Hintergrund

Die Steatosis hepatis (Leberzellverfettung) zeichnet sich durch eine Einlagerung von Fett in die Hepatozyten aus. Eine Steatohepatitis liegt dann vor, wenn neben der Steatosis hepatis zusätzlich eine Entzündung und eine Leberzellschädigung nachweisbar sind * Loomba, R., Friedman, S. L., Shulman, G. I., Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease. Cell, 2021. 184(10): p. 2537-2564.. Wenngleich ernährungsbedingte und alkoholische Ursachen für eine Steatose und eine Steatohepatitis am häufigsten sind, ist das differentialdiagnostische Spektrum möglicher Ursachen einer verfettungsassoziierten Leberschädigung breit gefächert (siehe Tabelle: Differentialdiagnose der Leberverfettung, Kapitel Diagnostik). Diese Ursachen sollten bei der Anamnese eruiert und bei der finalen Interpretation der Leberschädigung berücksichtigt werden. Das Akronym für die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung lautet NAFLD (von Non-Alcoholic Fatty Liver Disease).

Sowohl die alkoholische (ASH) wie auch die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) zeichnen sich durch eine Verfettung und eine lobuläre Entzündung mit Ballonierung von Leberzellen aus, woraus eine (bei Erkrankungspersistenz progrediente) Maschendrahtfibrose resultiert. Eine sichere Differenzialdiagnose ASH vs. NASH kann im Allgemeinen nicht allein aufgrund histologischer Kriterien erfolgen. Die im Kohortenvergleich herausgearbeiteten Unterschiede zwischen einer ALD und NAFLD sind gradueller Natur und damit zur Typisierung des Einzelfalls nicht hinreichend belastbar (Cave: Lebensstilmodifikation vor der Leberbiopsie). Häufig ist die Verfettung und die Bildung von Glykogenlochkernen bei der NASH stärker ausgeprägt, während die entzündliche Aktivität und der Nachweis von Mallory-Denk-Bodies (MDB) sowie eine Satellitose (granulozytäre Demarkation eines Hepatozyten mit MDB) häufiger bei einer ASH beobachtet werden können * Morita, Y., Ueno, T., Sasaki, N., Kuhara, K., Yoshioka, S., Tateishi, Y., et.al. Comparison of liver histology between patients with non-alcoholic steatohepatitis and patients with alcoholic steatohepatitis in Japan. Alcohol Clin Exp Res, 2005. 29(12 Suppl): p. 277S-81S., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16385236. Lediglich der Nachweis einer sog. sklerosierenden hyalinen Nekrose, die sich als Folge einer ausgedehnten perivenulären Leberzellnekrose entwickeln kann, wurde nicht als Folge einer NASH angesehen, so dass diese hyaline Nekrose eine alleinige nicht-alkoholische Genese der Leberschädigung ausschließt * Edmondson, H. A., Peters, R. L., Reynolds, T. B., Kuzma, O. T., SCLEROSING HYALINE NECROSIS OF THE LIVER IN THE CHRONIC ALCOHOLIC. A RECOGNIZABLE CLINICAL SYNDROME. Ann Intern Med, 1963. 59: p. 646-73..

Meist bestehen bei Patienten mit einer NAFLD eine zentrale Adipositas und weitere Komponenten eines metabolischen Syndroms. Die NAFLD kann sich aber auch bei normalgewichtigen Patienten (sog. Lean-NAFLD, ca. 20% der Fälle, BMI = 18,5-24,9 kg/m2) entwickeln. Man geht davon aus, dass diese Patienten weniger entzündliche Aktivität aufweisen und daher eine bessere Prognose haben * Ye, Q., Zou, B., Yeo, Y. H., Li, J., Huang, D. Q., Wu, Y., et.al. Global prevalence, incidence, and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020. 5(8): p. 739-752., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32413340* Young, S., Tariq, R., Provenza, J., Satapathy, S. K., Faisal, K., Choudhry, A., et.al. Prevalence and Profile of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Lean Adults: Systematic Review and Meta-Analysis. Hepatol Commun, 2020. 4(7): p. 953-972., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32626829. Aufgrund der häufigen Assoziation mit einem metabolischen Syndrom wurde von einem Konsensus-Panel vorgeschlagen, die NAFLD als metabolische Dysfunktion-assoziierte Fettlebererkrankung (MAFLD) zu bezeichnen * Eslam, M., Sanyal, A. J., George, J., International Consensus, Panel, MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2020. 158(7): p. 1999-2014 e1., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32044314. Diese Bezeichnung schließt einige Entitäten aus. Zum einen ist die Lean-NAFLD unscharf abgebildet; zum anderen stellen die angeborenen metabolischen Erkrankungen (z.B. Mitochondriopathien, Glykogenosen) eigenständige pathogenetische und therapeutische Entitäten dar. Weitere Analysen sind erforderlich, um die Akzeptanz sowie die positiven und negativen Folgen einer Umbenennung von NAFLD in MAFLD zu bewerten * Fouad, Y., Waked, I., Bollipo, S., Gomaa, A., Ajlouni, Y., Attia, D., What's in a name? Renaming 'NAFLD' to 'MAFLD'. Liver Int, 2020. 40(6): p. 1254-1261.. Der Begriff MAFLD sollte daher nach jetzigem Erkenntnisstand aufgrund der begrifflichen Unschärfe nicht synonym verwendet werden * Roeb, E., Excess Body Weight and Metabolic (Dysfunction)-Associated Fatty Liver Disease (MAFLD). Visceral Medicine, 2021., https://www.karger.com/DOI/10.1159/000515445.

Die Diagnose einer NASH stellt eine präkanzeröse Bedingung/ Läsion dar, so dass es zur Entwicklung von hepatozellulären Karzinomen (HCC) und seltener intrahepatischen Cholangiokarzinomen (iCCA; Ratio: 5-7 HCC/ 1 iCCA) kommen kann und eine Surveillance gemäß der entsprechenden S3-Leitlinie erfolgen sollte * Loomba, R., Lim, J. K., Patton, H., El-Serag, H. B., AGA Clinical Practice Update on Screening and Surveillance for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Expert Review. Gastroenterology, 2020. 158(6): p. 1822-1830., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32006545* Petrick, J. L., Thistle, J. E., Zeleniuch-Jacquotte, A., Zhang, X., Wactawski-Wende, J., Van Dyke, A. L., et.al. Body Mass Index, Diabetes and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Risk: The Liver Cancer Pooling Project and Meta-analysis. Am J Gastroenterol, 2018. 113(10): p. 1494-1505., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30177781, * Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms, Langversion1.0, AWMF Registrierungsnummer: 032-053OL https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html Die HCC-Inzidenz wird bei NASH Patienten ohne Leberzirrhose mit 0,02% pro Jahr angegeben und steigt bei Vorliegen einer Leberzirrhose auf 1,5% pro Jahr an * Loomba, R., Lim, J. K., Patton, H., El-Serag, H. B., AGA Clinical Practice Update on Screening and Surveillance for Hepatocellular Carcinoma in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Expert Review. Gastroenterology, 2020. 158(6): p. 1822-1830., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32006545. Die spezifischen Aspekte der kindlichen NAFLD/NASH werden im Abschnitt Pädiatrie erläutert.

Literatur

Hintergrund

Ein Nachweis von hepatozellulären Fetteinlagerungen bis 5% gilt als normal * Cairns, S. R., Peters, T. J., Micromethods for quantitative lipid analysis of human liver needle biopsy specimens. Clin Chim Acta, 1983. 127(3): p. 373-82., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6839491. Höhergradige Einlagerungen von Triglyceriden in die Leberzellen werden als Steatose bezeichnet. Definitionsgemäß liegt bei einer Verfettung von >50% eine Fettleber vor. Zur Graduierung der Steatose im Kontext der NAFLD hat sich eine Drittelregel etabliert (gering: bis 33%, mäßig: 33-66%, schwer: >66% makrovesikuläre Verfettung) * Bedossa, P., Poitou, C., Veyrie, N., Bouillot, J. L., Basdevant, A., Paradis, V., et.al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology, 2012. 56(5): p. 1751-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707395* Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et.al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915461. Wenngleich die unten genannten gängigen Scoring-Systeme den Verfettungsanteil auf die Anzahl an Leberzellen beziehen, ist dieser Ansatz wenig praktikabel, so dass meist die von einer makrovesikulären Verfettung betroffene Parenchymfläche abgeschätzt wird * Flechtenmacher, C., Schirmacher, P., Schemmer, P., Donor liver histology--a valuable tool in graft selection. Langenbecks Arch Surg, 2015. 400(5): p. 551-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25809015.

Der NAFLD-Aktivitäts-Score (NAS) nach Kleiner bewertet neben der lobulären Inflammation und der Ballonierung der Leberzellen auch die Verfettung als Teilkomponente der entzündlichen Aktivität (Grading) * Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et.al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915461. Wie die blande Steatose zeigt, vermittelt eine alleinige Leberzellverfettung jedoch kein eigenständiges Potential für eine progrediente Leberfibrose und ist daher als Surrogat für die entzündliche Aktivität der NAFLD wenig geeignet * Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et.al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915461. Der Nachweis einer Leberzellverfettung typisiert die Erkrankung (Steato-), während die entzündliche Aktivität durch das Ausmaß an lobulärer Inflammation und der Ballonierung der Leberzellen charakterisiert ist * Petrick, J. L., Thistle, J. E., Zeleniuch-Jacquotte, A., Zhang, X., Wactawski-Wende, J., Van Dyke, A. L., et.al. Body Mass Index, Diabetes and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Risk: The Liver Cancer Pooling Project and Meta-analysis. Am J Gastroenterol, 2018. 113(10): p. 1494-1505., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30177781* Xiao, H., Shi, M., Xie, Y., Chi, X., Comparison of diagnostic accuracy of magnetic resonance elastography and Fibroscan for detecting liver fibrosis in chronic hepatitis B patients: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2017. 12(11): p. e0186660., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29107943.

Literatur

Hintergrund

Der entscheidende Faktor für die Prognose von NAFLD-Patienten ist das Fibrosestadium. Eine Meta-Analyse aus fünf Studien mit 1495 bioptisch gesicherten NAFLD-Patienten und einem Follow-up von 17.452 Patienten-Jahren zeigte, dass im Vergleich zu NAFLD-Patienten ohne Fibrose (F0) diejenigen mit Fibrose ein erhöhtes Risiko sowohl für die Gesamt- als auch die leberspezifische Mortalität hatten, welches kontinuierlich mit dem Fibrosestadium anstieg. Hinsichtlich der leberspezifischen Mortalität war dabei ein exponentieller Anstieg des Risikos zu verzeichnen * Dulai, P. S., Singh, S., Patel, J., Soni, M., Prokop, L. J., Younossi, Z., et.al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis. Hepatology, 2017. 65(5): p. 1557-1565.. Das größte Risiko für eine leberspezifische aber auch die Gesamtmorbidität und -mortalität der NAFLD zeigte sich für die fortgeschrittene Fibrose (F3) und die Leberzirrhose (F4). So bestanden in einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 5,5 Jahren folgende Ereignisraten: 8% Gesamtmortalität, 8% Lebertransplantationen, 19% erstmalige hepatische Dekompensationen, 9% HCC, 3% vaskuläre Ereignisse und 7% nicht-hepatische Malignome. Das transplantationsfreie 10-Jahres-Überleben lag für F3 bei 94% und für F4 bei 45,5%. Bei F3 fanden sich höhere kumulative Inzidenzen für vaskuläre Ereignisse (7% vs. 2%) und nicht-hepatische Malignome (14% vs. 6%). Bei Patienten mit Leberzirrhose war hingegen die Frequenz einer hepatischen Dekompensation und einer HCC-Entwicklung erhöht: 44% (F4) vs. 6% (F3) und 17% (F4) vs. 2,3% (F3) * Vilar-Gomez, E., Calzadilla-Bertot, L., Wai-Sun Wong, V., Castellanos, M., Aller-de la Fuente, R., Metwally, M., et.al. Fibrosis Severity as a Determinant of Cause-Specific Mortality in Patients With Advanced Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Multi-National Cohort Study. Gastroenterology, 2018. 155(2): p. 443-457.e17.. Diese Daten deuten darauf hin, dass die kardiovaskuläre und nicht-hepatische Morbidität und Mortalität bei nicht-zirrhotischen NAFLD Patienten im Vordergrund steht, während bei manifester Leberzirrhose die Komplikationen der fortgeschrittenen Lebererkrankung die weitere Prognose bestimmen.

Xiao et al. führten eine Metaanalyse mit über 13.000 Probanden durch, um die beste Methode zur Erfassung einer Fibrose bei NAFLD zu ermitteln. Im Vergleich von APRI, FIB-4, BARD-Score, NAFLD-Fibrose-Score (NFS), transiente hepatische Elastographie, Scherwellenelastographie (SWE) und Magnetresonanz-elastographie (MRE) zeigten MRE und SWE die höchste diagnostische Genauigkeit für das Fibrosestadium. Unter den vier nicht-invasiven einfachen Indizes waren NFS und FIB-4 am besten zur Erkennung einer fortgeschrittenen Fibrose geeignet * Xiao, G., Zhu, S., Xiao, X., Yan, L., Yang, J., Wu, G., Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Hepatology, 2017. 66(5): p. 1486-1501., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28586172. Nach aktuellen Metaanalysen können bei adipösen Probanden komplexe Biomarker-Panels und die Elastographie eine NAFLD-bedingte Fibrose zwar mit mäßiger Genauigkeit identifizieren, diese Methoden sind allerdings noch nicht gut validiert * Ooi, G. J., Mgaieth, S., Eslick, G. D., Burton, P. R., Kemp, W. W., Roberts, S. K., et.al. Systematic review and meta-analysis: non-invasive detection of non-alcoholic fatty liver disease related fibrosis in the obese. Obes Rev, 2018. 19(2): p. 281-294., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29119725. Siehe auch Kapitel Diagnostik.

Literatur

Hintergrund

Bei einer makrovesikulären Verfettung >5% besteht eine Fettlebererkrankung. Liegen neben der Verfettung auch (verfettungsassoziierte) Entzündungsfoci und eine sog. Ballonierung der Hepatozyten vor, so besteht eine Steatohepatitis * Bedossa, P., Poitou, C., Veyrie, N., Bouillot, J. L., Basdevant, A., Paradis, V., et.al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology, 2012. 56(5): p. 1751-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707395* Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et.al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915461. Eine Ballonierung ist als Schwellung und Abrundung der Hepatozyten definiert. Sie ist durch eine Veränderung der Intermediärfilamente des Zytoskeletts, häufig mit assoziierter kleintropfiger Fetteinlagerung und eine Dilatation des endoplasmatischen Retikulums bedingt. Vollständig ballonierte Hepatozyten zeigen immunhistologisch einen Verlust der Keratin 8/18-Expression der Hepatozyten * Lackner, C., Hepatocellular ballooning in nonalcoholic steatohepatitis: the pathologist's perspective. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2011. 5(2): p. 223-31., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21476917. In ballonierten Leberzellen können auch Zytoplasmaeinschlüsse in Form von Mallory-Denk-Bodies (MDB) nachweisbar sein. Weitere typische, aber diagnostisch nicht notwendige histomorphologische Charakteristika der NAFLD sind der Nachweis von Glykogenlochkernen und Lipogranulomen. Die als Folge einer Steatohepatitis entstehende Fibrose beginnt (beim Erwachsenen) häufig läppchenzentral in Form einer perivenulären und perisinusoidalen Faserablagerung (Maschendrahttyp). Im weiteren Verlauf kommt es zu portaler Fibrose mit Ausbildung von brückenbildenden (portoportalen und portozentralen) Septen und bei fortschreitender Erkrankung letztlich zur Ausbildung einer Leberzirrhose * Bedossa, P., Poitou, C., Veyrie, N., Bouillot, J. L., Basdevant, A., Paradis, V., et.al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology, 2012. 56(5): p. 1751-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707395* Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et.al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915461.

Zur Bewertung der entzündlichen Aktivität haben sich zwei Scoring-Systeme (NAS und SAF) etabliert. Während der SAF die Diagnose einer NASH erlaubt (S_≥1A_≥2F_jedes), wurde der NAS initial mit dem Ziel entwickelt, als semiquantitatives Scoring-System in klinischen Studien eingesetzt zu werden, um das Spektrum des natürlichen Erkrankungsverlaufs abzubilden * Bedossa, P., Poitou, C., Veyrie, N., Bouillot, J. L., Basdevant, A., Paradis, V., et.al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology, 2012. 56(5): p. 1751-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707395* Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et.al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915461. Beide Scoring-Systeme haben Vor- und Nachteile. So unterliegt die Graduierung der Ballonierung wie alle graduellen histologischen Parameter einer gewissen Intra- und Interobservervariabilität * Davison, B. A., Harrison, S. A., Cotter, G., Alkhouri, N., Sanyal, A., Edwards, C., et.al. Suboptimal reliability of liver biopsy evaluation has implications for randomized clinical trials. J Hepatol, 2020. 73(6): p. 1322-1332.* Longerich, T., Schirmacher, P., Determining the reliability of liver biopsies in NASH clinical studies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020. 17(11): p. 653-654.. Um eine möglichst vergleichbare Bewertung erzielen zu können, ist bei Verwendung des NAS- oder des SAF-Scores zur Graduierung der entzündlichen Aktivität zu beachten, dass die Scoring-Systeme definitionsgemäß angewendet werden. Für die Bewertung der lobulären Inflammation bedeutet dies, dass die durchschnittlich im Stanzzylinder nachweisbaren entzündlichen Foci pro 200er Vergrößerungsfeld ermittelt werden und nicht etwa das Gesichtsfeld mit der höchsten Anzahl inflammatorischer Foci gewertet wird.

Im Gegensatz zur entzündlichen Aktivität, die eine Momentaufnahme der aktuellen Leberschädigung im Biopsiezylinder darstellt, definiert das Ausmaß des fibrotischen Parenchymumbaus (Staging) das Erkrankungsstadium. Das Staging gibt einen Anhalt über die potentielle Rückbildungsfähigkeit und im Falle wiederholter Leberbiopsien über die Dynamik der Leberschädigung. Die histopathologischen Stagingsysteme graduieren das Ausmaß der Fibrose und erfordern die Festlegung eines definierten Skalenwerts (0-4). Daher können diese Ergebnisse nicht immer mit den metrischen, kontinuierlichen Werten von nicht-invasiven Fibrosedetektionsverfahren gleichgesetzt werden. Ein wesentlicher Vorteil des histopathologischen Stagings liegt in der Detektion früher Fibrosestadien, bei denen eine hohe Chance auf vollständige Reversibilität besteht.

Literatur

Hintergrund

Entsprechend der International Diabetes Federation (IDF) bestehen die Komponenten des metabolischen Syndroms aus Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Dyslipidämie und Bluthochdruck. Noch bevor die Kriterien zur Diagnose eines Diabetes mellitus erfüllt sind, können hyperglykäme Episoden und damit verbundene Veränderungen der Blutfette (Anstieg der Triglyceride und Abnahme des HDL-Cholesterins) das Risiko für kardiovaskuläre Schäden erhöhen. Je mehr Komponenten des metabolischen Syndroms vorliegen, desto höher ist die kardiovaskuläre Mortalitätsrate * Alberti, K. G., Zimmet, P., Shaw, J., Metabolic syndrome--a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med, 2006. 23(5): p. 469-80.. Die NAFLD wird von gastroenterologischen und diabetologischen Fachgesellschaften als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen. Gemäß IDF-Konsensus besteht ein metabolisches Syndrom, wenn eine zentrale Adipositas (definiert als vergrößerter Taillenumfang) plus zwei weitere, der in Tabelle: Kriterien für die klinische Diagnose des metabolischen Syndroms genannten Kriterien nachweisbar sind (https://www.idf.org/e-library/consensus-statements/60-idfconsensus-worldwide-definitionof-the-metablic-syndrome.html). Wenn der BMI >30 kg/m² ist, kann von einer zentralen Adipositas ausgegangen werden und der Taillenumfang muss nicht zusätzlich gemessen werden * Alberti, K. G., Zimmet, P., Shaw, J., The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet, 2005. 366(9491): p. 1059-62..

Literatur

Hintergrund

Die Leberbiopsie ist eine invasive diagnostische Methode und mit einer, wenn auch sehr geringen, Morbidität und Mortalität vergesellschaftet * Strobel, D., Bernatik, T., Blank, W., Will, U., Reichel, A., Wustner, M., et.al. Incidence of bleeding in 8172 percutaneous ultrasound-guided intraabdominal diagnostic and therapeutic interventions - results of the prospective multicenter DEGUM interventional ultrasound study (PIUS study). Ultraschall Med, 2015. 36(2): p. 122-31., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25876060. Die Auswahl des Zugangswegs (z.B. perkutan, transjugulär, laparoskopisch, transgastral) sollte die lokal verfügbare Expertise berücksichtigen und die Biopsieentnahme sollte unter optischer Kontrolle erfolgen. Da eine direkte Beziehung zwischen Biopsiegröße und Zahl erfasster Portalfelder besteht * Crawford, A. R., Lin, X. Z., Crawford, J. M., The normal adult human liver biopsy: a quantitative reference standard. Hepatology, 1998. 28(2): p. 323-31., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9695993, sollte eine Zylinderlänge von 15 mm nicht unterschritten werden. Diese Zylinderlänge sichert bei einem Nadeldurchmesser von ≥1,6 mm (<16G, <16 Gauge) das Vorhandensein von mehr als 10 beurteilbaren Portalfeldern * Rockey, D. C., Caldwell, S. H., Goodman, Z. D., Nelson, R. C., Smith, A. D., American Association for the Study of Liver, Diseases, Liver biopsy. Hepatology, 2009. 49(3): p. 1017-44., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19243014* Colloredo, G., Guido, M., Sonzogni, A., Leandro, G., Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease. J Hepatol, 2003. 39(2): p. 239-44.* Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., et.al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2018. 67(1): p. 328-357.. Dünnere Nadeldurchmesser (<1,6 mm) verringern die Aussagekraft * Brunetti, E., Silini, E., Pistorio, A., Cavallero, A., Marangio, A., Bruno, R., et.al. Coarse vs. fine needle aspiration biopsy for the assessment of diffuse liver disease from hepatitis C virus-related chronic hepatitis. J Hepatol, 2004. 40(3): p. 501-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15123366* Palmer, T., Georgiades, I., Treanor, D., Wright, A., Shah, M., Khosla, R., et.al. Improved tissue sections for medical liver biopsies: a comparison of 16 vs 18 g biopsy needles using digital pathology. J Clin Pathol, 2014. 67(5): p. 415-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24357440* Aribaş, B. K., Arda, K., Ciledağ, N., Aktaş, E., Yakut, F., Kavak, S., et.al. Accuracy and safety of percutaneous US-guided needle biopsies in specific focal liver lesions: comparison of large and small needles in 1300 patients. Panminerva Med, 2012. 54(3): p. 233-9.* Vijayaraghavan, G. R., Vedantham, S., Rangan, V., Karam, A., Zheng, L., Roychowdhury, A., et.al. Effect of needle gauge and lobe laterality on parenchymal liver biopsy outcome: a retrospective analysis. Abdom Imaging, 2015. 40(5): p. 1223-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25367814* Hall, T. C., Deakin, C., Atwal, G. S., Singh, R. K., Adequacy of percutaneous non-targeted liver biopsy under real-time ultrasound guidance when comparing the Biopince and Achieve biopsy needle. Br J Radiol, 2017. 90(1080): p. 20170397., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28972801. Auch in prospektiven Studien war die Verwendung der größeren Nadel nicht mit einem höheren Risiko für Blutungen assoziiert * Forssell, P. L., Bonkowsky, H. L., Anderson, P. B., Howell, D. A., Intrahepatic hematoma after aspiration liver biopsy. A prospective randomized trial using two different needles. Dig Dis Sci, 1981. 26(7): p. 631-5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7249899* Tublin, M. E., Blair, R., Martin, J., Malik, S., Ruppert, K., Demetris, A., Prospective Study of the Impact of Liver Biopsy Core Size on Specimen Adequacy and Procedural Complications. AJR Am J Roentgenol, 2018. 210(1): p. 183-188., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29091001. Die Empfehlung zur Entnahme eines mindestens 20 mm langen Biopsiezylinders unter Verwendung einer <16G Nadel ist internationaler Konsens * Rockey, D. C., Caldwell, S. H., Goodman, Z. D., Nelson, R. C., Smith, A. D., American Association for the Study of Liver, Diseases, Liver biopsy. Hepatology, 2009. 49(3): p. 1017-44., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19243014* Kleiner, D. E., Bedossa, P., Liver histology and clinical trials for nonalcoholic steatohepatitis-perspectives from 2 pathologists. Gastroenterology, 2015. 149(6): p. 1305-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26409177* Neuberger, J., Patel, J., Caldwell, H., Davies, S., Hebditch, V., Hollywood, C., et.al. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice from the British Society of Gastroenterology, the Royal College of Radiologists and the Royal College of Pathology. Gut, 2020. 69(8): p. 1382-1403., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32467090.

Der sog. ‚sampling error‘ bei der Entnahme von Leberbiopsien kann die diagnostische Aussagekraft einer Leberbiopsie reduzieren. Dies gilt bei der NAFLD sowohl bei perkutan als auch intraoperativ unter Sicht entnommenen Proben * Ratziu, V., Charlotte, F., Heurtier, A., Gombert, S., Giral, P., Bruckert, E., et.al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2005. 128(7): p. 1898-906., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15940625* Merriman, R. B., Ferrell, L. D., Patti, M. G., Weston, S. R., Pabst, M. S., Aouizerat, B. E., et.al. Correlation of paired liver biopsies in morbidly obese patients with suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2006. 44(4): p. 874-80., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17006934* Larson, S. P., Bowers, S. P., Palekar, N. A., Ward, J. A., Pulcini, J. P., Harrison, S. A., Histopathologic variability between the right and left lobes of the liver in morbidly obese patients undergoing Roux-en-Y bypass. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007. 5(11): p. 1329-32., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17702661* Ooi, G. J., Clouston, A., Johari, Y., Kemp, W. W., Roberts, S. K., Brown, W. A., et.al. Evaluation of the histological variability of core and wedge biopsies in nonalcoholic fatty liver disease in bariatric surgical patients. Surg Endosc, 2021. 35(3): p. 1210-1218., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32170564. Hierbei konnte die Entnahme von zwei Biopsien den ‚sampling error‘ vermindern * Ratziu, V., Charlotte, F., Heurtier, A., Gombert, S., Giral, P., Bruckert, E., et.al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2005. 128(7): p. 1898-906., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15940625* Vuppalanchi, R., Unalp, A., Van Natta, M. L., Cummings, O. W., Sandrasegaran, K. E., Hameed, T., et.al. Effects of liver biopsy sample length and number of readings on sampling variability in nonalcoholic Fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(4): p. 481-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19162235. Eine Entnahme von mehr als zwei Biopsien geht allerdings mit einem erhöhten Komplikationsrisiko einher * Perrault, J., McGill, D. B., Ott, B. J., Taylor, W. F., Liver biopsy: complications in 1000 inpatients and outpatients. Gastroenterology, 1978. 74(1): p. 103-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/618417* Maharaj, B., Bhoora, I. G., Complications associated with percutaneous needle biopsy of the liver when one, two or three specimens are taken. Postgrad Med J, 1992. 68(806): p. 964-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1494525* Chi, H., Hansen, B. E., Tang, W. Y., Schouten, J. N., Sprengers, D., Taimr, P., et.al. Multiple biopsy passes and the risk of complications of percutaneous liver biopsy. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017. 29(1): p. 36-41., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27556687.

Literatur

Hintergrund

Der histopathologische Befund sollte eine Aussage zur Beurteilbarkeit der Biopsie (gut, ausreichend, grenzwertig, unzureichend) beinhalten. Faktoren, die hierzu berücksichtigt werden, sind die Biopsiegröße (Länge, Durchmesser), die Anzahl erfasster Portalfelder und der Fragmentierungsgrad. Stark fragmentierte Biopsien können auf eine Leberzirrhose hindeuten, erschweren aber gerade die Beurteilbarkeit des Fibrose-Ausmaßes. Der Leberbiopsiebefund sollte systematisch alle morphologisch fassbaren Veränderungen an den Portalfeldern, im Leberläppchen und an den Gefäßen beschreiben. Hierdurch wird die Nachvollziehbarkeit im Rahmen qualitätssichernder Maßnahmen gewährleistet.

Die hepatozelluläre Ballonierung und lobuläre Inflammation führen nach gegenwärtiger Definition zur Diagnose der NASH * Bedossa, P., Poitou, C., Veyrie, N., Bouillot, J. L., Basdevant, A., Paradis, V., et.al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology, 2012. 56(5): p. 1751-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707395* Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et.al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915461* Bedossa, P., Consortium, Flip Pathology, Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2014. 60(2): p. 565-75., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24753132 und sind daher im Befundbericht anzugeben. Sie können mittels der etablierten Scoring-Systeme NAFLD-Activity-Score (NAS)/NASH-CRN * Kleiner, D. E., Brunt, E. M., Van Natta, M., Behling, C., Contos, M. J., Cummings, O. W., et.al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1313-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15915461 oder SAF/FLIP-Algorithmus * Bedossa, P., Poitou, C., Veyrie, N., Bouillot, J. L., Basdevant, A., Paradis, V., et.al. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. Hepatology, 2012. 56(5): p. 1751-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707395* Bedossa, P., Consortium, Flip Pathology, Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2014. 60(2): p. 565-75., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24753132 zusammengeführt werden. Bei Diagnose einer NASH ist eine Angabe des Fibrosestadiums unabdingbar für das weitere klinische Management. Hierfür steht die Definition der Fibrosestadien nach NASH-CRN (sogenannter Kleiner-Score) zur Verfügung, welche definitionsgleich auch im SAF Score/FLIP-Algorithmus verwendet wird. Da die Interpretation des histopathologischen Befundes immer im Kontext der klinischen Gesamtsituation erfolgen und Differenzialdiagnosen berücksichtigen muss, ist eine Beschreibung aller weiteren histologischen Auffälligkeiten wünschenswert bzw. im Kontext der NASH auch deren Abwesenheit (wie etwa von Mallory-Denk Bodies, Apoptosekörperchen oder mikrovakuolärer Steatose).

Literatur

Hintergrund

Neben der Indikationsstellung zur Leberbiopsie (siehe auch Kapitel Diagnostik) benötigt die weitere Prozessierung große Sorgfalt. Unmittelbar nach Entnahme sollte die Leberbiopsie in neutralgepuffertes Formalin (6,25-10%iges Formalin, entsprechend 2,5-4%iges Formaldehyd in Phosphatpuffer, pH7) überführt und ausreichend lange (optimal über Nacht) fixiert werden * Schirmacher, P., Fleig, W. E., Tannapfel, A., Langner, C., Dries, V., Terracciano, L., et.al. [Bioptic diagnosis of chronic hepatitis. Results of an evidence-based consensus conference of the German Society of Pathology, of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases and of Compensated Hepatitis (HepNet)]. Pathologe, 2004. 25(5): p. 337-48., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15278290* Einaga, N., Yoshida, A., Noda, H., Suemitsu, M., Nakayama, Y., Sakurada, A., et.al. Assessment of the quality of DNA from various formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissues and the use of this DNA for next-generation sequencing (NGS) with no artifactual mutation. PLoS One, 2017. 12(5): p. e0176280., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28498833. Hierdurch wird verhindert, dass Zersetzungsprozesse (z.B. Autolyse) stattfinden. Alle im Kontext der feingeweblichen Diagnostik notwendigen Untersuchungen können am formalinfixierten, paraffineingebetteten Biopsiegewebe durchgeführt werden. Zudem können aus diesem Material (bei entsprechenden differentialdiagnostischen Erwägungen) auch verlässlich Untersuchungen auf Nukleinsäureebene (DNA/RNA) erfolgen * Einaga, N., Yoshida, A., Noda, H., Suemitsu, M., Nakayama, Y., Sakurada, A., et.al. Assessment of the quality of DNA from various formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissues and the use of this DNA for next-generation sequencing (NGS) with no artifactual mutation. PLoS One, 2017. 12(5): p. e0176280., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28498833. Entzündliche Manifestationen einer NASH sind nicht gleichmäßig im Lebergewebe verteilt, weshalb die Leberbiopsie das Risiko eines Stichprobenfehlers aufweist * Ratziu, V., Charlotte, F., Heurtier, A., Gombert, S., Giral, P., Bruckert, E., et.al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2005. 128(7): p. 1898-906., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15940625. Auch etwaige komorbide Konstellationen (z.B. primär biliäre Cholangitis) können heterogen und segmental manifestiert sein. Insofern sollte histologisch eine ausreichende Anzahl an Schnittstufen (mind. 8) untersucht werden.

Die Leber verfügt über ein begrenztes Spektrum auf Schäden zu reagieren. Daher können histologisch ähnliche oder gleichartige Schädigungsbilder durch unterschiedliche Ursachen bedingt sein (z.B. ALD vs. NAFLD). Für die optimale Interpretation der Leberbiopsie ist daher die Kenntnis aller relevanten klinisch-anamnestischen Angaben sowie (angepasst an die differentialdiagnostische Fragestellung) relevanten serologischen Parameter wesentlich. Hierzu hat sich ein strukturierter Begleitschein für Leberbiopsien bewährt (siehe Begleitschein Leberbiopsie: Histologische Untersuchung von Leberbiopsie).

 In manchen Situationen kann die Entnahme eines zusätzlichen Biopsiezylinders mit Fixation in Glutaraldehyd (insbesondere hereditäre/kindliche Lebererkrankungen) für eine elektronen-mikroskopische Untersuchung oder als natives Trockenpräparat (z.B. quantitative Kupferbestimmung) sinnvoll sein.

Literatur

Hintergrund

Empfehlungen und Statements zur Alkoholmenge wurden aus der NAFLD Leitlinie von 2015 * Roeb, E., Steffen, H. M., Bantel, H., Baumann, U., Canbay, A., Demir, M., et.al. S2k-Leitlinie nicht alkoholische Fettlebererkrankungen. Z Gastroenterol, 2015. 53(7): p. 668-723., https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0035-1553193.pdf übernommen und werden durch das National Institutes of Health NASH clinical Research Network sowie die Asia Pacific Working Party on NAFLD Guidelines 2017 bestätigt * Wong, V. W., Chan, W. K., Chitturi, S., Chawla, Y., Dan, Y. Y., Duseja, A., et.al. Asia-Pacific Working Party on Non-alcoholic Fatty Liver Disease guidelines 2017-Part 1: Definition, risk factors and assessment. J Gastroenterol Hepatol, 2018. 33(1): p. 70-85.. Bei höherem täglichem Alkoholkonsum kann eine ALD nicht sicher ausgeschlossen werden. Zur Bestätigung einer Alkohol-Abstinenz werden hauptsächlich Ethylglucuronid (EtG) im Urin oder im Haar sowie Phosphatidylethanol (PEth) im Blut eingesetzt. Mit EtG im Haar kann der Alkoholkonsum nachträglich über einen Zeitraum von mehreren Monaten geschätzt werden. EtG im Haar ist bei fehlendem oder kosmetisch behandeltem Haar jedoch wertlos. EtG im Urin ist ein geeigneter Parameter sowohl für Alkoholentzugs- oder Trinkentzugsprogramme als auch für Abstinenzprüfungen vor einer Lebertransplantation (LTX) oder der Aufnahme auf die Warteliste.

Die klinisch-chemischen Parameter ALT, AST und γGT können verwendet werden, um bestehende alkoholische Leberschäden zu identifizieren. Ihre Spezifität ist jedoch vergleichsweise gering. Eine Kombination verschiedener Biomarker ist ratsam, da diese sich in ihren zugrunde liegenden Pathomechanismen unterscheiden. GOT/AST, γGT, Hb und Ferritin können Hinweise zur Unterscheidung zwischen ALD und NAFLD geben * Mueller, J., Raisi, H., Rausch, V., Peccerella, T., Simons, D., Ziener, C. H., et.al. Sensitive and non-invasive assessment of hepatocellular iron using a novel room-temperature susceptometer. J Hepatol, 2017. 67(3): p. 535-542., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28483679, * Mueller, S., Nahon, P., Rausch, V., Peccerella, T., Silva, I., Yagmur, E., et.al. Caspase-cleaved keratin-18 fragments increase during alcohol withdrawal and predict liver-related death in patients with alcoholic liver disease. Hepatology, 2017. 66(1): p. 96-107., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28170108. Die Definition des schädlichen Alkoholkonsums ist nicht einheitlich. Für klinische Studien zur NASH wurde definiert, dass bei Frauen durchschnittlich nicht mehr als 14 Drinks pro Woche und bei Männern durchschnittlich nicht mehr als 21 Drinks pro Woche konsumiert werden dürfen * Kudaravalli, P., John, S., Nonalcoholic Fatty Liver, in StatPearls, 2021, StatPearls Publishing: Treasure Island (FL).. Larsson et al. stellten in einer Metaanalyse fest, dass ca. 12 g Alkohol ungefähr einem Drink entsprechen und folgende Kategorien in Studien genannt werden: leichter (<1 Drink/d), mäßiger (1–2 Drinks/d) und hoher (>2-4 Drinks/d) Alkoholkonsum * Larsson, S. C., Wallin, A., Wolk, A., Markus, H. S., Differing association of alcohol consumption with different stroke types: a systematic review and meta-analysis. BMC Med, 2016. 14(1): p. 178., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27881167. Studien zu alkoholbedingten Schäden bei Frauen weisen laut Royal Medical Colleges darauf hin, dass das Konsumniveau, bei dem das relative Mortalitätsrisiko ansteigt, etwa 16 g Alkohol/d oder etwa 2 Drinks beträgt * Stubbs, M. A., Morgan, M. Y., Managing alcohol dependence and alcohol-related liver disease: a problem for the hepatologist, psychiatrist or economist?. Clin Med (Lond), 2011. 11(2): p. 189-93.. Aberg et al. beobachteten einen J-förmigen Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und Mortalität bei einem Alkoholkonsum von 0-9 g/d im Vergleich zu lebenslangen Abstinenzlern. Diese Vorteile eines geringen Alkoholkonsums wurden jedoch nur bei Nichtrauchern beobachtet. Ein Alkoholkonsum >30 g/d ergab im Vergleich zu lebenslangen Abstinenzlern ein erhöhtes Mortalitätsrisiko * Åberg, F., Puukka, P., Salomaa, V., Männistö, S., Lundqvist, A., Valsta, L., et.al. Risks of Light and Moderate Alcohol Use in Fatty Liver Disease: Follow-Up of Population Cohorts. Hepatology, 2020. 71(3): p. 835-848.. Die Daten aus der National Health and Nutrition and Examination Survey III haben Alkoholkonsum mit einer erhöhten Mortalität bei Teilnehmern mit Fettleber und metabolischem Syndrom assoziiert. Diese Befunde deuten eine Überschneidung zwischen NAFLD und ALD an * Younossi, Z. M., Stepanova, M., Ong, J., Yilmaz, Y., Duseja, A., Eguchi, Y., et.al. Effects of Alcohol Consumption and Metabolic Syndrome on Mortality in Patients With Nonalcoholic and Alcohol-Related Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019. 17(8): p. 1625-1633 e1., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30476585.

Literatur

Hintergrund

Die Inzidenz der NAFLD wurde bisher nur in wenigen populationsbasierten Studien untersucht. Eine Meta-Analyse aus Asien mit 237 Studien und 13.044.518 Personen ermittelte eine gepoolte jährliche NAFLD-Inzidenzrate von 50,9 Fällen pro 1000 Personen-Jahren (95% CI 44,8-57,4) * Li, J., Zou, B., Yeo, Y. H., Feng, Y., Xie, X., Lee, D. H., et.al. Prevalence, incidence, and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia, 1999-2019: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019. 4(5): p. 389-398.. Für westliche Länder liegt einer Meta-Analyse zur Folge, die jährliche Inzidenzrate bei 28 pro 1000 Personen-Jahren (95% CI, 19,34-40,57) wobei hier nur Daten aus Israel einflossen * Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., Wymer, M., Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016. 64(1): p. 73-84.. Gemäß einer populationsbasierten Studie aus den USA mit 3.869 NAFLD Patienten und 15.209 Kontrollen stieg im Zeitraum von 1997 bis 2014 die NAFLD-Inzidenz um das 5-fache von 62 auf 329 in 100.000 Personen-Jahren. Dabei zeigte sich ein 7-facher Anstieg in der Gruppe der 18-39-Jährigen * Allen, A. M., Therneau, T. M., Larson, J. J., Coward, A., Somers, V. K., Kamath, P. S., Nonalcoholic fatty liver disease incidence and impact on metabolic burden and death: A 20 year-community study. Hepatology, 2018. 67(5): p. 1726-1736.. Genaue Angaben zur Inzidenz der NAFLD in der Allgemeinbevölkerung fehlen bislang.

Literatur

Hintergrund

Untersuchungen zur Punktprävalenz der NAFLD in der Allgemeinbevölkerung zeigen eine große Variabilität, welche u.a. regionalen Unterschieden, den unterschiedlichen diagnostischen Modalitäten und der zugrunde gelegten Definition der NAFLD geschuldet ist, da die Leberbiopsie als Goldstandard in der Diagnostik nicht in populationsbasierten Studien verwendet werden kann. Eine Meta-Analyse von 86 Studien aus 22 Ländern (n=8.515.431) ermittelte auf Basis einer Diagnose mittels Bildgebung eine globale Prävalenz der NAFLD von 25,24% (95% CI: 22,10-28,65). Die publizierten Prävalenzen waren mit 13,48% (5,69-28,69) am niedrigsten für Afrika und am höchsten für den Mittleren Osten (31,79%; 95% CI, 13,48-58,23) und Südamerika (30,45%; 95% CI, 22,74-39,44) [61]. Für Deutschland lag die NAFLD Prävalenz 2016 bei ca. 23% und wird gemäß einer mathematischen Projektion im Jahr 2030 bei ca. 26% liegen * Estes, C., Anstee, Q. M., Arias-Loste, M. T., Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J., et.al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol, 2018. 69(4): p. 896-904..

Es gibt keine populationsbasierten Studien zur Prävalenz der NASH, da hierfür die Gewinnung einer Leberhistologie notwendig ist. Die gepoolte NASH-Prävalenz in „klinisch indizierten“ NAFLD-Biopsien lag global bei 59,10% (95% CI: 47,55-69,73). Bei Patienten „ohne NAFLD-bedingte Indikation“ wie z.B. vor einer Leberlebendspende, lag die NASH-Prävalenz zwischen 6,67% (95% CI: 2,17-18,73) in Asien und 29,85% (95% CI: 22,72-38,12) in Nordamerika * Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., Wymer, M., Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016. 64(1): p. 73-84.. Für Deutschland wird sie auf 4,1% geschätzt, mit einem modellierten Anstieg auf 6% im Jahr 2030 * Estes, C., Anstee, Q. M., Arias-Loste, M. T., Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J., et.al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol, 2018. 69(4): p. 896-904..

Bezüglich der Prävalenz der NASH Zirrhose in der Allgemeinbevölkerung gibt es bisher wenig Daten. Die Analyse einer populationsbasierten Kohorte aus den USA im Zeitraum 1999-2002 und 2009-2012 unter Einsatz von Surrogatmarkern für die Fibrose, zeigte einen signifikanten Anstieg der Prävalenz der NASH Zirrhose von 0,178% im Zeitraum 2009-2012 im Vergleich zu 0,072% im Zeitraum 1999-2002 (p <0,05). Die Prävalenz der NAFLD mit fortgeschrittener Fibrose (F3) stieg im gleichen Zeitraum von 0,84 auf 1,75% (p <0,001). Dies entspricht einem Anstieg der Prävalenz um das 2,5-fache für die NASH Zirrhose und einer Verdopplung der NAFLD-assoziierten fortgeschrittenen Fibrosen * Kabbany, M. N., Conjeevaram Selvakumar, P. K., Watt, K., Lopez, R., Akras, Z., Zein, N., et.al. Prevalence of Nonalcoholic Steatohepatitis-Associated Cirrhosis in the United States: An Analysis of National Health and Nutrition Examination Survey Data. Am J Gastroenterol, 2017. 112(4): p. 581-587.. Eine Analyse aus der FLAG-Kohorte mit 507 NAFLD-Patienten überwiegend aus der Sekundärversorgung in Deutschland ergab mittels FIB-4-Score (modifizierter Cut-Off-Wert von >2,67 für ≥ F3) eine Prävalenz der fortgeschrittenen Fibrose bzw. Zirrhose von 10% * Hofmann, W. P., Buggisch, P., Schubert, L., Dikopoulos, N., Schwenzer, J., Muche, M., et.al. The Fatty Liver Assessment in Germany (FLAG) cohort study identifies large heterogeneity in NAFLD care. JHEP Rep, 2020. 2(6): p. 100168.. Hingegen schätzte ein mathematisches Modell die Prävalenz der fortgeschrittenen Fibrose bzw. Zirrhose (≥ F3) bei NAFLD in Deutschland auf 3,3%, was einer Fallzahl von 600.000 entspricht * Estes, C., Anstee, Q. M., Arias-Loste, M. T., Bantel, H., Bellentani, S., Caballeria, J., et.al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol, 2018. 69(4): p. 896-904..

Literatur

Hintergrund

Leberbedingte Morbidität und Mortalität: Bisher galt die histologische NASH als die progressive Verlaufsform der NAFLD; wobei in der Zwischenzeit wiederholt gezeigt wurde, dass auch die NAFL fortschreitend verlaufen kann * Singh, S., Allen, A. M., Wang, Z., Prokop, L. J., Murad, M. H., Loomba, R., Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015. 13(4): p. 643-54.e1-9; quiz e39-40.* McPherson, S., Hardy, T., Henderson, E., Burt, A. D., Day, C. P., Anstee, Q. M., Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol, 2015. 62(5): p. 1148-55.* Hagström, H., Nasr, P., Ekstedt, M., Hammar, U., Stål, P., Hultcrantz, R., et.al. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD. J Hepatol, 2017. 67(6): p. 1265-1273.* Sanyal, A. J., Harrison, S. A., Ratziu, V., Abdelmalek, M. F., Diehl, A. M., Caldwell, S., et.al. The Natural History of Advanced Fibrosis Due to Nonalcoholic Steatohepatitis: Data From the Simtuzumab Trials. Hepatology, 2019. 70(6): p. 1913-1927.. So lag in einer Meta-Analyse von 11 Studien mit gepaarten Biopsien die Fibroseprogression um ein Stadium bei 14,3 Jahren für die NAFL und bei 7,1 Jahren für die NASH * Singh, S., Allen, A. M., Wang, Z., Prokop, L. J., Murad, M. H., Loomba, R., Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015. 13(4): p. 643-54.e1-9; quiz e39-40.. In einer weiteren großen Studie (n=646) wurde bei bioptisch gesicherter NAFLD und einem Beobachtungszeitraum von 20 Jahren die durchschnittliche Zeit bis zur Entwicklung einer Leberzirrhose im Endstadium untersucht. Sie lag für F0; F1; F2; F3 und F4 jeweils bei 33,4; 34,1; 22,7; 11,8 und 5,6 Jahren. Das Vorhandensein einer NASH hatte keinen signifikanten Einfluss auf diese Schätzungen (Likelihood Ratio Test >0,05 für alle Fibrosestadien) [68]. Der entscheidende Faktor für die Prognose der NAFLD ist allerdings das zugrundeliegende Fibrosestadium * Dulai, P. S., Singh, S., Patel, J., Soni, M., Prokop, L. J., Younossi, Z., et.al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis. Hepatology, 2017. 65(5): p. 1557-1565.. Das größte Risiko für eine leberspezifische- aber auch die Gesamt-Morbidität und -Mortalität der NAFLD ist die fortgeschrittene Fibrose (F3) und die Leberzirrhose (F4). So bestanden in einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 5,5 Jahren folgende Ereignisraten: 8% Gesamtmortalität, 8% LTX, 19% erstmalige hepatische Dekompensationen, 9% HCC, 3% vaskuläre Ereignisse und 7% nicht-hepatische Malignome. Das transplantationsfreie 10-Jahres-Überleben lag für F3 bei 94% und für F4 bei 45,5%. Bei F3 fanden sich jedoch höhere kumulative Inzidenzen für vaskuläre Ereignisse (7% vs. 2%) und nicht-hepatische Malignome (14% vs. 6%). Bei Patienten mit Leberzirrhose (F4) war hingegen der Anteil an hepatischen Dekompensationen und HCC erhöht: 44% vs. 6% (F3) und 17% vs. 2,3% (F3) * Vilar-Gomez, E., Calzadilla-Bertot, L., Wai-Sun Wong, V., Castellanos, M., Aller-de la Fuente, R., Metwally, M., et.al. Fibrosis Severity as a Determinant of Cause-Specific Mortality in Patients With Advanced Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Multi-National Cohort Study. Gastroenterology, 2018. 155(2): p. 443-457.e17..

Diese Daten deuten darauf hin, dass die kardiovaskuläre und nicht-hepatische Morbidität und Mortalität bei nicht-zirrhotischen NAFLD Patienten im Vordergrund steht * Long, M. T., Zhang, X., Xu, H., Liu, C. T., Corey, K. E., Chung, R. T., et.al. Hepatic Fibrosis Associates With Multiple Cardiometabolic Disease Risk Factors: The Framingham Heart Study. Hepatology, 2021. 73(2): p. 548-559., während mit manifester Leberzirrhose die Komplikationen der fortgeschrittenen Lebererkrankung die weitere Prognose bestimmen. Zu letzteren zählt besonders das Risiko einer HCC-Entwicklung. Je nach Region und Studienpopulation liegen die Prävalenzen zwischen 0,8% und 34% * Vilar-Gomez, E., Calzadilla-Bertot, L., Wai-Sun Wong, V., Castellanos, M., Aller-de la Fuente, R., Metwally, M., et.al. Fibrosis Severity as a Determinant of Cause-Specific Mortality in Patients With Advanced Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Multi-National Cohort Study. Gastroenterology, 2018. 155(2): p. 443-457.e17.* Angulo, P., Kleiner, D. E., Dam-Larsen, S., Adams, L. A., Bjornsson, E. S., Charatcharoenwitthaya, P., et.al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2015. 149(2): p. 389-97.e10.* Bengtsson, B., Stål, P., Wahlin, S., Björkström, N. K., Hagström, H., Characteristics and outcome of hepatocellular carcinoma in patients with NAFLD without cirrhosis. Liver Int, 2019. 39(6): p. 1098-1108.* Bhala, N., Angulo, P., van der Poorten, D., Lee, E., Hui, J. M., Saracco, G., et.al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis or cirrhosis: an international collaborative study. Hepatology, 2011. 54(4): p. 1208-16.* Dyson, J., Jaques, B., Chattopadyhay, D., Lochan, R., Graham, J., Das, D., et.al. Hepatocellular cancer: the impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team. J Hepatol, 2014. 60(1): p. 110-7.* Younossi, Z. M., Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective. J Hepatol, 2019. 70(3): p. 531-544.. Die große Herausforderung besteht darin, dass bei NAFLD ein HCC in 20-50% auch in nicht-zirrhotischer Leber entstehen kann * Bengtsson, B., Stål, P., Wahlin, S., Björkström, N. K., Hagström, H., Characteristics and outcome of hepatocellular carcinoma in patients with NAFLD without cirrhosis. Liver Int, 2019. 39(6): p. 1098-1108.* Dyson, J., Jaques, B., Chattopadyhay, D., Lochan, R., Graham, J., Das, D., et.al. Hepatocellular cancer: the impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team. J Hepatol, 2014. 60(1): p. 110-7.* Kanwal, F., Kramer, J. R., Mapakshi, S., Natarajan, Y., Chayanupatkul, M., Richardson, P. A., et.al. Risk of Hepatocellular Cancer in Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2018. 155(6): p. 1828-1837.e2.* Piscaglia, F., Svegliati-Baroni, G., Barchetti, A., Pecorelli, A., Marinelli, S., Tiribelli, C., et.al. Clinical patterns of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease: A multicenter prospective study. Hepatology, 2016. 63(3): p. 827-38..

NAFLD wird zunehmend eine Indikation für eine LTX. In den USA stellt sie mit einer Zunahme um 167% im Zeitraum 2003-2014 aktuell die zweithäufigste LTX-Indikation dar; in Deutschland ist der Trend konstant steigend * Cholankeril, G., Wong, R. J., Hu, M., Perumpail, R. B., Yoo, E. R., Puri, P., et.al. Liver Transplantation for Nonalcoholic Steatohepatitis in the US: Temporal Trends and Outcomes. Dig Dis Sci, 2017. 62(10): p. 2915-2922.* Tacke, F., Kroy, D. C., Barreiros, A. P., Neumann, U. P., Liver transplantation in Germany. Liver Transpl, 2016. 22(8): p. 1136-42..

Kardiovaskuläre und nicht-hepatische Morbidität und Mortalität: Abhängig vom Fibrosestadium haben Patienten mit NAFLD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine erhöhte leberbezogene Sterblichkeit und Gesamtmortalität * Dulai, P. S., Singh, S., Patel, J., Soni, M., Prokop, L. J., Younossi, Z., et.al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis. Hepatology, 2017. 65(5): p. 1557-1565.* Vilar-Gomez, E., Calzadilla-Bertot, L., Wai-Sun Wong, V., Castellanos, M., Aller-de la Fuente, R., Metwally, M., et.al. Fibrosis Severity as a Determinant of Cause-Specific Mortality in Patients With Advanced Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Multi-National Cohort Study. Gastroenterology, 2018. 155(2): p. 443-457.e17.* Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., Wymer, M., Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016. 64(1): p. 73-84.. An erster Stelle stehen hierbei kardiovaskuläre Todesursachen * Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., Wymer, M., Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016. 64(1): p. 73-84.* Kim, D., Kim, W. R., Kim, H. J., Therneau, T. M., Association between noninvasive fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fatty liver disease in the United States. Hepatology, 2013. 57(4): p. 1357-65.. In einer retrospektiven Analyse von 619 NAFLD-Patienten über den Zeitraum 1975-2005 und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,6 Jahren, waren kardiovaskuläre Erkrankungen die häufigste Todesursache (38%), gefolgt von nicht-hepatischen Tumorerkrankungen (19%) und Komplikationen einer Leberzirrhose (8%) * Angulo, P., Kleiner, D. E., Dam-Larsen, S., Adams, L. A., Bjornsson, E. S., Charatcharoenwitthaya, P., et.al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2015. 149(2): p. 389-97.e10.. Ähnliche Daten kommen aus zwei prospektiven Studien aus Schweden mit einem Follow-Up bis zu 33 Jahren: kardiovaskuläre Todesursachen 43% bzw. 48%, nicht-hepatische Tumoren 23% bzw. 22% und leberbezogene Sterblichkeit 9% bzw. 10% * Nasr, P., Ignatova, S., Kechagias, S., Ekstedt, M., Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow-up study with serial biopsies. Hepatol Commun, 2018. 2(2): p. 199-210.* Ekstedt, M., Hagström, H., Nasr, P., Fredrikson, M., Stål, P., Kechagias, S., et.al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology, 2015. 61(5): p. 1547-54..

Extrahepatische Tumoren: Eine Meta-Analyse mit 6.263 Patienten zeigte, dass die NAFLD mit dem Auftreten von kolorektalen Adenomen assoziiert ist (OR 1,74; 95% CI: 1,53-1,97) * Shen, H., Lipka, S., Kumar, A., Mustacchia, P., Association between nonalcoholic fatty liver disease and colorectal adenoma: a systemic review and meta-analysis. J Gastrointest Oncol, 2014. 5(6): p. 440-6.. Patienten mit NAFLD wiesen in einer Studie mit 25.497 Teilnehmern und einer Beobachtungszeit von 7,5 Jahren neben dem bekannten HCC-Risiko vor allem bei fortgeschrittener Fibrose eine erhöhte Inzidenz für kolorektale Karzinome bei Männern und für Mammakarzinome bei Frauen auf * Kim, G. A., Lee, H. C., Choe, J., Kim, M. J., Lee, M. J., Chang, H. S., et.al. Association between non-alcoholic fatty liver disease and cancer incidence rate. J Hepatol, 2017..

Literatur

Hintergrund

Eine NAFLD verläuft in der Regel asymptomatisch und wird häufig inzidentell diagnostiziert * Bertot, L. C., Jeffrey, G. P., Wallace, M., MacQuillan, G., Garas, G., Ching, H. L., et.al. Nonalcoholic fatty liver disease-related cirrhosis is commonly unrecognized and associated with hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun, 2017. 1(1): p. 53-60.. Für ein allgemeines Bevölkerungsscreening ist trotz der NAFLD-Prävalenz von 20-30% die Progression zur NASH und NASH Fibrose nicht hoch genug * Iqbal, U., Perumpail, B. J., Akhtar, D., Kim, D., Ahmed, A., The Epidemiology, Risk Profiling and Diagnostic Challenges of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Medicines (Basel), 2019. 6(1):* Younossi, Z., Anstee, Q. M., Marietti, M., Hardy, T., Henry, L., Eslam, M., et.al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018. 15(1): p. 11-20.. Umso wichtiger erscheint das Screening in der Gruppe von Patienten mit erhöhtem Risiko. Allein erhöhte Leberwerte reichen als Entscheidungskriterium nicht aus, da auch bei normalen Transaminasen eine NAFLD vorliegen kann. T2DM und Übergewicht sind eindeutige unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer NASH bedingten Fibrose * de Vries, M., Westerink, J., Kaasjager, Khah, de Valk, H. W., Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in Patients With Type 1 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2020. 105(12): p. 3842-53.* Jarvis, H., Craig, D., Barker, R., Spiers, G., Stow, D., Anstee, Q. M., et.al. Metabolic risk factors and incident advanced liver disease in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A systematic review and meta-analysis of population-based observational studies. PLoS Med, 2020. 17(4): p. e1003100.. Mehrere Studien zeigen die deutliche Assoziation mit Faktoren des metabolischen Syndroms * Sookoian, S., Pirola, C. J., Systematic review with meta-analysis: risk factors for non-alcoholic fatty liver disease suggest a shared altered metabolic and cardiovascular profile between lean and obese patients. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46(2): p. 85-95.* Hu, X. Y., Li, Y., Li, L. Q., Zheng, Y., Lv, J. H., Huang, S. C., et.al. Risk factors and biomarkers of non-alcoholic fatty liver disease: an observational cross-sectional population survey. BMJ Open, 2018. 8(4): p. e019974.* Golabi, P., Otgonsuren, M., de Avila, L., Sayiner, M., Rafiq, N., Younossi, Z. M., Components of metabolic syndrome increase the risk of mortality in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Medicine (Baltimore), 2018. 97(13): p. e0214.. Bei Vorliegen der genannten Risikofaktoren steigt die NAFLD-Prävalenz auf 60-75% an und rechtfertigt damit ein Screening * Iqbal, U., Perumpail, B. J., Akhtar, D., Kim, D., Ahmed, A., The Epidemiology, Risk Profiling and Diagnostic Challenges of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Medicines (Basel), 2019. 6(1):. In deutschen Kohorten wiesen Patienten mit NAFLD zusätzlich zu den oben genannten Risikofaktoren ein höheres Lebensalter >50 Jahre auf * Hofmann, W. P., Buggisch, P., Schubert, L., Dikopoulos, N., Schwenzer, J., Muche, M., et.al. The Fatty Liver Assessment in Germany (FLAG) cohort study identifies large heterogeneity in NAFLD care. JHEP Rep, 2020. 2(6): p. 100168.* Labenz, C., Huber, Y., Kalliga, E., Nagel, M., Ruckes, C., Straub, B. K., et.al. Predictors of advanced fibrosis in non-cirrhotic non-alcoholic fatty liver disease in Germany. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 48(10): p. 1109-1116.. Bei verschiedenen Erkrankungen sollte eine NAFLD abgeklärt werden. So besteht eine wechselseitige Korrelation zur koronaren Herzerkrankung. Auch bei polycystischem Ovarsyndrom (PCOS), der Schlafapnoe, Hypothyreose, Depressionen oder einer Niereninsuffizienz sollte an eine NAFLD gedacht werden * Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., et.al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2018. 67(1): p. 328-357.* Rinella, M. E., Screening for nonalcoholic fatty liver disease in patients with atherosclerotic coronary disease?--In principle yes, in practice not yet. Hepatology, 2016. 63(3): p. 688-90.. Ein generelles Verwandten-Screening erscheint nicht gerechtfertigt. Ein Screening unter Berücksichtigung der oben genannten Faktoren ist durch die Vermeidung leberspezifischer Erkrankungen und Endpunkte zumindest in den USA kosteneffektiv * Noureddin, M., Jones, C., Alkhouri, N., Gomez, E. V., Dieterich, D. T., Rinella, M. E., Screening for Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Persons with Type 2 Diabetes in the United States Is Cost-effective: A Comprehensive Cost-Utility Analysis. Gastroenterology, 2020. 159(5): p. 1985-1987.e4.. Eine Entscheidung über die Durchführung des Screenings bemisst sich mehr an den Versorgungsstrukturen eines jeweiligen Gesundheitssystems als an der Verfügbarkeit bestimmter Verfahren. Allerdings muss die Gestaltung des Screening-Algorithmus an den Möglichkeiten der das Screening Durchführenden ausgerichtet werden (siehe oben) * Nones, R. B., Ivantes, C. P., Pedroso, M. L. A., Can FIB4 and NAFLD fibrosis scores help endocrinologists refer patients with non-alcoholic fat liver disease to a hepatologist?. Arch Endocrinol Metab, 2017. 61(3): p. 276-281.* Ciardullo, S., Muraca, E., Perra, S., Bianconi, E., Zerbini, F., Oltolini, A., et.al. Screening for non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes using non-invasive scores and association with diabetic complications. BMJ Open Diabetes Res Care, 2020. 8(1):* Castera, L., Non-invasive tests for liver fibrosis in NAFLD: Creating pathways between primary healthcare and liver clinics. Liver Int, 2020. 40 Suppl 1: p. 77-81.. In Deutschland werden fast alle Patienten primär durch Hausärzte versorgt. Ein gewisser Anteil der in der Risikopopulation definierten Patienten wird Spezialisten zugewiesen (Diabetologen/ Endokrinologen, Kardiologen). Zahlreiche Patienten mit T2DM, Adipositas und arteriellem Hypertonus werden jedoch ausschließlich durch Hausärzte behandelt (z.B. im Rahmen sogenannter Disease-Management-Programme).

Ein umfassendes Risikopopulationsscreening in Deutschland kann aufgrund des Zugangs zu den Patienten nur in den Händen der Hausärzte (bzw. primärärztlich versorgenden Ärzte) liegen, eventuell unterstützt durch Diabetologen und Kardiologen. Diese Ärztegruppe ist besonders geeignet, in der Breite die wesentlichen Risikoerkrankungen für NAFLD zu identifizieren und somit das individuelle NAFLD-Risiko bei diesen Patienten zu bestimmen * Pandyarajan, V., Gish, R. G., Alkhouri, N., Noureddin, M., Screening for Nonalcoholic Fatty Liver Disease in the Primary Care Clinic. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2019. 15(7): p. 357-365.. Diese Einschätzung entspricht auch aktuellen Empfehlungen der EASL * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia, 2016. 59(6): p. 1121-40.* Berzigotti, A., Boursier, J., Castera, L., Cazzagon, N., Friedrich-Rust, M., Petta, S., et.al. Easl Clinical Practice Guidelines (Cpgs) On Non-Invasive Tests For Evaluation Of Liver Disease Severity And Prognosis- 2020 Update. J Hepatol, 2021. und einem erst kürzlich entwickelten Algorithmus für Allgemeinmediziner und Diabetologen * Younossi, Z. M., Corey, K. E., Alkhouri, N., Noureddin, M., Jacobson, I., Lam, B., et.al. Clinical assessment for high-risk patients with non-alcoholic fatty liver disease in primary care and diabetology practices. Aliment Pharmacol Ther, 2020. 52(3): p. 513-526.. Da das Screening vorwiegend von Hausärzten durchgeführt werden sollte, müssen die Screeninginstrumente zwecks Erhöhung der Akzeptanz breit verfügbar, preiswert und nicht-invasiv sein * Rinella, M. E., Screening for nonalcoholic fatty liver disease in patients with atherosclerotic coronary disease?--In principle yes, in practice not yet. Hepatology, 2016. 63(3): p. 688-90.* Castera, L., Non-invasive tests for liver fibrosis in NAFLD: Creating pathways between primary healthcare and liver clinics. Liver Int, 2020. 40 Suppl 1: p. 77-81.* Pandyarajan, V., Gish, R. G., Alkhouri, N., Noureddin, M., Screening for Nonalcoholic Fatty Liver Disease in the Primary Care Clinic. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2019. 15(7): p. 357-365.. Ein Zwei-Schritt-Design mit Überprüfung von Steatose und Fibroserisiko verbessert die Spezifität (und teilweise sogar die Sensitivität) des Screenings * Ciardullo, S., Muraca, E., Perra, S., Bianconi, E., Zerbini, F., Oltolini, A., et.al. Screening for non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes using non-invasive scores and association with diabetic complications. BMJ Open Diabetes Res Care, 2020. 8(1):* Grecian, S. M., McLachlan, S., Fallowfield, J. A., Kearns, P. K. A., Hayes, P. C., Guha, N. I., et.al. Non-invasive risk scores do not reliably identify future cirrhosis or hepatocellular carcinoma in Type 2 diabetes: The Edinburgh type 2 diabetes study. Liver Int, 2020. 40(9): p. 2252-2262.. Positiv gescreente Patienten sollten einem Gastroenterologen/ Hepatologen vorgestellt werden, um eine weitere Abklärung zu ermöglichen. Patienten mit langdauernden oder wiederholten Erhöhungen der GPT/ ALT sollten grundsätzlich zur weiteren Abklärung überwiesen werden, da sie generell ein erhöhtes Risiko für eine Lebererkrankung aufweisen * Mofrad, P., Contos, M. J., Haque, M., Sargeant, C., Fisher, R. A., Luketic, V. A., et.al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology, 2003. 37(6): p. 1286-92.* Verma, S., Jensen, D., Hart, J., Mohanty, S. R., Predictive value of ALT levels for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and advanced fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Liver Int, 2013. 33(9): p. 1398-405.* Lee, T. Y., Wu, J. C., Yu, S. H., Lin, J. T., Wu, M. S., Wu, C. Y., The occurrence of hepatocellular carcinoma in different risk stratifications of clinically noncirrhotic nonalcoholic fatty liver disease. Int J Cancer, 2017. 141(7): p. 1307-1314.. Unter der Annahme, dass eine mindestens moderate Steatose relevant ist, ist die Leistung des Fatty Liver Index (FLI) und des NAFLD Liver Fat Score (LFS) am besten (höchste AUC-Werte bei einer PPV von 99%, allerdings ohne verlässlichen Ausschluss einer Steatose bei Werten unter dem jeweiligen Cut-Off) * Fedchuk, L., Nascimbeni, F., Pais, R., Charlotte, F., Housset, C., Ratziu, V., Performance and limitations of steatosis biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 40(10): p. 1209-22.* Cheung, C. L., Lam, K. S., Wong, I. C., Cheung, B. M., Non-invasive score identifies ultrasonography-diagnosed non-alcoholic fatty liver disease and predicts mortality in the USA. BMC Med, 2014. 12: p. 154.* Lind, L., Johansson, L., Ahlström, H., Eriksson, J. W., Larsson, A., Risérus, U., et.al. Comparison of four non-alcoholic fatty liver disease detection scores in a Caucasian population. World J Hepatol, 2020. 12(4): p. 149-159.. Der FLI kann aus Routinewerten in der Hausarztpraxis ermittelt werden und sollte daher eingesetzt werden, wenn z.B. ein Ultraschall nicht durchführbar ist * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia, 2016. 59(6): p. 1121-40.. Scores mit einfach verfügbaren Routineparametern für das Fibroserisiko sind z.B. NAFLD Fibrosis Score (NFS), der FIB-4 Score, der APRI Score, der Forns Score und der BARD Score. Dabei sind die ersten beiden (NFS, FIB-4) den letzten dreien (APRI, Forns, BARD) beim Screening der Fibrose im NAFLD-Kollektiv überlegen * Xiao, G., Zhu, S., Xiao, X., Yan, L., Yang, J., Wu, G., Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Hepatology, 2017. 66(5): p. 1486-1501., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28586172* Boursier, J., Vergniol, J., Guillet, A., Hiriart, J. B., Lannes, A., Le Bail, B., et.al. Diagnostic accuracy and prognostic significance of blood fibrosis tests and liver stiffness measurement by FibroScan in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016. 65(3): p. 570-8. und auch in Deutschland untersucht worden * Labenz, C., Huber, Y., Kalliga, E., Nagel, M., Ruckes, C., Straub, B. K., et.al. Predictors of advanced fibrosis in non-cirrhotic non-alcoholic fatty liver disease in Germany. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 48(10): p. 1109-1116.* Demir, M., Lang, S., Nierhoff, D., Drebber, U., Hardt, A., Wedemeyer, I., et.al. Stepwise combination of simple noninvasive fibrosis scoring systems increases diagnostic accuracy in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol, 2013. 47(8): p. 719-26.. In einem aktuellen systematischen Review konnte dies insbesondere für den härtesten Endpunkt (Mortalität) bestätigt werden * Lee, J., Vali, Y., Boursier, J., Spijker, R., Anstee, Q. M., Bossuyt, P. M., et.al. Prognostic accuracy of FIB-4, NAFLD fibrosis score and APRI for NAFLD-related events: A systematic review. Liver Int, 2021. 41(2): p. 261-270.. FIB-4 und NFS sind auch für das Screening von Patienten mit normaler ALT geeignet * Yoneda, M., Imajo, K., Eguchi, Y., Fujii, H., Sumida, Y., Hyogo, H., et.al. Noninvasive scoring systems in patients with nonalcoholic fatty liver disease with normal alanine aminotransferase levels. J Gastroenterol, 2013. 48(9): p. 1051-60. und lassen sich einfach über Internet-basierte Rechner ermitteln.

Im Populationsscreening weisen alle Scores deutliche Schwächen auf * Hagström, H., Talbäck, M., Andreasson, A., Walldius, G., Hammar, N., Ability of Noninvasive Scoring Systems to Identify Individuals in the Population at Risk for Severe Liver Disease. Gastroenterology, 2020. 158(1): p. 200-214.. Die Diskriminierungsleistung aller Tests ist deutlich besser in Risikokollektiven * Hagström, H., Talbäck, M., Andreasson, A., Walldius, G., Hammar, N., Ability of Noninvasive Scoring Systems to Identify Individuals in the Population at Risk for Severe Liver Disease. Gastroenterology, 2020. 158(1): p. 200-214.. Sowohl FIB-4 als auch NFS haben bei Patienten >65 Jahren eine geringere Spezifität * McPherson, S., Hardy, T., Dufour, J. F., Petta, S., Romero-Gomez, M., Allison, M., et.al. Age as a Confounding Factor for the Accurate Non-Invasive Diagnosis of Advanced NAFLD Fibrosis. Am J Gastroenterol, 2017. 112(5): p. 740-751., die die Zuweisungsrate zum Spezialisten durch einen höheren Anteil falsch-auffällig Gescreenter erhöhen kann. Daten aus einer Screening-Studie mit Typ-2-Diabetikern zeigen, dass der Einsatz altersadjustierter Grenzwerte beim FIB-4 (bei der Abgrenzung negativ vs. intermediär) die Zahl der intermediär getesteten Patienten reduziert (von 38,3 auf 15,4%) * Ciardullo, S., Muraca, E., Perra, S., Bianconi, E., Zerbini, F., Oltolini, A., et.al. Screening for non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes using non-invasive scores and association with diabetic complications. BMJ Open Diabetes Res Care, 2020. 8(1):. Eine umfassende kritische Bewertung nicht-invasiver Screening-und Diagnosemarker findet sich in den aktuellen EASL Clinical Practice Guidelines von 2021 und Reviews * Berzigotti, A., Boursier, J., Castera, L., Cazzagon, N., Friedrich-Rust, M., Petta, S., et.al. Easl Clinical Practice Guidelines (Cpgs) On Non-Invasive Tests For Evaluation Of Liver Disease Severity And Prognosis- 2020 Update. J Hepatol, 2021.* Wentworth, Brian J., Caldwell, Stephen H., Pearls and pitfalls in nonalcoholic fatty liver disease: tricky results are common. Metabolism and Target Organ Damage, 2021. 1(1): p. 2., http://dx.doi.org/10.20517/mtod.2021.02.

Die in Abbildung: „Screeningalgorithmus“ vorgeschlagene Screeningstrategie lehnt sich an rezente Vorschläge an, berücksichtigt die oben genannten Voraussetzungen eines Risikoscreenings durch Hausärzte bzw. primärärztlich Tätige, kann aber in verschiedenen Bereichen gegenwärtig nicht evidenzbasiert sein. Dies betrifft insbesondere den Umgang mit der intermediären Risikogruppe, das Screeningintervall bei Niedrigrisikopatienten und die Kosteneffektivität des gesamten Algorithmus. Zudem erfordert die gegebene Screeningempfehlung ggf. eine Schulung der Hausärzte.

Literatur

Möglicher Screeningalgorithmus, der die beiden Hauptelemente (Erfassung von Steatose und Fibroserisiko) enthält, nach Verfügbarkeit modifiziert und in der Hausarztpraxis durchgeführt werden kann. Der Algorithmus korrespondiert gut zum sogenannten Europäischen Algorithmus der EASL-Clinical Practice Guidelines * Berzigotti, A., Boursier, J., Castera, L., Cazzagon, N., Friedrich-Rust, M., Petta, S., et.al. Easl Clinical Practice Guidelines (Cpgs) On Non-Invasive Tests For Evaluation Of Liver Disease Severity And Prognosis- 2020 Update. J Hepatol, 2021.* EASL-Guideline, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016. 64(6): p. 1388-402., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27062661 und zu einem kürzlich vorgeschlagenen Vorgehen für Hausärzte und Diabetologen * Younossi, Z. M., Corey, K. E., Alkhouri, N., Noureddin, M., Jacobson, I., Lam, B., et.al. Clinical assessment for high-risk patients with non-alcoholic fatty liver disease in primary care and diabetology practices. Aliment Pharmacol Ther, 2020. 52(3): p. 513-526., ist aber einfacher in der Handhabung. Die Abfolge von FLI (Fatty Liver Index) und FIB-4 ist in einem Risikokollektiv mit Typ-2-Diabetikern dezidiert für das Screening untersucht worden * Ciardullo, S., Muraca, E., Perra, S., Bianconi, E., Zerbini, F., Oltolini, A., et.al. Screening for non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes using non-invasive scores and association with diabetic complications. BMJ Open Diabetes Res Care, 2020. 8(1):. Die Anwendung altersadjustierter Grenzwerte (in Klammern) ist unter Umständen sinnvoll, um den hohen Anteil an intermediär getesteten Personen zu reduzieren. Der Umgang mit Patienten mit intermediärem Risiko ist Gegenstand der Diskussion und kann unterschiedlich gestaltet werden (Re-Screening oder direkte Zuweisung zum Hepatologen).

Literatur

Hintergrund

Es wird Bezug genommen auf die S3-Leitlinie HCC * Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms, Langversion1.0, AWMF Registrierungsnummer: 032-053OL https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html. US ist eine breit verfügbare, kosteneffektive, strahlungsfreie Methode, die eine Beurteilung der Leberverfettung erlaubt. Eine Leberverfettung führt zu einer Zunahme der Echogenität des Leberparenchyms. Mit steigender Verfettung ergibt sich eine dorsale Abschwächung des Parenchymsignals. US ist somit als Screeningmethode in Bezug auf eine Leberverfettung geeignet. Bei moderater und schwerer Lebersteatose wird eine gute Sensitivität (ca. 85%) bei einer Spezifität von ca. 94% erreicht * Hernaez, R., Lazo, M., Bonekamp, S., Kamel, I., Brancati, F. L., Guallar, E., et.al. Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver: a meta-analysis. Hepatology, 2011. 54(3): p. 1082-1090.. Die besten Ergebnisse sind ab einem Leberfettgehalt von über 12,5% zu verzeichnen. Ab diesem Schwellenwert ergab sich kein signifikanter Unterschied der AUC-Werte im Vergleich zur 1H-Magnetresonanzspektroskopie (MRS) * Bril, F., Ortiz-Lopez, C., Lomonaco, R., Orsak, B., Freckleton, M., Chintapalli, K., et.al. Clinical value of liver ultrasound for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in overweight and obese patients. Liver Int, 2015. 35(9): p. 2139-46.. Allerdings ist die Sensitivität bei geringerer Verfettung und insbesondere bei mikrovesikulärer Verfettung deutlich schlechter (Sensitivität 69%) * Kromrey, M. L., Ittermann, T., Berning, M., Kolb, C., Hoffmann, R. T., Lerch, M. M., et.al. Accuracy of ultrasonography in the assessment of liver fat compared with MRI. Clin Radiol, 2019. 74(7): p. 539-546.. Ein Ausschluss einer Steatosis hepatis ist somit sonographisch nicht möglich. Bezogen auf etwaige Fibrosierung der Leber erlaubt die US-Diagnostik keine sichere Feststellung und keine verlässliche Stadieneinteilung. Scherwellenelastografieverfahren können zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose und Leberzirrhose bei NASH herangezogen werden. Siehe auch Kapitel Diagnostik.

Literatur

Hintergrund

Die CT sollte wegen ihrer Strahlenexposition nicht als Screeningmethode zur Detektion einer NAFLD eingesetzt werden. Eine Differenzierung zwischen NAFL und NASH ist mit der CT nicht möglich. Methodisch stellt die CT jedoch eine gut reproduzierbare und objektive bildgebende Methode zur Darstellung des Fettgehalts der Leber dar. Eine Leberverfettung kann bei einem Dichteverhältnis von Leber und Milz im nativen CT mit einem Cut-Off Wert >1,1 als mindestens mittelgradige Leberverfettung diagnostiziert werden * Iwasaki, M., Takada, Y., Hayashi, M., Minamiguchi, S., Haga, H., Maetani, Y., et.al. Noninvasive evaluation of graft steatosis in living donor liver transplantation. Transplantation, 2004. 78(10): p. 1501-5.. Die Dual-Energy CT (DECT) ist eine neuere Technik, bei der durch Schwächungsmessungen mit zwei unterschiedlichen Energiespektren Rückschlüsse auf die Zusammensetzung von Geweben möglich sind. Einzelne Studien an kleineren Kollektiven haben vielversprechende Ergebnisse für die Quantifizierung des Fettgehalts in der Leber auch im Vergleich zur Magnetresonanztomographie zeigen können * Hyodo, T., Yada, N., Hori, M., Maenishi, O., Lamb, P., Sasaki, K., et.al. Multimaterial Decomposition Algorithm for the Quantification of Liver Fat Content by Using Fast-Kilovolt-Peak Switching Dual-Energy CT: Clinical Evaluation. Radiology, 2017. 283(1): p. 108-118..

Die MRT ist ein bildgebendes radiologisches Verfahren, das ohne jede Strahlenexposition auskommt. Prinzipiell kann durch verschiedene MR-Techniken der Anteil von Wasser und Fett in der Leber separiert werden. Die Sequenzen basieren prinzipiell auf Fettsuppressionstechniken wie etwa der selektiven Fettsuppression, der selektiven Fettanregung oder der sog. „short-tau inversion recovery“(STIR)-Sequenz. Eine weitere Herangehensweise ist die „In-Phase“- und „Außer-Phase“-Bildgebung, bei der die unterschiedlichen Frequenzen von Fett und Wasser im Gewebe im Sinne des „chemical shift imagings“ genutzt werden. Ausreichend große Studien fehlen hier noch, einzelne Studien mit histopathologischer Korrelation an relativ kleinen Populationen erscheinen vielversprechend bezüglich einer exakten Fettbeurteilung * Tang, A., Tan, J., Sun, M., Hamilton, G., Bydder, M., Wolfson, T., et.al. Nonalcoholic fatty liver disease: MR imaging of liver proton density fat fraction to assess hepatic steatosis. Radiology, 2013. 267(2): p. 422-31.* Tang, A., Desai, A., Hamilton, G., Wolfson, T., Gamst, A., Lam, J., et.al. Accuracy of MR imaging-estimated proton density fat fraction for classification of dichotomized histologic steatosis grades in nonalcoholic fatty liver disease. Radiology, 2015. 274(2): p. 416-25..

Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) hat in der Literatur die höchste Genauigkeit für die Fettbeurteilung, ist jedoch gegenwärtig aufgrund fehlender Vereinheitlichung der Methodik und hohen Anforderungen an Hard- und Software auf Forschungszentren begrenzt. Ähnliches gilt derzeit für die MR-Elastographie zur Beurteilung der Leberfibrose * Caussy, C., Johansson, L., Magnetic resonance-based biomarkers in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Endocrinol Diabetes Metab, 2020. 3(4): p. e00134.* Choi, S. J., Kim, S. M., Kim, Y. S., Kwon, O. S., Shin, S. K., Kim, K. K., et.al. Magnetic Resonance-Based Assessments Better Capture Pathophysiologic Profiles and Progression in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Diabetes Metab J, 2020.. Die MR-basierte Quantifizierung des Leberfettgehalts mittels „proton density fat-fraction“ (PDFF) wird aufgrund der hohen Genauigkeit, einfachen Nachverarbeitung und besseren Verfügbarkeit zunehmend als beste Methode anerkannt * Yokoo, T., Serai, S. D., Pirasteh, A., Bashir, M. R., Hamilton, G., Hernando, D., et.al. Linearity, Bias, and Precision of Hepatic Proton Density Fat Fraction Measurements by Using MR Imaging: A Meta-Analysis. Radiology, 2018. 286(2): p. 486-498., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28892458. Verglichen mit der Histologie als Referenzstandard haben PDFF-basierte Bestimmungen eine hohe diagnostische Genauigkeit für den Nachweis einer Steatose (histologisch Grad 1-3) mit einer AUC von 0,99 (05% CI 0,98-1,00), einer Sensitivität von 96% und einer Spezifität von 100% bei einem Schwellenwert von 3,7% * Park, C. C., Nguyen, P., Hernandez, C., Bettencourt, R., Ramirez, K., Fortney, L., et.al. Magnetic Resonance Elastography vs Transient Elastography in Detection of Fibrosis and Noninvasive Measurement of Steatosis in Patients With Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2017. 152(3): p. 598-607 e2., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27911262.

Eine MR-basierte Differenzierung von NAFL und NASH erscheint in Publikationen mit der Anwendung von leberspezifischen Kontrastmitteln und dem sogenannten „T1-Mapping“ gegenwärtig sehr aussichtsreich, stellt jedoch bei kleinen Fallzahlen * Bastati, N., Feier, D., Wibmer, A., Traussnigg, S., Balassy, C., Tamandl, D., et.al. Noninvasive differentiation of simple steatosis and steatohepatitis by using gadoxetic acid-enhanced MR imaging in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a proof-of-concept study. Radiology, 2014. 271(3): p. 739-47.* Kim, J. W., Lee, Y. S., Park, Y. S., Kim, B. H., Lee, S. Y., Yeon, J. E., et.al. Multiparametric MR Index for the Diagnosis of Non-Alcoholic Steatohepatitis in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Sci Rep, 2020. 10(1): p. 2671. eine Methode dar, die noch nicht im klinischen Alltag angekommen ist.

Literatur

Hintergrund

Eine Vielzahl von Tests und nichtinvasiver Algorithmen sind zur Diagnose einer hepatischen Steatose und Leberfibrose entwickelt worden. Der NAFLD Fibrosis Score (NFS) ist über eine Online-Eingabemaske (https://nafldscore.com) leicht aus Standard-Laborwerten zu berechnen. Für die Berechnung werden folgende Parameter eingegeben: Alter, BMI, Diabetes ja/nein, AST, ALT, Thrombozyten und Albumin. Ein Wert unter –1,455 schließt eine fortgeschrittene Fibrose mit 90% Sensitivität aus. Ein NFS >0,676 diagnostiziert eine fortgeschrittene Fibrose mit 97% Spezifität und 67% Sensitivität. Der zweite häufig verwendete Algorithmus zur nicht-invasiven Fibrosevorhersage ist der FIB-4. Er ist aus den Werten für AST, ALT, Blutplättchen und dem Alter des Patienten einfach zu berechnen. Die Auswertung beruht auf zwei Grenzwerten: Patienten mit einem Wert <1,45 haben ein geringes Fibroserisiko, während Patienten mit einem Wert >2,67 ein hohes Risiko für eine fortgeschrittene Fibrose haben * Kaswala, D. H., Lai, M., Afdhal, N. H., Fibrosis Assessment in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in 2016. Dig Dis Sci, 2016. 61(5): p. 1356-64.. Da beide Scores weitgehend auf Routineparametern beruhen, sind sie für den Einsatz im Rahmen eines Screenings gut geeignet. Weitere nichtinvasive Fibrose-Scores wie z.B. das Verhältnis von AST zu Blutplättchen (AST/platelet ratio, APRI) oder der BARD Score zeigen gute negative Prädiktionswerte (NPV) und sind daher zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose geeignet. Eine aktuelle Meta-Analyse von 16 Studien ergab, dass der ELF (Enhanced Liver Fibrosis) Test zur Diagnose einer fortgeschrittenen Leberfibrose bei NAFLD Patienten geeignet ist * Vali, Y., Lee, J., Boursier, J., Spijker, R., Loffler, J., Verheij, J., et.al. Enhanced liver fibrosis test for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with NAFLD: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol, 2020. 73(2): p. 252-262., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32275982. Der Test zeigte besonders bei Populationen mit niedriger NAFLD Prävalenz (z.B. bei Einsatz in der Primärversorgung) einen hohen negativen Prädiktionswert. Im Gegensatz zum NFS und FIB-4 umfasst der ELF-Test eine Kombination von drei Werten, die nicht standardmäßig ermittelt werden: Typ III Prokollagen Peptid (PIIINP), Hyaluronsäure (HA) und Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1). Daher sind weitere Studien erforderlich, um den Nutzen dieses Markerpanels in der Primärversorgung zu ermitteln. Der Fettleber Index (FLI) wurde 2006 von Bedogni et al. * Bedogni, G., Bellentani, S., Miglioli, L., Masutti, F., Passalacqua, M., Castiglione, A., et.al. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol, 2006. 6: p. 33. entwickelt. Die Berechnung erfolgt auf der Basis von BMI, Taillenumfang, Gamma-glutamyl-transferase (γGT) und Triglyzeriden. Der FLI hat in Studien eine diagnostische Aussagekraft (AUC) von 0,813 (95% CI, 0,797-0,830) für die Detektion einer Fettleber gezeigt * Koehler, E. M., Schouten, J. N., Hansen, B. E., Hofman, A., Stricker, B. H., Janssen, H. L., External validation of the fatty liver index for identifying nonalcoholic fatty liver disease in a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013. 11(9): p. 1201-4.. Die Messung von Kreatin 18 (K18, Neo-Epitop K18Asp396-NE) im Serum kann bei der Unterscheidung zwischen NAFL und NASH helfen: Höhere Konzentrationen von K18 Fragmenten konnten im Blut von Patienten mit NASH nachgewiesen werden. K18 im Serum kann mit einem M30 ELISA gemessen werden. Neuere Meta-Analysen zeigen eine diagnostische Aussagekraft (AUC) von 0,82 (0,76–0,88) für die Detektion von NASH Patienten * Kwok, R., Tse, Y. K., Wong, G. L., Ha, Y., Lee, A. U., Ngu, M. C., et.al. Systematic review with meta-analysis: non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease--the role of transient elastography and plasma cytokeratin-18 fragments. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39(3): p. 254-69.. Bis dato sind eine Reihe unterschiedlicher Grenzwerte für K18 Serumkonzentrationen publiziert worden, was die Anwendung dieses Biomarkers erschwert. 

Genetische Risiken (z.B. PNPLA3): Es wird angenommen, dass etwa 20% des gesamten NAFLD Risikos durch individuelle Prädisposition verursacht werden und 80% durch Umweltfaktoren * Krawczyk, M., Liebe, R., Lammert, F., Toward Genetic Prediction of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Trajectories: PNPLA3 and Beyond. Gastroenterology, 2020. 158(7): p. 1865-1880 e1., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32068025. Insbesondere Träger des PNPLA3 p.I148M Risikoallels haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Fettleber. Das seltenere Risikoallel erhöht auch das Risiko für die Entwicklung eines Leberschadens: Träger entwickeln häufiger eine Leberfibrose, Zirrhose und HCCs * Sookoian, S., Pirola, C. J., Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2011. 53(6): p. 1883-94.* Trépo, E., Valenti, L., Update on NAFLD genetics: From new variants to the clinic. J Hepatol, 2020. 72(6): p. 1196-1209.. Das PNPLA3 p.I148M Risikoallel liegt homo- oder heterozygot bei etwa 50% aller Kaukasier vor, und ist damit ein häufiger Risikofaktor für eine hepatische Steatose und Fibrose. Weitere, seltenere Varianten, z.B. in den MBOAT7 und TM6SF2 Genen, sind als kausale pathogenetische Faktoren der NAFLD beschrieben worden. Neuere Studien haben protektive Effekte von Genvarianten in MARC1 und HSD17B13 zeigen können. Eine aktuelle Analyse * Bianco, C., Jamialahmadi, O., Pelusi, S., Baselli, G., Dongiovanni, P., Zanoni, I., et.al. Non-invasive stratification of hepatocellular carcinoma risk in non-alcoholic fatty liver using polygenic risk scores. J Hepatol, 2020. von Patientenkohorten aus Italien, Großbritannien, Deutschland und aus der UK Biobank zeigte, dass polygene Risikoabschätzungen basierend auf dem Vorliegen von Risikovarianten in den o.a. vier Genen eine Stratifikation von NAFLD Patienten hinsichtlich ihres Leberkrebsrisikos erlauben. Die mittlerweile niedrigen Kosten für genetische Analysen ermöglichen eine Verwendung der Genotypisierung im klinischen Alltag. Eine routinemäßige Genotypisierung von Patienten mit NAFLD ist jedoch noch nicht zu rechtfertigen. Eine kürzlich publizierte Biomarkerkombination aus K18-Fragmenten, C-terminalem Pro-Kollagen Typ-III N-terminalem Peptid (Pro-C3), PNPLA3 p.I148M Genotyp und Acetyl-high mobility group box 1 konnte die diagnostische Genauigkeit für eine NASH bei Patienten mit NAFLD signifikant verbessern (AUC = 0,87, Sensitivität 0,71, Spezifität 0,87) * Chernbumroong, S., Grove, J.I., Astbury, S., al., et, Advanced machine learning techniques to identify a panel of biomarkers that identify nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology (Baltimore, MD), 2017. 66: p. 53A‐54A..

Literatur

Hintergrund

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass das intestinale Mikrobiom sowohl an der Entstehung als auch an der Progression einer NAFLD beteiligt ist * Zhu, L., Baker, S. S., Gill, C., Liu, W., Alkhouri, R., Baker, R. D., et.al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology, 2013. 57(2): p. 601-9.* Boursier, J., Mueller, O., Barret, M., Machado, M., Fizanne, L., Araujo-Perez, F., et.al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota. Hepatology, 2016. 63(3): p. 764-75.* Lang, S., Demir, M., Martin, A., Jiang, L., Zhang, X., Duan, Y., et.al. Intestinal Virome Signature Associated With Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2020. 159(5): p. 1839-1852.. NASH-Patienten zeichnen sich z.B. durch eine andere Zusammensetzung des Darmmikrobioms mit höheren fäkalen Spiegeln an kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) und einer vermehrten Häufigkeit von SCFAs produzierenden Bakterien aus. Diese Veränderungen sind mit immunologischen Merkmalen der NAFLD Progression verbunden * Rau, M., Rehman, A., Dittrich, M., Groen, A. K., Hermanns, H. M., Seyfried, F., et.al. Fecal SCFAs and SCFA-producing bacteria in gut microbiome of human NAFLD as a putative link to systemic T-cell activation and advanced disease. United European Gastroenterol J, 2018. 6(10): p. 1496-1507.. Allerdings lässt sich aktuell keine spezifische Mikrobiota-Komposition für die NAFLD bestimmen * Demir, M., Lang, S., Martin, A., Farowski, F., Wisplinghoff, H., Vehreschild, Mjgt, et.al. Phenotyping non-alcoholic fatty liver disease by the gut microbiota: Ready for prime time?. J Gastroenterol Hepatol, 2020. 35(11): p. 1969-1977.. Daher eignet sich die Stuhldiagnostik zum jetzigen Zeitpunkt nicht für das Screening oder die Diagnose einer NAFLD * Lang, S., Farowski, F., Martin, A., Wisplinghoff, H., Vehreschild, Mjgt, Krawczyk, M., et.al. Prediction of advanced fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease using gut microbiota-based approaches compared with simple non-invasive tools. Sci Rep, 2020. 10(1): p. 9385..

Literatur

Hintergrund

Hier wird Bezug genommen auf die S3-Leitlinie HCC * Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms, Langversion1.0, AWMF Registrierungsnummer: 032-053OL https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html, die EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guideline NAFLD * EASL-Guideline, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016. 64(6): p. 1388-402., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27062661 sowie aktuelle Übersichtsarbeiten * Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf. Ultraschall ist eine breit verfügbare, kosteneffektive und strahlungsfreie Methode, die die Diagnose einer Leberverfettung erlaubt, wenn sich das Leberparenchym mit gesteigerter Echogenität darstellt. Bei höhergradiger Verfettung ergibt sich zusätzlich eine dorsale Abschwächung des Parenchymsignals. US ist somit als Screening-Methode für die Feststellung einer Leberverfettung geeignet * Ballestri, S., Nascimbeni, F., Lugari, S., Lonardo, A., Francica, G., A critical appraisal of the use of ultrasound in hepatic steatosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2019. 13(7): p. 667-681., https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17474124.2019.1621164. Für die sichere Anwendung der US-Diagnostik sind Kenntnisse der Schallphysik und Gerätekonfiguration erforderlich. Die Untersuchung sollte daher unter Anleitung von bzw. durch erfahrene Untersucher erfolgen. Unter diesen Voraussetzungen hat US eine exzellente Spezifität (>95%) für die Detektion der höhergradigen Leberverfettung * Petzold, G., Lasser, J., Rühl, J., Bremer, S. C. B., Knoop, R. F., Ellenrieder, V., et.al. Diagnostic accuracy of B-Mode ultrasound and Hepatorenal Index for graduation of hepatic steatosis in patients with chronic liver disease. PLoS One, 2020. 15(5): p. e0231044., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7194436/pdf/pone.0231044.pdf, die Sensitivität ist aber für gering ausgeprägte Veränderungen (z.B. für Steatosegrad S1 65%) unzureichend * Kromrey, M. L., Ittermann, T., Berning, M., Kolb, C., Hoffmann, R. T., Lerch, M. M., et.al. Accuracy of ultrasonography in the assessment of liver fat compared with MRI. Clin Radiol, 2019. 74(7): p. 539-546.. Ein Ausschluss einer Steatosis hepatis ist somit sonographisch nicht möglich.

Literatur

Hintergrund

Die Analyse der Ultraschallsignal-Abschwächung (Attenuation) stellt einen quantitativen Parameter zur Beurteilung des Steatoseausmaßes dar. Die Controlled Attenuation Parameter (CAP)-Technologie ist eine in die Vibration-Controlled Transient Elastography (VCTE) implementierte Software, die die Signalabschwächung der Ultraschallimpulse während der Lebersteifigkeit auswertet * Sasso, M., Beaugrand, M., de Ledinghen, V., Douvin, C., Marcellin, P., Poupon, R., et.al. Controlled attenuation parameter (CAP): a novel VCTE™ guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis: preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes. Ultrasound Med Biol, 2010. 36(11): p. 1825-35.. CAP war zunächst nur für die M-Sonde der VCTE verfügbar und zeigte hier in zahlreichen Histologie-kontrollierten Studien eine gute diagnostische Genauigkeit zur Detektion und Graduierung der Steatose bei Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie * Karlas, T., Petroff, D., Sasso, M., Fan, J. G., Mi, Y. Q., de Lédinghen, V., et.al. Individual patient data meta-analysis of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis. J Hepatol, 2017. 66(5): p. 1022-1030.. Der ermittelte Cut-off für die Detektion der Steatose lag dabei bei 248 dB/m * Karlas, T., Petroff, D., Sasso, M., Fan, J. G., Mi, Y. Q., de Lédinghen, V., et.al. Individual patient data meta-analysis of controlled attenuation parameter (CAP) technology for assessing steatosis. J Hepatol, 2017. 66(5): p. 1022-1030.. Für NAFLD-Patienten ist jedoch aufgrund der häufig bestehenden Adipositas in vielen Fällen eine XL-Sonde indiziert. Die bisher vorliegenden Histologie-kontrollierten Daten zu XL-CAP zeigten eine potentiell hohe diagnostische Genauigkeit zur Detektion der Steatose bei NAFLD-Verdacht (Sensitivität 80% und Spezifität 83% bei einem Cut-off von 302 dB/m²) * Eddowes, P. J., Sasso, M., Allison, M., Tsochatzis, E., Anstee, Q. M., Sheridan, D., et.al. Accuracy of FibroScan Controlled Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(6): p. 1717-1730.. CAP zeigte jedoch bei NAFLD auch bei adäquater Kombination von M- und XL-Sonde keine ausreichende Genauigkeit zur Differenzierung der einzelnen Steatosegrade * Petroff, D., Blank, V., Newsome, P. N., Shalimar, Voican, C. S., Thiele, M., et.al. Assessment of hepatic steatosis by controlled attenuation parameter using the M and XL probes: an individual patient data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021., https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2468125320303575?via%3Dihub. Verschiedene Qualitätsindikatoren * Semmler, G., Wöran, K., Scheiner, B., Unger, L. W., Paternostro, R., Stift, J., et.al. Novel reliability criteria for controlled attenuation parameter assessments for non-invasive evaluation of hepatic steatosis. United European Gastroenterol J, 2020. 8(3): p. 321-331., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7184665/pdf/10.1177_2050640619900820.pdf führten in einer Meta-Analyse individueller Patientendaten zu keiner Verbesserung der Treffsicherheit von CAP * Petroff, D., Blank, V., Newsome, P. N., Shalimar, Voican, C. S., Thiele, M., et.al. Assessment of hepatic steatosis by controlled attenuation parameter using the M and XL probes: an individual patient data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021., https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2468125320303575?via%3Dihub.

In Pilotstudien war das CAP-Verfahren zur Verlaufsbeurteilung der Steatose, z.B. nach bariatrischer Intervention, geeignet * Agarwal, L., Aggarwal, S., Shalimar, Yadav, R., Dattagupta, S., Garg, H., et.al. Bariatric Surgery in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): Impact Assessment Using Paired Liver Biopsy and Fibroscan. Obes Surg, 2020., https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11695-020-04977-4.pdf. Die prognostische Bedeutung einer CAP-Reduktion ist bislang nicht belegt * Wong, V. W., Predicting NASH response with liver fat: Are we back to square one?. J Hepatol, 2020. 72(3): p. 386-388.. Für das Attenuation Imaging (ATI) liegen erste Daten im Vergleich zur Histologie und dem MRT vor * Ferraioli, G., Maiocchi, L., Savietto, G., Tinelli, C., Nichetti, M., Rondanelli, M., et.al. Performance of the Attenuation Imaging Technology in the Detection of Liver Steatosis. J Ultrasound Med, 2020., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/jum.15512?download=true* Jesper, D., Klett, D., Schellhaas, B., Pfeifer, L., Leppkes, M., Waldner, M., et.al. Ultrasound-Based Attenuation Imaging for the Non-Invasive Quantification of Liver Fat - A Pilot Study on Feasibility and Inter-Observer Variability. IEEE J Transl Eng Health Med, 2020. 8: p. 1800409., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7326151/pdf/jtehm-jesper-3001488.pdf. Die diagnostische Genauigkeit des ATI zur Detektion der Steatose war dabei tendenziell höher als die von CAP (AUC 0,90 vs 0,85). Die routinemäßige klinische Anwendung der CAP in der NAFLD Diagnostik kann aufgrund der begrenzten Datenlage aktuell nicht empfohlen werden.

Literatur

Hintergrund

Es wird Bezug genommen auf die EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guideline NAFLD * EASL-Guideline, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016. 64(6): p. 1388-402., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27062661. Die CT sollte wegen ihrer Strahlenexposition nicht als primäre diagnostische Methode zur Detektion einer NAFLD eingesetzt werden. Methodisch stellt die CT jedoch eine gut reproduzierbare und objektive bildgebende Methode zur Darstellung des Fettgehalts der Leber dar. Eine Leberverfettung kann mittels multiparametrischer Vergleiche der Signalschwächung des Parenchyms im nativen CT diagnostiziert werden. Z.B. ist die Abschwächung des Parenchymsignals von mehr als 10 Hounsfield-Einheiten im Vergleich zur Milz ein geeignetes diagnostisches Kriterium. Die Sensitivität für eine gering ausgeprägte Verfettung ist jedoch niedrig * Stern, C., Castera, L., Non-invasive diagnosis of hepatic steatosis. Hepatol Int, 2017. 11(1): p. 70-78., https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s12072-016-9772-z.pdf.

Prinzipiell kann durch verschiedene MR-Techniken der Anteil von Wasser und Fett in der Leber separiert werden. Die Proton Densitiy Fat Fraction (PDFF) Methode ermittelt das Signalverhältnis von Triglycerid-Protonen im Vergleich zur Gesamtmenge der Protonen (Triglyceride und Wasser). Die Angabe erfolgt in Prozent * Caussy, C., Reeder, S. B., Sirlin, C. B., Loomba, R., Noninvasive, Quantitative Assessment of Liver Fat by MRI-PDFF as an Endpoint in NASH Trials. Hepatology, 2018. 68(2): p. 763-772., https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.29797?download=true. Die MR-PDFF zeigte in mehreren Vergleichsstudien die höchste Sensitivität und Spezifität aller nicht-invasiven Verfahren zur Detektion der hepatischen Steatose * Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf* Caussy, C., Alquiraish, M. H., Nguyen, P., Hernandez, C., Cepin, S., Fortney, L. E., et.al. Optimal threshold of controlled attenuation parameter with MRI-PDFF as the gold standard for the detection of hepatic steatosis. Hepatology, 2018. 67(4): p. 1348-1359., https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.29639?download=true und ist aktuell die einzige Methode, die das Ausmaß der Steatose bei NAFLD zuverlässig nicht-invasiv graduieren kann. Zu beachten ist dabei, dass die Angaben auf dem relativen Triglyceridanteil beruhen, aber keine Aussage hinsichtlich der histologischen Fettverteilung treffen können * Karlas, T., Petroff, D., Wiegand, J., Collaboration, Not Competition: The Role of Magnetic Resonance, Transient Elastography, and Liver Biopsy in the Diagnosis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2017. 152(3): p. 479-481., https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508516355263?via%3Dihub. Aufgrund der diagnostischen Präzision erscheinen MR-basierte Verfahren als Referenzstandard für diagnostische und interventionelle Studien geeignet * Caussy, C., Reeder, S. B., Sirlin, C. B., Loomba, R., Noninvasive, Quantitative Assessment of Liver Fat by MRI-PDFF as an Endpoint in NASH Trials. Hepatology, 2018. 68(2): p. 763-772., https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.29797?download=true* Stine, J. G., Munaganuru, N., Barnard, A., Wang, J. L., Kaulback, K., Argo, C. K., et.al. Change in MRI-PDFF and Histologic Response in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020., https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1542356520312209?via%3Dihub. Die klinische Bedeutung ist jedoch gegenwärtig aufgrund der geringen Verfügbarkeit und der Anforderungen an Hard- und Software auf Zentren mit entsprechender Expertise begrenzt. Die prädiktive Bedeutung der mittels MR-Techniken charakterisierten Steatosedynamik in Therapiestudien ist noch nicht abschließend definiert * Caussy, C., Johansson, L., Magnetic resonance-based biomarkers in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Endocrinol Diabetes Metab, 2020. 3(4): p. e00134.* Wong, V. W., Predicting NASH response with liver fat: Are we back to square one?. J Hepatol, 2020. 72(3): p. 386-388..

Literatur

(Konsens)
LSM: Leber-Steifigkeitsmessung; VCTE: Vibration Controlled Transiente Elastography; 2D-SWE: 2D-Scherwellen-Elastographie; pSWE: Point-Shearwave Elastography; NIT: Nicht-Invasiver (Fibrose) Test
*Die diagnostischen Grenzwerte beziehen sich auf die VCTE. Bei Verwendung eines anderen Elastographieverfahrens müssen methodenspezifische Vorgaben beachtet werden. Hausarzt: Allgemeinmediziner oder primärärztliche Versorgung.
** Bezüglich der Leber-assoziierten Komplikationen wird auf Kapitel „Überwachung und Langzeitmanagement“ verwiesen.

Hintergrund

Für die primäre Abklärung von Risikopatienten (z.B. mit Adipositas, T2D oder metabolischem Syndrom), bei denen in der bildgebenden Diagnostik (z.B. mittels US) eine Leberverfettung nachgewiesen wurde oder die erhöhte Leberwerte (GOT, GPT und/oder γGT) aufweisen und bei denen nach Ausschluss anderer Ursachen der Verdacht auf eine NAFLD besteht, sind nicht-invasive Fibrose-Scores wie FIB-4 oder NFS für die Risikobewertung geeignet * Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., et.al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2018. 67(1): p. 328-357.* EASL-Guideline, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016. 64(6): p. 1388-402., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27062661. Aufgrund des hohen negativen prädiktiven Werts von FIB-4 oder NFS (≥90%) * Angulo, P., Hui, J. M., Marchesini, G., Bugianesi, E., George, J., Farrell, G. C., et.al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology, 2007. 45(4): p. 846-54., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17393509, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.21496?download=true* Shah, A. G., Lydecker, A., Murray, K., Tetri, B. N., Contos, M. J., Sanyal, A. J., et.al. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(10): p. 1104-12., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19523535, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079239/pdf/nihms123336.pdf kann mit diesen unter Berücksichtigung des jeweils niedrigen Grenzwertes (FIB-4 ≤1,3 bzw. NFS <-1,455) eine fortgeschrittene Fibrose mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit niedrigem Fibroserisiko kann in regelmäßigen Abständen eine Verlaufskontrolle, z.B. von FIB-4 oder NFS und der Transaminasen, vorgenommen werden. Bei Patienten mit FIB-4 oder NFS im intermediären (zwischen den beiden Grenzwerten liegenden) oder hohen (FIB-4 ≥2,67 bzw. NFS >0,676) Bereich wird nach Berücksichtigung relevanter Komorbiditäten als weiteres Testverfahren eine Elastographie mittels VCTE empfohlen * Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., et.al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2018. 67(1): p. 328-357.* Berzigotti, A., Boursier, J., Castera, L., Cazzagon, N., Friedrich-Rust, M., Petta, S., et.al. Easl Clinical Practice Guidelines (Cpgs) On Non-Invasive Tests For Evaluation Of Liver Disease Severity And Prognosis- 2020 Update. J Hepatol, 2021.* EASL-Guideline, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016. 64(6): p. 1388-402., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27062661* Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf. Alternativ können Scherwellen-basierte Elastographieverfahren verwendet werden, wobei die Hersteller-spezifischen Cut-offs berücksichtigt werden müssen * Piscaglia, F., Salvatore, V., Mulazzani, L., Cantisani, V., Schiavone, C., Ultrasound Shear Wave Elastography for Liver Disease. A Critical Appraisal of the Many Actors on the Stage. Ultraschall Med, 2016. 37(1): p. 1-5.. Scherwellen-Elastographie (SWE)-Verfahren sind als Softwarekomponenten für viele moderne Ultraschallgeräte verfügbar und können somit bei der Durchführung einer Abdomen-Sonographie einfach angewendet werden (siehe Empfehlung zur Erstdiagnostik). Allerdings sind die SWE-Verfahren im Vergleich zur VCTE weniger gut für die Risikostratefizierung der NAFLD evaluiert und werden in den aktuellen Empfehlungen internationaler Fachgesellschaften zur Abklärung der NAFLD noch nicht berücksichtigt (EASL-Guideline 2016, AASLD Practice Guidance NAFLD 2018) * Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., et.al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2018. 67(1): p. 328-357.* EASL-Guideline, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2016. 64(6): p. 1388-402., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27062661* Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf.

Die Elastrographie kann mit dem OPS Code 3-034 Version 2021 (Komplexe differenzialdiagnostische Sonographie mittels Tissue Doppler Imaging und Verformungsanalysen von Gewebe) abgerechnet werden.

Die durch VCTE ermittelte LSM wies in mehreren Studien einen hohen negativen prädiktiven Wert für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose auf, wobei sich die Cut-offs nur geringfügig unterschieden * Eddowes, P. J., Sasso, M., Allison, M., Tsochatzis, E., Anstee, Q. M., Sheridan, D., et.al. Accuracy of FibroScan Controlled Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(6): p. 1717-1730.* Wong, V. W., Vergniol, J., Wong, G. L., Foucher, J., Chan, A. W., Chermak, F., et.al. Liver stiffness measurement using XL probe in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol, 2012. 107(12): p. 1862-71., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23032979* Wong, V. W., Vergniol, J., Wong, G. L., Foucher, J., Chan, H. L., Le Bail, B., et.al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2010. 51(2): p. 454-62., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20101745, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.23312?download=true. Daher kann für die Praxis ein LSM-Wert von 8 kPa als sensitiver Schwellenwert betrachtet werden. LSM-Werte im Bereich >12 kPa zeigen eine hohe Sensitivität für das Vorliegen einer fortgeschrittenen Fibrose * Berzigotti, A., Boursier, J., Castera, L., Cazzagon, N., Friedrich-Rust, M., Petta, S., et.al. Easl Clinical Practice Guidelines (Cpgs) On Non-Invasive Tests For Evaluation Of Liver Disease Severity And Prognosis- 2020 Update. J Hepatol, 2021.* Papatheodoridi, M., Hiriart, J. B., Lupsor-Platon, M., Bronte, F., Boursier, J., Elshaarawy, O., et.al. Refining the Baveno VI elastography criteria for the definition of compensated advanced chronic liver disease. J Hepatol, 2021. 74(5): p. 1109-1116.. Bei korrekter Anwendung von M- und XL-Sonde sind keine Anpassungen der Cut-offs erforderlich * Eddowes, P. J., Sasso, M., Allison, M., Tsochatzis, E., Anstee, Q. M., Sheridan, D., et.al. Accuracy of FibroScan Controlled Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(6): p. 1717-1730.* Berger, A., Shili, S., Zuberbuhler, F., Hiriart, J. B., Lannes, A., Chermak, F., et.al. Liver Stiffness Measurement With FibroScan: Use the Right Probe in the Right Conditions!. Clin Transl Gastroenterol, 2019. 10(4): p. e00023., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6602786/pdf/ct9-10-e00023.pdf. Patienten mit FIB-4 >1,3 oder NFS ≥-1,455 und einer LSM unterhalb des niedrigen Grenzwertes (<8 kPa) können Verlaufskontrollen, z.B. von Transaminasen, FIB-4/NFS und VCTE, in regelmässigen Intervallen zugeführt werden. Patienten, bei denen die ermittelte LSM zwischen dem niedrigen und hohen Grenzwert liegt (8-12 kPa) weisen ein mittleres Risiko für das Vorliegen einer fortgeschrittenen Fibrose und benötigen eine weitere Abklärung. Für diese Patienten sollte die Durchführung einer Leberbiopsie erwogen werden. Eine Leberbiopsie sollte auch bei Patienten mit hoher LSM von >12 kPa Berücksichtigung finden, wenn nicht bereits durch Laborparameter, klinische Symptome oder bildgebende Diagnostik eindeutige Hinweise auf eine Leberzirrhose bestehen (Abbildung: „Diagnostischer Algorithmus bei NAFLD und Verdacht auf erhöhtes Progressionsrisiko“). Patienten, bei denen mittels nicht-invasiver Verfahren eindeutige Hinweise auf ein Leberzirrhose bestehen oder mittels Leberbiopsie eine fortgeschrittene Fibrose/ Zirrhose bestätigt wurde, benötigen eine regelmässige Überwachung bezüglich der Entwicklung von Leber-assoziierten Komplikationen (siehe auch Kapitel Überwachung und Langzeitmanagement und Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karziome, Langversion 2.0, 2021, AWMF Registernummer: 032/053OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-billiäre-karzinome (Zugriff am: 31.07.2021) * Greten, T. F., Malek, N. P., Schmidt, S., Arends, J., Bartenstein, P., Bechstein, W., et.al. [Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma]. Z Gastroenterol, 2013. 51(11): p. 1269-326..

Literatur

Hintergrund

In Abhängigkeit des Risikoprofils können eine mehrstufige Methodenkombination oder eine Wiederholung der Elastographie-Messung die diagnostische Aussagekraft verbessern. Parameter der klassischen B-Bild- und Duplexsonographie können zwischen einfacher NAFL und NASH mit Fibrose nicht sicher differenzieren * Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf. Zudem hat die B-Bild-Sonographie auch bei Verwendung von Hochfrequenzsonden eine eingeschränkte Sensitivität zur Detektion der kompensierten Leberzirrhose (cACLD) * Pfeifer, L., Goertz, R. S., Sturm, J., Wachter, D., Riener, M. O., Schwitulla, J., et.al. Acoustic radiation force impulse (ARFI) and high-frequency ultrasound of the liver surface for the diagnosis of compensated liver cirrhosis. Ultraschall Med, 2014. 35(1): p. 44-50., https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0033-1350170.pdf. Elastographische Verfahren können das Ausmaß fibrotischer Veränderungen des Leberparenchyms durch Messung der Elastizität des Lebergewebes besser graduieren und liefern eine quantitative Einschätzung. Zur Verfügung stehen die transiente Elastographie (TE), insbesondere die Vibrations-kontrollierte TE (VCTE) als Stand-alone-Gerät, sowie Scherwellen-basierte Methoden (SWE) wie die point-SWE (pSWE) und die 2D-SWE * Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf* Dietrich, C. F., Bamber, J., Berzigotti, A., Bota, S., Cantisani, V., Castera, L., et.al. EFSUMB-Leitlinien und Empfehlungen zur klinischen Anwendung der Leberelastographie, Update 2017 (Langversion).. Ultraschall Med, 2017. 38(4): p. e48., https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-0641-0076.pdf. Die SWE-Methoden sind in Ultraschallgeräte integriert und weisen entsprechend der Hersteller eine unterschiedliche Bezeichnung, z.B. Acoustic Radiation Force Impulse-Imaging (ARFI, Siemens), Elast-PQ (Philipps) oder Supersonic Shear-Wave Elastographie auf. Die für andere Organsysteme häufig eingesetzte Strain-Elastographie hat in der klinischen Praxis keinen Stellenwert * Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf* Dietrich, C. F., Bamber, J., Berzigotti, A., Bota, S., Cantisani, V., Castera, L., et.al. EFSUMB-Leitlinien und Empfehlungen zur klinischen Anwendung der Leberelastographie, Update 2017 (Langversion).. Ultraschall Med, 2017. 38(4): p. e48., https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-0641-0076.pdf* EASL-Guideline, EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol, 2015. 63(1): p. 237-64..

VCTE und SWE wurden in Histologie-kontrollierten Studien vornehmlich bei Patienten mit viraler Hepatitis evaluiert * Herrmann, E., de Lédinghen, V., Cassinotto, C., Chu, W. C., Leung, V. Y., Ferraioli, G., et.al. Assessment of biopsy-proven liver fibrosis by two-dimensional shear wave elastography: An individual patient data-based meta-analysis. Hepatology, 2018. 67(1): p. 260-272.* Erman, A., Sathya, A., Nam, A., Bielecki, J. M., Feld, J. J., Thein, H. H., et.al. Estimating chronic hepatitis C prognosis using transient elastography-based liver stiffness: A systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat, 2018. 25(5): p. 502-513., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/jvh.12846?download=true* Nierhoff, J., Chávez Ortiz, A. A., Herrmann, E., Zeuzem, S., Friedrich-Rust, M., The efficiency of acoustic radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Eur Radiol, 2013. 23(11): p. 3040-53. und zeigten dabei einen hohen negativen prädiktiven Wert für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose und/oder Zirrhose. Für die Lebersteifigkeitsmessung mittels VCTE und pSWE gelten etablierte Qualitätsindikatoren * Dietrich, C. F., Bamber, J., Berzigotti, A., Bota, S., Cantisani, V., Castera, L., et.al. EFSUMB-Leitlinien und Empfehlungen zur klinischen Anwendung der Leberelastographie, Update 2017 (Langversion).. Ultraschall Med, 2017. 38(4): p. e48., https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-0641-0076.pdf* Erman, A., Sathya, A., Nam, A., Bielecki, J. M., Feld, J. J., Thein, H. H., et.al. Estimating chronic hepatitis C prognosis using transient elastography-based liver stiffness: A systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat, 2018. 25(5): p. 502-513., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/jvh.12846?download=true. Für die Diagnostik der fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD wurden folgende VCTE Cut-offs vorgeschlagen: 7,9 kPa mit einer Sensitivität von 91%; 9,6 kPa mit einer Spezifität von 92% * Wong, V. W., Vergniol, J., Wong, G. L., Foucher, J., Chan, H. L., Le Bail, B., et.al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2010. 51(2): p. 454-62., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20101745, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.23312?download=true* Tapper, E. B., Challies, T., Nasser, I., Afdhal, N. H., Lai, M., The Performance of Vibration Controlled Transient Elastography in a US Cohort of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Am J Gastroenterol, 2016. 111(5): p. 677-84.. Die Anwendung der VCTE mit der M-Sonde ist bei adipösen Patienten (BMI >30 kg/m²) begrenzt und mit falsch-positiven Befunden verbunden * Karlas, T., Dietrich, A., Peter, V., Wittekind, C., Lichtinghagen, R., Garnov, N., et.al. Evaluation of Transient Elastography, Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI), and Enhanced Liver Function (ELF) Score for Detection of Fibrosis in Morbidly Obese Patients. PLoS One, 2015. 10(11): p. e0141649.. Inzwischen wurde die Anwendbarkeit der VCTE durch die XL-Sonde optimiert * Wong, V. W., Vergniol, J., Wong, G. L., Foucher, J., Chan, A. W., Chermak, F., et.al. Liver stiffness measurement using XL probe in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol, 2012. 107(12): p. 1862-71., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23032979 und der Stellenwert bei NAFLD durch große Studien * Eddowes, P. J., Sasso, M., Allison, M., Tsochatzis, E., Anstee, Q. M., Sheridan, D., et.al. Accuracy of FibroScan Controlled Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(6): p. 1717-1730.* Siddiqui, M. S., Vuppalanchi, R., Van Natta, M. L., Hallinan, E., Kowdley, K. V., Abdelmalek, M., et.al. Vibration-Controlled Transient Elastography to Assess Fibrosis and Steatosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019. 17(1): p. 156-163.e2. und Metaanalysen belegt * Hsu, C., Caussy, C., Imajo, K., Chen, J., Singh, S., Kaulback, K., et.al. Magnetic Resonance vs Transient Elastography Analysis of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Pooled Analysis of Individual Participants. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019. 17(4): p. 630-637.e8.* Jiang, W., Huang, S., Teng, H., Wang, P., Wu, M., Zhou, X., et.al. Diagnostic accuracy of point shear wave elastography and transient elastography for staging hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. BMJ Open, 2018. 8(8): p. e021787.. Bei morbider Adipositas können nur in ca. 60% der Fälle gültige Messwerte erhoben werden * Wan, T., Köhn, N., Kröll, D., Berzigotti, A., Applicability and Results of Liver Stiffness Measurement and Controlled Attenuation Parameter Using XL Probe for Metabolic-Associated Fatty Liver Disease in Candidates to Bariatric Surgery. A Single-Center Observational Study. Obes Surg, 2020.. In einer großen prospektiven multizentrischen europäischen Studie mit 373 ausgewerteten Patienten wurden VCTE Cut-offs von 8,2 kPa für F≥2 (Sens. 71%, Spez. 70%), 9,7 kPa für F≥3 (Sens. 71%, Spez. 75%) und 13,6 kPa für F4 (Sens. 85%, Spez. 79%) bzw. 10,9 kPa für F4 Cut-off bei 90% Sensitivität * Eddowes, P. J., Sasso, M., Allison, M., Tsochatzis, E., Anstee, Q. M., Sheridan, D., et.al. Accuracy of FibroScan Controlled Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(6): p. 1717-1730. unabhängig von der verwendeten Sonde (M oder XL) bestätigt * Eddowes, P. J., Sasso, M., Allison, M., Tsochatzis, E., Anstee, Q. M., Sheridan, D., et.al. Accuracy of FibroScan Controlled Attenuation Parameter and Liver Stiffness Measurement in Assessing Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(6): p. 1717-1730.* Berger, A., Shili, S., Zuberbuhler, F., Hiriart, J. B., Lannes, A., Chermak, F., et.al. Liver Stiffness Measurement With FibroScan: Use the Right Probe in the Right Conditions!. Clin Transl Gastroenterol, 2019. 10(4): p. e00023., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6602786/pdf/ct9-10-e00023.pdf. Eine weitere große europäische Studie von 5648 Patienten mit chronischer Lebererkrankung (19% Patienten mit NAFLD) konnte VCTE Cut-Offs von <8 kPa und >12 kPa für den Ausschluss bzw. die Diagnose einer fortgeschrittenen Fibrose mit einer Sensitivität von 93% und Spezifität von 88% bei NAFLD weiter bestätigen * Papatheodoridi, M., Hiriart, J. B., Lupsor-Platon, M., Bronte, F., Boursier, J., Elshaarawy, O., et.al. Refining the Baveno VI elastography criteria for the definition of compensated advanced chronic liver disease. J Hepatol, 2021. 74(5): p. 1109-1116.. Ein VCTE Cut-Off von <8 KPa wird auch in der aktuellen europäischen Leitlinie für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD empfohlen * Berzigotti, A., Boursier, J., Castera, L., Cazzagon, N., Friedrich-Rust, M., Petta, S., et.al. Easl Clinical Practice Guidelines (Cpgs) On Non-Invasive Tests For Evaluation Of Liver Disease Severity And Prognosis- 2020 Update. J Hepatol, 2021.. Kurzfristige serielle Untersuchungen konnten den positiven Vorhersagewert erhöhen, wenn zu beiden Messzeitpunkten ein pathologischer Wert (>7,9 kPa) vorlag * Chuah, K. H., Lai, L. L., Vethakkan, S. R., Nik Mustapha, N. R., Mahadeva, S., Chan, W. K., Liver stiffness measurement in non-alcoholic fatty liver disease: Two is better than one. J Gastroenterol Hepatol, 2020. 35(8): p. 1404-1411., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/jgh.14978?download=true.

Für die pSWE und 2D-SWE liegen ebenfalls Histologie-kontrollierte Daten für die Anwendung bei NAFLD Patienten vor * Ozturk, A., Mohammadi, R., Pierce, T. T., Kamarthi, S., Dhyani, M., Grajo, J. R., et.al. Diagnostic Accuracy of Shear Wave Elastography as a Non-invasive Biomarker of High-Risk Non-alcoholic Steatohepatitis in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Ultrasound Med Biol, 2020. 46(4): p. 972-980., https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0301562919316400?via%3Dihub* Jamialahmadi, T., Nematy, M., Jangjoo, A., Goshayeshi, L., Rezvani, R., Ghaffarzadegan, K., et.al. Measurement of Liver Stiffness with 2D-Shear Wave Elastography (2D-SWE) in Bariatric Surgery Candidates Reveals Acceptable Diagnostic Yield Compared to Liver Biopsy. Obes Surg, 2019. 29(8): p. 2585-2592., https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11695-019-03889-2.pdf. Der Vorteil dieser Techniken ist die bessere Anwendbarkeit bei Adipositas * Jiang, W., Huang, S., Teng, H., Wang, P., Wu, M., Zhou, X., et.al. Diagnostic accuracy of point shear wave elastography and transient elastography for staging hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. BMJ Open, 2018. 8(8): p. e021787., wobei anthropometrische Faktoren bei der Interpretation der Messwerten berücksichtigt werden müssen * Giuffrè, M., Giuricin, M., Bonazza, D., Rosso, N., Giraudi, P. J., Masutti, F., et.al. Optimization of Point-Shear Wave Elastography by Skin-to-Liver Distance to Assess Liver Fibrosis in Patients Undergoing Bariatric Surgery. Diagnostics (Basel), 2020. 10(10):, https://res.mdpi.com/d_attachment/diagnostics/diagnostics-10-00795/article_deploy/diagnostics-10-00795.pdf. Je nach Methode liegen die Cut-off-Werte * Cassinotto, C., Boursier, J., Paisant, A., Guiu, B., Irles-Depe, M., Canivet, C., et.al. Transient Versus 2-Dimensional Shear-Wave Elastography in a Multistep Strategy to Detect Advanced Fibrosis in NAFLD. Hepatology, 2020., https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.31655?download=true und die diagnostische Genauigkeit * Furlan, A., Tublin, M. E., Yu, L., Chopra, K. B., Lippello, A., Behari, J., Comparison of 2D Shear Wave Elastography, Transient Elastography, and MR Elastography for the Diagnosis of Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. AJR Am J Roentgenol, 2020. 214(1): p. W20-w26., https://www.ajronline.org/doi/pdfplus/10.2214/AJR.19.21267 bei NAFLD-Patienten im Bereich der VCTE. Eine diagnostische Überlegenheit gegenüber der VCTE konnte bislang nicht nachgewiesen * Leong, W. L., Lai, L. L., Nik Mustapha, N. R., Vijayananthan, A., Rahmat, K., Mahadeva, S., et.al. Comparing point shear wave elastography (ElastPQ) and transient elastography for diagnosis of fibrosis stage in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol, 2020. 35(1): p. 135-141., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/jgh.14782?download=true. VCTE und die SWE-basierten Methoden sollten durch erfahrene Anwender durchgeführt werden, wobei technische und Patienten-bezogene Einflussfaktoren berücksichtigt werden müssen * Ferraioli, G., Barr, R. G., Ultrasound liver elastography beyond liver fibrosis assessment. World J Gastroenterol, 2020. 26(24): p. 3413-3420., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7327790/pdf/WJG-26-3413.pdf. SWE-basierte Methoden sind in der Durchführung komplexer als die VCTE und sollten durch einen erfahrenen Arzt angewendet werden. Die Bestimmung der Lebersteifigkeit sollte mindestens drei Stunden nach der letzten Nahrungsaufnahme in einer standardisierten Position unter Vermeidung extremer Atemmanöver erfolgen. Da sowohl eine akute Hepatitis als auch extrahepatische Erkrankungen wie Rechtsherzinsuffizienz und Obstruktion der Gallenwege zu Veränderungen der Leberelastizität führen, müssen diese Confounder mit geeigneten Maßnahmen erfasst und bewertet werden. Hingegen beeinflusst das Ausmaß der hepatischen Steatose die Lebersteifigkeitsmessung nur wenig * Karlas, T., Petroff, D., Sasso, M., Fan, J. G., Mi, Y. Q., de Lédinghen, V., et.al. Impact of controlled attenuation parameter on detecting fibrosis using liver stiffness measurement. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 47(7): p. 989-1000., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/apt.14529?download=true. Für detaillierte Anwendungshinweise der einzelnen elastographischen Methoden wird auf die Empfehlungen der Fachgesellschaften verwiesen * Dietrich, C. F., Bamber, J., Berzigotti, A., Bota, S., Cantisani, V., Castera, L., et.al. EFSUMB-Leitlinien und Empfehlungen zur klinischen Anwendung der Leberelastographie, Update 2017 (Langversion).. Ultraschall Med, 2017. 38(4): p. e48., https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-0641-0076.pdf* EASL-Guideline, EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol, 2015. 63(1): p. 237-64.* Ferraioli, G., Review of Liver Elastography Guidelines. J Ultrasound Med, 2019. 38(1): p. 9-14., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/jum.14856?download=true. Insbesondere müssen Hersteller-spezifische Empfehlungen und Technologie-adaptierte Cut-offs beachtet werden * Piscaglia, F., Salvatore, V., Mulazzani, L., Cantisani, V., Schiavone, C., Ultrasound Shear Wave Elastography for Liver Disease. A Critical Appraisal of the Many Actors on the Stage. Ultraschall Med, 2016. 37(1): p. 1-5.* Barr, R. G., Wilson, S. R., Rubens, D., Garcia-Tsao, G., Ferraioli, G., Update to the Society of Radiologists in Ultrasound Liver Elastography Consensus Statement. Radiology, 2020. 296(2): p. 263-274..

Analog zur Steatosequantifizierung können MR-Techniken auch für die Beurteilung der Leberfibrose verwendet werden. Die MR-Elastographie (MRE) hatte im Vergleich zu den oben aufgeführten Ultraschallmethoden eine etwas höhere diagnostische Genauigkeit * Hsu, C., Caussy, C., Imajo, K., Chen, J., Singh, S., Kaulback, K., et.al. Magnetic Resonance vs Transient Elastography Analysis of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Pooled Analysis of Individual Participants. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019. 17(4): p. 630-637.e8.* Leong, W. L., Lai, L. L., Nik Mustapha, N. R., Vijayananthan, A., Rahmat, K., Mahadeva, S., et.al. Comparing point shear wave elastography (ElastPQ) and transient elastography for diagnosis of fibrosis stage in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol, 2020. 35(1): p. 135-141., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/jgh.14782?download=true und zeigte in Kombination mit Serummarkern einen hohen positiven Vorhersagewert * Jung, J., Loomba, R. R., Imajo, K., Madamba, E., Gandhi, S., Bettencourt, R., et.al. MRE combined with FIB-4 (MEFIB) index in detection of candidates for pharmacological treatment of NASH-related fibrosis. Gut, 2020., https://gut.bmj.com/content/gutjnl/early/2020/11/18/gutjnl-2020-322976.full.pdf. Aufgrund der Kosten und limitierten Verfügbarkeit sowie der im Vergleich zur VCTE geringeren Datenlage bei NAFLD ist das Verfahren für die klinische Routineanwendung weniger geeignet.

Literatur

Hintergrund

Die diagnostische Wertigkeit für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose ist für den NFS und FIB-4 Index vergleichbar, wobei dem FIB-4 weniger Parameter zugrunde liegen. Der FIB-4 ist somit einfacher zu bestimmen, kostengünstiger und sollte vorrangig verwendet werden.

Der NFS besteht aus Alter, BMI, Hyperglykämie/ Diabetes mellitus, Thrombozytenzahl, Albumin und AST/ALT Quotient, welcher über https://nafldscore.com kostenfrei berechnet werden kann. In einer Meta-Analyse aus 64 Studien mit 13.046 Patienten betrug die diagnostische Genauigkeit (AUC) des NFS für die Diagnose einer fortgeschrittenen Fibrose (F ≥3) 0,84 * Xiao, G., Zhu, S., Xiao, X., Yan, L., Yang, J., Wu, G., Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Hepatology, 2017. 66(5): p. 1486-1501., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28586172. Der NFS berücksichtigt einen niedrigen und hohen Grenzwert von <-1,455 und >0,676. Bei einem NFS von <-1,455 konnte mit einer Sensitivität von 82% (Explorationskohorte, n=480) bzw. 77% (Validierungskohorte, n=253) und einem negativen prädiktivem Wert von 93% bzw. 88% eine fortgeschrittene Fibrose ausgeschlossen werden * Angulo, P., Hui, J. M., Marchesini, G., Bugianesi, E., George, J., Farrell, G. C., et.al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology, 2007. 45(4): p. 846-54., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17393509, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.21496?download=true.

Der FIB-4 Index ist ein kostenfrei über https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-4 kalkulierbarer Test bestehend aus Alter, Thrombozytenzahl, AST und ALT. Für den FIB-4 Index wurde bei NAFLD ein niedriger und hoher Grenzwert von 1,3 und 2,67 zur Abklärung einer fortgeschrittenen Fibrose identifiziert * Shah, A. G., Lydecker, A., Murray, K., Tetri, B. N., Contos, M. J., Sanyal, A. J., et.al. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(10): p. 1104-12., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19523535, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079239/pdf/nihms123336.pdf. In einer Studie aus 541 NAFLD Patienten konnte für den FIB-4 bei einem Grenzwert von ≤1,3 ein negativ prädiktiver Wert von 90% für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose verzeichnet werden * Shah, A. G., Lydecker, A., Murray, K., Tetri, B. N., Contos, M. J., Sanyal, A. J., et.al. Comparison of noninvasive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(10): p. 1104-12., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19523535, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079239/pdf/nihms123336.pdf. Die diagnostische Genauigkeit des FIB-4 Score war in der Meta-Analyse aus 64 Studien mit 13.046 Patienten dem NFS vergleichbar (AUC=0,84) * Xiao, G., Zhu, S., Xiao, X., Yan, L., Yang, J., Wu, G., Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Hepatology, 2017. 66(5): p. 1486-1501., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28586172. Da die Spezifität des FIB-4 und NFS bei einem Alter von ≥65 Jahre deutlich abnimmt, wurde für beide ein altersadaptierter Grenzwert (ab ≥ 65 Jahre) ermittelt. Dieser liegt für FIB-4 bei 2,0 und für NFS bei 0,12 für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose (F3/4). Mit diesen Grenzwerten konnte die Spezifität bei älteren Patienten auf 70% verbessert werden ohne die Sensitivität zu reduzieren (FIB-4: Sensitivität 77% bei Cut-Off 2,0; NFS: Sensitivität 80% bei Cut-Off 0,12). Auch bei jungen Patienten <35 Jahren ist die Aussagekraft beider Tests deutlich eingeschränkt * McPherson, S., Hardy, T., Dufour, J. F., Petta, S., Romero-Gomez, M., Allison, M., et.al. Age as a Confounding Factor for the Accurate Non-Invasive Diagnosis of Advanced NAFLD Fibrosis. Am J Gastroenterol, 2017. 112(5): p. 740-751.. Inwieweit die altersadaptierten Cut-Off-Werte für FIB-4 und NFS in der Diagnostik berücksichtigt werden sollten, muss weiter evaluiert werden, da deren Anwendung bei Individuen ≥65 Jahre zwar die Spezifität erhöhen aber die Sensitivität deutlich reduzierten * Boursier, J., Guillaume, M., Leroy, V., Irles, M., Roux, M., Lannes, A., et.al. New sequential combinations of non-invasive fibrosis tests provide an accurate diagnosis of advanced fibrosis in NAFLD. J Hepatol, 2019. 71(2): p. 389-396., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31102719, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827819302843?via%3Dihub.

NFS und FIB-4 wurden im Vergleich zu weiteren Scoring-Systemen wie APRI (AST/ Thrombozyten Ratio Index) und BARD Score, der BMI, AST/ALT Ratio und Diabetes mellitus berücksichtigt, und zur transienten hepatischen Elastographie für die Diagnose einer fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD evaluiert. In einer multizentrischen und monozentrischen Studie von 741 bzw. 323 NAFLD Patienten waren FIB-4 und NFS dem BARD-Score * Demir, M., Lang, S., Nierhoff, D., Drebber, U., Hardt, A., Wedemeyer, I., et.al. Stepwise combination of simple noninvasive fibrosis scoring systems increases diagnostic accuracy in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol, 2013. 47(8): p. 719-26.* Petta, S., Wong, V. W., Cammà, C., Hiriart, J. B., Wong, G. L., Vergniol, J., et.al. Serial combination of non-invasive tools improves the diagnostic accuracy of severe liver fibrosis in patients with NAFLD. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46(6): p. 617-627. und APRI * Petta, S., Wong, V. W., Cammà, C., Hiriart, J. B., Wong, G. L., Vergniol, J., et.al. Serial combination of non-invasive tools improves the diagnostic accuracy of severe liver fibrosis in patients with NAFLD. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46(6): p. 617-627. überlegen. In der multizentrischen Studie wurde zudem ein Vergleich zur transienten hepatischen Elastographie (Grenzwerte: <7,9 kPa und ≥9,6 kPa) vorgenommen. Dabei erwies sich die TE in der Vorhersage einer fortgeschrittenen Fibrose gegenüber nicht-invasiven Scores, einschließlich NFS und FIB-4, als überlegen (AUC: TE=0,86, NFS=0,77 und FIB-4=0,79; NPV: TE=94%, NFS=87% und FIB-4=85%). Die Rate falsch positiver Ergebnisse war höher bei TE und die Rate falsch negativer Ergebnisse höher bei NFS und FIB-4 * Petta, S., Wong, V. W., Cammà, C., Hiriart, J. B., Wong, G. L., Vergniol, J., et.al. Serial combination of non-invasive tools improves the diagnostic accuracy of severe liver fibrosis in patients with NAFLD. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 46(6): p. 617-627.. In einer weiteren Vergleichs-Studie mit 245 NAFLD-Patienten war die TE (Grenzwerte: <7,9 kPa und ≥9,6 kPa) signifikant besser für die Diagnose bzw. den Auschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose (AUC 0,93) im Vergleich zu AST/ALT Ratio (AUC: 0,66), APRI (AUC 0,74), FIB-4 (AUC: 0,80), NFS (AUC: 0,75) und BARD-Score (AUC 0,69) * Wong, V. W., Vergniol, J., Wong, G. L., Foucher, J., Chan, H. L., Le Bail, B., et.al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2010. 51(2): p. 454-62., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20101745, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.23312?download=true. Auch eine multizentrische Studie von 452 NAFLD Patienten aus Frankreich belegte die höhere diagnostische Genauigkeit der TE (0,83) für den Nachweis einer fortgeschrittenen Fibrose im Vergleich zu BARD (0,69), APRI (0,75), FIB-4 (0,78) und NFS (0,73) [110]. Die Überlegenheit von VCTE (n=126; Grenzwert: 8 kPa) gegenüber NFS (n=233), FIB-4 (n=243) und APRI (n=243) in der Abklärung einer fortgeschrittenen Fibrose wurde desweiteren in einer monozentrischen NAFLD Studie aus Deutschland bestätigt (NPV: 97% versus 92%, 91% und 90%; Sensitivität: 91% versus 69%, 69% und 77%) * Labenz, C., Huber, Y., Kalliga, E., Nagel, M., Ruckes, C., Straub, B. K., et.al. Predictors of advanced fibrosis in non-cirrhotic non-alcoholic fatty liver disease in Germany. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 48(10): p. 1109-1116..

Zu den patentierten nicht-invasiven Tests zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose zählen VCTE, FibroMeterTM und der Elevated Liver Fibrosis (ELF)TM Test. Diese Tests basieren zum Teil auf komplexen Formeln unter Berücksichtigung von Paramtern, die in der Regel nicht in der Routinediagnostik erhobenen werden. Sie stehen nicht zur selbständigen Berechnung zur Verfügung, sind kostenaufwendig und deshalb für den klinischen Alltag wenig geeignet. Nichtsdestotrotz werden die genannten patentierten Tests in der aktuellen EASL-Leitlinie basierend auf einem entsprechend hohen NPV für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD empfohlen. Für den ELF Test, der Fibrosemarker wie Hyaluronsäure, Pro-Kollagen-Peptid Typ-III und Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 (TIMP-1) berücksichtigt, wird dabei ein Cut-Off Wert von <9,8 für den Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose bei NAFLD vorgeschlagen * Berzigotti, A., Boursier, J., Castera, L., Cazzagon, N., Friedrich-Rust, M., Petta, S., et.al. Easl Clinical Practice Guidelines (Cpgs) On Non-Invasive Tests For Evaluation Of Liver Disease Severity And Prognosis- 2020 Update. J Hepatol, 2021.* Vali, Y., Lee, J., Boursier, J., Spijker, R., Löffler, J., Verheij, J., et.al. Enhanced liver fibrosis test for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with NAFLD: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol, 2020. 73(2): p. 252-262..

Ein Blut-basiertes Marker-Panel (NIS4) aus HBA1c, alpha2-Makroglobulin, YKL-40 und miR-34a-5p konnte unter Verwendung eines niedrigen bzw. hohen Grenzwertes (<0,36 und > 0,63) eine NASH mit signifikanter NAFLD Aktivität (NAS ≥4) und Fibrose (≥F2) mit einer Sensitivität von 81,5% und einem NPV von 77,9% ausschließen bzw. mit einer Spezifität von 87,1% und einem PPV von 79,2% bestätigen * Harrison, S. A., Ratziu, V., Boursier, J., Francque, S., Bedossa, P., Majd, Z., et.al. A blood-based biomarker panel (NIS4) for non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020. 5(11): p. 970-985..

Die serielle Anwendung von ADAPT (Algorithmus aus Alter, Diabetes, Propeptid des Typ-III-Kollagens und Thrombozyten) und LSM in einer biopsiekontrollierten australischen Studie wies eine diagnostische Genauigkeit von 92,5% bei einem negativen Vorhersagewert von 98% auf * Eslam, M., Wong, G. L., Hashem, A. M., Chan, H. L., Nielsen, M. J., Leeming, D. J., et.al. A Sequential Algorithm Combining ADAPT and Liver Stiffness Can Stage Metabolic-Associated Fatty Liver Disease in Hospital-Based and Primary Care Patients. Am J Gastroenterol, 2021. 116(5): p. 984-993..

Literatur

Hintergrund

MR-basierte Technologien sowie ein Score aus Lebersteifigkeit, Attenuationsmessung und Laborwerten zeigten in Pilotstudien gute diagnostische Eigenschaften für die nicht-invasive Vorhersage der NASH. Die Bestimmung der entzündlichen Aktivität bleibt eine Herausforderung für bildgebende Verfahren. Die konventionelle Ultraschall-Diagnostik bietet keine verlässlichen diagnostischen Kriterien für die Detektion der NASH * Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf. Die Lebersteifigkeit wird außer durch fibrotische Veränderungen auch durch die entzündliche Aktivität moduliert, wobei die inflammatorische Komponente bei den meisten Patienten jedoch moderat ist. Daher bietet diese Technologie allein keine Möglichkeit zur weiteren Differenzierung zwischen Fibrose und entzündlicher Aktivität * Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf. Die zusätzliche Bestimmung der Viskosität des Gewebes während der elastographischen Analyse (Dispersion Slope) ist ein neues Verfahren, das eine deutliche Korrelation mit der lobulären Entzündung aufweist * Sugimoto, K., Moriyasu, F., Oshiro, H., Takeuchi, H., Abe, M., Yoshimasu, Y., et.al. The Role of Multiparametric US of the Liver for the Evaluation of Nonalcoholic Steatohepatitis. Radiology, 2020. 296(3): p. 532-540.* Lee, D. H., Cho, E. J., Bae, J. S., Lee, J. Y., Yu, S. J., Kim, H., et.al. Accuracy of Two-Dimensional Shear Wave Elastography and Attenuation Imaging for Evaluation of Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020., https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1542356520306935?via%3Dihub.

Ein Algorithmus aus Lebersteifigkeit (VCTE), Steatose (CAP) und AST war in einer multizentrischen, Histologie-kontrollierten Studie prädiktiv für das Vorliegen einer NASH mit signifikanter NAFLD Aktivität (NAS ≥4) und Fibrose (≥F2) * Newsome, P. N., Sasso, M., Deeks, J. J., Paredes, A., Boursier, J., Chan, W. K., et.al. FibroScan-AST (FAST) score for the non-invasive identification of patients with non-alcoholic steatohepatitis with significant activity and fibrosis: a prospective derivation and global validation study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020. 5(4): p. 362-373., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32027858. Dieser sog. Fibroscan-AST (FAST) Score zeigte bei einem Cut-off von ≤0,35 einen NPV von 85% (Sensitivität 90%) und bei einem Cut-Off von ≥0,67 einen PPV von 83% (Spezifität 90%) für den Ausschluss bzw. den Nachweis einer NASH mit NAS ≥4 und ≥F2. Bei bariatrischen Patienten korrelierte der FAST-Score mit dem Rückgang der entzündlichen Aktivität * Puri, P., Jain, S., Fuchs, M., Use of FibroScan-AST Score to Stratify High-Risk Nonalcoholic Steatohepatitis in US Veterans. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020. 18(13): p. 3060-3061., https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1542356520310739?via%3Dihub.

Neben den US-basierten Verfahren scheinen MR-basierte Verfahren zur Differenzierung von NASH und NAFL geeignet * Castera, L., Friedrich-Rust, M., Loomba, R., Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology, 2019. 156(5): p. 1264-1281 e4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30660725, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7505052/pdf/nihms-1567724.pdf. Insbesondere die Bestimmung des „iron-corrected T1“ (cT1) ist ein aussichtsreicher Parameter * McDonald, N., Eddowes, P. J., Hodson, J., Semple, S. I. K., Davies, N. P., Kelly, C. J., et.al. Multiparametric magnetic resonance imaging for quantitation of liver disease: a two-centre cross-sectional observational study. Sci Rep, 2018. 8(1): p. 9189., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6003924/pdf/41598_2018_Article_27560.pdf, der in Kombination mit Leberfunktionstest vielversprechende Resultate zeigte * Dennis, A., Mouchti, S., Kelly, M., Fallowfield, J. A., Hirschfield, G., Pavlides, M., et.al. A composite biomarker using multiparametric magnetic resonance imaging and blood analytes accurately identifies patients with non-alcoholic steatohepatitis and significant fibrosis. Sci Rep, 2020. 10(1): p. 15308., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7499258/pdf/41598_2020_Article_71995.pdf.

Literatur

Hintergrund

Zu den meist evaluierten blutbasierten Einzelparametern bei NAFLD zählt Keratin-18. Keratin-18 (K18)-Fragmente werden aus apoptotischen Hepatozyten freigesetzt und können im Blut nachgewiesen werden (M30-ELISA) * Feldstein, A. E., Wieckowska, A., Lopez, A. R., Liu, Y. C., Zein, N. N., McCullough, A. J., Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 2009. 50(4): p. 1072-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19585618, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.23050?download=true* Bantel, H., Lugering, A., Heidemann, J., Volkmann, X., Poremba, C., Strassburg, C. P., et.al. Detection of apoptotic caspase activation in sera from patients with chronic HCV infection is associated with fibrotic liver injury. Hepatology, 2004. 40(5): p. 1078-87., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15486927, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.20411?download=true* Bechmann, L. P., Kocabayoglu, P., Sowa, J. P., Sydor, S., Best, J., Schlattjan, M., et.al. Free fatty acids repress small heterodimer partner (SHP) activation and adiponectin counteracts bile acid-induced liver injury in superobese patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2013. 57(4): p. 1394-406., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23299969, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.26225?download=true. Dieser Zelltodbiomarker wurde in zahlreichen internationalen Studien zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei NAFLD evaluiert * Feldstein, A. E., Wieckowska, A., Lopez, A. R., Liu, Y. C., Zein, N. N., McCullough, A. J., Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 2009. 50(4): p. 1072-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19585618, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.23050?download=true* Bechmann, L. P., Kocabayoglu, P., Sowa, J. P., Sydor, S., Best, J., Schlattjan, M., et.al. Free fatty acids repress small heterodimer partner (SHP) activation and adiponectin counteracts bile acid-induced liver injury in superobese patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2013. 57(4): p. 1394-406., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23299969, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.26225?download=true* Bantel, H., John, K., Schulze-Osthoff, K., Robust detection of liver steatosis and staging of NAFLD by an improved ELISA for serum cytokeratin-18 fragments. Am J Gastroenterol, 2014. 109(1): p. 140-1., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24402545* Diab, D. L., Yerian, L., Schauer, P., Kashyap, S. R., Lopez, R., Hazen, S. L., et.al. Cytokeratin 18 fragment levels as a noninvasive biomarker for nonalcoholic steatohepatitis in bariatric surgery patients. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6(11): p. 1249-54., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18995215, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2628560/pdf/nihms85845.pdf* Shen, J., Chan, H. L., Wong, G. L., Choi, P. C., Chan, A. W., Chan, H. Y., et.al. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis by combined serum biomarkers. J Hepatol, 2012. 56(6): p. 1363-70., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22314419* Tamimi, T. I., Elgouhari, H. M., Alkhouri, N., Yerian, L. M., Berk, M. P., Lopez, R., et.al. An apoptosis panel for nonalcoholic steatohepatitis diagnosis. J Hepatol, 2011. 54(6): p. 1224-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21145805, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3098936/pdf/nihms248767.pdf. In einer Meta-Analyse aus 11 Studien mit 822 Patienten betrug die Gesamt-Sensitivität und Gesamt-Spezifität von K18-Fragmenten 66% und 82% für die Diagnose einer NASH * Kwok, R., Tse, Y. K., Wong, G. L., Ha, Y., Lee, A. U., Ngu, M. C., et.al. Systematic review with meta-analysis: non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease--the role of transient elastography and plasma cytokeratin-18 fragments. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39(3): p. 254-69.. Eine Meta-Analyse unter Berücksichtigung von 9 Studien und insgesamt 856 Patienten berichtete über eine Gesamt-Sensitivität von 78% (0,64-0,92) und -Spezifität von 87% (0,77-0,98) sowie eine diagnostische Wertigkeit (AUC) von 0,82 (0,78-0,88) * Musso, G., Gambino, R., Cassader, M., Pagano, G., Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med, 2011. 43(8): p. 617-49., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21039302, https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.3109/07853890.2010.518623?needAccess=true. Der Nachweis von K18-Fragmenten wies eine enge Korrelation zur histologischen Entzündung und der hepatozellulären Ballonierung auf und spiegelte somit die entzündliche Leberschädigung bei NASH wider * Tamimi, T. I., Elgouhari, H. M., Alkhouri, N., Yerian, L. M., Berk, M. P., Lopez, R., et.al. An apoptosis panel for nonalcoholic steatohepatitis diagnosis. J Hepatol, 2011. 54(6): p. 1224-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21145805, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3098936/pdf/nihms248767.pdf* Feldstein, A. E., Alkhouri, N., De Vito, R., Alisi, A., Lopez, R., Nobili, V., Serum cytokeratin-18 fragment levels are useful biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis in children. Am J Gastroenterol, 2013. 108(9): p. 1526-31., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23752877. Blut-Spiegel für K18-Fragmente korrelierten bei NAFLD auch mit der Fibrose * Tamimi, T. I., Elgouhari, H. M., Alkhouri, N., Yerian, L. M., Berk, M. P., Lopez, R., et.al. An apoptosis panel for nonalcoholic steatohepatitis diagnosis. J Hepatol, 2011. 54(6): p. 1224-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21145805, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3098936/pdf/nihms248767.pdf* Feldstein, A. E., Alkhouri, N., De Vito, R., Alisi, A., Lopez, R., Nobili, V., Serum cytokeratin-18 fragment levels are useful biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis in children. Am J Gastroenterol, 2013. 108(9): p. 1526-31., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23752877* Cusi, K., Chang, Z., Harrison, S., Lomonaco, R., Bril, F., Orsak, B., et.al. Limited value of plasma cytokeratin-18 as a biomarker for NASH and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2014. 60(1): p. 167-74., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23973932. Dabei wurden für den K18-Marker eine AUC für den Nachweis einer NASH von 0,82 * Feldstein, A. E., Wieckowska, A., Lopez, A. R., Liu, Y. C., Zein, N. N., McCullough, A. J., Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 2009. 50(4): p. 1072-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19585618, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.23050?download=true, 0,86 * Tamimi, T. I., Elgouhari, H. M., Alkhouri, N., Yerian, L. M., Berk, M. P., Lopez, R., et.al. An apoptosis panel for nonalcoholic steatohepatitis diagnosis. J Hepatol, 2011. 54(6): p. 1224-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21145805, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3098936/pdf/nihms248767.pdf, 0,93 * Feldstein, A. E., Alkhouri, N., De Vito, R., Alisi, A., Lopez, R., Nobili, V., Serum cytokeratin-18 fragment levels are useful biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis in children. Am J Gastroenterol, 2013. 108(9): p. 1526-31., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23752877 und 0,88 * Diab, D. L., Yerian, L., Schauer, P., Kashyap, S. R., Lopez, R., Hazen, S. L., et.al. Cytokeratin 18 fragment levels as a noninvasive biomarker for nonalcoholic steatohepatitis in bariatric surgery patients. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6(11): p. 1249-54., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18995215, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2628560/pdf/nihms85845.pdf ermittelt. Die in diesen Studien ermittelte hohe diagnostische Wertigkeit von K18 konnte in einer Studie an überwiegend lateinamerikanischen NAFLD-Patienten nicht belegt werden. Diese zeigte für den K18-Marker bezüglich der Diagnose einer NASH und Fibrose eine Sensitivität/ Spezifität von 58%/ 68% und 54%/ 85% mit einer entsprechend niedrigeren AUC von 0,65 und 0,68 * Cusi, K., Chang, Z., Harrison, S., Lomonaco, R., Bril, F., Orsak, B., et.al. Limited value of plasma cytokeratin-18 as a biomarker for NASH and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2014. 60(1): p. 167-74., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23973932. Eine kürzlich publizierte multizentrische Studie von NAFLD-Patienten aus Deutschland zeigte, dass bei einem durch den K18-Marker erfolgten falsch positiven Nachweis einer NASH bei der Mehrzahl der Patienten eine Entzündungsaktivität von mindestens 1 im NAS vorlag und umgekehrt die Mehrzahl der Patienten mit falsch negativem Ergebnis für den Nachweis einer NASH durch K18 keine oder nur eine geringe Fibrose aufwiesen * Liebig, S., Stoeckmann, N., Geier, A., Rau, M., Schattenberg, J. M., Bahr, M. J., et.al. Multicenter Validation Study of a Diagnostic Algorithm to Detect NASH and Fibrosis in NAFLD Patients With Low NAFLD Fibrosis Score or Liver Stiffness. Clin Transl Gastroenterol, 2019. 10(8): p. e00066.. Eine Einschränkung des K18 Markers ist das Fehlen eines einheitlichen Cut-Off-Wertes für den NASH-Nachweis bei Patienten mit Verdacht auf NAFLD. In mehreren Studien wurde ein Grenzwert für K18 um 200 U/L ermittelt, der mit bestmöglicher Sensitivität/Spezifität eine Unterscheidung von NASH versus NAFL ermöglichte * Feldstein, A. E., Wieckowska, A., Lopez, A. R., Liu, Y. C., Zein, N. N., McCullough, A. J., Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 2009. 50(4): p. 1072-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19585618, https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/hep.23050?download=true* Shen, J., Chan, H. L., Wong, G. L., Choi, P. C., Chan, A. W., Chan, H. Y., et.al. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis by combined serum biomarkers. J Hepatol, 2012. 56(6): p. 1363-70., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22314419* Feldstein, A. E., Alkhouri, N., De Vito, R., Alisi, A., Lopez, R., Nobili, V., Serum cytokeratin-18 fragment levels are useful biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis in children. Am J Gastroenterol, 2013. 108(9): p. 1526-31., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23752877* Cusi, K., Chang, Z., Harrison, S., Lomonaco, R., Bril, F., Orsak, B., et.al. Limited value of plasma cytokeratin-18 as a biomarker for NASH and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2014. 60(1): p. 167-74., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23973932.