, O, Knapp, J, Grenouillet, F, Sako, Y, Delabrousse, E, et.al. Should possible recurrence of disease contraindicate liver transplantation in patients with end-stage alveolar echinococcosis? A 20-year follow-up study.. Liver Transpl, 2011. 17 (7)(7): p. 855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21455928/* Koch, S, Bresson-Hadni, S, Miguet, JP, Crumbach, JP, Gillet, M, Mantion, GA, et.al. Experience of liver transplantation for incurable alveolar echinococcosis: a 45-case European collaborative report.. Transplantation, 2003. 75 (6)(6): p. 856-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660515/* Bresson-Hadni, S, Koch, S, Miguet, JP, Gillet, M, Mantion, GA, Heyd, B, et.al. Indications and results of liver transplantation for Echinococcus alveolar infection: an overview.. Langenbecks Arch Surg, 2003. 388 (4)(4): p. 231-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12905036/.
Da die Lebertransplantation im Zusammenhang mit einer (meist alveolären) Echinokokkose nach wie vor eine Rarität darstellt, existieren keine Studien bzw. klaren Empfehlungen zur Dauer der medikamentösen Therapie und bildgebenden Überwachung der Patienten nach LT. Diese richtet sich, wie oben erwähnt, auch stark nach den postoperativen Gegebenheiten. Aus Sicht der meisten Experten sollte eine (prophylaktische) Behandlung mit Imidazol-Derivaten (bevorzugt Albendazol als Dauertherapie) zumindest über 2 Jahre nach LT fortgeführt werden. Je nach klinischen Befunden (u.a. aktuelle Schnittbildgebung) muss dann interdisziplinär mit einem in der Therapie der Echinokokkose erfahrenen Behandler bzw. Infektiologen über das Absetzen oder die Fortführung der Therapie individuell entschieden werden. Sofern sich in den 2 Jahren unter der Therapie keine klinischen bzw. bildgebenden Hinweise für ein Rezidiv der Echinokokkose ergeben haben und auch die operative Maßnahme (LT) eine komplette Sanierung der Echinokokkose nahelegte, kann ggf. ein Versuch unternommen werden das Imidazol-Derivat abzusetzen. In der Folge sollten zumindest noch für weitere 2 Jahre eine regelmäßige Bildgebung (CT oder MRT und Abdomen-Ultraschall alternierend alle 3 Monate) analog zur bildgebenden Überwachung in den ersten 2 Jahren nach LT durchgeführt werden.
12. Retransplantation im Langzeitverlauf
Retransplantation im Langzeitverlauf
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Hauke Lang, Mainz (DGAV, DGVS) |
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Prof. Dr. med. Pavel Strnad, Aachen (DGVS) |
| AG-Mitglieder | PD Dr. med. Beate Appenrodt, Köln (DGVS) |
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Prof. Dr. med. Martina Sterneck, Hamburg (DGAV, DGVS) |
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PD Dr. med. Robert Sucher, Graz (DGAV) |
Retransplantation im Langzeitverlauf I
Wann ist die Indikation für eine Retransplantation gegeben?
Konsensbasierte Empfehlung 12.1
Bei Patienten mit Transplantatversagen aufgrund einer erneuten Leberzirrhose sowie therapierefraktären vaskulären oder biliären Komplikationen sollte die Möglichkeit einer Retransplantation frühzeitig diskutiert werden.
Retransplantation im Langzeitverlauf I
Hintergrund
Obwohl die Retransplantation (Re-LT) im Vergleich zur initialen Transplantation mit einem schlechteren Überleben einhergeht * Adam, R, Karam, V, Cailliez, V, O Grady, JG, Mirza, D, Cherqui, D, et.al. 2018 Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) - 50-year evolution of liver transplantation.. Transpl Int, 2018. 31 (12)(12): p. 1293-1317., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30259574/, sollte sie bei Transplantatversagen als einzige kurative Option in Betracht gezogen werden. Im Vergleich zur frühen Re-LT weist die späte Re-LT etwas bessere Überlebensraten auf * Adam, R, Karam, V, Cailliez, V, O Grady, JG, Mirza, D, Cherqui, D, et.al. 2018 Annual Report of the European Liver Transplant Registry (ELTR) - 50-year evolution of liver transplantation.. Transpl Int, 2018. 31 (12)(12): p. 1293-1317., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30259574/. Pädiatrische Re-LT weisen bessere Outcomes als adulte Re-LT auf * Berumen, J, Hemming, A, Liver Retransplantation: How Much Is Too Much?. Clin Liver Dis, 2017. 21 (2)(2): p. 435-447., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28364823/. Etwa die Hälfte der späten Re-LT sind durch Rekurrenz der Grunderkrankung sowie chronische Abstoßung bedingt, 40 % werden wegen biliären und/oder vaskulären Komplikationen notwendig * Adam, R, Karam, V, Delvart, V, O'Grady, J, Mirza, D, Klempnauer, J, et.al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR).. J Hepatol, 2012. 57 (3)(3): p. 675-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609307/. Bei den letzteren sind insbesondere Thrombosen der Arteria hepatica zu nennen, die häufig zu ischämischen Gallengangveränderungen führen * Capelli, R, Allard, MA, Ciacio, O, Pittau, G, Golse, N, Vibert, E, et.al. Late hepaticartery thrombosis after liver transplantation: which strategy? A single-center retrospective study.. Transpl Int, 2019. 32 (5)(5): p. 473-480., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30582255/. Neben der Listung aufgrund des jeweiligen MELD-Scores können hier standard exception Punkte bei Vorliegen von biliärer Sepsis sowie persistenter hepatischer Dysfunktion angewendet werden. Bei beiden Indikationen werden transplantations-assoziierte Komplikationen besonders berücksichtigt. Da hohe MELD-Scores mit einem schlechten Outcome einhergehen, soll die Evaluation frühzeitig stattfinden * Berumen, J, Hemming, A, Liver Retransplantation: How Much Is Too Much?. Clin Liver Dis, 2017. 21 (2)(2): p. 435-447., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28364823/.
Retransplantation im Langzeitverlauf II
Wie soll die Evaluation und die Vorgehensweise bei einer Retransplantation aussehen?
Konsensbasierte Empfehlung 12.2
Die Evaluation für eine späte Re-LT sollte prinzipiell analog der Evaluation für die erste LT durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 12.3
Für Re-LT sollten möglichst keine Organe mit hohem Risikoscore verwendet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 12.4
Es wurden zahlreiche prognostische Scores zur Indikation oder Risiko der postoperativen Sterblichkeit entwickelt, diese sind aber noch nicht ausreichend validiert und sollen nicht zur Indikationsstellung zur Re-LT herangezogen werden.
Retransplantation im Langzeitverlauf IV
Hintergrund
Die Evaluation der Patienten für Re-LT hängt vom Zeitpunkt der erneuten Transplantation ab. Wenn die erste LT nur kurze Zeit (<6 Monate) zurückliegt, ist eine abgekürzte Evaluation möglich. Dagegen sollte bei Patienten >1 Jahr nach LT eine komplette Evaluation angestrebt werden, die auch das erhöhte Risiko der Tumorentwicklung unter Immunsuppression sowie die komplexe Anatomie berücksichtigt. Die technische Schwierigkeit der Re-LT liegt an möglichen vorliegenden Narbenbildung sowie an der eventuellen Notwendigkeit von komplexen vaskulären sowie biliären Rekonstruktionen, die mit einem höheren Bedarf an Bluttransfusionen einhergehen können * Pfitzmann, R, Benscheidt, B, Langrehr, JM, Schumacher, G, Neuhaus, R, Neuhaus, P, Trends and experiences in liver retransplantation over 15 years.. Liver Transpl, 2007. 13 (2)(2): p. 248-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17205553/* Kim, H, Lee, KW, Yi, NJ, Lee, HW, Choi, Y, Suh, SW, et.al. Outcome and technical aspects of liver retransplantation: analysis of 25-year experience in a single major center.. Transplant Proc, 2015. 47 (3)(3): p. 727-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25891719/ können. Daher erscheint es sinnvoll, eine Re-LT an erfahrenen Zentren durchzuführen, da eine höhere Anzahl der LTs mit einem besseren Outcome zu assoziieren scheint * Berumen, J, Hemming, A, Liver Retransplantation: How Much Is Too Much?. Clin Liver Dis, 2017. 21 (2)(2): p. 435-447., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28364823/* Oh, SY, Jang, EJ, Kim, GH, Lee, H, Yi, NJ, Yoo, S, et.al. Association between hospital liver transplantation volume and mortality after liver re-transplantation.. PLoS One, 2021. 16 (8)(8): p. e0255655., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34351979/.
Einige Autoren betrachten einen labMELD >25 und ein Alter >65 Jahre als eine (relative) Kontraindikation für die späte Re-LT * Berumen, J, Hemming, A, Liver Retransplantation: How Much Is Too Much?. Clin Liver Dis, 2017. 21 (2)(2): p. 435-447., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28364823/. Dies gilt in einem noch stärkeren Maße für die zweite Re-LT, die mit schlechteren Überlebensraten als die erste Re-LT einhergeht * Adam, R, Karam, V, Delvart, V, O'Grady, J, Mirza, D, Klempnauer, J, et.al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR).. J Hepatol, 2012. 57 (3)(3): p. 675-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609307/
Neben den Empfänger-Kriterien (hohes MELD und Alter, schlechter Allgemeinstatus) gibt es auch eine klare Assoziation zwischen Hochrisiko-Spendern (Alter >60 Jahre, DCD-Spender, extended criteria spender) und einem schlechten Outcome der Re-LT * Berumen, J, Hemming, A, Liver Retransplantation: How Much Is Too Much?. Clin Liver Dis, 2017. 21 (2)(2): p. 435-447., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28364823/. Dementsprechend sollten bei Retransplantationen möglichst optimale Organe verwendet werden. Diese Forderung steht jedoch im Widerspruch zu der Maßgabe, Patienten bereits bei einem relativ niedrigen MELD zu transplantieren. Daher sollte die Möglichkeit einer standard exception MELD bei Re-LT sorgfältig evaluiert werden und ggf. auch non-standard exception-Verfahren in Betracht gezogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 12.5
Eine HLA-Typisierung kann bei Retransplantation und immunologischer Risikokonstellation erfolgen.
Retransplantation im Langzeitverlauf V
Hintergrund
Die Rolle donor-spezifischer HLA-Alloantikörper (DSA) bei akuten und chronischen Antikörper-vermittelten Abstoßungen ist noch nicht hinreichend geklärt * O'Leary, JG, Demetris, AJ, Friedman, LS, Gebel, HM, Halloran, PF, Kirk, AD, et.al. The role of donor-specific HLA alloantibodies in liver transplantation.. Am J Transplant, 2014. 14 (4)(4): p. 779-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24580828/. In einer Studie mit 139 Patienten und Re-LT war das Vorkommen von HLA-Antikörpern der Klasse 1 mit einem schlechteren Transplantat-Überleben assoziiert * Goh, A, Scalamogna, M, De Feo, T, Poli, F, Terasaki, PI, Human leukocyte antigen crossmatch testing is important for liver retransplantation.. Liver Transpl, 2010. 16 (3)(3): p. 308-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20209590/. Dagegen fand eine andere Studie keine Assoziation zwischen Donor-spezifischen Antikörpern und einem Transplantat-Versagen bei zweiter Lebertransplantation * Xu, Q, Shrum, B, Leckie, S, Skaro, A, McAlister, VC, The impact of alloantibodies directed against the second donor on long-term outcomes of repeat liver transplantation.. Hepatobiliary Surg Nutr, 2019. 8 (3)(3): p. 246-252., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31245404/.
Retransplantation im Langzeitverlauf VI
Welche Kontraindikationen bestehen für eine Retransplantation?
Konsensbasiertes Statement 12.6
Die Rekurrenz der Grunderkrankung stellt keine Kontraindikation für eine Re-LT dar.
Die Kontraindikationen für eine Retransplantation im Langzeitverlauf bestehen analog zur Ersttransplantation.
Die Kontraindikationen für eine Retransplantation im Langzeitverlauf bestehen analog zur Ersttransplantation.
Retransplantation im Langzeitverlauf VII
Hintergrund
Etwa 20 % der späten Re-LT (d.h. LT >30 Tage nach der initialen Transplantation) sind durch Rekurrenz der Grunderkrankung bedingt * Adam, R, Karam, V, Delvart, V, O'Grady, J, Mirza, D, Klempnauer, J, et.al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR).. J Hepatol, 2012. 57 (3)(3): p. 675-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609307/ Die Prognose hängt dabei von Ätiologie der Grunderkrankung ab. Während eine Re-LT bei Hepatitis C früher wegen schlechter Prognose kontrovers diskutiert wurde, werden in der Ära der direkten antiviralen Medikamente gute Überlebensraten erreicht * Croome, KP, Mathur, AK, Pungpapong, S, Lee, DD, Moss, AA, Rosen, CB, et.al. Equivalent Outcomes With Retransplantation and Primary Liver Transplantation in the Direct-acting Antiviral Era.. Transplantation, 2019. 103 (6)(6): p. 1168-1174., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30247315/. Auch bei Patienten mit Rekurrenz einer PSC wurden gute Überlebensraten beschriebenen, diese ähnelten den bei initialer LT erreichten Raten * Henson, JB, Patel, YA, King, LY, Zheng, J, Chow, SC, Muir, AJ, Outcomes of liver retransplantation in patients with primary sclerosing cholangitis.. Liver Transpl, 2017. 23 (6)(6): p. 769-780., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28027592/. Im Gegensatz dazu ist eine Re-LT bei Patienten mit einer NASH-Zirrhose mit schlechteren Überlebensraten assoziiert. Dies liegt vermutlich daran, dass die Patienten zum Zeitpunkt der Re-LT älter sind und zahlreiche Komorbiditäten sowie einen schlechten Performance Status aufweisen * Thuluvath, AJ, Chen, PH, Thuluvath, PJ, Kantsevoy, S, Savva, Y, Poor Survival After Retransplantation in NASH Cirrhosis.. Transplantation, 2019. 103 (1)(1): p. 101-108., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29470354/.
Das Alkohol-assoziierte Transplantatversagen stellt zwar keine grundsätzliche Kontraindikation für eine Retransplantation dar, die Indikation ist hier jedoch besonders streng zu stellen. Als Mindestanforderung sollten die Kriterien erfüllt werden, die bei der initialen Transplantation gefordert werden. Eine ausführliche psychiatrische Evaluation bezüglich des erneuten Rückfallrisikos ist erforderlich.
Retransplantation im Langzeitverlauf VIII
Welche Besonderheiten sind bei der Nachsorge von Patienten nach Retransplantation zu berücksichtigen?
Konsensbasiertes Statement 12.7
Patienten nach Retransplantation haben ein erhöhtes Risiko für Pilzinfektionen.
Retransplantation im Langzeitverlauf VIII
Hintergrund
Die schlechteren Überlebensraten nach Retransplantation sind unter anderem auf erhöhte Infektionsraten zurückzuführen. Hier wurde insbesondere das gehäufte Vorkommen von Aspergillus-Infektionen berichtet * Singh, N, Pruett, TL, Houston, S, Muñoz, P, Cacciarelli, TV, Wagener, MM, et.al. Invasive aspergillosis in the recipients of liver retransplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (8)(8): p. 1205-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16598780/* Rosenhagen, M, Feldhues, R, Schmidt, J, Hoppe-Tichy, T, Geiss, HK, A risk profile for invasive aspergillosis in liver transplant recipients.. Infection, 2009. 37 (4)(4): p. 313-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19629387/. Dementsprechend wird in der aktuellen EASL-Leitlinie bei Re-LT-Patienten eine Prophylaxe gegen Aspergillus empfohlen * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Zusätzlich wird in den ersten Monaten nach Re-LT eine Candida-Prophylaxe empfohlen, da diese die Mortalität aufgrund von Pilzinfektionen senkt. Fluconazol stellt hier die am meisten verwendete Substanz dar * EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Zur weiterführenden Diskussion zu spezifischen Aspekten der Prophylaxe wird auf Kapitel 9.5.2 Pilzinfektion dieser Leitlinie verwiesen.
13. Leberlebendspende
Leberlebendspende
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| AG-Leitung | Prof. Dr. med. Utz Settmacher, Jena (DGAV) |
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Prof. Dr. med. Martin-Walter Welker, Groß-Umstadt (DGVS) |
| AG-Mitglieder | Prof. Dr. (TR) Yesim Erim, Erlangen (DTG, DKPM, DGPM) |
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Prof. Dr. med. Silvio Nadalin, Tübingen (DTG, DGAV) |
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PD Dr. med. Kristina Ringe, Hannover (DRG) (& AG 7) |
| Dr. med. Hans-Michael Tautenhahn, Jena (DGAV) | |
| Dr. med. Christian Wilms, Münster (DGVS) |
Leberlebendspende I
Wann besteht die Indikation zur Leberlebendspende (LLS)?
Konsensbasierte Empfehlung 13.1
Die Indikation zur Lebertransplantation soll unabhängig von der gewählten Strategie (postmortale Spende, Leberlebendspende) gestellt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.2
Eine Evaluation zur Leberlebendspende sollte auf der Grundlage der rechtlichen Rahmenbedingungen dann angeboten werden, wenn eine Organallokation über eine postmortale Spende nicht in einer der Indikation zur Lebertransplantation angemessenen Zeit zu erwarten ist. Dies kann auch Erkrankungen einschließen, bei denen prinzipiell die Möglichkeit einer Priorisierung auf der Warteliste gegeben ist, die mutmaßliche Wartezeit aber einen ungünstigen Verlauf bei Verzicht auf eine Leberlebendspende erwarten lässt.
Leberlebendspende II
Hintergrund
Eine Leberlebendspende ist sowohl aus medizinethischen als auch rechtlichen Gründen nur zulässig, wenn bei dem potentiellen Empfänger eine Indikation zur Lebertransplantation besteht. Eine Erweiterung der Indikationsstellung zur Lebertransplantation sollte deshalb außerhalb von Studien nicht erfolgen (ggf. beantragter Heilversuch). Da aufgrund der im Einzelfall nicht kalkulierbaren Wartezeit ein individuell ungünstiger Verlauf auch bei gegebenen Voraussetzungen für eine Priorisierung auf der Warteliste nicht auszuschließen ist, sollte jeder Patient über die Möglichkeit einer Leberlebendspende informiert und auf Grundlage seiner individuellen Situation beraten werden.
Es lassen sich keine spezifischen Indikationen identifizieren, aufgrund derer eine der Strategien (Lebendspende versus post mortem-Spende) eindeutig zu favorisieren wäre. So war das Transplantatüberleben für verschiedene Lebergrunderkrankungen des Empfängers vergleichbar zwischen Leberlebend – und post mortem-Spende * Ahn, CS, Hwang, S, Kim, KH, Moon, DB, Ha, TY, Song, GW, et.al. Long-term outcome of living donor liver transplantation for patients with alcoholic liver disease.. Transplant Proc, 2014. 46 (3)(3): p. 761-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24767343/* Cuomo, O, Ragozzino, A, Iovine, L, Santaniello, W, Di Palma, M, Ceriello, A, et.al. Living donor liver transplantation: early single-center experience.. Transplant Proc, 2006. 38 (4)(4): p. 1101-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16757277/* Detry, O, De Roover, A, Delwaide, J, Coimbra, C, Kaba, A, Joris, J, et.al. Living related liver transplantation in adults: first year experience at the University of Liège.. Acta Chir Belg, 2004. 104 (2)(2): p. 166-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15154573/* Gordon, FD, Goldberg, DS, Goodrich, NP, Lok, AS, Verna, EC, Selzner, N, et.al. Recurrent primary sclerosing cholangitis in the Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Cohort Study: Comparison of risk factors between living and deceased donor recipients.. Liver Transpl, 2016. 22 (9)(9): p. 1214-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27339253/* Van Vlierberghe, H, Troisi, R, Colle, I, Ricciardi, S, Praet, M, de Hemptinne, B, Hepatitis C infection-related liver disease: patterns of recurrence and outcome in cadaveric and living-donor liver transplantation in adults.. Transplantation, 2004. 77 (2)(2): p. 210-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14742983/* Hashikura, Y, Kawasaki, S, Terada, M, Ikegami, T, Nakazawa, Y, Urata, K, et.al. Long-term results of living-related donor liver graft transplantation: a single-center analysis of 110 transplants.. Transplantation, 2001. 72 (1)(1): p. 95-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11468541/* Kashyap, R, Mantry, P, Sharma, R, Maloo, MK, Safadjou, S, Qi, Y, et.al. Comparative analysis of outcomes in living and deceased donor liver transplants for primary sclerosing cholangitis.. J Gastrointest Surg, 2009. 13 (8)(8): p. 1480-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19430850/* Kashyap, R, Safadjou, S, Chen, R, Mantry, P, Sharma, R, Patil, V, et.al. Living donor and deceased donor liver transplantation for autoimmune and cholestatic liver diseases--an analysis of the UNOS database.. J Gastrointest Surg, 2010. 14 (9)(9): p. 1362-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20617395/* Laeeq, SM, Hanif, FM, Luck, NH, Mandhwani, RK, Iqbal, J, Mehdi, SH, Living-Donor Liver Transplant Follow-Up: A SingleCenter Experience.. Exp Clin Transplant, 2017. 15 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 254-257., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28260480/* Moon, DB, Lee, SG, Hwang, S, Kim, KH, Ahn, CS, Ha, TY, et.al. More than 300 consecutive living donor liver transplants a year at a single center.. Transplant Proc, 2013. 45 (5)(5): p. 1942-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23769079/* Polido, WT, Lee, KH, Tay, KH, Wong, SY, Singh, R, Leong, SO, et.al. Adult living donor liver transplantation in Singapore: the Asian centre for liver diseases and transplantation experience.. Ann Acad Med Singap, 2007. 36 (8)(8): p. 623-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17767331/* Takada, Y, Uemoto, S, Living donor liver transplantation for hepatitis C.. Surg Today, 2013. 43 (7)(7): p. 709-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23052749/* Tamura, S, Sugawara, Y, Kaneko, J, Togashi, J, Matsui, Y, Yamashiki, N, et.al. Recurrence of cholestatic liver disease after living donor liver transplantation.. World J Gastroenterol, 2008. 14 (33)(33): p. 5105-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18777585/* Tsukada, K, Sugawara, Y, Kaneko, J, Tamura, S, Tachikawa, N, Morisawa, Y, et.al. Living donor liver transplantations in HIV- and hepatitis C virus-coinfected hemophiliacs: experience in a single center.. Transplantation, 2011. 91 (11)(11): p. 1261-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21593704/. Allerdings kann eine Verwandtenspende bei hereditären Erkrankungen ungünstig sein und sollte unter Berücksichtigung des spezifischen genetischen Hintergrunds des potentiellen Spenders geplant werden * Cheng, F, Li, GQ, Zhang, F, Li, XC, Sun, BC, Kong, LB, et.al. Outcomes of living-related liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience in China.. Transplantation, 2009. 87 (5)(5): p. 751-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19295322/* Morioka, D, Takada, Y, Kasahara, M, Ito, T, Uryuhara, K, Ogawa, K, et.al. Living donor liver transplantation for noncirrhotic inheritable metabolic liver diseases: impact of the use of heterozygous donors.. Transplantation, 2005. 80 (5)(5): p. 623-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16177636/. Bei Vorliegen eines Malignoms beim Empfänger sollte die Lebertransplantation in einem Tumorboard als sinnvolle onkologische Therapie unter Berücksichtigung des individuellen Verlaufs unabhängig von der Modalität der Transplantation bestätigt werden * Berg, CL, Merion, RM, Shearon, TH, Olthoff, KM, Brown, RS, Baker, TB, et.al. Liver transplant recipient survival benefit with living donation in the model for endstage liver disease allocation era.. Hepatology, 2011. 54 (4)(4): p. 1313-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21688284/* Gondolesi, G, Muñoz, L, Matsumoto, C, Fishbein, T, Sheiner, P, Emre, S, et.al. Hepatocellular carcinoma: a prime indication for living donor liver transplantation.. J Gastrointest Surg, 2002. 6 (1)(1): p. 102-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11986025/* Hirohashi, K, Yamamoto, T, Shuto, T, Uenishi, T, Ogawa, M, Sakabe, K, et.al. Multifocal hepatocellular carcinoma in patients undergoing living-related liver transplantation.. Hepatogastroenterology, 2003. 50 (53)(53): p. 1617-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14571798/* Qin, JM, Takada, Y, Uemoto, S, Tanaka, K, Present status and recent advances in living donor liver transplantation for malignant hepatic tumors.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2008. 7 (2)(2): p. 126-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18397845/* Lee, SG, Moon, DB, Living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma.. Recent Results Cancer Res, 2013. 190 (): p. 165-79., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22941020/* Chu, KK, Wong, KH, Chok, KS, Expanding Indications for Liver Transplant: Tumor and Patient Factors.. Gut Liver, 2021. 15 (1)(1): p. 19-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32102130/.
In einer vergleichenden Studie zur psychosozialen Belastung bei Leberlebendspende bei HCC und ACLF ergaben sich in der präoperativen Situation eine signifikant reduzierte Lebensqualität der Leberlebendspender, die sich jedoch drei Monate später der Norm angeglichen hatte. Aus psychosomatischer Sicht sollten Spender in dieser Konstellation besonders ausführlich aufgeklärt und betreut werden, die Verbesserung der Lebensqualität im Verlauf spricht jedoch für die Akzeptabilität der Lebendorganspende auch in diesem Format * Erim, Y, Beckmann, M, Kroencke, S, Valentin-Gamazo, C, Malago, M, Broering, D, et.al. Psychological strain in urgent indications for living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2007. 13 (6)(6): p. 886-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17539009/.
Leberlebendspende III
Wie wird die LLS vorbereitet?
Konsensbasierte Empfehlung 13.3
Die Organspende soll freiwillig, das heißt ohne finanziellen und ohne psychosozialen Druck, erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.4
Dies sollte sowohl im psychosomatisch/psychologisch/psychiatrischen Konsil als auch in der somatisch-medizinischen Dokumentation festgehalten werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.5
Jeder Leberlebendspender soll zu Beginn des Evaluationsprozesses über den Nutzen und die Risiken der Spende aufgeklärt werden und hierbei auch über den Spontanverlauf der Krankheit des Empfängers.
Konsensbasierte Empfehlung 13.6
Fachärztliche spezialisierte Hilfe auf somatischem und psychosomatischem Gebiet sollte im weiteren Verlauf der Leberlebendspende bei Bedarf für psychologische Begleitung und Hilfe zur Verfügung stehen und psychosozial versierte Ärzte und Psychologen sollten zum Transplantationsteam gehören.
Konsensbasierte Empfehlung 13.7
Die Aufklärung des Spenders und des Empfängers sollten unabhängig voneinander erfolgen, um eine Beeinflussung sicher auszuschließen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.8
Spender und Empfänger sollen in getrennten Einzelgesprächen psychosozial evaluiert werden. Nach Ermessen des Untersuchers sollte ein zusätzliches gemeinsames Gespräch erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.9
Nach abgeschlossener Evaluation des Spenders soll vor der Durchführung der Spender-Operation durch eine geeignete Kommission die Freiwilligkeit zur Spende überprüft und Organhandel ausgeschlossen werden. Die Zusammensetzung der Kommission obliegt dem Landesrecht. Liegt ein positives Votum vor, soll eine Meldung sowohl des Spenders (nach erfolgter Spenderoperation) als auch des Empfängers bei Eurotransplant (als Lebendspende) unter Vorlage des geforderten kompletten Datensatzes erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.10
Nach der vollständigen Evaluation von Spender und Empfänger und formaler Machbarkeit der Transplantation soll eine erneute Vorstellung und Abstimmung in der interdisziplinären Transplantationskonferenz erfolgen. Wird eine potentielle Spende nicht realisiert, sollte der potentielle Spender dennoch durch das Transplantationsteam betreut werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.11
Es soll mit besonderer Sorgfalt darauf geachtet werden, dass neben dem medizinischen auch das psychosoziale Risiko nicht über das bei einem derartigen Eingriff erwartbare Risiko ansteigt.
Konsensbasierte Empfehlung 13.12
Es sollte ein Zentrum-spezifisches Protokoll zur Durchführung des Leberlebendspendeprozesses vorhanden sein.
Leberlebendspende XII
Hintergrund
Organlebendspender stellen eine besonders zu schützende Gruppe dar, da es sich um gesunde Personen handelt, die ohne eigene medizinische Indikation einem chirurgischen Eingriff unterzogen werden. Es sollte dem Spender zu jedem Zeitpunkt ermöglicht werden, seine Bereitschaft zur Spende ohne Angabe von Gründen zurückzuziehen, ohne dass ihm hierdurch ein Nachteil entsteht.
Das Transplantationsgesetz, ergänzt durch entsprechende Landesgesetze zur Ausführung des Transplantationsgesetzes, regelt den rechtlichen Rahmen einer Organlebendspende. Es gilt das Subsidiaritätsprinzip bei einer Leberlebendspende gegenüber einer post mortem-Spende * Khwaja, A, KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury.. Nephron Clin Pract, 2012. 120 (4)(4): p. c179-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22890468/. Auch aufgrund des Risikos somatischer und psychosomatischer Kurz- und Langzeitkomplikationen des Spenders sollte eine postmortale Spende bevorzugt gegenüber einer Leberlebendspende zum Einsatz kommen * Kim, WR, Lake, JR, Smith, JM, Schladt, DP, Skeans, MA, Harper, AM, et.al. OPTN/SRTR 2016 Annual Data Report: Liver.. Am J Transplant, 2018. 18 Suppl 1 (): p. 172-253., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29292603/* Lo, CM, Complications and long-term outcome of living liver donors: a survey of 1,508 cases in five Asian centers.. Transplantation, 2003. 75 (3 Suppl)(3 Suppl): p. S12-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12589131/* Ryu, S, Yoon, SC, Hong, KE, Kim, JM, Psychosocial Issues Related to Donor's Decision-Making in Living Donor Liver Transplantation.. Ann Transplant, 2019. 24 (): p. 576-583., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31624226/. Wissenschaftlich ist dies begründet durch die Morbidität der Operation * Beavers, KL, Sandler, RS, Shrestha, R, Donor morbidity associated with right lobectomy for living donor liver transplantation to adult recipients: a systematic review.. Liver Transpl, 2002. 8 (2)(2): p. 110-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11862585/* Broering, DC, Wilms, C, Bok, P, Fischer, L, Mueller, L, Hillert, C, et.al. Evolution of donor morbidity in living related liver transplantation: a single-center analysis of 165 cases.. Ann Surg, 2004. 240 (6)(6): p. 1013-24; discussions 1024-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15570207/* Cheah, YL, Simpson, MA, Pomposelli, JJ, Pomfret, EA, Incidence of death and potentially life-threatening near-miss events in living donor hepatic lobectomy: a world-wide survey.. Liver Transpl, 2013. 19 (5)(5): p. 499-506., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23172840/* Iida, T, Ogura, Y, Oike, F, Hatano, E, Kaido, T, Egawa, H, et.al. Surgery-related morbidity in living donors for liver transplantation.. Transplantation, 2010. 89 (10)(10): p. 1276-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20216482/* Pamecha, V, Mahansaria, SS, Bharathy, KG, Kumar, S, Sasturkar, SV, Sinha, PK, et.al. Selection and outcome of the potential live liver donor.. Hepatol Int, 2016. 10 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26988386/* Renz, JF, Roberts, JP, Long-term complications of living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2000. 6 (6 Suppl 2)(6 Suppl 2): p. S73-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11084090/* Wakade, VA, Mathur, SK, Donor safety in live-related liver transplantation.. Indian J Surg, 2012. 74 (1)(1): p. 118-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23372315/. Die Spendermortalität ist mit < 1 % gering, aufgrund der altruistischen Natur der Spende aber dennoch zu berücksichtigen * Beavers, KL, Sandler, RS, Shrestha, R, Donor morbidity associated with right lobectomy for living donor liver transplantation to adult recipients: a systematic review.. Liver Transpl, 2002. 8 (2)(2): p. 110-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11862585/* Broering, DC, Wilms, C, Bok, P, Fischer, L, Mueller, L, Hillert, C, et.al. Evolution of donor morbidity in living related liver transplantation: a single-center analysis of 165 cases.. Ann Surg, 2004. 240 (6)(6): p. 1013-24; discussions 1024-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15570207/* Cheah, YL, Simpson, MA, Pomposelli, JJ, Pomfret, EA, Incidence of death and potentially life-threatening near-miss events in living donor hepatic lobectomy: a world-wide survey.. Liver Transpl, 2013. 19 (5)(5): p. 499-506., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23172840/* Iida, T, Ogura, Y, Oike, F, Hatano, E, Kaido, T, Egawa, H, et.al. Surgery-related morbidity in living donors for liver transplantation.. Transplantation, 2010. 89 (10)(10): p. 1276-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20216482/* Pamecha, V, Mahansaria, SS, Bharathy, KG, Kumar, S, Sasturkar, SV, Sinha, PK, et.al. Selection and outcome of the potential live liver donor.. Hepatol Int, 2016. 10 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26988386/* Renz, JF, Roberts, JP, Long-term complications of living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2000. 6 (6 Suppl 2)(6 Suppl 2): p. S73-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11084090/* Wakade, VA, Mathur, SK, Donor safety in live-related liver transplantation.. Indian J Surg, 2012. 74 (1)(1): p. 118-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23372315/. Die somatische Morbidität betrifft Gallengangskomplikationen, sowie Wundinfektionen und Blutungen * Beavers, KL, Sandler, RS, Shrestha, R, Donor morbidity associated with right lobectomy for living donor liver transplantation to adult recipients: a systematic review.. Liver Transpl, 2002. 8 (2)(2): p. 110-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11862585/* Broering, DC, Wilms, C, Bok, P, Fischer, L, Mueller, L, Hillert, C, et.al. Evolution of donor morbidity in living related liver transplantation: a single-center analysis of 165 cases.. Ann Surg, 2004. 240 (6)(6): p. 1013-24; discussions 1024-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15570207/* Cheah, YL, Simpson, MA, Pomposelli, JJ, Pomfret, EA, Incidence of death and potentially life-threatening near-miss events in living donor hepatic lobectomy: a world-wide survey.. Liver Transpl, 2013. 19 (5)(5): p. 499-506., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23172840/* Iida, T, Ogura, Y, Oike, F, Hatano, E, Kaido, T, Egawa, H, et.al. Surgery-related morbidity in living donors for liver transplantation.. Transplantation, 2010. 89 (10)(10): p. 1276-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20216482/* Pamecha, V, Mahansaria, SS, Bharathy, KG, Kumar, S, Sasturkar, SV, Sinha, PK, et.al. Selection and outcome of the potential live liver donor.. Hepatol Int, 2016. 10 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26988386/* Renz, JF, Roberts, JP, Long-term complications of living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2000. 6 (6 Suppl 2)(6 Suppl 2): p. S73-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11084090/* Wakade, VA, Mathur, SK, Donor safety in live-related liver transplantation.. Indian J Surg, 2012. 74 (1)(1): p. 118-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23372315/ In seltenen Fällen kann der Spender ein chronisches Leberversagen entwickeln * Hashikura, Y, Ichida, T, Umeshita, K, Kawasaki, S, Mizokami, M, Mochida, S, et.al. Donor complications associated with living donor liver transplantation in Japan.. Transplantation, 2009. 88 (1)(1): p. 110-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19584689/. In einer Studie betrug die Rate postoperativer Leberdysfunktionen etwa 12 % * Elshoubary, M, Shehta, A, Salah, T, Sultan, AM, Yassen, AM, Abdulrazek, M, et.al. Predictive Factors of Liver Dysfunction After Right Hemihepatectomy for Adult Living Donor Liver Transplantation.. Transplant Proc, 2018. 50 (4)(4): p. 1114-1122., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29731077/. Bei unterschiedlich langer Rekonvaleszenz konnten in einer Studie alle Spender zu ihrem früheren, alltäglichen Leben zurückkehren * Renz, JF, Roberts, JP, Long-term complications of living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2000. 6 (6 Suppl 2)(6 Suppl 2): p. S73-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11084090/.
Zudem ist gesetzlich der Personenkreis definiert, der für eine Lebendspende berücksichtigt werden darf (Verwandte ersten oder zweiten Grades, Ehegatten, eingetragene Lebenspartner, Verlobte oder andere Personen, die dem Spender in besonderer persönlicher Verbundenheit nahestehen), und auf volljährige Personen begrenzt.
Da aufgrund der Möglichkeit eines frühen Transplantatversagens auch bei einer Leberlebendspende der potentielle Empfänger bei Eurotransplant zu registrieren ist, sind auch in Bezug auf Indikationen und Kontraindikationen die Vorgaben der Richtlinie gemäß § 16 Abs. 1 S. 1 Nrn. 2 u. 5 TPG für die Wartelistenführung und Organvermittlung zur Lebertransplantation zu beachten.
Die Aufklärung des potentiellen Spenders über den Nutzen und die Risiken der Teilorganspende hat nicht zuletzt einen juristischen Hintergrund. Der Spender hat durch die Organspende keinen primären gesundheitlichen Nutzen, sondern dieser ergibt sich aus der Verbesserung der Lebensqualität und/oder Chance auf einen Gewinn an Lebenszeit für den Empfänger, mit dem der Spender verbunden ist. Daher sollte die Aufklärung auch enthalten, dass der Nutzen des Spenders durch einen ungünstigen klinischen Verlauf des Empfängers entfallen kann. In zumindest einer Studie war die Lebensqualität schlechter bei Spendern, wenn der korrespondierende Empfänger einen schlechten klinischen Krankheitsverlauf hatte im Vergleich zu einem positiven Verlauf * Kousoulas, L, Emmanouilidis, N, Klempnauer, J, Lehner, F, Living-donor liver transplantation: impact on donor's health-related quality of life.. Transplant Proc, 2011. 43 (10)(10): p. 3584-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22172809/. Weiterhin soll die Aufklärung die Information enthalten, dass ein relevantes Risiko einer somatischen und psychosomatischen Langzeitmorbidität des Spenders, aber auch hinsichtlich sozialer Nachteile besteht * Kröncke, S, Greif-Higer, G, Albert, W, de Zwaan, M, Erim, Y, Eser-Valeri, D, et.al. [Psychosocial Evaluation of Transplant Patients - Recommendations for the Guidelines for Organ Transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2018. 68 (5)(5): p. 179-184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723906/, * Dew, MA, Butt, Z, Humar, A, DiMartini, AF, Long-Term Medical and Psychosocial Outcomes in Living Liver Donors.. Am J Transplant, 2017. 17 (4)(4): p. 880-892., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862972/* Erim, Y, Beckmann, M, Valentin-Gamazo, C, Malago, M, Frilling, A, Schlaak, JF, et.al. Quality of life and psychiatric complications after adult living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (12)(12): p. 1782-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17133566/. Deswegen sind höchste Anforderungen an die Aufklärung zu stellen * Gordon, EJ, Informed consent for living donation: a review of key empirical studies, ethical challenges and future research.. Am J Transplant, 2012. 12 (9)(9): p. 2273-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22594620/. Das Mehraugenprinzip mit einem nicht an der Lebendspende direkt beteiligtem Arzt ist in diesem ethisch komplizierten Gebiet zwingend erforderlich.
Nach ärztlicher Einschätzung muss die Eignung des Spenders gewährleistet sein. Zum einen darf der potentielle Spender „nicht über das Operationsrisiko hinaus gefährdet oder über die unmittelbaren Folgen der Entnahme hinaus gesundheitlich schwer beeinträchtigt“ werden. Zum anderen muss nach ärztlicher Einschätzung das avisierte Organ oder Teilorgan geeignet sein, das „Leben dieses Menschen zu erhalten oder bei ihm eine schwerwiegende Krankheit zu heilen, ihre Verschlimmerung zu verhüten oder ihre Beschwerden zu lindern“.
Ein den Evaluationsprozess begleitendes Protokoll, welches auf das Spender/Empfänger Paar und das Zentrum abgestimmt ist, hilft den Prozess zu formalisieren und transparent zu gestalten. Die vorhandene Literatur erlaubt keine Leitlinienempfehlung zu diesem Protokoll. Folgendes Vorgehen wird analog der Empfehlungen zur Lebendnierenspende aber als sinnvoll erachtet (Tab. „Checkliste Evaluation Leberlebendspende“) * Lentine, KL, Kasiske, BL, Levey, AS, Adams, PL, Alberú, J, Bakr, MA, et.al. KDIGO Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Care of Living Kidney Donors.. Transplantation, 2017. 101 (8S Suppl 1)(8S Suppl 1): p. S1-S109., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28742762/. Gleichzeitig wird bzgl. der psychosomatischen Beurteilung auf die S3-Leitlinie „Psychosoziale Diagnostik und Behandlung von Patienten vor und nach Organtransplantation“ AWMF-Register Nr. 021/029 hingewiesen * Zwaan, Martina de, Erim, Yesim, Kröncke, Sylvia, Vitinius, Frank, Buchholz, Angela, Nöhre, Mariel, et.al. Psychosocial Diagnosis and Treatment Before and After Organ Transplantation, 2023. 120(24): p. 413 - 416., http://europepmc.org/abstract/MED/37101343, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10437037, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087, https://europepmc.org/articles/PMC10437037, https://europepmc.org/articles/PMC10437037?pdf=render, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087.
Tabelle 27: Checkliste Evaluation Leberlebendspende
[starker Konsens]
Evaluationsunterlagen von Spender und Empfänger |
Schriftliche Einwilligungserklärung von beiden Seiten. |
Festlegung des Nachsorge- Procedere – (für 3 Jahre gesetzlich vorgeschrieben, sollte danach auf freiwilliger Basis fortgeführt werden) |
Besonderheiten, die während der Evaluation zu Tage getreten sind, und der Umgang mit diesen Informationen |
Therapiealternativen für den Empfänger in Abwägung zu den Gefahren der Lebendspende |
Dokumentation einer Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO)-konformen Dokumentation |
Gewährleistung von Ansprechpartnern für medizinisch, psychische und soziale Belange (Fachärzte für Hepatologie/ Transplantationschirurgie/ psychosomatische Medizin und Psychotherapie oder Psychologen mit entsprechender Spezialisierung) |
Dokumentation einer ausreichenden Bedenkzeit für Spender- und Empfängerseite |
Leberlebendspende XIII
Wie erfolgt die Evaluation des Spenders?
Konsensbasierte Empfehlung 13.13
Die Evaluationsuntersuchungen des Spenders sollen stufenweise in aufsteigender Invasivität der Maßnahmen erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.14
Die somatische Evaluation soll Erkrankungen ausschließen bzw. detektieren, die das Operations- und Narkoserisiko über ein nicht vermeidbares Restrisiko erhöhen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.15
Der Lebendspender sollte eine umfassende Aufklärung über das chirurgische Vorgehen vor der psychosozialen Evaluation erhalten. Dabei soll im Besonderen die Erfolgsaussicht des jeweiligen Empfängers beschrieben werden. Darüber hinaus sollen dem Spender häufige Komplikationen nach einer Lebendorganspende einschließlich psychosomatischer Erkrankungen mitgeteilt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.16
Es soll bei jedem Organlebendspender eine umfassende psychosoziale Evaluation durchgeführt werden, die eine Beurteilung einschließt, in welchem Ausmaß die Aufklärung kognitiv nachvollzogen und das Für und Wider für die eigene Entscheidung überprüft wurden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.17
Es sollen im Rahmen der Aufklärung mögliche psychosoziale Komplikationen benannt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.18
Der Spender soll bezüglich seiner psychischen Eignung und der Bewältigungsmöglichkeiten in Bezug auf den durch die Leberteilresektion ausgelösten Beschwerden einschließlich psychosomatischer Symptome untersucht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.19
Für die psychosoziale Evaluation nicht-deutschsprachiger Organlebendspender sollen unabhängige Dolmetscher herangezogen werden.
Leberlebendspende XIX
Hintergrund
Ziel der Evaluation ist die Erfassung des individuellen medizinischen Risikos für den potentiellen Spender, die Bewertung von Größe und Funktion des prospektiven Leberrestvolumens beim Spender und Bewertung von Größe und Funktion des perspektivischen Transplantates für den Empfänger.
Um die Gefährdung durch Evaluationsuntersuchungen zu minimieren, gebietet sich eine Gliederung der Spenderevaluationsuntersuchungen von niedriger zu höherer Invasivität. Inhalt des Erstgesprächs soll die Vermittlung rechtlicher und medizinischer Grundsätze sowie Risiken der Leberlebendspende sowie die Alternative der postmortalen Lebertransplantation sein. Im Rahmen der ersten Stufe sollen allgemeingültigen Vorrausetzungen (Alter, Einwilligungsfähigkeit, Verwandtschaftsgrad anhand von Personenstandsdokumente) geprüft werden * Kröncke, S, Greif-Higer, G, Albert, W, de Zwaan, M, Erim, Y, Eser-Valeri, D, et.al. [Psychosocial Evaluation of Transplant Patients - Recommendations for the Guidelines for Organ Transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2018. 68 (5)(5): p. 179-184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723906/. Eine ausführliche Beschreibung der psychischen Risikofaktoren für den Spender findet sich in Kapitel 8.1.4 „Risikofaktoren für eine ungünstige Veränderung der langfristigen psychosozialen Gesundheit nach Organlebendspende“ der S3 Leitlinie „Psychosoziale Diagnostik und Behandlung von Patienten vor und nach Organtransplantation“ * Zwaan, Martina de, Erim, Yesim, Kröncke, Sylvia, Vitinius, Frank, Buchholz, Angela, Nöhre, Mariel, et.al. Psychosocial Diagnosis and Treatment Before and After Organ Transplantation, 2023. 120(24): p. 413 - 416., http://europepmc.org/abstract/MED/37101343, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10437037, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087, https://europepmc.org/articles/PMC10437037, https://europepmc.org/articles/PMC10437037?pdf=render, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087.
Zum aktuellen Zeitpunkt existiert weder national noch international eine einheitliche Definition, welche nicht-invasive, bzw. invasive somatische Diagnostik erforderlich bzw. welche Fachdisziplinen im Rahmen der Leberlebendspender-Evaluation involviert sein sollten. Die in Tab. „Stufenweise Evaluation des Spenders zur Leberlebendspende“ gegeben Empfehlungen müssen dementsprechend an die individuellen Konstellationen von Spender, Empfänger und Zentrum adaptiert werden * Pamecha, V, Mahansaria, SS, Bharathy, KG, Kumar, S, Sasturkar, SV, Sinha, PK, et.al. Selection and outcome of the potential live liver donor.. Hepatol Int, 2016. 10 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26988386/* Brandhagen, D, Fidler, J, Rosen, C, Evaluation of the donor liver for living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2003. 9 (10 Suppl 2)(10 Suppl 2): p. S16-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14528424/* Donovan, RJ, Choi, C, Ali, A, Heuman, DM, Fuchs, M, Bavry, AA, et.al. Perioperative Cardiovascular Evaluation for Orthotopic Liver Transplantation.. Dig Dis Sci, 2017. 62 (1)(1): p. 26-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27830409/* Kamei, H, Onishi, Y, Kurata, N, Ishigami, M, Ogura, Y, Donor Selection and Prophylactic Strategy for Venous Thromboembolic Events in Living Donors of Liver Transplantation Based on Results of Thrombophilia Screening Tests.. Ann Transplant, 2017. 22 (): p. 409-416., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28674378/* Leelaudomlipi, S, Sugawara, Y, Kaneko, J, Matsui, Y, Ohkubo, T, Makuuchi, M, Volumetric analysis of liver segments in 155 living donors.. Liver Transpl, 2002. 8 (7)(7): p. 612-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12089715/* Miller, CM, Quintini, C, Dhawan, A, Durand, F, Heimbach, JK, Kim-Schluger, HL, et.al. The International Liver Transplantation Society Living Donor Liver Transplant Recipient Guideline.. Transplantation, 2017. 101 (5)(5): p. 938-944., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28437386/* Mokry, T, Bellemann, N, Müller, D, Lorenzo Bermejo, J, Klauß, M, Stampfl, U, et.al. Accuracy of estimation of graft size for living-related liver transplantation: first results of a semi-automated interactive software for CT-volumetry.. PLoS One, 2014. 9 (10)(10): p. e110201., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25330198/* Nugroho, A, Kim, OK, Lee, KW, Song, S, Kim, H, Hong, SK, et.al. Evaluation of donor workups and exclusions in a single-center experience of living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2017. 23 (5)(5): p. 614-624., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28294533/* Oeda, S, Takahashi, H, Imajo, K, Seko, Y, Ogawa, Y, Moriguchi, M, et.al. Accuracy of liver stiffness measurement and controlled attenuation parameter using FibroScan. J Gastroenterol, 2020. 55 (4)(4): p. 428-440., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31654131/* Ogawa, H, Fujimoto, Y, Yamamoto, K, Hata, T, Nagai, S, Kamei, H, et.al. Donor screening algorithm for exclusion of thrombophilia during evaluation of living donor liver transplantation.. Clin Transplant, 2011. 25 (2)(2): p. 277-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20394636/* Park, J, Lee, J, Kwon, A, Choi, HJ, Chung, HS, Hong, SH, et.al. The 2016 ASE/EACVI recommendations may be able to more accurately identify patients at risk for diastolic dysfunction in living donor liver transplantation.. PLoS One, 2019. 14 (4)(4): p. e0215603., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31013321/* Ryan, CK, Johnson, LA, Germin, BI, Marcos, A, One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation.. Liver Transpl, 2002. 8 (12)(12): p. 1114-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12474149/* Sauer, P, Schemmer, P, Uhl, W, Encke, J, Living-donor liver transplantation: evaluation of donor and recipient.. Nephrol Dial Transplant, 2004. 19 Suppl 4 (): p. iv11-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15240843/* Schroeder, T, Radtke, A, Kuehl, H, Debatin, JF, Malagó, M, Ruehm, SG, Evaluation of living liver donors with an all-inclusive 3D multi-detector row CT protocol.. Radiology, 2006. 238 (3)(3): p. 900-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16439567/* Staufer, K, Halilbasic, E, Spindelboeck, W, Eilenberg, M, Prager, G, Stadlbauer, V, et.al. Evaluation and comparison of six noninvasive tests for prediction of significant or advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease.. United European Gastroenterol J, 2019. 7 (8)(8): p. 1113-1123., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31662868/* Sterneck, M, Nischwitz, U, Burdelski, M, Kjer, S, Rogiers, X, Broelsch, CE, [Selection of live donors for segmental liver transplantation in children].. Dtsch Med Wochenschr, 1996. 121 (7)(7): p. 189-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8681762/* Trotter, JF, Selection of donors for living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2003. 9 (10 Suppl 2)(10 Suppl 2): p. S2-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14528421/* VanWagner, LB, Harinstein, ME, Runo, JR, Darling, C, Serper, M, Hall, S, et.al. Multidisciplinary approach to cardiac and pulmonary vascular disease risk assessment in liver transplantation: An evaluation of the evidence and consensus recommendations.. Am J Transplant, 2018. 18 (1)(1): p. 30-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28985025/* Yeh, BM, Breiman, RS, Taouli, B, Qayyum, A, Roberts, JP, Coakley, FV, Biliary tract depiction in living potential liver donors: comparison of conventional MR, mangafodipir trisodium-enhanced excretory MR, and multi-detector row CT cholangiography--initial experience.. Radiology, 2004. 230 (3)(3): p. 645-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14990830/* Yoshida, A, Okuda, K, Sakai, H, Kinoshita, H, Aoyagi, S, 3D anatomical variations of hepatic vasculature and bile duct for right lateral sector of liver with special reference to transplantation.. Kurume Med J, 2008. 55 (3-4)(3-4): p. 43-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19571492/.
Ein Hautkrebsscreening wird aktuell für die Allgemeinbevölkerung nicht empfohlen und wird deswegen auch als spezifische Maßnahme im Rahmen der Spenderevaluation nicht empfohlen * Bibbins-Domingo, K, Grossman, DC, Curry, SJ, Davidson, KW, Ebell, M, Epling, JW, et.al. Screening for Skin Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement.. JAMA, 2016. 316 (4)(4): p. 429-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27458948/.
Für den Spender besteht eine relevante psychosomatische Morbidität * Butt, Z, DiMartini, AF, Liu, Q, Simpson, MA, Smith, AR, Zee, J, et.al. Fatigue, Pain, and Other Physical Symptoms of Living Liver Donors in the Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Cohort Study.. Liver Transpl, 2018. 24 (9)(9): p. 1221-1232., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29698577/* Dew, MA, Butt, Z, Liu, Q, Simpson, MA, Zee, J, Ladner, DP, et.al. Prevalence and Predictors of Patient-Reported Long-term Mental and Physical Health After Donation in the Adult-to-Adult Living-Donor Liver Transplantation Cohort Study.. Transplantation, 2018. 102 (1)(1): p. 105-118., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28885494/. In einer Studie gaben 10,3 % der Spender an, sich besser als vor der Spende zu fühlen, während 78,5 % keine Änderung Angaben und 11,2 % eine Verschlechterung * Butt, Z, DiMartini, AF, Liu, Q, Simpson, MA, Smith, AR, Zee, J, et.al. Fatigue, Pain, and Other Physical Symptoms of Living Liver Donors in the Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Cohort Study.. Liver Transpl, 2018. 24 (9)(9): p. 1221-1232., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29698577/. Die prospektive in USA und Kanada erfolgte multizentrische Kohortenstudie A2ALL-2 * Dew, MA, Butt, Z, Liu, Q, Simpson, MA, Zee, J, Ladner, DP, et.al. Prevalence and Predictors of Patient-Reported Long-term Mental and Physical Health After Donation in the Adult-to-Adult Living-Donor Liver Transplantation Cohort Study.. Transplantation, 2018. 102 (1)(1): p. 105-118., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28885494/ und eine in Indien durchgeführte unizentrische prospektive Kohortenstudie * Chandran, B, Bharathan, VK, Shaji Mathew, J, Amma, BSPT, Gopalakrishnan, U, Balakrishnan, D, et.al. Quality of life of liver donors following donor hepatectomy.. Indian J Gastroenterol, 2017. 36 (2)(2): p. 92-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28393329/ berichten Ergebnisse über die psychischen Belastungen zu mehreren Messzeitpunkten im Langzeitverlauf. Die Studien zeigen, dass eine klinische psychische Diagnose ein Jahr nach dem Spendeereignis selten zu stellen ist. Jedoch sind bei einer Gruppe von ca. 10 % der Spender eine gedrückte Stimmungslage, bei ca. 6 % eine schwere Depression und bei 6 % eine Angststörung nach der Leberteilresektion festzustellen gewesen. Schwerwiegende Angst war in einer prospektiven Kohortenstudie und zu einem Messzeitpunkt signifikant häufiger als in der Allgemeinbevölkerung * Dew, MA, Butt, Z, Liu, Q, Simpson, MA, Zee, J, Ladner, DP, et.al. Prevalence and Predictors of Patient-Reported Long-term Mental and Physical Health After Donation in the Adult-to-Adult Living-Donor Liver Transplantation Cohort Study.. Transplantation, 2018. 102 (1)(1): p. 105-118., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28885494/. Klinisch relevante Schmerzen und Fatigue wurden nach der Leberteilresektion von ca. 20 % der Spender berichtet und nahmen in den meisten Studien innerhalb des ersten Halbjahres signifikant ab. Zu keinem Zeitpunkt war die Häufigkeit von Schmerzen oder Fatigue höher als bei der Allgemeinbevölkerung. Die emotionale Lebensqualität veränderte sich nicht signifikant und lag über dem Durchschnittswert der Allgemeinbevölkerung; jedoch gaben etwa 10 % der Spender zu einem Zeitpunkt nach der Spende an, der Lebendorganspende nicht mehr zustimmen zu wollen * Beavers, KL, Sandler, RS, Shrestha, R, Donor morbidity associated with right lobectomy for living donor liver transplantation to adult recipients: a systematic review.. Liver Transpl, 2002. 8 (2)(2): p. 110-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11862585/* Broering, DC, Wilms, C, Bok, P, Fischer, L, Mueller, L, Hillert, C, et.al. Evolution of donor morbidity in living related liver transplantation: a single-center analysis of 165 cases.. Ann Surg, 2004. 240 (6)(6): p. 1013-24; discussions 1024-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15570207/* Cheah, YL, Simpson, MA, Pomposelli, JJ, Pomfret, EA, Incidence of death and potentially life-threatening near-miss events in living donor hepatic lobectomy: a world-wide survey.. Liver Transpl, 2013. 19 (5)(5): p. 499-506., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23172840/.
Die psychosomatische Evaluation soll fachärztlich durch mit den Besonderheiten der Lebendspende vertrauten Ärzten erfolgen.
Die Qualifikation, ob eine psychosomatische Evaluation vor Leberlebendspende eigenverantwortlich erfolgen kann oder unter Supervision erfolgen muss, wird auf die S3-Leitlinie Psychosoziale Diagnostik und Behandlung von Patientinnen und Patienten vor und nach Organtransplantation – AWMF-Register Nummer 051-031 verwiesen.
Im psychosomatischen/psychologischen Evaluationsgespräch soll die Beziehung zwischen Empfänger und Spender untersucht werden. Hierbei soll die intrinsische Motivation des Spenders für die Leberlebendspende evaluiert werden. Es soll des Weiteren auf emotionale oder wirtschaftliche Abhängigkeit von Spender und Empfänger voneinander geachtet werden. Die Prüfung des Verwandtschaftsgrades – im Besonderen bei ausländischen Spender-Empfänger-Paaren – ist nicht Aufgabe der psychosozialen Evaluation * Kröncke, S, Greif-Higer, G, Albert, W, de Zwaan, M, Erim, Y, Eser-Valeri, D, et.al. [Psychosocial Evaluation of Transplant Patients - Recommendations for the Guidelines for Organ Transplantation].. Psychother Psychosom Med Psychol, 2018. 68 (5)(5): p. 179-184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723906/, * Erim, Y, Beckmann, M, Gerken, G, Paul, A, Senf, W, Beckebaum, S, [Psychosomatic aspects of living donor liver transplantation].. Chirurg, 2010. 81 (9)(9): p. 820-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20730409/* Erim, Y, Beckmann, M, Valentin-Gamazo, C, Malago, M, Frilling, A, Schlaak, J, et.al. Selection of donors for adult living-donor liver donation: results of the assessment of the first 205 donor candidates.. Psychosomatics, 2008. 49 (2)(2): p. 143-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18354068/* Erim, Y, Malagó, M, Valentin-Gamazo, C, Senf, W, Broelsch, CE, Guidelines for the psychosomatic evaluation of living liver donors: analysis of donor exclusion.. Transplant Proc, 2003. 35 (3)(3): p. 909-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947795/.
Die konkrete intrafamiliäre Dynamik („Co-Abhängigkeit“) soll bei der Beurteilung der Entscheidungsfreiheit des potentiellen Spenders berücksichtigt werden. Ein zusätzliches gemeinsames Gespräch des Empfängers und des Spenders sollte beim Vorliegen einer alkoholbedingten Lebererkrankung des Empfängers unbedingt stattfinden. Allerdings wurde in einer Arbeit eine geringere Rate eines nach Transplantation wieder aufgenommenen Alkoholkonsums nach Leberlebendspende im Vergleich zur post mortem-Spende beschrieben * Chung, HG, Sinn, DH, Kang, W, Choi, GS, Kim, JM, Joh, JW, Incidence of and Risk Factors for Alcohol Relapse After Liver Transplantation for Alcoholic Liver Disease: Comparison Between Deceased Donor and Living Donor Liver Transplantation.. J Gastrointest Surg, 2021. 25 (3)(3): p. 672-680., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32095927/
- Aufgrund des potentiell erhöhten thrombembolischen Risikos im Rahmen der Leberteilresektion sollten eine Thrombophiliediagnostik sowie ein Ausschluss bekannter Risikofaktoren für thrombembolische Ereignisse erfolgen. Diese kann folgende Labordiagnostik umfassen: Protein C, Protein S, Antithrombin III, Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombinmutationen, Homocystein, Faktor VIII, Cardiolipin- und Anti-Phospholipid-Antikörper * Kamei, H, Onishi, Y, Kurata, N, Ishigami, M, Ogura, Y, Donor Selection and Prophylactic Strategy for Venous Thromboembolic Events in Living Donors of Liver Transplantation Based on Results of Thrombophilia Screening Tests.. Ann Transplant, 2017. 22 (): p. 409-416., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28674378/, * Miller, CM, Quintini, C, Dhawan, A, Durand, F, Heimbach, JK, Kim-Schluger, HL, et.al. The International Liver Transplantation Society Living Donor Liver Transplant Recipient Guideline.. Transplantation, 2017. 101 (5)(5): p. 938-944., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28437386/, * Ogawa, H, Fujimoto, Y, Yamamoto, K, Hata, T, Nagai, S, Kamei, H, et.al. Donor screening algorithm for exclusion of thrombophilia during evaluation of living donor liver transplantation.. Clin Transplant, 2011. 25 (2)(2): p. 277-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20394636/, * Sauer, P, Schemmer, P, Uhl, W, Encke, J, Living-donor liver transplantation: evaluation of donor and recipient.. Nephrol Dial Transplant, 2004. 19 Suppl 4 (): p. iv11-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15240843/.
- Zum Ausschluss pulmonaler oder kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. Erkrankungen sollten ein EKG und Belastungs-EKG, eine Echokardiographie, ein Duplex der extrakraniellen, hirnversorgenden Gefäße, ein Röntgen Thorax und eine Ergospirometrie zum Ausschluss pulmonaler oder kardiovaskulärer Risikofaktoren bzw. Erkrankungen erfolgen * Pamecha, V, Mahansaria, SS, Bharathy, KG, Kumar, S, Sasturkar, SV, Sinha, PK, et.al. Selection and outcome of the potential live liver donor.. Hepatol Int, 2016. 10 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26988386/* Donovan, RJ, Choi, C, Ali, A, Heuman, DM, Fuchs, M, Bavry, AA, et.al. Perioperative Cardiovascular Evaluation for Orthotopic Liver Transplantation.. Dig Dis Sci, 2017. 62 (1)(1): p. 26-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27830409/* Park, J, Lee, J, Kwon, A, Choi, HJ, Chung, HS, Hong, SH, et.al. The 2016 ASE/EACVI recommendations may be able to more accurately identify patients at risk for diastolic dysfunction in living donor liver transplantation.. PLoS One, 2019. 14 (4)(4): p. e0215603., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31013321/* Sauer, P, Schemmer, P, Uhl, W, Encke, J, Living-donor liver transplantation: evaluation of donor and recipient.. Nephrol Dial Transplant, 2004. 19 Suppl 4 (): p. iv11-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15240843/* Sterneck, M, Nischwitz, U, Burdelski, M, Kjer, S, Rogiers, X, Broelsch, CE, [Selection of live donors for segmental liver transplantation in children].. Dtsch Med Wochenschr, 1996. 121 (7)(7): p. 189-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8681762/* VanWagner, LB, Harinstein, ME, Runo, JR, Darling, C, Serper, M, Hall, S, et.al. Multidisciplinary approach to cardiac and pulmonary vascular disease risk assessment in liver transplantation: An evaluation of the evidence and consensus recommendations.. Am J Transplant, 2018. 18 (1)(1): p. 30-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28985025/.
- Zum Ausschluss einer Erkrankung des Gastrointestinaltraktes können bei Spendern aller Altersgruppen eine Ösophagogastroduodenoskopie und eine Koloskopie erfolgen. Eine Koloskopie sollte bei potentiellen Spendern ab dem 50. Lebensjahr (Frauen 50.-55. Lebensjahr) erfolgen. Bei positiver familiärer Kolonkarzinomanamnese (Angehörigen 1. Grades) sollte eine Koloskopie ab dem 40. Lebensjahr, bzw. 10 Jahre vor dem Erkrankungsbeginn erfolgen * Nugroho, A, Kim, OK, Lee, KW, Song, S, Kim, H, Hong, SK, et.al. Evaluation of donor workups and exclusions in a single-center experience of living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2017. 23 (5)(5): p. 614-624., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28294533/, * S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom; Langversion 2.1.–Januar2019. AWMF-Registernummer:021/007OL, 2019., * Schmiegel, W, Buchberger, B, Follmann, M, Graeven, U, Heinemann, V, Langer, T, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2017. 55 (12)(12): p. 1344-1498., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29212104/.
- Vor der Entscheidung über eine Leberteilresektion im Rahmen einer geplanten Leberlebendspende sollen zur Bestimmung der Leberanatomie, der Gefäß- und der Gallengangsanatomie eine kontrastmittelverstärkte CT und eine MRT mit MRCP erfolgen * Nugroho, A, Kim, OK, Lee, KW, Song, S, Kim, H, Hong, SK, et.al. Evaluation of donor workups and exclusions in a single-center experience of living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2017. 23 (5)(5): p. 614-624., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28294533/, * Schroeder, T, Radtke, A, Kuehl, H, Debatin, JF, Malagó, M, Ruehm, SG, Evaluation of living liver donors with an all-inclusive 3D multi-detector row CT protocol.. Radiology, 2006. 238 (3)(3): p. 900-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16439567/, * Yeh, BM, Breiman, RS, Taouli, B, Qayyum, A, Roberts, JP, Coakley, FV, Biliary tract depiction in living potential liver donors: comparison of conventional MR, mangafodipir trisodium-enhanced excretory MR, and multi-detector row CT cholangiography--initial experience.. Radiology, 2004. 230 (3)(3): p. 645-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14990830/, * Yoshida, A, Okuda, K, Sakai, H, Kinoshita, H, Aoyagi, S, 3D anatomical variations of hepatic vasculature and bile duct for right lateral sector of liver with special reference to transplantation.. Kurume Med J, 2008. 55 (3-4)(3-4): p. 43-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19571492/, * Vernuccio, F, Whitney, SA, Ravindra, K, Marin, D, CT and MR imaging evaluation of living liver donors.. Abdom Radiol (NY), 2021. 46 (1)(1): p. 17-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31901101/.
- Bei Spenderinnen sollte eine gynäkologische Vorstellung mit Genitaluntersuchung auf Gebärmutterhalskrebs (PAP-Abstrich) ab dem 20. Lebensjahr, eine Brustuntersuchung ab dem 30. Lebensjahr und eine Mammographie ab dem 50. Lebensjahr erfolgen * Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. AWMF-Registernummer: 032-045OL Langversion 4.2 – August 2019, 2019., * Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (DGGG), S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom - Version 2.2, 2014.. Bei Spendern sollte eine urologische Vorstellung mit Genital-, Prostata- und Tastuntersuchung der inguinalen Lymphknoten sowie einer PSA Bestimmung ab dem 45. Lebensjahr erfolgen * Oh, SY, Jang, EJ, Kim, GH, Lee, H, Yi, NJ, Yoo, S, et.al. Association between hospital liver transplantation volume and mortality after liver re-transplantation.. PLoS One, 2021. 16 (8)(8): p. e0255655., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34351979/.
- Unabhängig vom Typus der Leberteilresektion sollte eine diagnostische perkutane Leberbiopsie bei potentiellen Spendern erfolgen, wenn
- der potentielle Spender Verwandter 1. Grades ist und beim Empfänger eine genetisch assoziierte Hepatopathie vorliegt und eine humangenetische Testung des potentiellen Spenders nicht klären kann, ob ein erhöhtes Risiko bei oder eine Kontraindikation gegen die geplante Lebendspende vorliegt.
- die CAP-Messung mit >248 dB/m erhöht ist
- die Fibroscanmessung mit >7 kPa erhöht ist
- ein BMI >28 kg/m² vorliegt
- die Leberenzyme abnormal sind oder serologisch ein positives Anti-HBc mit negativem HBsAg bei dem potentiellen Spender nachweisbar ist.
Bei avisierter Spende des rechten Leberlappens kann unabhängig von o.g. Risikofaktoren eine perkutane Leberbiopsie erfolgen * Oeda, S, Takahashi, H, Imajo, K, Seko, Y, Ogawa, Y, Moriguchi, M, et.al. Accuracy of liver stiffness measurement and controlled attenuation parameter using FibroScan. J Gastroenterol, 2020. 55 (4)(4): p. 428-440., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31654131/, * Ryan, CK, Johnson, LA, Germin, BI, Marcos, A, One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation.. Liver Transpl, 2002. 8 (12)(12): p. 1114-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12474149/, * Staufer, K, Halilbasic, E, Spindelboeck, W, Eilenberg, M, Prager, G, Stadlbauer, V, et.al. Evaluation and comparison of six noninvasive tests for prediction of significant or advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease.. United European Gastroenterol J, 2019. 7 (8)(8): p. 1113-1123., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31662868/, * Trotter, JF, Selection of donors for living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2003. 9 (10 Suppl 2)(10 Suppl 2): p. S2-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14528421/, * Rinella, ME, Alonso, E, Rao, S, Whitington, P, Fryer, J, Abecassis, M, et.al. Body mass index as a predictor of hepatic steatosis in living liver donors.. Liver Transpl, 2001. 7 (5)(5): p. 409-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11349260/. Eine Leberbiopsie als prinzipiell komplikatives Verfahren sollte möglichst erst nach der psychosomatischen Evaluation stattfinden.
7. Zur Beurteilung des prospektiven Leberrestvolumens des Spenders und des Transplantat/Körpergewichtsverhältnisses des Empfängers (GBWR) sollte eine Computertomographie gestützte Volumetrie der Leber insgesamt erfolgen und das geplante Resektat und das verbleibende Restgewebe separat betrachtet werden * Brandhagen, D, Fidler, J, Rosen, C, Evaluation of the donor liver for living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2003. 9 (10 Suppl 2)(10 Suppl 2): p. S16-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14528424/, * Leelaudomlipi, S, Sugawara, Y, Kaneko, J, Matsui, Y, Ohkubo, T, Makuuchi, M, Volumetric analysis of liver segments in 155 living donors.. Liver Transpl, 2002. 8 (7)(7): p. 612-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12089715/, * Mokry, T, Bellemann, N, Müller, D, Lorenzo Bermejo, J, Klauß, M, Stampfl, U, et.al. Accuracy of estimation of graft size for living-related liver transplantation: first results of a semi-automated interactive software for CT-volumetry.. PLoS One, 2014. 9 (10)(10): p. e110201., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25330198/.
Tabelle 28: Stufenweise Evaluation des Spenders zur Leberlebendspende
[Konsens]
Stufe 1 | – Erstgespräch durch Arzt der Hepatologie/Gastroenterologie und/oder Transplantationschirurgie – Anamnese und körperliche Untersuchung des Spenders – Orientierende Laboruntersuchung (Blutgruppe, Hepatitis-Serologie, HIV-Test, Kreatinin, Bilirubin, GPT im Serum) – Bestimmung Größe und Gewicht von Spender und Empfänger – Sonographie Abdomen/Leber und Leberelastographie mit nicht-invasiver Abschätzung von Steatosis hepatis und Fibrose |
Stufe 2 | – Differenzierte Labordiagnostik (siehe 1.) – Kardiopulmonale Abklärung (siehe 2.) – Ggf. Endoskopie (ÖGD, Koloskopie) (siehe 3.) – Darstellung der Anatomie der Spenderleber mit Gallengangsanatomie und hepatische/viszerale Gefäßversorgung (kontrastmittelgestützte-MRT+MRCP, kontrastmittelgestützte 3-Phasen Computertomographie) (siehe 4.) – Geschlechtsspezifische Abklärung (Gynäkologie, Urologie) (siehe 5.) |
Stufe 3 | – Lebervolumetriebestimmung (siehe 7.) – Zweitgespräch durch Arzt der Hepatologie/Gastroenterologie und – Transplantationschirurgie – Psychosoziale Evaluation – ggf. Leberbiopsie (siehe 6.) – Aufklärung Anästhesie und Transplantationschirurgie |
Leberlebendspende XX
Wie erfolgt die Nachsorge des Spenders?
Konsensbasierte Empfehlung 13.20
Jedes Transplantationszentrum, welches Leberlebendspenden durchführt, soll einen personalisierten, strukturierten Nachsorgeplan für die Spender vorhalten. Dieser Nachsorgeplan sollte sowohl die Untersuchungen als auch die Zeitpunkte für die Untersuchungen beinhalten und bereits vor der Spende vorliegen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.21
Die Nachsorge des Spenders soll für 3 Jahre mindestens einmal jährlich nach der Leberlebendspende erfolgen. Die Nachsorgeuntersuchungen sollen zeitlich unlimitiert durch das Transplantationszentrum angeboten werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.22
Im Rahmen der Nachsorge sollte die Teilnahme an allgemein empfohlenen Vorsorgeprogrammen thematisiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.23
Eine psychosoziale Nachsorge soll jedem Spender angeboten werden.
Leberlebendspende XXIII
Hintergrund
Organlebendspender sind prä- und postoperativ mit körperlichen, psychischen und sozialen Belastungen konfrontiert. Diese sollen in der präoperativen Evaluation und der postoperativen Nachsorge berücksichtigt werden. Besonders relevante Belastungsbereiche sind Depressivität, Angst, Fatigue und Schmerzen, Auseinandersetzung mit der Operationsnarbe. Hieraus ergibt sich auch eine besondere Verpflichtung zur Nachsorge durch das Transplantationszentrum. Dies schließt realisierte und nicht realisierte Lebendspenden ein * Erim, Y, Beckmann, M, Valentin-Gamazo, C, Malago, M, Frilling, A, Schlaak, JF, et.al. Quality of life and psychiatric complications after adult living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (12)(12): p. 1782-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17133566/* Butt, Z, DiMartini, AF, Liu, Q, Simpson, MA, Smith, AR, Zee, J, et.al. Fatigue, Pain, and Other Physical Symptoms of Living Liver Donors in the Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Cohort Study.. Liver Transpl, 2018. 24 (9)(9): p. 1221-1232., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29698577/* Dew, MA, Butt, Z, Liu, Q, Simpson, MA, Zee, J, Ladner, DP, et.al. Prevalence and Predictors of Patient-Reported Long-term Mental and Physical Health After Donation in the Adult-to-Adult Living-Donor Liver Transplantation Cohort Study.. Transplantation, 2018. 102 (1)(1): p. 105-118., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28885494/* Chandran, B, Bharathan, VK, Shaji Mathew, J, Amma, BSPT, Gopalakrishnan, U, Balakrishnan, D, et.al. Quality of life of liver donors following donor hepatectomy.. Indian J Gastroenterol, 2017. 36 (2)(2): p. 92-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28393329/* Kroencke, S, Nashan, B, Fischer, L, Erim, Y, Schulz, KH, Donor quality of life up to two years after living donor liver transplantation: a prospective study.. Transplantation, 2014. 97 (5)(5): p. 582-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24595117/. Ein strukturierter Nachsorgeplan nach Lebendspende trägt zur Qualitätssicherung bei und stellt eine unabdingbare Voraussetzung dar, um die notwendigen und individuell angepassten Untersuchungen einzuhalten * Lentine, KL, Kasiske, BL, Levey, AS, Adams, PL, Alberú, J, Bakr, MA, et.al. KDIGO Clinical Practice Guideline on the Evaluation and Care of Living Kidney Donors.. Transplantation, 2017. 101 (8S Suppl 1)(8S Suppl 1): p. S1-S109., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28742762/. Analog wird dies für eine Leberlebendspende als sinnvoll erachtet. Die Akzeptanz des Nachsorgeplans kann wahrscheinlich verbessert werden, wenn dieser bereits Teil der initialen ärztlichen Aufklärung ist.
Im TPG ist nach §8 geregelt, dass sich auch die Organspender im Rahmen einer Lebendspende zu einer strukturierten Nachsorge verpflichten. Die Inhalte der Nachsorge nach Leberlebendspende sind nicht in prospektiven Studien evaluiert. In Tabelle „Nachsorge nach Leberlebendspende“ sind die im Sinne einer guten klinischen Praxis zu empfehlenden Inhalten des Nachsorgeplans nach Leberlebendspende zusammengefasst * LaPointe Rudow, D, Warburton, KM, Selection and Postoperative Care of the Living Donor.. Med Clin North Am, 2016. 100 (3)(3): p. 599-611., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27095648/. Die Häufigkeit der Nachsorge richtet sich nach dem klinischen Verlauf der Leberlebendspende; es soll aber mindestens eine jährliche Nachsorge erfolgen. Die Empfehlung zu einer mindestens jährlichen Nachsorge leitet sich aus allgemeinen Empfehlungen für Vorsorgeuntersuchungen der Allgemeinbevölkerung ab. Prämisse sollte es sein, mögliche Gesundheitsprobleme des Spenders, ob mit der Teilorganspende zusammenhängend oder nicht, frühzeitig aufzudecken und zu behandeln. Hierbei sollten auch allgemeine Vorsorge-/Früherkennungsmaßnahmen (z.B. Koloskopie zur Darmkrebsvorsorge) angesprochen werden. Des Weiteren soll auch der Impfstatus, unter Berücksichtigung der aktuellen Empfehlungen der Ständigen Impfkommission des Robert Koch-Instituts, eruiert und ggf. Impfungen aufgefrischt werden * Robert-Koch-Institut, Mitteilung der Ständigen Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut (RKI)Empfehlungen der Ständigen Impfkommission beim Robert Koch-Institut – 2019/2020. Epidemiological bulletin 2019, 2019. 34: p. 313–364..
Aufgrund der Häufigkeit psychosomatischer Komplikationen nach Leberlebendspende sollte auch eine psychosomatische Nachsorge erfolgen. Im Rahmen der Nachsorge sollten psychodiagnostische Instrumente zur Erfassung gesundheitsbezogener Lebensqualität eingesetzt werden. Bei Bedarf sollten postoperativ psychosoziale Interventionen in dem jeweiligen Transplantationszentrum angeboten und von den Zentren durch entsprechend ausgebildeten Personals (ärztlicher-psychologischer Psychotherapeut) vorgehalten werden * Shizuku, M, Kamei, H, Kimura, H, Kurata, N, Jobara, K, Yoshizawa, A, et.al. Clinical Features and Long-Term Outcomes of Living Donors of Liver Transplantation Who Developed Psychiatric Disorders.. Ann Transplant, 2020. 25 (): p. e918500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32001667/.
Tabelle 29: Nachsorge nach Leberlebendspende
[starker Konsens]
Nicht-invasive Blutdruckmessung |
Gewichtsbestimmung und BMI-Berechnung |
Laboruntersuchung einschließlich Alanin-Aminotransferase, Alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Gesamtbilirubin, Kreatinin (jeweils Serum), geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, Blutbild, Quick/International Normalized Ratio, partielle Thromboplastinzeit |
Sonographie Abdomen mit Gefäßstatus Leber |
Psychosoziales Screening und ggf. psychosomatische Vorstellung („Mental Health Professional“). |
Aktives Angebot von Unterstützung bei somatischen, psychosomatischen und sozialen Problemen |
Leberlebendspende XXIV
Welche Kontraindikation bzw. Limitationen gibt es bei der Leberlebendspende?
Konsensbasierte Empfehlung 13.24
Erkrankungen des Spenders, die das Operations- und Narkoserisiko über ein nicht vermeidbares Restrisiko erhöhen, sollen als Kontraindikation diskutiert werden. Werden Kontraindikationen als temporär und/oder therapierbar eingeschätzt, sollten dem Spender geeignete therapeutische Maßnahmen angeboten oder zumindest über diese informiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.25
Übertragbare Erkrankungen des Spenders sollten als Kontraindikation gewertet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.26
Maligne Erkrankungen des Spenders mit relevantem Risiko einer Metastasierung sollen als Kontraindikation gewertet werden. Für Einzelheiten wird auf Kapitel „Transplantation“ dieser Leitlinie verwiesen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.27
Das Lebensalter des potentiellen Spenders sollte in der Nutzen-Risiko-Abwägung einer geplanten Leberlebendspende berücksichtigt werden
Konsensbasierte Empfehlung 13.28
Die Höhe des labMELD beim potentiellen Organempfänger sollte bei der Evaluation der Leberlebendspende als Therapieoption mitberücksichtigt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.29
Das transplantierte Lebergewebe sollte 0,8 % des Körpergewichts des Empfängers insbesondere bei hohem labMELD des Empfängers nicht unterschreiten, da sonst die Gefahr eines postoperativen Leberversagens deutlich erhöht ist.
Konsensbasierte Empfehlung 13.30
Für den Spender sollten mindestens 30 % des Gesamtlebervolumens erhalten bleiben.
Konsensbasierte Empfehlung 13.31
Das Vorliegen psychiatrischer, respektive psychosomatischer Erkrankungen mit möglicher Beeinträchtigung der Fähigkeit, eine freiwillige Entscheidung zur Lebendspende zu treffen, bzw. eventuelle Komplikationen zu verarbeiten, soll als Kontraindikation zur Leberlebendspende gewertet werden.
Leberlebendspende XXXI
Hintergrund
Limitationen auf Spenderseite können sich sowohl aus einer Gefährdung des Spenders als auch des Empfängers ergeben. In einer retrospektiven Analyse einer prospektiv geführten Datenbank an 100 konsekutiven Leberlebendtransplantationen wurde bei 100/429 (23,3 %) der potentiellen Spender die Spende realisiert. Die Ablehnungsgründe lagen in 204/429 (47,6 %) auf Spender- und in 110/429 (25,6 %) auf Empfängerseite * Gruttadauria, S, Pagano, D, Petridis, I, Li Petri, S, Tropea, A, Vizzini, GB, et.al. Complications and Near-Miss Events After Hepatectomy for Living-Related Liver Donation: An Italian Single Center Report of One Hundred Cases.. Ann Transplant, 2016. 21 (): p. 596-601., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27653736/. Dem Schutz des Spenders kommt bei der Planung und Durchführung einer Lebertransplantation mit Lebendspende größte Bedeutung zu. Eine Gefährdung des Spenders, die über das immanente Operations- und Narkoserisiko hinausgeht, erscheint nicht vertretbar. Im Einzelfall kann es erforderlich sein, dies gegen das Selbstbestimmungsrecht des Spenders abzuwägen. Der Nutzen des Spenders ist zudem untrennbar mit dem Nutzen für den Empfänger verbunden. Hieraus ergibt sich, dass eine Lebendspende bei als hoch eingeschätzter perioperativer Mortalität des Empfängers der Grundlage entbehrt.
Die Komplikationsrate der Spender im Kurz- und Langzeitverlauf bei Spendern ist relevant * Dew, MA, Butt, Z, Humar, A, DiMartini, AF, Long-Term Medical and Psychosocial Outcomes in Living Liver Donors.. Am J Transplant, 2017. 17 (4)(4): p. 880-892., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862972/* Gruttadauria, S, Pagano, D, Petridis, I, Li Petri, S, Tropea, A, Vizzini, GB, et.al. Complications and Near-Miss Events After Hepatectomy for Living-Related Liver Donation: An Italian Single Center Report of One Hundred Cases.. Ann Transplant, 2016. 21 (): p. 596-601., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27653736/* Lee, JG, Lee, KW, Kwon, CHD, Chu, CW, Kim, BW, Choi, DL, et.al. Donor safety in living donor liver transplantation: The Korean organ transplantation registry study.. Liver Transpl, 2017. 23 (8)(8): p. 999-1006., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28431203/* Özbilgin, M, Ünek, T, Egeli, T, Ağalar, C, Ozkardesler, S, Karadeniz, E, et.al. Complications in Donors Using Right Liver Graft: Analysis of 280 Consecutive Cases.. Transplant Proc, 2017. 49 (3)(3): p. 580-586., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28340837/* Ozgor, D, Dirican, A, Ates, M, Gönültas, F, Ara, C, Yilmaz, S, Donor complications among 500 living donor liver transplantations at a single center.. Transplant Proc, 2012. 44 (6)(6): p. 1604-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22841225/* Shin, M, Song, S, Kim, JM, Kwon, CH, Kim, SJ, Lee, SK, et.al. Donor morbidity including biliary complications in living-donor liver transplantation: single-center analysis of 827 cases.. Transplantation, 2012. 93 (9)(9): p. 942-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22357173/* Yaprak, O, Dayangac, M, Demirbas, BT, Tabendeh, B, Yuzer, Y, Tokat, Y, Analysis of right lobe living-liver donor complications: a single center experience.. Exp Clin Transplant, 2011. 9 (1)(1): p. 56-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21605024/ und war in einer Arbeit mit Analyse von 449 Erwachsenen-Leberlebendspenden an 42 nordamerikanischen Zentren signifikant höher in Zentren, die weniger als zehn im Vergleich zu Zentren, die mehr als 10 Leberlebendtransplantation im Jahr durchführten * Brown, RS, Russo, MW, Lai, M, Shiffman, ML, Richardson, MC, Everhart, JE, et.al. A survey of liver transplantation from living adult donors in the United States.. N Engl J Med, 2003. 348 (9)(9): p. 818-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12606737/. Relative Kontraindikationen sollten deswegen in Zentren mit geringer Anzahl an Leberlebendtransplantationen pro Jahr entsprechend gewichtet werden. Die Entscheidung, ob das immanente Operations- und Narkoserisiko individuell aufgrund der Begleiterkrankungen erhöht ist, soll interdisziplinär beurteilt werden.
Übertragbare Erkrankungen des Spenders, die mit einer relevanten Morbidität und Mortalität einhergehen und/oder für die keine spezifischen Therapieoptionen verfügbar ist, stellen im Allgemeinen eine Kontraindikation gegen eine Lebendspende dar * Durand, F, Belghiti, J, Troisi, R, Boillot, O, Gadano, A, Francoz, C, et.al. Living donor liver transplantation in high-risk vs. low-risk patients: optimization using statistical models.. Liver Transpl, 2006. 12 (2)(2): p. 231-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16447208/. Die Übertragung einer Infektion auf den Empfänger in Kombination mit der notwendigen Immunsuppression kann zum einen die gespendete Teilleber gefährden und zum anderen zu lebensgefährlichen systemischen Infektionen bis hin zur fulminanten Sepsis beim Empfänger führen mit einer hohen Mortalitätsrate * LaPointe Rudow, D, Warburton, KM, Selection and Postoperative Care of the Living Donor.. Med Clin North Am, 2016. 100 (3)(3): p. 599-611., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27095648/, * Durand, F, Belghiti, J, Troisi, R, Boillot, O, Gadano, A, Francoz, C, et.al. Living donor liver transplantation in high-risk vs. low-risk patients: optimization using statistical models.. Liver Transpl, 2006. 12 (2)(2): p. 231-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16447208/. Zur Problematik von HBV- und HCV-positiven Organen wird auf den entsprechenden Abschnitt in dieser Leitlinie verwiesen. Aufgrund des Risikos der Übertragung einer malignen Erkrankung, sollten maligne Erkrankungen des Spenders mit relevantem Risiko einer Metastasierung als Kontraindikation gewertet werden.
Obwohl die Datenlage nicht vollständig konklusiv ist, scheint ein höheres Spenderalter mit einer erhöhten Empfängermorbidität und -mortalität assoziiert. Das Lebensalter des potentiellen Spenders sollte deswegen als unabhängiger Risikofaktor in die Gesamtbewertung in der Nutzen-Risiko-Abwägung einer geplanten Leberlebendspende berücksichtigt werden * Kim, SH, Lee, EC, Shim, JR, Park, SJ, Right lobe living donors ages 55 years old and older in liver transplantation.. Liver Transpl, 2017. 23 (10)(10): p. 1305-1311., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28734130/* Kubota, T, Hata, K, Sozu, T, Ueda, Y, Hirao, H, Okamura, Y, et.al. Impact of Donor Age on Recipient Survival in Adult-to-Adult Living-donor Liver Transplantation.. Ann Surg, 2018. 267 (6)(6): p. 1126-1133., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28288061/* Samstein, B, Smith, AR, Freise, CE, Zimmerman, MA, Baker, T, Olthoff, KM, et.al. Complications and Their Resolution in Recipients of Deceased and Living Donor Liver Transplants: Findings From the A2ALL Cohort Study.. Am J Transplant, 2016. 16 (2)(2): p. 594-602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26461803/* Selzner, N, Girgrah, N, Lilly, L, Guindi, M, Selzner, M, Therapondos, G, et.al. The difference in the fibrosis progression of recurrent hepatitis C after live donor liver transplantation versus deceased donor liver transplantation is attributable to the difference in donor age.. Liver Transpl, 2008. 14 (12)(12): p. 1778-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19025914/.
Ein hoher MELD-Score > 18, in einer Studie > 35, war in verschiedenen Analysen mit einer erhöhten Morbidität des Empfängers und längerer intensivmedizinischer Behandlung assoziiert, nicht aber mit einer erhöhten Mortalität gegenüber einer post mortem-Spende. Es ist aber zu berücksichtigen, dass diese Daten an Zentren mit hohen Zahlen an Leberlebendtransplantationen und überwiegend außereuropäisch erhoben wurden, so dass die Ergebnisse nicht die Situation in Deutschland reflektieren. Auch bei nicht vergleichbarer Mortalität zwischen Lebend- und post mortem-Spende ist zu berücksichtigen, dass Morbidität und Mortalität mit Höhe des präoperativen MELD-Werts ansteigen. Es lässt sich aus der Datenlage aber kein absoluter MELD-Grenzwert festlegen, ab dem das Mortalitätsrisiko so hoch ist, dass die Gefährdung des potentiellen Spenders nicht vertretbar erscheint. Zudem steigt aber mit Anstieg des MELD-Werts die Chance auf eine Allokation eines postmortalen Spenderorgans über das MELD-System. Die Höhe des MELD-Werts des potentiellen Empfängers sollte deswegen in der Gesamtbewertung kritisch berücksichtigt werden. Insbesondere ist das Risiko für den Spender im Falle intraoperativer Komplikationen des Empfängers zu bedenken * Nadalin, S, Malagó, M, Testa, G, Schaffer, R, Sotiropoulos, GC, Frilling, A, et.al. "Hepar divisum"--as a rare donor complication after intraoperative mortality of the recipient of an intended living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (3)(3): p. 428-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16498667/. Ein erniedrigtes Serumnatrium stellt einen eigenen Risikofaktor für postoperative Komplikationen dar * Chok, KSh, Chan, SC, Fung, JY, Cheung, TT, Chan, AC, Fan, ST, et.al. Survival outcomes of right-lobe living donor liver transplantation for patients with high Model for End-stage Liver Disease scores.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2013. 12 (3)(3): p. 256-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23742770/* Chok, KS, Fung, JY, Chan, AC, Dai, WC, Sharr, WW, Cheung, TT, et.al. Comparable Short- and Long-term Outcomes in Living Donor and Deceased Donor Liver Transplantations for Patients With Model for End-stage Liver Disease Scores ≥35 in a Hepatitis-B Endemic Area.. Ann Surg, 2017. 265 (1)(1): p. 173-177., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28009743/* Fukuhara, T, Ikegami, T, Morita, K, Umeda, K, Ueda, S, Nagata, S, et.al. Impact of preoperative serum sodium concentration in living donor liver transplantation.. J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25 (5)(5): p. 978-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20546453/* Hayashi, PH, Forman, L, Steinberg, T, Bak, T, Wachs, M, Kugelmas, M, et.al. Model for End-Stage Liver Disease score does not predict patient or graft survival in living donor liver transplant recipients.. Liver Transpl, 2003. 9 (7)(7): p. 737-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12827562/* Jiang, L, Yan, L, Tan, Y, Li, B, Wen, T, Yang, J, et.al. Adult-to-adult right-lobe living donor liver transplantation in recipients with hepatitis B virus-related benign liver disease and high model end-stage liver disease scores.. Surg Today, 2013. 43 (9)(9): p. 1039-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23467980/* Li, C, Wen, TF, Yan, LN, Li, B, Yang, JY, Xu, MQ, et.al. Risk factors for in-hospital mortality of patients with high model for end-stage liver disease scores following living donor liver transplantation.. Ann Hepatol, 2012. 11 (4)(4): p. 471-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22700628/* Selzner, M, Kashfi, A, Cattral, MS, Selzner, N, McGilvray, ID, Greig, PD, et.al. Live donor liver transplantation in high MELD score recipients.. Ann Surg, 2010. 251 (1)(1): p. 153-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19858705/* Yi, NJ, Suh, KS, Lee, HW, Shin, WY, Kim, J, Kim, W, et.al. Improved outcome of adult recipients with a high model for end-stage liver disease score and a small-for-size graft.. Liver Transpl, 2009. 15 (5)(5): p. 496-503., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19399732/.
Die wesentlichen technischen und chirurgischen Limitationen ergeben sich zum einen aus der Masse des funktionellen Leberparenchyms sowie aus der Leberperfusion und der Anatomie der Gallenwege. Um ein ausreichendes Leberparenchymvolumen sowohl für Spender als auch Empfänger zu gewährleisten, muss präoperativ eine genaue Evaluation von Parenchymqualität, -quantität und Parenchymperfusion des Spenders erfolgen. Multizentrische Studien haben als kritische Masse an zu transplantierendem Lebergewebe von mindestens 0,8 % des Körpergewichts ermittelt. Bei einer Masse unterhalb von 0,8 % des Körpergewichts ist die Gefahr eines „small-for-size“-Syndroms signifikant erhöht, assoziiert mit einer deutlich erhöhten Morbidität und Mortalität des Empfängers * Goldaracena, N, Echeverri, J, Selzner, M, Small-for-size syndrome in live donor liver transplantation-Pathways of injury and therapeutic strategies.. Clin Transplant, 2017. 31 (2)(2):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27935645/* Heaton, N, Small-for-size liver syndrome after auxiliary and split liver transplantation: donor selection.. Liver Transpl, 2003. 9 (9)(9): p. S26-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12942475/* Kiuchi, T, Kasahara, M, Uryuhara, K, Inomata, Y, Uemoto, S, Asonuma, K, et.al. Impact of graft size mismatching on graft prognosis in liver transplantation from living donors.. Transplantation, 1999. 67 (2)(2): p. 321-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10075602/* Tucker, ON, Heaton, N, The 'small for size' liver syndrome.. Curr Opin Crit Care, 2005. 11 (2)(2): p. 150-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758596/. In Einzelfällen kann auf Basis Einzelfallentscheidung bei einer Masse zwischen 0,5 % und 0,8 % ein differenziertes Vorgehen gewählt werden * Lan, X, Zhang, H, Li, HY, Chen, KF, Liu, F, Wei, YG, et.al. Feasibility of using marginal liver grafts in living donor liver transplantation.. World J Gastroenterol, 2018. 24 (23)(23): p. 2441-2456., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29930466/. Obgleich gezeigt wurde, dass auch eine Spende mit einem Restlebervolumen kleiner als 30-35 % des Gesamtlebervolumes möglich ist, sollte aus Gründen des Spenderschutzes ein Gesamtlebervolumen von mindestens 30 % erhalten bleiben * Goldaracena, N, Echeverri, J, Selzner, M, Small-for-size syndrome in live donor liver transplantation-Pathways of injury and therapeutic strategies.. Clin Transplant, 2017. 31 (2)(2):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27935645/* Heaton, N, Small-for-size liver syndrome after auxiliary and split liver transplantation: donor selection.. Liver Transpl, 2003. 9 (9)(9): p. S26-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12942475/* Kiuchi, T, Kasahara, M, Uryuhara, K, Inomata, Y, Uemoto, S, Asonuma, K, et.al. Impact of graft size mismatching on graft prognosis in liver transplantation from living donors.. Transplantation, 1999. 67 (2)(2): p. 321-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10075602/* Tucker, ON, Heaton, N, The 'small for size' liver syndrome.. Curr Opin Crit Care, 2005. 11 (2)(2): p. 150-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758596/* Cho, JY, Suh, KS, Kwon, CH, Yi, NJ, Lee, HH, Park, JW, et.al. Outcome of donors with a remnant liver volume of less than 35% after right hepatectomy.. Liver Transpl, 2006. 12 (2)(2): p. 201-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16447201/* Kim, SH, Kim, YK, Lee, SD, Park, SJ, Selection and outcomes of living donors with a remnant volume less than 30% after right hepatectomy.. Liver Transpl, 2013. 19 (8)(8): p. 872-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23695974/.
Limitationen können sich zudem aus Situationen ergeben, in denen keine freiwillige und informierte Entscheidung über die Lebendspende möglich sind. Diese können in Erkrankungen des Spenders oder der Erwartungshaltung des (familiären) Umfelds begründet sein * Dew, MA, Butt, Z, Humar, A, DiMartini, AF, Long-Term Medical and Psychosocial Outcomes in Living Liver Donors.. Am J Transplant, 2017. 17 (4)(4): p. 880-892., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27862972/* Gordon, EJ, Informed consent for living donation: a review of key empirical studies, ethical challenges and future research.. Am J Transplant, 2012. 12 (9)(9): p. 2273-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22594620/* Erim, Y, Malagó, M, Valentin-Gamazo, C, Senf, W, Broelsch, CE, Guidelines for the psychosomatic evaluation of living liver donors: analysis of donor exclusion.. Transplant Proc, 2003. 35 (3)(3): p. 909-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12947795/* Olbrisch, ME, Benedict, SM, Haller, DL, Levenson, JL, Psychosocial assessment of living organ donors: clinical and ethical considerations.. Prog Transplant, 2001. 11 (1)(1): p. 40-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11357556/* Panocchia, N, Bossola, M, Silvestri, P, Midolo, E, Teleman, AA, Tazza, L, et.al. Ethical evaluation of risks related to living donor transplantation programs.. Transplant Proc, 2013. 45 (7)(7): p. 2601-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24034000/* Rudow, DL, Swartz, K, Phillips, C, Hollenberger, J, Smith, T, Steel, JL, The Psychosocial and Independent Living Donor Advocate Evaluation and Post-surgery Care of Living Donors.. J Clin Psychol Med Settings, 2015. 22 (2-3)(2-3): p. 136-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26293351/. Psychosoziale Risikofaktoren können so ausgeprägt sein, besonders wenn sie in Kombination auftreten, dass sogar der Verzicht auf eine Lebendspende erwogen werden sollte. Folgende Konstellationen sollten gemäß hierbei besonders berücksichtigt werden: Notfallsituationen, Spender im jungen Erwachsenenalter, Erwachsene Kinder als Spender für die Eltern, emotionale Abhängigkeit des Spenders vom Empfänger, anhaltende Ambivalenz bzgl. der Spendeentscheidung, psychische Vorerkrankungen mit gravierenden psychosozialen Beeinträchtigungen oder prolematischer Substanzkonsum * Zwaan, Martina de, Erim, Yesim, Kröncke, Sylvia, Vitinius, Frank, Buchholz, Angela, Nöhre, Mariel, et.al. Psychosocial Diagnosis and Treatment Before and After Organ Transplantation, 2023. 120(24): p. 413 - 416., http://europepmc.org/abstract/MED/37101343, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10437037, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087, https://europepmc.org/articles/PMC10437037, https://europepmc.org/articles/PMC10437037?pdf=render, https://doi.org/10.3238/arztebl.m2023.0087
Die überwiegende Mehrzahl der Spender bereut die Entscheidung zur Spende auch im Langzeitverlauf nicht * Kashyap, R, Mantry, P, Sharma, R, Maloo, MK, Safadjou, S, Qi, Y, et.al. Comparative analysis of outcomes in living and deceased donor liver transplants for primary sclerosing cholangitis.. J Gastrointest Surg, 2009. 13 (8)(8): p. 1480-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19430850/. Hierbei ist aber auch die Selektion bei realisierten Spenden zu berücksichtigen. Die Lebensqualität ist bei Spendern mit postoperativen Komplikationen sowie bei ungünstigem Verlauf des Empfängers niedriger als bei Fehlen dieser Komplikationen * Kousoulas, L, Emmanouilidis, N, Klempnauer, J, Lehner, F, Living-donor liver transplantation: impact on donor's health-related quality of life.. Transplant Proc, 2011. 43 (10)(10): p. 3584-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22172809/, * Tucker, ON, Heaton, N, The 'small for size' liver syndrome.. Curr Opin Crit Care, 2005. 11 (2)(2): p. 150-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15758596/* Jin, S, Yan, L, Li, B, Wen, T, Zhao, J, Zeng, Y, et.al. Quality of life and psychologic distress of recipients after adult living-donor liver transplantation (LDLT)-A study from mainland China.. Transplant Proc, 2010. 42 (7)(7): p. 2611-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20832555/* Takada, Y, Suzukamo, Y, Oike, F, Egawa, H, Morita, S, Fukuhara, S, et.al. Long-term quality of life of donors after living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2012. 18 (11)(11): p. 1343-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22821503/* Togashi, J, Sugawara, Y, Akamatsu, N, Tamura, S, Yamashiki, N, Kaneko, J, et.al. Quality of life after adult living donor liver transplantation: A longitudinal prospective follow-up study.. Hepatol Res, 2013. 43 (10)(10): p. 1052-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23369201/* Togashi, J, Sugawara, Y, Tamura, S, Yamashiki, N, Kaneko, J, Aoki, T, et.al. Donor quality of life after living donor liver transplantation: a prospective study.. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2011. 18 (2)(2): p. 263-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042813/.
Leberlebendspende XXXII
Welche Besonderheiten müssen bei der Auswahl der Spender-Empfänger Kombination beachtet werden?
Konsensbasierte Empfehlung 13.32
Insbesondere bei der Evaluation für eine Leberlebendspende zwischen genetisch Verwandten sollte auf hereditäre Stoffwechselstörungen geachtet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.33
Zu Beginn des Evaluationsprozesses sollen die Blutgruppen von Spender und Empfänger bestimmt werden. Kommen mehrere gleichwerte Spender in Frage, ist die Blutgruppenkompatibilität ermöglichende Konstellation zu bevorzugen.
Konsensbasierte Empfehlung 13.34
Bei Blutgruppeninkompatibilität soll eine zusätzliche Aufklärung über die erhöhten Risiken für den Empfänger erfolgen.
Leberlebendspende XXXIV
Hintergrund
Gegenüber dem Risiko einer genetisch determinierten Lebererkrankung durch eine Leberlebendspende, steht die signifikant verringerte Rate an Abstoßungen nach einer Leberlebendspende von genetisch verwandten Individuen. Vor- und Nachteile sollten individuell, eventuell unter Hinzunahme einer humangenetischen Beratung mit Spender und Empfänger besprochen werden. Insbesondere muss ein eventuelles Risiko des Spenders unter Würdigung des genetischen Hintergrunds beachtet werden * Cheng, F, Li, GQ, Zhang, F, Li, XC, Sun, BC, Kong, LB, et.al. Outcomes of living-related liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience in China.. Transplantation, 2009. 87 (5)(5): p. 751-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19295322/* Morioka, D, Takada, Y, Kasahara, M, Ito, T, Uryuhara, K, Ogawa, K, et.al. Living donor liver transplantation for noncirrhotic inheritable metabolic liver diseases: impact of the use of heterozygous donors.. Transplantation, 2005. 80 (5)(5): p. 623-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16177636/* Ali, MA, Elshobari, MM, Salah, T, Kandeel, AR, Sultan, AM, Elghawalby, AN, et.al. Impact of donor-recipient genetic relationship on outcome of living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2017. 23 (1)(1): p. 43-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27516392/.
Aufgrund des bestehenden Organmangels und der gewachsenen Erfahrung mit der Lebendspende wurden die Spenderkriterien in den letzten zwei Jahrzehnten kontinuierlich erweitert. Neben anatomischen Variationen und deren Rekonstruktion ist die ABO-inkompatible Lebendspende eine Möglichkeit den Spenderpool zu erweitern * Raut, V, Uemoto, S, Management of ABO-incompatible living-donor liver transplantation: past and present trends.. Surg Today, 2011. 41 (3)(3): p. 317-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21365409/. Ohne eine entsprechende Vorbehandlung des Empfängers ist das Organüberleben signifikant schlechter als bei einer AB0-kompatiblen Lebertransplantation * Egawa, H, Teramukai, S, Haga, H, Tanabe, M, Mori, A, Ikegami, T, et.al. Impact of rituximab desensitization on blood-type-incompatible adult living donor liver transplantation: a Japanese multicenter study.. Am J Transplant, 2014. 14 (1)(1): p. 102-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24279828/* Farges, O, Kalil, AN, Samuel, D, Saliba, F, Arulnaden, JL, Debat, P, et.al. The use of ABO-incompatible grafts in liver transplantation: a life-saving procedure in highly selected patients.. Transplantation, 1995. 59 (8)(8): p. 1124-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7732558/* Goralczyk, AD, Obed, A, Schnitzbauer, A, Doenecke, A, Tsui, TY, Scherer, MN, et.al. Adult Living Donor Liver Transplantation with ABO-Incompatible Grafts: A German Single Center Experience.. J Transplant, 2009. 2009 (): p. 759581., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20148072/* Gugenheim, J, Samuel, D, Reynes, M, Bismuth, H, Liver transplantation across ABO blood group barriers.. Lancet, 1990. 336 (8714)(8714): p. 519-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1975036/* Ravn, V, Dabelsteen, E, Tissue distribution of histo-blood group antigens.. APMIS, 2000. 108 (1)(1): p. 1-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10698081/* Reding, R, Veyckemans, F, de Ville de Goyet, J, de Hemptinne, B, Carlier, M, Van Obbergh, L, et.al. ABO-incompatible orthotopic liver allografting in urgent indications.. Surg Gynecol Obstet, 1992. 174 (1)(1): p. 59-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1729752/* Rydberg, L, ABO-incompatibility in solid organ transplantation.. Transfus Med, 2001. 11 (4)(4): p. 325-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11532188/. Eine Vorbehandlung des Empfängers ist notwendig, um das Überleben zu verbessern und die Komplikationen nach einer AB0-inkompatiblen Transplantation gering zu halten * Kozaki, K, Egawa, H, Kasahara, M, Oike, F, Yoshizawa, A, Fukatsu, A, et.al. Therapeutic strategy and the role of apheresis therapy for ABO incompatible living donor liver transplantation.. Ther Apher Dial, 2005. 9 (4)(4): p. 285-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16076368/* Rummler, S, Bauschke, A, Bärthel, E, Jütte, H, Maier, K, Ziehm, P, et.al. Current techniques for AB0-incompatible living donor liver transplantation.. World J Transplant, 2016. 6 (3)(3): p. 548-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27683633/
Leberlebendspende XXXV
Welche Chirurgisch-technischen Aspekte sind bei der Leberlebendspende zu beachten?
Konsensbasierte Empfehlung 13.35
Ein BMI ≥30 kg/m² sollte als relative, aber nicht als absolute Kontraindikation für eine Leberlebendspende betrachtet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 13.36
Abdominelle Voroperationen und anatomische Varianten der vaskulären Versorgung bzw. des biliären Systems des Spenders sollen bei der Indikationsstellung berücksichtigt werden, da sie ein erhöhtes operatives Risiko bedingen können.
Leberlebendspende XXXVI
Hintergrund
Mehrere, jedoch retrospektive und monozentrische Studien haben ein erhöhtes Morbiditäts- aber auch Mortalitätsrisiko bei Spendern mit einem BMI über 30 kg/m² gezeigt * Chandran, B, Bharathan, VK, Shaji Mathew, J, Amma, BSPT, Gopalakrishnan, U, Balakrishnan, D, et.al. Quality of life of liver donors following donor hepatectomy.. Indian J Gastroenterol, 2017. 36 (2)(2): p. 92-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28393329/* Dirican, A, Baskiran, A, Dogan, M, Ates, M, Soyer, V, Sarici, B, et.al. Evaluation of Potential Donors in Living Donor Liver Transplantation.. Transplant Proc, 2015. 47 (5)(5): p. 1315-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26093708/* Ho, CM, Huang, YM, Hu, RH, Wu, YM, Ho, MC, Lee, PH, Revisiting donor risk over two decades of single-center experience: More attention on the impact of overweight.. Asian J Surg, 2019. 42 (1)(1): p. 172-179., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29454573/* Smith, NK, Zerillo, J, Kim, SJ, Efune, GE, Wang, C, Pai, SL, et.al. Intraoperative Cardiac Arrest During Adult Liver Transplantation: Incidence and Risk Factor Analysis From 7 Academic Centers in the United States.. Anesth Analg, 2021. 132 (1)(1): p. 130-139., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32167977/ Weitere, ebenfalls retrospektive, monozentrische Studien zeigten hingegen, dass die Erweiterung des Spenderpools bei Patienten mit einem BMI >= 30 kg/m² ohne Erhöhung der postoperativen Morbidität oder Mortalität möglich ist * Rinella, ME, Alonso, E, Rao, S, Whitington, P, Fryer, J, Abecassis, M, et.al. Body mass index as a predictor of hepatic steatosis in living liver donors.. Liver Transpl, 2001. 7 (5)(5): p. 409-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11349260/* Knaak, M, Goldaracena, N, Doyle, A, Cattral, MS, Greig, PD, Lilly, L, et.al. Donor BMI >30 Is Not a Contraindication for Live Liver Donation.. Am J Transplant, 2017. 17 (3)(3): p. 754-760., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27545327/. Ein BMI des Spenders >= 30 kg/m² sollte deswegen als relative Kontraindikation gewertet werden.
Vorangegangene Eingriffe am oberen Gastrointestinaltrakt komplizieren die Leberlebendspende; es wurden jedoch auch erfolgreiche und unkomplizierte Leberlebendspenden z.B. nach Sleeve-Gastrektomie beschrieben * Obed, A, Bashir, A, Jarrad, A, First right lobe living-donor hepatectomy after sleeve gastrectomy.. BMC Surg, 2018. 18 (1)(1): p. 31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29843693/. Die Variation der arteriellen Versorgung der Leber umfasst 10 Typen. Hinzu kommen eine Vielzahl an anatomischen Varianten des Pfortadersystems und der venösen Leberdrainage sowie ebenfalls eine Vielzahl an Gallengangsvariationen sowohl extra- als auch intrahepatisch. Gallengangsanomalien stellen keine prinzipielle Kontraindikation gegen eine Leberlebendspende dar * Chok, KS, Fung, JY, Dai, WC, Sin, SL, Ma, KW, Chan, AC, et.al. Donor ductal anomaly is not a contraindication to right liver lobe donation.. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2019. 18 (4)(4): p. 343-347., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230961/. Unbestritten bleibt jedoch ein höheres Risiko für den Organempfänger, welches, je nach Komplexität der anatomischen Variation und der damit verbundenen notwendigen Rekonstruktionen, ansteigt * Ahn, CS, Lee, SG, Hwang, S, Moon, DB, Ha, TY, Lee, YJ, et.al. Anatomic variation of the right hepatic artery and its reconstruction for living donor liver transplantation using right lobe graft.. Transplant Proc, 2005. 37 (2)(2): p. 1067-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15848624/* Baker, TB, Zimmerman, MA, Goodrich, NP, Samstein, B, Pomfret, EA, Pomposelli, JJ, et.al. Biliary reconstructive techniques and associated anatomic variants in adult living donor liver transplantations: The adult-to-adult living donor liver transplantation cohort study experience.. Liver Transpl, 2017. 23 (12)(12): p. 1519-1530., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28926171/* Choi, JW, Kim, TK, Kim, KW, Kim, AY, Kim, PN, Ha, HK, et.al. Anatomic variation in intrahepatic bile ducts: an analysis of intraoperative cholangiograms in 300 consecutive donors for living donor liver transplantation.. Korean J Radiol, 2003. 4 (2)(2): p. 85-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12845303/. Rechte Splits haben zudem ein erhöhtes Morbiditätsrisiko für den Spender * Iida, T, Ogura, Y, Oike, F, Hatano, E, Kaido, T, Egawa, H, et.al. Surgery-related morbidity in living donors for liver transplantation.. Transplantation, 2010. 89 (10)(10): p. 1276-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20216482/* Wakade, VA, Mathur, SK, Donor safety in live-related liver transplantation.. Indian J Surg, 2012. 74 (1)(1): p. 118-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23372315/.
14. Appendix
Tabelle 30: Risikobewertung der Infektions-Transmission
| Risikobewertung der Infektions-Transmission vom Spender in den Empfänger | Definition | Beispiele |
| Inakzeptables Risiko (R1) | Diese Klassifizierung beinhaltet Infektionen mit einer absoluten Kontraindikation zur Lebertransplantation mit der Ausnahme im Einzelfall im Rahmen der Notwendigkeit einer lebensrettenden Transplantation. Hierzu zählen systemische Infektionen durch Mikroorganismen, wie multiresistente Bakterienstämmen oder West-Nil-Virus (WNV), für die es keine definitive Therapiemöglichkeit gibt * Ison, MG, Grossi, P, Donor-derived infections in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 22-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464995/* EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. | Tollwut, West-Nil-Virus, Prionenerkrankungen (z.B. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit), FSME, Aktive Tbc, Cryptococcus neoformans-Meningoenzephalitis |
| Akzeptables aber erhöhtes Risiko (R2) | Diese Klassifizierung umfasst Fälle, bei denen potentiell übertragbare Infektionen während des Bewertungsprozesses des Spenders identifiziert werden, die Transplantation jedoch aufgrund des klinischen Zustands des Empfängers gerechtfertigt ist, bzw. das Risiko des Versterbens des Empfängers ohne Transplantation höher ist als das Risiko einer Transmission einer Infektion im Rahmen der Transplantation* Ison, MG, Grossi, P, Donor-derived infections in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 22-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464995/,* EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. | |
| Kalkuliertes Risiko (R3) | Diese Klassifizierung umfasst alle Fälle mit übertragbaren Infektionen beim Spender, die auch beim Empfänger bestehen bzw. bei denen die Empfänger einen protektiven serologischen Status aufweisen. Darüber hinaus gilt dieses Risiko auch bei dokumentierter Bakteriämie und/oder bakterieller Meningitis beim Spender, wenn eine gezielte antimikrobielle Behandlungsdauer mit einer Mindestdauer von 24-48 Stunden vorliegt und die gleiche wirksame antibiotische Therapie im Empfänger fortgesetzt wird * Ison, MG, Grossi, P, Donor-derived infections in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 22-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464995/* Cerutti, E, Stratta, C, Romagnoli, R, Serra, R, Lepore, M, Fop, F, et.al. Bacterial- and fungal-positive cultures in organ donors: clinical impact in liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (8)(8): p. 1253-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16724336/ | Latente unbehandelte Tbc, Donor-Bakteriämie, Syphilis, Epstein-Barr-Virus, Cytomegalie-Virus, Toxoplasmose, Trypanosoma cruzi (Chagas), Amöben-Meningoenzephalitis (Naegleria fowleri), Schistosomiasis, Pilzinfektionen |
| Nicht bewertbares Risiko (R4) | Diese Klassifizierung umfasst Fälle, bei denen der Bewertungsprozess einer Infektion beim Spender eine angemessene Risikobewertung für den Empfänger nicht zulässt * Ison, MG, Grossi, P, Donor-derived infections in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 22-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464995/* EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/ | Humane Herpesviren (HHV), Echinokokkose, Leishmaniasis, Multiresistente Bakterien, Saisonale Influenza, Arboviren (Dengue, Chikungunya, Zika), Strongyloides stercoralis, Humanes T-Zell-lymphotrophes Virus (HTLV), SARS CoV-2 |
| Standardrisiko (R5) | Diese Klassifizierung umfasst Fälle, bei denen im Rahmen der Spenderevaluation keine potentiell übertragbaren Infektionskrankheiten identifiziert werden konnten * Ison, MG, Grossi, P, Donor-derived infections in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 22-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464995/,* EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 433-485., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26597456/. Hierzu gehören auch lokalisierte Infektionen. |
Tabelle 31: Tage nach Transplantation bis zur Erkennung einer Donor-assoziierten Infektion
modifiziert nach Kaul et al.* Kaul D, Dominguez E, Siparsky N, Wolfe C, Taranto S, Covington S, Blumberg E, Green M, Time to Presentation of Donor Derived Infection, -. 13:
| Art der Infektion | 0 – 30 Tage | 31 – 90 Tage | 91 – 180 Tage | 180 Tage | Insgesamt |
| Viral | 11 | 7 | 4 | 8 | 30 |
| Bakteriell | 23 | 1 | 0 | 0 | 24 |
| Mykotisch | 20 | 5 | 2 | 1 | 27 |
| Mycobakteriell | 2 | 2 | 2 | 0 | 6 |
| Parasitär | 7 | 4 | 6 | 1 | 18 |
| % aller Infektionen | 59 | 18 | 13 | 9 |
Tabelle 32: Empfehlungen zur Gerinnungssubstitution in Abhängigkeit des durchgeführten Gerinnungsparameters
[starker Konsens]
| Gerinnungspräparat | Behandlungsempfehlung |
| FFP | wenn kein VET vorhanden: INR > 1,4 oder PTT > 1,5 fach erhöht ROTEM: INTEM CT > 240s, HEPTEM zum Ausschluss eines Heparineffekts ROTEM: EXTEM CT > 80s, wenn keine Volumenüberladung vorliegt TEG: Heparinase-Reaktionszeit > 14min |
| Fibrinogen | Fibrinogen n. Claus < 100 mg/dl ROTEM: EXTEM MCF < 35 mm + FIBTEM MCF < 8 mm, ohne klin. Blutungszeichen ROTEM: EXTEM MCF < 45 mm + FIBTEM MCF < 8 mm und diffuser Blutungsneigung ROTEM A10: EXTEM < 26 oder < 30 mm + FIBTEM A10 ≤ 8 mm TEG: MA < 30 mm, MAFF < 7 mm |
| PPSB | wenn kein VET vorhanden: INR ≥ 2 und Volumenüberladung ROTEM: EXTEM CT > 80s und Volumenüberladung |
| Thrombozytenkonzentrat | wenn kein VET vorhanden: Thrombozytenzahl < 50.000/µl ROTEM: EXTEM A10: < 30 mm + A10: FIBTEM > 8 mm ROTEM: EXTEM MCF < 35 mm + FIBTEM MCF > 8 mm TEG: MAFF > 7 mm od. MA < 40 mm |
Abkürzungen: VET: Viskoelastischer Test, A10: Amplitude nach 10 min, CT: Clotting Time, MA: maximale Amplitude, MAFF: maximale Amplitude des funktionellen Fibrinogens, MCF: Maximum Clot Firmness. | |
Modifiziert nach * Bezinover, D, Dirkmann, D, Findlay, J, Guta, C, Hartmann, M, Nicolau-Raducu, R, et.al. Perioperative Coagulation Management in Liver Transplant Recipients.. Transplantation, 2018. 102 (4)(4): p. 578-592., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337842/ | |
Weitere Ausführungen zu donor-assoziierter Transmission von Infektionen
Weitere Ausführungen zu donor-assoziierter Transmission von Infektionen
Tollwut (R1): Tollwut ist eine akute tödliche Enzephalitis, die durch neurotropische Viren der Gattung Lyssa Virus aus der Familie Rhabdoviridae verursacht wird * Warrell, MJ, Warrell, DA, Rabies and other lyssavirus diseases.. Lancet, 2004. 363 (9413)(9413): p. 959-69., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15043965/. Für Deutschland gibt es 2 Fallserien * Hellenbrand, W, Meyer, C, Rasch, G, Steffens, I, Ammon, A, Cases of rabies in Germany following organ transplantation.. Euro Surveill, 2005. 10 (2)(2): p. E050224.6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16687780/ * Johnson, N, Brookes, SM, Fooks, AR, Ross, RS, Review of human rabies cases in the UK and in Germany.. Vet Rec, 2005. 157 (22)(22): p. 715., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16311386/, die von einer Übertragung vom Spender auf den Empfänger im Rahmen einer Organtransplantation berichten. Weitere kürzlich berichtete Transmissionen einer Tollwut-Übertragung im Rahmen einer Organtransplantation stammen aus China * Lu, XX, Zhu, WY, Wu, GZ, Rabies virus transmission via solid organs or tissue allotransplantation.. Infect Dis Poverty, 2018. 7 (1)(1): p. 82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30107857/* Chen, S, Zhang, H, Luo, M, Chen, J, Yao, D, Chen, F, et.al. Rabies Virus Transmission in Solid Organ Transplantation, China, 2015-2016.. Emerg Infect Dis, 2017. 23 (9)(9): p. 1600-1602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28820377/. Auch wenn bisher nur einzelne Fallserien berichtet worden sind, sollte eine Tollwut bei Patienten mit akuter progressiver Enzephalitis unklarer Ätiologie in Betracht gezogen werden, insbesondere bei potentiellen Organspendern * Vora, NM, Basavaraju, SV, Feldman, KA, Paddock, CD, Orciari, L, Gitterman, S, et.al. Raccoon rabies virus variant transmission through solid organ transplantation.. JAMA, 2013. 310 (4)(4): p. 398-407., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23917290/. Aufgrund des deletären Verlaufs bei den immunsupprimierten Empfängern, sollten keine Organe von einem mit Tollwut infizierten Spender transplantiert werden * Vora, NM, Basavaraju, SV, Feldman, KA, Paddock, CD, Orciari, L, Gitterman, S, et.al. Raccoon rabies virus variant transmission through solid organ transplantation.. JAMA, 2013. 310 (4)(4): p. 398-407., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23917290/* Srinivasan, A, Burton, EC, Kuehnert, MJ, Rupprecht, C, Sutker, WL, Ksiazek, TG, et.al. Transmission of rabies virus from an organ donor to four transplant recipients.. N Engl J Med, 2005. 352 (11)(11): p. 1103-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15784663/.
West Nil Virus (R1): Spender mit nachgewiesenen WNV-Infektionen des zentralen Nervensystems sollten aufgrund des Transmissionsrisikos nicht berücksichtigt werden * Kusne, S, Smilack, J, Transmission of West Nile virus by organ transplantation.. Liver Transpl, 2005. 11 (2)(2): p. 239-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15666374/. Der Nachweis von IgM tritt ca. 4 Tage nach Virämie und die Serokonversion zu IgG nach ca. 8 Tagen auf. Dennoch können WNV Serum-IgM Titer bis zu 500 Tage nach einer akuten Infektion persistieren. Somit ist weder das Vorhandensein von WNV-Serum IgM noch dessen Fehlen ausreichend, um eine aktive Infektion auszuschließen. Daher erfordert das Screening beim Spender die Verwendung eines Nukleinsäuretests zur Identifizierung einer akuten Infektion * Nett, RJ, Kuehnert, MJ, Ison, MG, Orlowski, JP, Fischer, M, Staples, JE, Current practices and evaluation of screening solid organ donors for West Nile virus.. Transpl Infect Dis, 2012. 14 (3)(3): p. 268-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22606990/. Im Allgemeinen gilt, dass eine unklare Enzephalitis, insbesondere, wenn sie mit Fieber einhergeht, typischerweise auf eine virale Infektion zurückzuführen ist. In vielen Fällen der Transmission einer viralen Enzephalitis wurde beim Spender die Infektion zunächst nicht vermutet. Deshalb sollten gemäß der „US Health Resources & Services Administration“ Organe von potentiellen Spendern mit klinisch overter Enzephalitis ohne erkennbare Ursache für eine Transplantation nicht berücksichtigt werden * Holty, JE, Sista, RR, Mycobacterium tuberculosis infection in transplant recipients: early diagnosis and treatment of resistant tuberculosis.. Curr Opin Organ Transplant, 2009. 14 (6)(6): p. 613-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19741533/. Hierzu zählen auch Prionen Erkrankungen wie Creutzfeldt-Jakob oder virale Infektionen wie die Früh-Sommer-Meningoenzephalitis (FSME).
Tuberkulose: Eine aktive Tuberkulose beim potentiellen Spender ist als Kontraindikation zur Organtransplantation zu klassifizieren (R1). Bei Spendern mit einer unbehandelten latenten Tuberkulose kann eine Transplantation durchgeführt werden (R3). Im Anschluss sollte der Empfänger gemäß aktueller Leitlinien behandelt werden * Morris, MI, Daly, JS, Blumberg, E, Kumar, D, Sester, M, Schluger, N, et.al. Diagnosis and management of tuberculosis in transplant donors: a donor-derived infections consensus conference report.. Am J Transplant, 2012. 12 (9)(9): p. 2288-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22883346/. Isoniazid ist wirksam und kann unter Berücksichtigung einer möglichen Hepatotoxizität, welche in bis zu 6 % der Fälle auftritt, eingesetzt werden. Eine Donor-assoziierte Tuberkulose wird meist innerhalb von 3 Monaten nach Transplantation symptomatisch, hierbei können die Symptome jedoch untypisch sein und insbesondere Fieber, Sepsis und erhöhte Leberenzymwerte aufweisen. In einer aktuell publizierten Meta-Analyse konnten insgesamt 36 berichtete Fälle mit einer nachgewiesenen bzw. möglichen Donor-assoziierten Transmission einer Tuberkulose identifiziert werden * Abad, CLR, Razonable, RR, Donor derived Mycobacterium tuberculosis infection after solid-organ transplantation: A comprehensive review.. Transpl Infect Dis, 2018. 20 (5)(5): p. e12971., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30055041/. Eine frühzeitige Diagnose beim Empfänger geht mit einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit einher * Holty, JE, Sista, RR, Mycobacterium tuberculosis infection in transplant recipients: early diagnosis and treatment of resistant tuberculosis.. Curr Opin Organ Transplant, 2009. 14 (6)(6): p. 613-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19741533/* Holty, JE, Gould, MK, Meinke, L, Keeffe, EB, Ruoss, SJ, Tuberculosis in liver transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of individual patient data.. Liver Transpl, 2009. 15 (8)(8): p. 894-906., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19642133/.
Die Indikation zur Evaluation eines Organspenders mit diagnostiziertem Hirntod auf Tuberkulose basiert auf folgenden Punkten * Santoro-Lopes, G, Subramanian, AK, Molina, I, Aguado, JM, Rabagliatti, R, Len, O, Tuberculosis Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients and Donors.. Transplantation, 2018. 102 (2S Suppl 2)(2S Suppl 2): p. S60-S65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29381579/* ():, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22720337/
- Anamnese hinsichtlich einer vorbekannten Tuberkulose, vorbekannter Ergebnisse eines Tuberkulin-Hauttests bzw. Interferon-gamma-release assays.
- Reisen oder Aufenthalt in endemischen Gebieten, Exposition gegenüber einer aktiven Tuberkulose-Infektion im Haushalt oder am Arbeitsplatz innerhalb der letzten 2 Jahre, Obdachloser- oder Flüchtlingsstatus, Inhaftierung
- Röntgenbefunde, wie z.B. apikale fibronoduläre Läsionen, verkalkte Einzelknoten, verkalkte Lymphknoten, oder pleurale Verdickung
Bei Spendern mit erhöhtem Risiko für eine aktive bzw. latente Tuberkulose, sollten Probeentnahmen aus z.B. Sputum oder durch bronchoalveoläre Lavage erfolgen. Die Ergebnisse dieser mikrobiologischen Untersuchungen sind jedoch häufig erst nach einer Organentnahme mit Transplantation in den Empfänger verfügbar.
Donor Bakteriämie/Sepsis (R3): In zwei älteren Studien mit einer großen Anzahl an Organtransplantationen * Freeman, RB, Giatras, I, Falagas, ME, Supran, S, O'Connor, K, Bradley, J, et.al. Outcome of transplantation of organs procured from bacteremic donors.. Transplantation, 1999. 68 (8)(8): p. 1107-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10551637/* Lumbreras, C, Sanz, F, González, A, Pérez, G, Ramos, MJ, Aguado, JM, et.al. Clinical significance of donor-unrecognized bacteremia in the outcome of solid-organ transplant recipients.. Clin Infect Dis, 2001. 33 (5)(5): p. 722-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11477528/ konnte eine Bakteriämie zum Zeitpunkt der Organentnahme bei etwa 5% der Spender nachgewiesen werden. In beiden Studien wurde kein Fall einer Transmission festgestellt. Bei 4 Transplantationen von Spendern mit pos. Bakteriämie (3 %) kam es zu einer Transmission * Cerutti, E, Stratta, C, Romagnoli, R, Serra, R, Lepore, M, Fop, F, et.al. Bacterial- and fungal-positive cultures in organ donors: clinical impact in liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (8)(8): p. 1253-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16724336/. Eine italienische Studie mit 610 Transplantationen konnte hingegen bei 128 der Spender (21 %) eine Bakteriämie zum Zeitpunkt der Organentnahme dokumentieren. Ein Intensivaufenthalt für >3 Tage konnte in dieser Kohorte als Risikofaktor für eine positive Bakteriämie identifiziert werden. Auf die 1-Jahres Überlebensrate bei den Empfängern hatte eine positive Bakteriämie jedoch keinen signifikanten Einfluss. Wu et al. * Wu, TJ, Lee, CF, Chou, HS, Yu, MC, Lee, WC, Suspect the donor with potential infection in the adult deceased donor liver transplantation.. Transplant Proc, 2008. 40 (8)(8): p. 2486-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18929774/ berichteten in einer kleinen retrospektiven Studie, dass es bei Transplantaten von einem Spender mit positiven Kulturen aus Blut, Sputum oder Urin keine signifikante Zunahme der negativen Auswirkungen auf den Empfänger auftreten. Einschränkend muss erwähnt werden, dass die Spender zum Zeitpunkt der Organentnahme keine klinisch sichtbare Infektion aufwiesen und die Kulturen im Rahmen des perioperativen Managements gewonnen wurden. Eine große retrospektive Studie konnte ebenfalls ein ähnliches 30-Tage Transplantat- und Patientenüberleben bei Empfängern von Organen von bakteriellen und nicht-bakteriämischen Spendern zeigen * Freeman, RB, Giatras, I, Falagas, ME, Supran, S, O'Connor, K, Bradley, J, et.al. Outcome of transplantation of organs procured from bacteremic donors.. Transplantation, 1999. 68 (8)(8): p. 1107-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10551637/. In drei Interventionsstudien mit potentiellen Spendern, die hauptsächlich eine bakterielle Endokarditis oder Meningitis aufwiesen, konnte eine signifikante Reduktion des Übertragungsrisikos einer Infektion erreicht werden, wenn die Spender zuvor mindestens 48 Stunden lang Antibiotika erhielten, eine klinische Verbesserung zeigten und die Empfänger mindestens 7 Tage lang auf der Grundlage der von den Spendern isolierten Bakterien antibiotisch weiter behandelt wurden * Cantarovich, M, Tchervenkov, J, Loertscher, R, Transplantation of kidneys from a donor with Neisseria meningitidis infection.. Am J Nephrol, 1993. 13 (2)(2): p. 171-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8342586/* Fishman, JA, Greenwald, MA, Grossi, PA, Transmission of infection with human allografts: essential considerations in donor screening.. Clin Infect Dis, 2012. 55 (5)(5): p. 720-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22670038/* López-Navidad, A, Domingo, P, Caballero, F, González, C, Santiago, C, Successful transplantation of organs retrieved from donors with bacterial meningitis.. Transplantation, 1997. 64 (2)(2): p. 365-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9256203/. Die exakte Dauer der antimikrobiellen Therapie beim Empfänger ist bisher nicht prospektiv evaluiert. Eine Spenderbakteriämie mit virulenten Organismen wie z.B. Staphylococcus aureus und insbesondere Pseudomonas aeruginosa kann zu einer frühen Sepsis nach der Transplantation oder einem mykotischen Aneurysma im Bereich der Allotransplantat-Gefäßanastomosen führen. In diesem Fall sollte eine längere antimikrobielle Therapie (mind. 14 Tage) beim Empfänger durchgeführt werden * Cerutti, E, Stratta, C, Romagnoli, R, Serra, R, Lepore, M, Fop, F, et.al. Bacterial- and fungal-positive cultures in organ donors: clinical impact in liver transplantation.. Liver Transpl, 2006. 12 (8)(8): p. 1253-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16724336/* Fischer, SA, Lu, K, Screening of donor and recipient in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (Suppl 4)(Suppl 4): p. 9-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464994/* González-Segura, C, Pascual, M, García Huete, L, Cañizares, R, Torras, J, Corral, L, et.al. Donors with positive blood culture: could they transmit infections to the recipients?. Transplant Proc, 2005. 37 (9)(9): p. 3664-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16386498/.
Syphilis (Treponema pallidum) (R3): Die Transmission einer Syphilis durch einen infizierten Spender ist bisher nur selten berichtet * Cortes, NJ, Afzali, B, MacLean, D, Goldsmith, DJ, O'Sullivan, H, Bingham, J, et.al. Transmission of syphilis by solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2006. 6 (10)(10): p. 2497-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16827785/. Eine prophylaktische Behandlung von Empfängern, die Organe eines Treponema pallidum positiven Spenders erhalten, kann die Transmission effektiv verhindern. Die Behandlung erfolgt wie die Behandlung einer latenten Syphilis (d.h. 3 Dosen intramuskulärer Penicillin G 2,4 Millionen Einheiten) * Sifri, CD, Ison, MG, Highly resistant bacteria and donor-derived infections: treading in uncharted territory.. Transpl Infect Dis, 2012. 14 (3)(3): p. 223-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22676635/. Bei Spendern mit einem positiven Screening-Test (z.B. schneller Plasmareagenz-Test oder VDRL-Test) sollten Bestätigungstest (z.B. Treponema pallidum Partikel Agglutinationstest) durchgeführt werden, auch wenn die Ergebnisse erst nach erfolgter Organtransplantation verfügbar sind, weil die Rate falsch positiver Befunde unter Organspendern hoch ist * Theodoropoulos, N, Jaramillo, A, Penugonda, S, Wasik, C, Brooks, K, Ladner, DP, et.al. Improving syphilis screening in deceased organ donors.. Transplantation, 2015. 99 (2)(2): p. 438-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25073035/.Epstein-Barr Virus (EBV) (R3) Der Nachweis von Anti-EBV-Antikörpern beim Spender weist auf eine vorausgegangene Infektion mit der Viruserkrankung hin und birgt das Risiko einer Reaktivierung der Infektion im immunsupprimierten Empfänger. Die Infektion mit EBV kann von einer asymptomatischen Virämie bis hin zu infektiösen Erkrankungen wie die Mononukleose oder einer lymphoproliferativen Erkrankung (PTLD) reichen * Green, M, Michaels, MG, Epstein-Barr virus infection and posttransplant lymphoproliferative disorder.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 3 (): p. 41-54; quiz 54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23347213/. Für weitergehende Informationen wird auf Kapitel 8.2.3 der Leitlinie verwiesen.
Cytomegalievirus (CMV) (R3): Das Cytomegalievirus weist in Industrienationen bei Organtransplantierten eine Seroprävalenz von 60 % auf * Staras, SA, Dollard, SC, Radford, KW, Flanders, WD, Pass, RF, Cannon, MJ, Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994.. Clin Infect Dis, 2006. 43 (9)(9): p. 1143-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17029132/. Das Risiko ist am größten bei seronegativen Empfängern die ein Organ von einem CMV-infizierten Spender (D+/R- Transplantate) erhalten haben. Für weitergehende Informationen wird auf Kapitel 8.2.3 der Leitlinie verwiesen.
Humane Herpesviren (HHV) 6, 7 und 8 (R4): HHV-6 und HHV-7 können als Co-Faktoren im Rahmen anderer Infektionen zu einer Transplantat-Dysfunktion führen * Le, J, Gantt, S, Human herpesvirus 6, 7 and 8 in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 128-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23465006/. Da jedoch fast alle erwachsenen Menschen seropositiv für HHV-6 und -7 sind, wird ein Screening des Spenders und des Empfängers nicht empfohlen * Fischer, SA, Lu, K, Screening of donor and recipient in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (Suppl 4)(Suppl 4): p. 9-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23464994/* Nam, H, Nilles, KM, Levitsky, J, Ison, MG, Donor-derived Viral Infections in Liver Transplantation.. Transplantation, 2018. 102 (11)(11): p. 1824-1836., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29979345/. Die Seroprävalenz von HHV-8 beträgt hingegen weniger als 5 % in den Vereinigten Staaten und Nordeuropa, während es im Mittelmeerraum bei 10-30 % liegt * Bonatti, H, Sawyer, R, Dickson, RC, Razonable, R, Schmitt, T, Mendez, J, et.al. Transmission of viral disease to the recipient through the donor liver.. Curr Opin Organ Transplant, 2007. 12 (3)(3): p. 231-241., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27711010/* Chiereghin, A, Barozzi, P, Petrisli, E, Piccirilli, G, Gabrielli, L, Riva, G, et.al. Multicenter Prospective Study for Laboratory Diagnosis of HHV8 Infection in Solid Organ Donors and Transplant Recipients and Evaluation of the Clinical Impact After Transplantation.. Transplantation, 2017. 101 (8)(8): p. 1935-1944., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28333859/. Für das humane Herpesvirus-8 gibt es Berichte über eine Übertragung vom Spender auf den Empfänger * Chiereghin, A, Barozzi, P, Petrisli, E, Piccirilli, G, Gabrielli, L, Riva, G, et.al. Multicenter Prospective Study for Laboratory Diagnosis of HHV8 Infection in Solid Organ Donors and Transplant Recipients and Evaluation of the Clinical Impact After Transplantation.. Transplantation, 2017. 101 (8)(8): p. 1935-1944., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28333859/* Regamey, N, Tamm, M, Wernli, M, Witschi, A, Thiel, G, Cathomas, G, et.al. Transmission of human herpesvirus 8 infection from renal-transplant donors to recipients.. N Engl J Med, 1998. 339 (19)(19): p. 1358-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9801396/* Marcelin, AG, Roque-Afonso, AM, Hurtova, M, Dupin, N, Tulliez, M, Sebagh, M, et.al. Fatal disseminated Kaposi's sarcoma following human herpesvirus 8 primary infections in liver-transplant recipients.. Liver Transpl, 2004. 10 (2)(2): p. 295-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14762870/* Ariza-Heredia, EJ, Razonable, RR, Human herpes virus 8 in solid organ transplantation.. Transplantation, 2011. 92 (8)(8): p. 837-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21946171/* Vijgen, S, Wyss, C, Meylan, P, Bisig, B, Letovanec, I, Manuel, O, et.al. Fatal Outcome of Multiple Clinical Presentations of Human Herpesvirus 8-related Disease After Solid Organ Transplantation.. Transplantation, 2016. 100 (1)(1): p. 134-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26120765/. HHV-8 kann zu einem Kaposi-Sarkom, der Castleman-Krankheit, einem hämophagozytischen Syndrom und Lymphomen führen. Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist insbesondere das Risiko an einem Kaposi-Sarkom zu erkranken bei Transplantatempfängern um das 400-1000-fache erhöht * Marcelin, AG, Roque-Afonso, AM, Hurtova, M, Dupin, N, Tulliez, M, Sebagh, M, et.al. Fatal disseminated Kaposi's sarcoma following human herpesvirus 8 primary infections in liver-transplant recipients.. Liver Transpl, 2004. 10 (2)(2): p. 295-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14762870/* Ariza-Heredia, EJ, Razonable, RR, Human herpes virus 8 in solid organ transplantation.. Transplantation, 2011. 92 (8)(8): p. 837-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21946171/* Vijgen, S, Wyss, C, Meylan, P, Bisig, B, Letovanec, I, Manuel, O, et.al. Fatal Outcome of Multiple Clinical Presentations of Human Herpesvirus 8-related Disease After Solid Organ Transplantation.. Transplantation, 2016. 100 (1)(1): p. 134-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26120765/* Benhammane, H, Mentha, G, Tschanz, E, El Mesbahi, O, Dietrich, PY, Visceral Kaposi's Sarcoma Related to Human Herpesvirus-8 in Liver Transplant Recipient: Case Report and Literature Review.. Case Rep Oncol Med, 2012. 2012 (): p. 137291., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23320218/. Das höchste Risiko an einem Kaposi-Sarkom zu erkranken, wird auf die ersten 30 Tage nach Transplantation beziffert * García-Astudillo, LA, Leyva-Cobián, F, Human herpesvirus-8 infection and Kaposi's sarcoma after liver and kidney transplantation in different geographical areas of Spain.. Transpl Immunol, 2006. 17 (1)(1): p. 65-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17157220/* Piselli, P, Busnach, G, Citterio, F, Frigerio, M, Arbustini, E, Burra, P, et.al. Risk of Kaposi sarcoma after solid-organ transplantation: multicenter study in 4,767 recipients in Italy, 1970-2006.. Transplant Proc, 2009. 41 (4)(4): p. 1227-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19460525/. Der Verlauf ist in der Regel aggressiv mit Befall der Lymphknoten, Schleimhäute und der viszeralen Organe * Marcelin, AG, Roque-Afonso, AM, Hurtova, M, Dupin, N, Tulliez, M, Sebagh, M, et.al. Fatal disseminated Kaposi's sarcoma following human herpesvirus 8 primary infections in liver-transplant recipients.. Liver Transpl, 2004. 10 (2)(2): p. 295-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14762870/* Pozo, F, Tenorio, A, de la Mata, M, de Ory, F, Torre-Cisneros, J, Persistent human herpesvirus 8 viremia before Kaposi's sarcoma development in a liver transplant recipient.. Transplantation, 2000. 70 (2)(2): p. 395-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10933172/* Kadry, Z, Bronsther, O, Fung, JJ, Kaposi's sarcoma in liver transplant recipients on FK506.. Transplantation, 1998. 65 (8)(8): p. 1140., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9583882/* Dollard, SC, Douglas, D, Basavaraju, SV, Schmid, DS, Kuehnert, M, Aqel, B, Donor-derived Kaposi's sarcoma in a liver-kidney transplant recipient.. Am J Transplant, 2018. 18 (2)(2): p. 510-513., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941319/* Di Benedetto, F, Di Sandro, S, De Ruvo, N, Berretta, M, Masetti, M, Montalti, R, et.al. Kaposi's sarcoma after liver transplantation.. J Cancer Res Clin Oncol, 2008. 134 (6)(6): p. 653-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17922290/* Barozzi, P, Luppi, M, Facchetti, F, Mecucci, C, Alù, M, Sarid, R, et.al. Post-transplant Kaposi sarcoma originates from the seeding of donor-derived progenitors.. Nat Med, 2003. 9 (5)(5): p. 554-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12692543/* Antman, K, Chang, Y, Kaposi's sarcoma.. N Engl J Med, 2000. 342 (14)(14): p. 1027-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10749966/. Die Behandlung eines Kaposi-Sarkoms besteht aus der Reduzierung der Immunsuppression, des Wechsels von einem Calcineurin-Inhibitor auf einen mTor-Inhibitor, Applikation von Virustatika und/oder ggf. Chemotherapie * Riva, G, Luppi, M, Barozzi, P, Forghieri, F, Potenza, L, How I treat HHV8/KSHV-related diseases in posttransplant patients.. Blood, 2012. 120 (20)(20): p. 4150-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22968461/.
Toxoplasmose (R3): Anders als im Rahmen einer Herztransplantation, bei der die Toxoplasmose Prophylaxe eine Standardpraxis bei seronegativen Empfängern von seropositiven Spenderorganen (D+/R-) darstellt, gibt es keinen Konsens bezüglich der Prophylaxe bei Nicht-Herztransplantat-Empfängern. In einer kürzlich durchgeführten Analyse von 31 Fallberichten einer Toxoplasmose bei transplantierten Patienten, machten die Empfänger von Nieren- und Lebertransplantaten 90 % der Fälle aus. Von 16 Empfängern mit ausreichenden Informationen galten 10 (63 %) als Donor-assoziierte Toxoplasmose. Fast alle Empfänger hatten keine Prophylaxe erhalten. Eine Posttransplantationsprophylaxe sollte in der Gruppe mit dem höchsten Risiko (D+/R-) in Betracht gezogen werden, erfolgt ohnehin jedoch im Rahmen der empfohlenen PJP-Prophylaxe Trimethoprim / Sulfamethoxazol * Rogers, NM, Peh, CA, Faull, R, Pannell, M, Cooper, J, Russ, GR, Transmission of toxoplasmosis in two renal allograft recipients receiving an organ from the same donor.. Transpl Infect Dis, 2008. 10 (1)(1): p. 71-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17605745/* Fernàndez-Sabé, N, Cervera, C, Fariñas, MC, Bodro, M, Muñoz, P, Gurguí, M, et.al. Risk factors, clinical features, and outcomes of toxoplasmosis in solid-organ transplant recipients: a matched case-control study.. Clin Infect Dis, 2012. 54 (3)(3): p. 355-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22075795/* Dhakal, R, Gajurel, K, Montoya, JG, Toxoplasmosis in the non-orthotopic heart transplant recipient population, how common is it? Any indication for prophylaxis?. Curr Opin Organ Transplant, 2018. 23 (4)(4): p. 407-416., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29878911/.
Trypanosoma cruzi (Chagas-Krankheit) (R3): Die Chagas-Krankheit zählt zu den Tropenkrankheiten und ist in den Ländern Lateinamerikas endemisch. Die WHO geht aktuell von ca. 6-7 Millionen infizierten Menschen und 10.000 Todesfällen weltweit aus * WHO, World Chagas Disease Day: finding and reporting every case, 2022.. Durch eine zunehmende Migration aus den Ländern Lateinamerikas leben geschätzt 68.000 bis 121.000 infizierte Menschen in Europa * Basile, L, Jansa, JM, Carlier, Y, Salamanca, DD, Angheben, A, Bartoloni, A, et.al. Chagas disease in European countries: the challenge of a surveillance system.. Euro Surveill, 2011. 16 (37)(37):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21944556/. Bei Spendern mit lateinamerikanischer Herkunft sollte an eine mögliche Infektion mit Trypanosoma cruzi gedacht werden und eine serologische Diagnostik als Screening erfolgen. Lebertransplantate von Spendern, die seropositiv für den Parasiten Trypanosoma cruzi sind, können für eine Transplantation in Betracht gezogen werden * Altclas, JD, Barcan, L, Nagel, C, Lattes, R, Riarte, A, Organ transplantation and Chagas disease.. JAMA, 2008. 299 (10)(10): p. 1134; author reply 1134-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18334687/ Trypanosoma cruzi kann nach einer Infektion für einen längeren Zeitraum asymptomatisch bleiben. Zu den Symptomen gehört Fieber, oft verbunden mit einem schmerzhaften, erythematösen Ausschlag. Empfänger, die ein Organ von einem Trypanosoma cruzi seropositiven Spender erhalten haben, sollten regelmäßig nach der Transplantation auf Parasitämie untersucht werden und, falls erforderlich entsprechend behandelt werden * Chin-Hong, PV, Schwartz, BS, Bern, C, Montgomery, SP, Kontak, S, Kubak, B, et.al. Screening and treatment of chagas disease in organ transplant recipients in the United States: recommendations from the chagas in transplant working group.. Am J Transplant, 2011. 11 (4)(4): p. 672-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21401868/. In kleinen Fallserien mit Nierentransplantation von seropositiven Spender für seronegative Empfänger, die nach der Transplantation eine Prophylaxe mit Benznidazol erhielten, konnte eine Transmission verhindert werden * D'Albuquerque, LA, Gonzalez, AM, Filho, HL, Copstein, JL, Larrea, FI, Mansero, JM, et.al. Liver transplantation from deceased donors serologically positive for Chagas disease.. Am J Transplant, 2007. 7 (3)(3): p. 680-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217440/* Sousa, AA, Lobo, MC, Barbosa, RA, Bello, V, Chagas seropositive donors in kidney transplantation.. Transplant Proc, 2004. 36 (4)(4): p. 868-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15194296/.
Echinokokkose (R4): Es gibt bisher lediglich vier Fallberichte über die Verwendung von Leber-Allografts mit isolierten Echinokokkuszysten * Patrono, D, Tandoi, F, Rizza, G, Catalano, G, Mirabella, S, Celoria, P, et.al. Liver transplantation with an uncommon full right hemiliver graft after hydatid cysts resection: Case report and review of the literature.. Transpl Infect Dis, 2017. 19 (3)(3):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28244199/* Jiménez Romero, C, Moreno González, E, García García, I, Loinaz Segurola, C, González Pinto, I, Gómez Sanz, R, et.al. Successful transplantation of a liver graft with a calcified hydatid cyst after back-table resection.. Transplantation, 1995. 60 (8)(8): p. 883-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7482754/* Eris, C, Akbulut, S, Sakcak, I, Kayaalp, C, Ara, C, Yilmaz, S, Liver transplant with a marginal donor graft containing a hydatid cyst--a case report.. Transplant Proc, 2013. 45 (2)(2): p. 828-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23498829/* Bein, T, Haerty, W, Haller, M, Forst, H, Pratschke, E, Organ selection in intensive care: transplantation of a liver allograft, including calcified cyst of Echinococcus granularis.. Intensive Care Med, 1993. 19 (3)(3): p. 182., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8315130/. In zwei Fällen erfolgte im Rahmen der Transplantation eine simultane Resektion der Echinokokkus-Zysten (E. multilocularis). Post transplantationem gab es bei den Empfängern keine Anhaltspunkte für eine positive Echinokokkus-Serologie bzw. erneutes Wachstum der Zyste * Jiménez-Romero, C, Clemares-Lama, M, Manrique-Municio, A, García-Sesma, A, Calvo-Pulido, J, Moreno-González, E, Long-term results using old liver grafts for transplantation: sexagenerian versus liver donors older than 70 years.. World J Surg, 2013. 37 (9)(9): p. 2211-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23703639/* Patrono, D, Tandoi, F, Rizza, G, Catalano, G, Mirabella, S, Celoria, P, et.al. Liver transplantation with an uncommon full right hemiliver graft after hydatid cysts resection: Case report and review of the literature.. Transpl Infect Dis, 2017. 19 (3)(3):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28244199/. In einem weiteren Fallbericht wurde ein Organ mit einer kalzifizierten Echinokokkus-Zyste transplantiert. In einem Beobachtungszeitraum von 3 Jahren traten bei dem Empfänger keine assoziierten Komplikationen auf * Eris, C, Akbulut, S, Sakcak, I, Kayaalp, C, Ara, C, Yilmaz, S, Liver transplant with a marginal donor graft containing a hydatid cyst--a case report.. Transplant Proc, 2013. 45 (2)(2): p. 828-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23498829/. Es gibt bisher keine beschriebenen Fälle, in denen die Organe eines mit alveolärer Echinokokkose infizierten Patienten zur Transplantation verwendet wurden. Aufgrund der spärlichen Evidenz lassen sich keine klaren Empfehlungen hinsichtlich der Verwendung von Echinokokkus-infizierten Leber-Allografts ableiten, so dass ein mit Hydatidzysten infiziertes Organ nicht zur Transplantation verwendet werden sollte. In Einzelfällen kann von dieser Empfehlung abgewichen werden, wenn es sich um Echincoccus multilocularis handelt und die Zysten lokalisiert, inaktiv und verkalkt sind, so dass eine radikale Entfernung vor der Transplantation möglich ist.
Amöben-Meningoenzephalitis (Naegleria fowleri) (R3): Spender mit einer Amöben-Meningoenzephalitis verursacht durch Naegleria fowleri haben ein niedriges Übertragungsrisiko und können verwendet werden * Bennett, WM, Nespral, JF, Rosson, MW, McEvoy, KM, Use of organs for transplantation from a donor with primary meningoencephalitis due to Naegleria fowleri.. Am J Transplant, 2008. 8 (6)(6): p. 1334-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18444934/.
Leishmaniose (R4): Die viszerale und kutane Leishmaniose gehören zu den Protozonen Erkrankungen und werden durch die weiblichen Sandmücken der Gattung Phlebotomus und Lutzomyia übertragen. In 2015 wurden in Deutschland insgesamt 16 Fälle von kutaner Leishmaniose und ein Fall von viszeraler Leishmaniose gemeldet. Die kutanen Leishmaniose-Fälle verteilten sich auf folgende Infektionsländer: Syrien 6 Fälle, Tunesien 4, Spanien (Mallorca) 2, Israel 2, sowie Brasilien und Peru jeweils ein Fall. Mallorca ist als Infektionsort für den einen Fall der viszeralen Leishmaniose dokumentiert * RKI, Epidemiologisches Bulletin Nr. 39. In., 2016.. Bei der viszeralen Form ist eine Infizierung der inneren Organe wie Leber, Milz oder Knochenmark möglich * RKI, Epidemiologisches Bulletin Nr. 39. In., 2016. * Antinori, S, Cascio, A, Parravicini, C, Bianchi, R, Corbellino, M, Leishmaniasis among organ transplant recipients.. Lancet Infect Dis, 2008. 8 (3)(3): p. 191-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18291340/* Campos-Varela, I, Len, O, Castells, L, Tallada, N, Ribera, E, Dopazo, C, et.al. Visceral leishmaniasis among liver transplant recipients: an overview.. Liver Transpl, 2008. 14 (12)(12): p. 1816-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19025932/* Gajurel, K, Dhakal, R, Deresinski, S, Leishmaniasis in solid organ and hematopoietic stem cell transplant recipients.. Clin Transplant, 2017. 31 (1)(1):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27801541/. Angesicht der begrenzten Daten über eine Donor-assoziierte Infektion des Empfängers, wird ein Screening von potentiellen Organspendern nicht empfohlen, dies gilt auch, wenn die potentiellen Spender aus Endemie-Gebieten stammen * Gajurel, K, Dhakal, R, Deresinski, S, Leishmaniasis in solid organ and hematopoietic stem cell transplant recipients.. Clin Transplant, 2017. 31 (1)(1):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27801541/* Schwartz, BS, Mawhorter, SD, Parasitic infections in solid organ transplantation.. Am J Transplant, 2013. 13 Suppl 4 (): p. 280-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23465021/* Clemente, WT, Rabello, A, Faria, LC, Peruhype-Magalhães, V, Gomes, LI, da Silva, TA, et.al. High prevalence of asymptomatic Leishmania spp. infection among liver transplant recipients and donors from an endemic area of Brazil.. Am J Transplant, 2014. 14 (1)(1): p. 96-101., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24369026/* Clemente, WT, Mourão, PHO, Lopez-Medrano, F, Schwartz, BS, García-Donoso, C, Torre-Cisneros, J, Visceral and Cutaneous Leishmaniasis Recommendations for Solid Organ Transplant Recipients and Donors.. Transplantation, 2018. 102 (2S Suppl 2)(2S Suppl 2): p. S8-S15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29381573/.
Schistosomiasis (R3): Die Schistosomiasis gehört zu den parasitären Erkrankungen der Gattung Trematoden und ist in den tropischen und subtropischen Regionen der Erde endemisch. Es gibt mehrere Fallberichte über erfolgreiche Transplantationen von mit Schistosomen infizierten Spendern mit guten Langzeitergebnissen der Empfänger * Vincenzi, R, Neto, JS, Fonseca, EA, Pugliese, V, Leite, KR, Benavides, MR, et.al. Schistosoma mansoni infection in the liver graft: The impact on donor and recipient outcomes after transplantation.. Liver Transpl, 2011. 17 (11)(11): p. 1299-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21504049/, * Kayler, LK, Rudich, SM, Merion, RM, Orthotopic liver transplantation from a donor with a history of schistosomiasis.. Transplant Proc, 2003. 35 (8)(8): p. 2974-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14697953/* Andraus, W, Pugliese, V, Pecora, R, D'Albuquerque, LA, Intentional use of Schistosoma mansoni-infected grafts in living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2012. 18 (7)(7): p. 867-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22454280/* Pungpapong, S, Krishna, M, Abraham, SC, Keaveny, AP, Dickson, RC, Nakhleh, RE, Clinicopathologic findings and outcomes of liver transplantation using grafts from donors with unrecognized and unusual diseases.. Liver Transpl, 2006. 12 (2)(2): p. 310-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16447189/. Insgesamt deuten die veröffentlichten Daten darauf hin, dass das Risiko einer Transmission im Rahmen einer Lebertransplantation gering ist. Da die Infektion häufig asymptomatisch verläuft, wird die Diagnose einer Schistosomiasis nicht selten im Rahmen der perioperativen Leberbiopsie (Nullbiopsie) mit Nachweis einer granulomatösen Entzündung und Nachweis von Schistosomen Eiern gestellt. Da die langfristigen Ergebnisse infizierter transplantierter Organe gut sind * Vincenzi, R, Neto, JS, Fonseca, EA, Pugliese, V, Leite, KR, Benavides, MR, et.al. Schistosoma mansoni infection in the liver graft: The impact on donor and recipient outcomes after transplantation.. Liver Transpl, 2011. 17 (11)(11): p. 1299-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21504049/* Kayler, LK, Rudich, SM, Merion, RM, Orthotopic liver transplantation from a donor with a history of schistosomiasis.. Transplant Proc, 2003. 35 (8)(8): p. 2974-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14697953/* Andraus, W, Pugliese, V, Pecora, R, D'Albuquerque, LA, Intentional use of Schistosoma mansoni-infected grafts in living donor liver transplantation.. Liver Transpl, 2012. 18 (7)(7): p. 867-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22454280/* Pungpapong, S, Krishna, M, Abraham, SC, Keaveny, AP, Dickson, RC, Nakhleh, RE, Clinicopathologic findings and outcomes of liver transplantation using grafts from donors with unrecognized and unusual diseases.. Liver Transpl, 2006. 12 (2)(2): p. 310-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16447189/, gehen die Empfehlungen der Fachgesellschaften aus endemischen Gebieten dahin, eine Organspende eines infizierten Spenders nicht auszuschließen * Camargo, LFA, Kamar, N, Gotuzzo, E, Wright, AJ, Schistosomiasis and Strongyloidiasis Recommendations for Solid-Organ Transplant Recipients and Donors.. Transplantation, 2018. 102 (2S Suppl 2)(2S Suppl 2): p. S27-S34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29381575/.
Es wird ein Screening der Spender aus endemischen Regionen empfohlen, auch wenn sie in ein nicht-endemisches Land wie Deutschland ausgewandert sind, da die Schistosomen Würmer bis zu 5 Jahre alt werden können und so lange im infizierten Spender persistieren können. Im Falle einer positiven Infektionsserologie sollten die Spender vor der Organentnahme mit einer Einzeldosis Praziquantel behandelt werden. Ein Monitoring des Empfängers wird mittels intermittierender Stuhlmikroskopie für Schistosoma-Eier oder einer Serologie empfohlen. Eine präventive Behandlung von Empfängern ist nicht angezeigt, da Praziquantel keinen Einfluss auf die Eier oder die unreifen Würmer hat, die normalerweise in der Leber vorkommen. Nur wenn es zu einer Ausscheidung von Eiern oder wenn es zu einer Serokonversion kommt, sollten die Empfänger mit Praziquantel behandelt werden.
Pilzinfektionen (R3): Eine Übertragung von Pilzinfektionen (offen, latent oder unerkannt) von einem infizierten Spender tritt selten auf * Morris, MI, Fischer, SA, Ison, MG, Infections transmitted by transplantation.. Infect Dis Clin North Am, 2010. 24 (2)(2): p. 497-514., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20466280/. Dennoch zeigt eine wachsende Zahl von Fallberichten, dass Spender-assoziierte Pilzinfektionen eine signifikante Komplikation darstellen können, die mit einer erhöhten Morbidität und Rate an Transplantatversagen verbunden ist * Ison, MG, Hager, J, Blumberg, E, Burdick, J, Carney, K, Cutler, J, et.al. Donor-derived disease transmission events in the United States: data reviewed by the OPTN/UNOS Disease Transmission Advisory Committee.. Am J Transplant, 2009. 9 (8)(8): p. 1929-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19538493/* Sun, HY, Alexander, BD, Lortholary, O, Dromer, F, Forrest, GN, Lyon, GM, et.al. Unrecognized pretransplant and donor‐derived cryptococcal disease in organ transplant recipients.. Clin Infect Dis, 2010. 51 (9)(9): p. 1062-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20879857/* Baddley, JW, Schain, DC, Gupte, AA, Lodhi, SA, Kayler, LK, Frade, JP, et.al. Transmission of Cryptococcus neoformans by Organ Transplantation.. Clin Infect Dis, 2011. 52 (4)(4): p. e94-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21220771/* Baddley, JW, Andes, DR, Marr, KA, Kontoyiannis, DP, Alexander, BD, Kauffman, CA, et.al. Factors associated with mortality in transplant patients with invasive aspergillosis.. Clin Infect Dis, 2010. 50 (12)(12): p. 1559-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20450350/* Albano, L, Bretagne, S, Mamzer-Bruneel, MF, Kacso, I, Desnos-Ollivier, M, Guerrini, P, et.al. Evidence that graft-site candidiasis after kidney transplantation is acquired during organ recovery: a multicenter study in France.. Clin Infect Dis, 2009. 48 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19090753/. Candida spp., endemische Mykosen (insbesondere Coccidioides immitis) und Kryptokokken gehören zu den häufigsten Spender-assoziierten Pilzinfektionen und sind mit einer erhöhten Morbidität und Rate an Transplantatversagen verbunden. Allerdings scheint eine Übertragung häufiger durch eine sekundäre Verunreinigung des Organs im Rahmen der Organentnahme und Konservierung aufzutreten. So sollte ein positiver Nachweis von Candida spp. in Konservierungslösung immer eine Behandlung im Empfänger bedingen. In den meisten Transplantationszentren erhalten die Empfänger im Rahmen der Prophylaxe nach Transplantation eine Therapie mit Azol-Antimykotika, die eine Transmissionswahrscheinlichkeit weiter verringern. Eine angepasste Dosierung und engmaschige Überwachung von Medikamentenspiegeln ist jedoch notwendig, da Azole Medikamenteninteraktionen mit Calcineurin-Inhibitoren und mTor-Inhibitoren aufweisen * Singh, N, Huprikar, S, Burdette, SD, Morris, MI, Blair, JE, Wheat, LJ, Donor-derived fungal infections in organ transplant recipients: guidelines of the American Society of Transplantation, infectious diseases community of practice.. Am J Transplant, 2012. 12 (9)(9): p. 2414-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22694672/.
Multi-resistente Bakterien (R4): Mit dem Aufkommen multiresistenter Bakterien im Krankenhausumfeld werden immer mehr potenzielle Spender multiresistenten Bakterien auf der Intensivstation ausgesetzt, die dann durch eine Organtransplantation auf die Empfänger übertragen werden können. Die Verwendung von Organen, die mit multiresistenten Bakterien kolonisiert oder infiziert sind, ist ein relevantes und umstrittenes Thema. Es gibt keine ausreichende Evidenz die für oder gegen die Verwendung solcher Organe spricht * Sifri, CD, Ison, MG, Highly resistant bacteria and donor-derived infections: treading in uncharted territory.. Transpl Infect Dis, 2012. 14 (3)(3): p. 223-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22676635/* Simkins, J, Muggia, V, Favorable outcome in a renal transplant recipient with donor-derived infection due to multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa.. Transpl Infect Dis, 2012. 14 (3)(3): p. 292-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22093290/. Wenn es zu einer Transmission in den Empfänger kommt, muss von einer erhöhten Morbidität beim Empfänger ausgegangen werden * Bergamasco, MD, Barroso Barbosa, M, de Oliveira Garcia, D, Cipullo, R, Moreira, JC, Baia, C, et.al. Infection with Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing K. pneumoniae in solid organ transplantation.. Transpl Infect Dis, 2012. 14 (2)(2): p. 198-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22093103/* Grundmann, H, Glasner, C, Albiger, B, Aanensen, DM, Tomlinson, CT, Andrasević, AT, et.al. Occurrence of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in the European survey of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE): a prospective, multinational study.. Lancet Infect Dis, 2017. 17 (2)(2): p. 153-163., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27866944/.
Von besonderer Bedeutung sind Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE), multi-resistente Pseudomonas aeruginosa, „Extended spectrum ß-lactamase“ (ESBL) produzierende Enterobakterien, Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae und andere.
Carbapenem-resistente Enterobakterien. In einer italienischen Studie wurde die Häufigkeit von Carbapenem-resistenten Gramm-negativen Bakterien bei 0,63 Kulturen pro 1000 Empfänger Tage dokumentiert (49 Isolate von insgesamt 887 Empfängern). Eine Carbapenem-Resistenz war bei Klebsiella spp. Isolaten/Kulturen am häufigsten (49 %). Darüber hinaus konnte eine deutlich höhere Letalitätsrate um den Faktor 10 bei Empfängern mit einer Infektion mit Carbapenem-resistenten Gramm-negativen Bakterien dokumentiert werden * Lanini, S, Costa, AN, Puro, V, Procaccio, F, Grossi, PA, Vespasiano, F, et.al. Incidence of carbapenem-resistant gram negatives in Italian transplant recipients: a nationwide surveillance study.. PLoS One, 2015. 10 (4)(4): p. e0123706., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25835018/.
Spenderbezogene Risikofaktoren für eine Infektion oder Kolonisation durch multi-resistente Bakterien sind ein langer Krankenhausaufenthalt (7 Tage oder länger), Verwendung von Vasopressoren und die Notwendigkeit einer kardiopulmonalen Reanimation * Wu, TJ, Lee, CF, Chou, HS, Yu, MC, Lee, WC, Suspect the donor with potential infection in the adult deceased donor liver transplantation.. Transplant Proc, 2008. 40 (8)(8): p. 2486-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18929774/* Watkins, AC, Vedula, GV, Horan, J, Dellicarpini, K, Pak, SW, Daly, T, et.al. The deceased organ donor with an "open abdomen": proceed with caution.. Transpl Infect Dis, 2012. 14 (3)(3): p. 311-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22283979/.
Das Fehlen dieser Risikofaktoren schließt jedoch eine nosokomiale Infektion/Kolonisation mit multi-resistenten Bakterien nicht aus, wie bei einem Fall von carbapenemresistenter A. baumannii Übertragung von einem Spender mit einem Krankenhausaufenthalt von nur 2 Tagen * Martins, N, Martins, IS, de Freitas, WV, de Matos, JA, Magalhães, AC, Girão, VB, et.al. Severe infection in a lung transplant recipient caused by donor-transmitted carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii.. Transpl Infect Dis, 2012. 14 (3)(3): p. 316-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22168176/.
Saisonale Influenza (R4): In Deutschland wurden zur Grippesaison zwischen der 40. und 20. Kalenderwoche 2017/2018 ca. 334.000 Influenza Fälle labordiagnostisch registriert, welche zu 60.000 Hospitalisierungen in diesem Zeitraum führten * Buda S, Prahm K, Dürrwald R, Biere B, Schilling J, Buchholz U, an der Heiden M, Haas W, Bericht zur Epidemiologie der Influenza in Deutschland Saison 2017/18. Robert-Kopch-Institut, 2018.. Die Arbeitsgemeinschaft Influenza des Robert Koch Instituts führt eine kontinuierliche Influenzasurveillance in Deutschland durch. Das Ziel ist eine zeitnahe ganzjährige Überwachung und Berichterstattung des Verlaufs und der Stärke der Aktivität akuter Atemwegserkrankungen, wobei die Influenza-Aktivität und die spezifischen Merkmale der jeweils zirkulierenden Influenzaviren im unmittelbaren Fokus stehen. Die Daten, die zwischen der 40. und 20. Kalenderwoche wöchentlich erhoben werden, bilden eine Grundlage für zielgerechte und evidenzbasierte Empfehlungen zur Prävention und Therapie der Influenza * Buda S, Prahm K, Dürrwald R, Biere B, Schilling J, Buchholz U, an der Heiden M, Haas W, Bericht zur Epidemiologie der Influenza in Deutschland Saison 2017/18. Robert-Kopch-Institut, 2018..
Basierend auf der Annahme, dass ca. bis zu 10 % der Bevölkerung während einer Grippesaison (~8 Wochen) infiziert sind, besteht bei einem potentiellen Organspender die Möglichkeit von etwa 1 % bis 2 % einer Influenza Infektion und somit auch einer Transmission * Meylan, PR, Aubert, JD, Kaiser, L, Influenza transmission to recipient through lung transplantation.. Transpl Infect Dis, 2007. 9 (1)(1): p. 55-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17313474/. Im Allgemeinen können solide Organe von Spendern mit Grippeinfektion jedoch sicher verwendet werden mit Ausnahme von Lungentransplantaten, da Influenzaviren (mit Ausnahme des H1N1-Virus) im Allgemeinen keine anderen Organe außer der Lunge infizieren. Eine Transmission auf den Empfänger ist daher als sehr gering einzustufen * Smith, CJ, McCulloch, MA, Shirley, DA, L'Ecuyer, TJ, Pediatric heart transplantation from an influenza B-positive donor.. Pediatr Transplant, 2019. 23 (2)(2): p. e13353., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30623994/* Halliday, N, Wilmore, S, Griffiths, PD, Neuberger, J, Thorburn, D, Risk of transmission of H1N1 influenza by solid organ transplantation in the United Kingdom.. Transplantation, 2012. 93 (5)(5): p. 551-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22245874/* Cockbain, AJ, Jacob, M, Ecuyer, C, Hostert, L, Ahmad, N, Transplantation of solid organs procured from influenza A H1N1 infected donors.. Transpl Int, 2011. 24 (12)(12): p. e107-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21954984/* White, SL, Rawlinson, W, Boan, P, Sheppeard, V, Wong, G, Waller, K, et.al. Infectious Disease Transmission in Solid Organ Transplantation: Donor Evaluation, Recipient Risk, and Outcomes of Transmission.. Transplant Direct, 2019. 5 (1)(1): p. e416., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30656214/.
Arboviren (R4): Zu den Arboviren gehören Dengue, Chikungunya und Zika, welche in den tropischen und subtropischen Regionen der Erde beheimatet sind. Seit 2004 erfolgt eine weltweite Ausbreitung der Infektionen durch zunehmende Verbreitung des Vektors Aedes aegypti (Mosquito). 2007 kam es u.a. zu einer Transmission von Chikungunya in Italien * Rezza, G, Nicoletti, L, Angelini, R, Romi, R, Finarelli, AC, Panning, M, et.al. Infection with chikungunya virus in Italy: an outbreak in a temperate region.. Lancet, 2007. 370 (9602)(9602): p. 1840-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18061059/. Auch in Regionen der USA ist es bereits zu Infektionen mit Chikungunya gekommen * Chikungunya Virus. [https://www.cdc.gov/chikungunya/geo/united-states-2014.html], -.. Obwohl bisher keine Fälle von Donor-assoziierten Transmissionen berichtet worden sind, sollten potenzielle Spender aus nicht endemischen Gebieten wie Europa auf das Expositionsrisiko wie eine kürzlich vorausgegangene Reise in ein Endemie Gebiet überprüft werden. Zu beachten ist, dass eine Virämie zwischen 4 Tagen und 3 Wochen nach einem Mosquito-Stich vorhanden sein kann. Eine Übertragung ist denkbar durch Blut, Gewebe oder eine Transplantation. In einer Fallserie wurde eine Infektion mit Chikungunya bei 4 von 12 Hornhauttransplantaten von potenziellen Hornhautspendern berichtet * Gallian, P, de Lamballerie, X, Salez, N, Piorkowski, G, Richard, P, Paturel, L, et.al. Prospective detection of chikungunya virus in blood donors, Caribbean 2014.. Blood, 2014. 123 (23)(23): p. 3679-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24904107/. Für Zika sind bisher keine Donor-assoziierten Transmissionen berichtet. Auch für Zika und Gelbfieber gilt, dass potentielle Spender aus nicht endemischen Gebieten hinsichtlich einer vorausgegangenen Reise in ein Endemie Gebiet überprüft werden sollten, denn das potenzielle Risiko einer Übertragung durch Bluttransfusion oder Transplantation von Organen und Geweben ist von Bedeutung. Darüber hinaus sind die meisten Menschen mit einer Zika-Infektion asymptomatisch, welches das Risiko einer Übertragung von Spendern mit unerkannter Infektion erhöht.
Strongyloides stercoralis (R4): Strongyloides stercoralis gehört zu den Nematoden. Schätzungsweise gibt es weltweit 100 Millionen infizierte Menschen, bei denen die Infektion in der Regel asymptomatisch verläuft * MacGuire, JG, Christe, KL, Yee, JL, Kalman-Bowlus, AL, Lerche, NW, Serologic evaluation of clinical and subclinical secondary hepatic amyloidosis in rhesus macaques (Macaca mulatta).. Comp Med, 2009. 59 (2)(2): p. 168-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19389309/* Olsen, A, van Lieshout, L, Marti, H, Polderman, T, Polman, K, Steinmann, P, et.al. Strongyloidiasis--the most neglected of the neglected tropical diseases?. Trans R Soc Trop Med Hyg, 2009. 103 (10)(10): p. 967-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19328508/* Transmission of Strongyloides stercoralis through transplantation of solid organs--Pennsylvania, 2012.. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2013. 62 (14)(14): p. 264-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23575239/. Eine Donor-assoziierte Infektion mit Strongyloides stercoralis-Infektion nach Organtransplantation ist ungewöhnlich. Infolge der notwendigen Immunsuppression kann es jedoch zur schweren Formen der Strongyloidiasis-Infektion kommen * MacGuire, JG, Christe, KL, Yee, JL, Kalman-Bowlus, AL, Lerche, NW, Serologic evaluation of clinical and subclinical secondary hepatic amyloidosis in rhesus macaques (Macaca mulatta).. Comp Med, 2009. 59 (2)(2): p. 168-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19389309/* Olsen, A, van Lieshout, L, Marti, H, Polderman, T, Polman, K, Steinmann, P, et.al. Strongyloidiasis--the most neglected of the neglected tropical diseases?. Trans R Soc Trop Med Hyg, 2009. 103 (10)(10): p. 967-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19328508/* Abanyie, FA, Gray, EB, Delli Carpini, KW, Yanofsky, A, McAuliffe, I, Rana, M, et.al. Donor-derived Strongyloides stercoralis infection in solid organ transplant recipients in the United States, 2009-2013.. Am J Transplant, 2015. 15 (5)(5): p. 1369-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25703251/. Eine Meta-Analyse aus 2016 konnte bisher 27 dokumentierte Fälle weltweit identifizieren, hiervon 5 in Westeuropa. In der Regel erfolgte die Transmission durch Spender aus endemischen Gebieten * Kim, JH, Kim, DS, Yoon, YK, Sohn, JW, Kim, MJ, Donor-Derived Strongyloidiasis Infection in Solid Organ Transplant Recipients: A Review and Pooled Analysis.. Transplant Proc, 2016. 48 (7)(7): p. 2442-2449., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27742318/. Angesicht der begrenzten Daten über eine Donor-assoziierte Infektion des Empfängers, wird ein Screening von potenziellen Organspendern nicht empfohlen, dies gilt auch, wenn die potentiellen Spender aus Endemie-Gebieten stammen.
Humanes T-Zell-Lymphotrophes Virus (HTLV) (R4): Die Häufigkeit der HTLV Typ-I oder Typ-II (HTLV-I/II) Infektion ist in non- endemischen Gebieten sehr gering und liegt bei weniger als 1 %. Nur HTLV-I ist mit der T-Zell-Leukämie bzw. dem adulten T-Zell Lymphom (ATLL) und der tropischen Paraparese assoziiert. Bei infizierten Personen liegt das Lebenszeitrisiko der Entwicklung einer ATLL bei 2 % bis 5 % und der Entwicklung der tropischen Paraparese bei 1 % bis 2 %. Es gibt zwar Berichte über die Transmission von HTLV-1 auf sechs Organempfänger, jedoch kam es nur bei einem Empfänger zu einer manifesten Infektion * Armstrong, MJ, Corbett, C, Rowe, IA, Taylor, GP, Neuberger, JM, HTLV-1 in solid-organ transplantation: current challenges and future management strategies.. Transplantation, 2012. 94 (11)(11): p. 1075-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23060278/ * Comission E, 7th edition Guide to the quality and safety of Organs for transplantation, 2018.. Aufgrund der spärlichen Datenlage insbesondere in Ländern mit einer geringen Prävalenz von HTLV-Infektionen (wie z.B. Deutschland, USA) besteht keine Notwendigkeit der Testung des HTLV-Status des Spenders * Armstrong, MJ, Corbett, C, Rowe, IA, Taylor, GP, Neuberger, JM, HTLV-1 in solid-organ transplantation: current challenges and future management strategies.. Transplantation, 2012. 94 (11)(11): p. 1075-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23060278/, * Comission E, 7th edition Guide to the quality and safety of Organs for transplantation, 2018..
Malaria (R4): Eine Transmission von Malaria im Rahmen einer Transplantation wird in wenigen Fällen für Nieren-, Leber-, Herz- und Knochenmarks-Transplantationen berichtet * Fischer, L, Sterneck, M, Claus, M, Costard-Jäckle, A, Fleischer, B, Herbst, H, et.al. Transmission of malaria tertiana by multi-organ donation.. Clin Transplant, 1999. 13 (6)(6): p. 491-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10617239/* Martín-Dávila, P, Norman, F, Fortún-Abete, J, Píris, M, Lovatti, R, Rubio, JM, et.al. Donor-derived multiorgan transmission of mixed P. malariae and P. ovale infection: Impact of globalization on post-transplant infections.. Transpl Infect Dis, 2018. 20 (5)(5): p. e12938., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29863799/* Mejia, GA, Alvarez, CA, Pulido, HH, Ramírez, B, Cardozo, C, Suárez, Y, et.al. Malaria in a liver transplant recipient: a case report.. Transplant Proc, 2006. 38 (9)(9): p. 3132-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17112918/. Das Blut-Ausspülen des Organs während der Transplantation reicht möglicherweise nicht aus, um infizierte Erythrozyten im Organ zu beseitigen. Auch die anschließende Kalte-Ischämie Zeit im Rahmen des Transports des Organs zum Transplantationszentrum hat vermutlich keine Auswirkung, da Plasmodium-Spezies in der Lage sind, mehr als 24 Stunden im Blut bei 4° C zu überleben. Im Rahmen der Spenderevaluation sollte bei Spendern aus endemischen Gebieten bzw. im Falle einer vorausgegangenen Reise in ein Endemiegebiet und entsprechender Klinik für eine Malaria Infektion eine Testung mittels Blutausstrich erfolgen.
Tabelle 33: Nebenwirkungen von Immunsuppressiva
| Calcineurininhibitoren | Purinanaloga | IL2-Rezeptorantagonisten und depletierende Antikörper | mTOR-Inhibitoren | |
| Allgemein |
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Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als 1 von 10 Behandelten) |
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| Häufige Nebenwirkungen (bis zu 1 von 10 Behandelten) |
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Gelegentliche Nebenwirkungen (bis zu 1 von 100 Behandelten) |
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Seltene Nebenwirkungen (bis zu 1 von 1000 Behandelten) |
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Sehr seltene Nebenwirkungen (1 von 10000 Behandelten) |
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Über Fachinformation hinausgehende Literatur | * McAlister, VC, Haddad, E, Renouf, E, Malthaner, RA, Kjaer, MS, Gluud, LL, Cyclosporin versus tacrolimus as primary immunosuppressant after liver transplantation: a meta-analysis.. Am J Transplant, 2006. 6 (7)(7): p. 1578-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16827858/* McAlister, VC, Haddad, E, Renouf, E, Malthaner, RA, Kjaer, MS, Gluud, LL, Cyclosporin versus tacrolimus as primary immunosuppressant after liver transplantation: a meta-analysis.. Am J Transplant, 2006. 6 (7)(7): p. 1578-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16827858/* Haddad, EM, McAlister, VC, Renouf, E, Malthaner, R, Kjaer, MS, Gluud, LL, Cyclosporin versus tacrolimus for liver transplanted patients.. Cochrane Database Syst Rev, 2006. 2006 (4)(4): p. CD005161., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054241/ | * Fischer, L, Klempnauer, J, Beckebaum, S, Metselaar, HJ, Neuhaus, P, Schemmer, P, et.al. A randomized, controlled study to assess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation--PROTECT.. Am J Transplant, 2012. 12 (7)(7): p. 1855-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22494671/* Geissler, EK, Schnitzbauer, AA, Zülke, C, Lamby, PE, Proneth, A, Duvoux, C, et.al. Sirolimus Use in Liver Transplant Recipients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Multicenter, Open-Label Phase 3 Trial.. Transplantation, 2016. 100 (1)(1): p. 116-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26555945/ |
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