Das folgende Addendum ergänzt die Leitlinie zu mit metabolischer Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankungen inklusive des ersten Amendments zur Änderung der Nomenklatur. * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/* Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2024. 62 (7)(7): p. 1077-1087., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38976985/ Da die von der Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA) publizierten Zulassungen für Resmetirom keine detaillierten Informationen über die Patientenauswahl, Überwachung und Kontrolle der Medikation erhalten, wurden die folgenden Empfehlungen durch die Leitliniengruppe ergänzt. * Noureddin, M, Charlton, MR, Harrison, SA, Bansal, MB, Alkhouri, N, Loomba, R, et.al. Expert Panel Recommendations: Practical Clinical Applications for Initiating and Monitoring Resmetirom in Patients With MASH/NASH and Moderate to Noncirrhotic Advanced Fibrosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024. 22 (12)(12): p. 2367-2377., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39038768/, * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/

Hintergrund: Resmetirom aktiviert selektiv den in Hepatozyten exprimierten Schilddrüsenhormonrezeptor-β und fördert so den Abbau von Triglyceriden und die mitochondriale β-Oxidation der Fettsäuren in Hepatozyten. * Ratziu, V, Scanlan, TS, Bruinstroop, E, Thyroid hormone receptor-β analogues for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH).. J Hepatol, 2025. 82 (2)(2): p. 375-387., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39428045/ Die hepatische Steatose, eine Steatohepatitis und eine Leberfibrose sollen infolgedessen reduziert werden. Resmetirom ist in Verbindung mit einer Diät und körperlicher Bewegung zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-zirrhotischer metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) mit mittelschwerer bis fortgeschrittener Leberfibrose (Fibrosestadien F2 bis F3) indiziert (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rezdiffra). Die von der EMA publizierte bedingte Zulassung wird für ein Arzneimittel erteilt, das einen bislang ungedeckten medizinischen Bedarf erfüllt, wenn der Nutzen für die öffentliche Gesundheit durch die sofortige Verfügbarkeit das Risiko überwiegt. Zu einem späteren Zeitpunkt müssen umfassende klinische Daten vorgelegt werden.

Literatur

Hintergrund

MASLD-Patienten mit Begleiterkrankungen, beispielsweise Typ-2-Diabetes mellitus oder Adipositas, sollen durch lebensstilmodifizierende Maßnahmen und – bei entsprechender Indikation – durch den Einsatz von spezifischen Medikamenten behandelt werden. * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/ Für die Substanzklasse der Inkretine/ Inkretinmimetika und SGLT2 (Natrium-Glucose-Cotransporter 2)-Inhibitoren wurden (neben ihrer Wirkung in der zugelassenen Indikation) günstige Effekte auf die MASLD gezeigt. * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/, * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2024. 62 (7)(7): p. 1077-1087., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38976985/, * Newsome, PN, Ambery, P, Incretins (GLP-1 receptor agonists and dual/triple agonists) and the liver.. J Hepatol, 2023. 79 (6)(6): p. 1557-1565., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37562748/, * Sanyal, AJ, Newsome, PN, Kliers, I, Østergaard, LH, Long, MT, Kjær, MS, et.al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis.. N Engl J Med, 2025. 392 (21)(21): p. 2089-2099., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40305708/, * Loomba, R, Hartman, ML, Lawitz, EJ, Vuppalanchi, R, Boursier, J, Bugianesi, E, et.al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 391 (4)(4): p. 299-310., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38856224/, * Lin, J, Huang, Y, Xu, B, Gu, X, Huang, J, Sun, J, et.al. Effect of dapagliflozin on metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial.. BMJ, 2025. 389 (): p. e083735., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40467095/ Bei MASLD-Patienten mit Begleiterkrankungen sind also bei entsprechender Indikation der Einsatz von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA), SGLT2-Inhibitoren oder dualen Inkretin-Mimetika als Standardtherapie im Rahmen der klinischen Versorgung zu berücksichtigen und additiv möglich. Diese Substanzen weisen auch positive Effekte auf die Verbesserung von MASH und Fibrose auf. * Sanyal, AJ, Newsome, PN, Kliers, I, Østergaard, LH, Long, MT, Kjær, MS, et.al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis.. N Engl J Med, 2025. 392 (21)(21): p. 2089-2099., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40305708/, * Loomba, R, Hartman, ML, Lawitz, EJ, Vuppalanchi, R, Boursier, J, Bugianesi, E, et.al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 391 (4)(4): p. 299-310., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38856224/, * Lin, J, Huang, Y, Xu, B, Gu, X, Huang, J, Sun, J, et.al. Effect of dapagliflozin on metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial.. BMJ, 2025. 389 (): p. e083735., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40467095/, * Zachou, M, Flevari, P, Nasiri-Ansari, N, Varytimiadis, C, Kalaitzakis, E, Kassi, E, et.al. The role of anti-diabetic drugs in NAFLD. Have we found the Holy Grail? A narrative review.. Eur J Clin Pharmacol, 2024. 80 (1)(1): p. 127-150., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37938366/

Ein erhöhtes Risiko für eine Krankheitsprogression wurde für MASLD Patienten mit Typ-2-Diabetes, Übergewicht, mindestens einem weiteren kardiometabolischen Risikofaktor und bei Patienten mit persistierend erhöhten Transaminasen beschrieben. * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/, * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/, * Xiao, S, Liu, Y, Fu, X, Chen, T, Xie, W, Modifiable Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma in Patients with Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: A Meta-Analysis.. Am J Med, 2024. 137 (11)(11): p. 1072-1081.e32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39047929/, * Kim, Y, Cho, Y, Lee, YH, Seo, DH, Ahn, SH, Hong, S, et.al. Association of lean metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease with carotid plaque progression in patients with type 2 diabetes mellitus.. J Diabetes Investig, 2025. 16 (9)(9): p. 1713-1719., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40504191/, * Dulai, PS, Singh, S, Patel, J, Soni, M, Prokop, LJ, Younossi, Z, et.al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis.. Hepatology, 2017. 65 (5)(5): p. 1557-1565., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28130788/, * Chalasani, N, Vilar-Gomez, E, Loomba, R, Yates, KP, Diehl, AM, Neuschwander-Tetri, BA, et.al. PNPLA3 rs738409, age, diabetes, sex, and advanced fibrosis jointly contribute to the risk of major adverse liver outcomes in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease.. Hepatology, 2024. 80 (5)(5): p. 1212-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38652636/, * Younossi, ZM, Zelber-Sagi, S, Lazarus, JV, Wong, VW, Yilmaz, Y, Duseja, A, et.al. Global Consensus Recommendations for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease and Steatohepatitis.. Gastroenterology, 2025. 169 (5)(5): p. 1017-1032.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40222485/ In diesen Patientengruppen ist eine weitere Abklärung hinsichtlich einer signifikanten Fibrose und einer Behandlungsindikation für Resmetirom angezeigt.* Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/, * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/

Resmetirom wurde für die Behandlung erwachsener Patienten mit MASH und moderater bis fortgeschrittener Fibrose (F2/F3) in Kombination mit Diät und körperlicher Bewegung zugelassen (EMA, Pressemeldung vom 20.06.2025, https://www.ema.europa.eu/en/news/first-treatment-against-liver-scarring-caused-type-fatty-liver-disease). Die empfohlene Dosierung von Resmetirom beträgt 100 mg/Tag für Personen mit einem Körpergewicht von 100 kg oder mehr und 80 mg/Tag für Personen mit einem Körpergewicht von weniger als 100 kg.

In einer Phase-3-Studie von erwachsenen Personen mit diagnostizierter MASH und überwiegend F2/F3 Fibrose (F1B Fibrose 5-6 %) führte die Behandlung mit Resmetirom (80 mg bzw. 100 mg pro Tag) gegenüber der Placebo-Behandlung nach 12 Monaten signifikant häufiger zu einer Rückbildung der MASH ohne Verschlechterung der Fibrose (25,9 % bzw. 29,9 % versus 9,7 %) und zu einer Fibroseverbesserung ohne Verschlechterung der MASH (24,2 % bzw. 25,9 % versus 14,2 %).* Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/ In dieser Phase-3-Studie erhielten die Patienten zusätzlich eine Beratung zur Lebensstilmodifikation (Ernährung und körperliche Aktivität). Die Behandlung mit Resmetirom hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Körpergewicht, Glucosespiegel oder Insulinresistenz. Resmetirom führte allerdings zu einer signifikanten Reduktion atherogener Lipide im Plasma, wie LDL-Cholesterin, Triglyceride, Apolipoprotein B und Lipoprotein(a).* Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/ Beide primären Endpunkte zur Leberhistologie wurden in den beiden Behandlungsgruppen mit Resmetirom (80 mg und 100 mg) signifikant häufiger im Vergleich zu Placebo in Woche 52 erreicht (p <0,0001 für beide Endpunkte).* Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/

Der Unterschied zwischen der Behandlung mit Resmetirom gegenüber Placebo hinsichtlich der MASH-Remission betrug nach 52 Wochen 16,4 % in der 80-mg-Gruppe und 20,7 % in der 100-mg-Gruppe. Bei der Fibrose Regression um mindestens ein histologisches Stadium betrug der Behandlungsunterschied 10,2 % für 80 mg und 11,8 % in der 100-mg-Gruppe. * Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/ Dies entspricht einem histologisch nachweisbaren Nutzen für etwa 2 von 10 Patienten für die MASH-Rückbildung und 1 von 10 Patienten für die Fibroserückbildung. Es sind Langzeitstudien erforderlich, um die Effektgröße von Resmetirom auf andere Endpunkte, wie kardiovaskuläre Ereignisse, Leberdekompensation, Leber-bedingte Mortalität, Notwendigkeit einer Lebertransplantation und Gesamtmortalität, bei Patienten mit fibrotischer MASH zu evaluieren.

Ob Personen mit nachgewiesener Fibrose ≥ F2 oder klinisch relevanter Krankheitsaktivität im Vergleich zu Personen ohne Fibrose (F0–F1) oder nur isolierter Steatose stärker von einer Behandlung mit Resmetirom hinsichtlich Verbesserung der Leberhistologie, Progressionsvermeidung und metabolischer Begleiterkrankungen profitieren, kann basierend auf der aktuellen Datenlage nicht endgültig beantwortet werden. Resmetirom führte in einer Phase 2 Studie zu einer Senkung von LDL-Cholesterin um 30 %, HDL-Cholesterin um 28 % und Apolipoprotein B um 24 % sowie zu einer 60%igen Reduktion der Triglyceride. * Taub, R, Chiang, E, Chabot-Blanchet, M, Kelly, MJ, Reeves, RA, Guertin, MC, et.al. Lipid lowering in healthy volunteers treated with multiple doses of MGL-3196, a liver-targeted thyroid hormone receptor-β agonist.. Atherosclerosis, 2013. 230 (2)(2): p. 373-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24075770/ Inwieweit eine durch Resmetirom-bedingte Verbesserung atherogener Lipide das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und die Krankheitsprogression der MASLD reduziert, muss in Langzeitstudien geklärt werden. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose, Typ-2-Diabetes, Übergewicht und mindestens einem weiteren kardiometabolischen Risikofaktor, sowie Patienten mit persistierend erhöhten Transaminasen, haben vermutlich ein erhöhtes Risiko für eine Krankheitsprogression. * Dulai, PS, Singh, S, Patel, J, Soni, M, Prokop, LJ, Younossi, Z, et.al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis.. Hepatology, 2017. 65 (5)(5): p. 1557-1565., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28130788/, * Chalasani, N, Vilar-Gomez, E, Loomba, R, Yates, KP, Diehl, AM, Neuschwander-Tetri, BA, et.al. PNPLA3 rs738409, age, diabetes, sex, and advanced fibrosis jointly contribute to the risk of major adverse liver outcomes in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease.. Hepatology, 2024. 80 (5)(5): p. 1212-1226., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38652636/ Daten aus dem deutschen SLD Register zeigen, dass je nach verwendeter Methode (Leberbiopsie, Fibroscan-AST(FAST)-Score oder alleinige Vibrations-kontrollierte transiente Elastographie (VCTE)-basierte Verfahren) 6 % bis 30 % der MASLD Patienten für eine Resmetirombehandlung in Frage kommen würden. Die Verfügbarkeit von Ultraschall-basierten transienten Elastographieverfahren (TE), z.B. 2D-SWE, ARFI, VCTE, u.a., war in den verschiedenen Versorgungsebenen (sekundäre und tertiäre Versorgung) am höchsten. * Messer, EK, Petroff, D, Schattenberg, J, Zeuzem, S, von der Ohe, M, Ludwig, L, et.al. Evaluating Resmetirom Eligibility Among Patients with MASH: Insights from the German Steatotic Liver Disease-Registry.. Z Gastroenterol, 2025. 63 (8)(8): p. 836-843., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40373810/ Angesichts der relativ starken Verfügbarkeit und sehr umfassenden Validierung sollte die VCTE als bevorzugte Modalität zur Beurteilung der Lebersteifigkeit im Rahmen der Risikostratifizierung und Therapiekontrolle berücksichtigt werden.

Die hier genannten Cut-off-Werte für Elastographieverfahren (vor allem für die VCTE) stammen überwiegend aus Studien zur Fibrosediagnostik und sind bislang nicht prospektiv für die Identifizierung von Patienten mit Indikation für eine MASH-Therapie validiert. Zudem wird die für die Krankheitsprogression entscheidende entzündliche Aktivität (Steatohepatitis) durch die Lebersteifigkeitsmessung nur unzureichend erfasst.

Literatur

Starker Konsens

Hintergrund

Die Diagnose einer MASH kann nur histologisch gestellt werden. * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/* Tannapfel, A, Denk, H, Dienes, HP, Langner, C, Schirmacher, P, Trauner, M, et.al. [Histopathological diagnosis of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease. Grade 2 consensus-based guidelines].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 225-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20221762/ Zur Beurteilung einer Therapieindikation für Resmetirom ist ein histologischer MASH-Nachweis aber nicht notwendig.* EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/ Eine signifikante Fibrose (F2/F3) ist ein Hauptrisikofaktor für die Leber-bedingte Morbidität und Mortalität bei MASLD, unabhängig vom Vorliegen einer Steatohepatitis. * Dulai, PS, Singh, S, Patel, J, Soni, M, Prokop, LJ, Younossi, Z, et.al. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: Systematic review and meta-analysis.. Hepatology, 2017. 65 (5)(5): p. 1557-1565., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28130788/, * Angulo, P, Kleiner, DE, Dam-Larsen, S, Adams, LA, Bjornsson, ES, Charatcharoenwitthaya, P, et.al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease.. Gastroenterology, 2015. 149 (2)(2): p. 389-97.e10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25935633/ Auch nicht-invasive Tests (NIT) können signifikante Fibrosestadien identifizieren * Kim, Y, Rydqvist, P, Ramezani, T, Haas, JS, Bantel, H, Buggisch, P, et.al. Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis Diagnosis and Management in Germany: Insights From an Expert Consensus Panel.. Liver Int, 2025. 45 (8)(8): p. e70225., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40668568/, korrelieren mit leberspezifischen Endpunkten und der Mortalität * Anstee, QM, Magnanensi, J, Hajji, Y, Caron, A, Majd, Z, Rosenquist, C, et.al. Impact of age on NIS2+™ and other non-invasive blood tests for the evaluation of liver disease and detection of at-risk MASH.. JHEP Rep, 2024. 6 (4)(4): p. 101011., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38463540/, * Lin, H, Lee, HW, Yip, TC, Tsochatzis, E, Petta, S, Bugianesi, E, et.al. Vibration-Controlled Transient Elastography Scores to Predict Liver-Related Events in Steatotic Liver Disease.. JAMA, 2024. 331 (15)(15): p. 1287-1297., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38512249/ und sind daher zur Risikostratifizierung der MASLD vor Einsatz von Resmetirom geeignet. Für eine medikamentöse Therapie in Kombination mit Lebensstilmodifikationen sind Patienten mit signifikanter Fibrose zu berücksichtigen. Insbesondere bei MASLD-Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Krankheitsprogression, wie einem Typ-2-Diabetes oder bei Patienten mit persistierend erhöhten Transaminasen sowie bei Patienten mit Übergewicht und mindestens einem weiteren metabolischen Risikofaktor (erhöhte Triglyceridspiegel, niedriges HDL-Cholesterin, Prä-Diabetes, Bluthochdruck) sollte eine signifikante Fibrose abgeklärt werden. Der Nachweis einer signifikanten Fibrose kann mit ausreichend genauer Einschätzung nicht-invasiv durch Lebersteifigkeitsmessung (TE, MRE, ARFI) erfolgen. * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/, * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/, * Chen, VL, Morgan, TR, Rotman, Y, Patton, HM, Cusi, K, Kanwal, F, et.al. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance.. Hepatology, 2025. 81 (1)(1): p. 312-320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39422487/ Aktuelle Daten deutscher leberbiopsiebasierter Kohorten zeigen, dass VCTE-Werte <10 kPa hauptsächlich mit keiner oder geringer Fibrose assoziiert waren, während Werte ≥ 20 kPa in erster Linie auf eine weit fortgeschrittene Fibrose oder eine Zirrhose hinwiesen.* John, K, Franck, M, Geier, A, Schattenberg, JM, Schulze-Osthoff, K, Bantel, H, Non-invasive Identification of Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease Patients Eligible for Resmetirom Treatment.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2025. 23 (10)(10): p. 1854-1856.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40228592/ Somit ermöglichen die in Abbildung 1 empfohlenen Grenzwerte eine hinreichend zuverlässige Risikoklassifizierung der meisten MASLD-Patienten bezüglich einer möglichen Behandlung mit Resmetirom. Da Resmetirom bei einer manifesten Leberzirrhose nicht zugelassen ist (Off-Label), empfiehlt sich bei einer LSM von 15,1-19,9 kPa die klinische, bildgebende und/ oder laborchemische Zirrhoseabklärung. In einer multizentrischen nationalen Kohorte von 291 Patienten mit biopsiebestätigter MASLD, wiesen allerdings 197 (84 %) Patienten VCTE-Werte <10 kPa auf. Diese Patienten wurden somit als Off-Label-Patienten für eine Behandlung mit Resmetirom identifiziert, wobei die überwiegende Mehrheit eine F0/F1-Fibrose aufwies. Sechzehn Prozent waren trotz VCTE-Werten <10 kPa in-label (MASH + F2/F3), was darauf hindeutet, dass diese Patienten für eine Behandlungsindikation übersehen würden. * John, K, Franck, M, Geier, A, Schattenberg, JM, Schulze-Osthoff, K, Bantel, H, Non-invasive Identification of Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease Patients Eligible for Resmetirom Treatment.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2025. 23 (10)(10): p. 1854-1856.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40228592/ Die spezifischen Vorbereitungsprotokolle zur Lebersteifigkeitsmessung können je nach dem verwendeten Gerätesystem etwas variieren. Die Lebersteifigkeitsmessung mittels Elastographie kann durch verschiedene Einflussfaktoren wie Nahrungsaufnahme, akute Entzündungen, Cholestase oder eine Rechtsherzbelastung verfälscht werden. * EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update.. J Hepatol, 2021. 75 (3)(3): p. 659-689., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34166721/ Patienten sollten in der Regel möglichst nüchtern erscheinen, da postprandiale Veränderungen der Leberdurchblutung und des abdominalen Inhalts die Messwerte beeinflussen können. Typischerweise wird eine Fastenperiode von ca. 2–4 Stunden vor der Untersuchung empfohlen. Vom Konsum alkoholischer oder stark koffeinhaltiger Getränke vor der Untersuchung wird abgeraten, da Turgorveränderungen der Leber sowie vasoaktive Effekte die Messwerte ebenfalls beeinflussen können.

Blut-basierte Scores, die mit ausreichend genauer Einschätzung die Beurteilung einer signifikanten Fibrose ermöglichen bzw. dafür ausreichend validiert sind, sind gegenwärtig nicht flächendeckend verfügbar bzw. zeigen insbesondere bei MASLD mit Typ-2-Diabetes keine adäquate diagnostische Performance.* Vidal-Trécan, T, Julla, JB, El Khoury, T, Venteclef, N, Riveline, JP, Paradis, V, et.al. Effectiveness of Six International Guidelines Using Fibrosis-4 and FibroScan for Risk Stratification of Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease in Type 2 Diabetes.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2025. 23 (12)(12): p. 2176-2186.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40348110/* Boursier, J, Canivet, CM, Costentin, C, Lannes, A, Delamarre, A, Sturm, N, et.al. Impact of Type 2 Diabetes on the Accuracy of Noninvasive Tests of Liver Fibrosis With Resulting Clinical Implications.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2023. 21 (5)(5): p. 1243-1251.e12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35288342/ Die Kombination von Lebersteifigkeitsmessungen, AST, ALT, Thrombozytenzahl, Diabetesstatus und Geschlecht eignet sich hingegen gut zur Diagnose bzw. zum Ausschluss einer Leberzirrhose bei MASLD-Patienten. * Malandris, K, Katsoula, A, Liakos, A, Karagiannis, T, Sinakos, E, Giouleme, O, et.al. Diagnostic accuracy of Agile-4 score for liver cirrhosis in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. A systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy studies.. Diabetes Obes Metab, 2025. 27 (3)(3): p. 1406-1414., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39703127/Eine ausreichend sensitive und zuverlässige Charakterisierung von F2- und F3-Fibrose sowie der Fibroseentwicklung und -rückbildung ist nach wie vor problematisch. * Gosalia, D, Ratziu, V, Stanicic, F, Vukicevic, D, Zah, V, Gunn, N, et.al. Accuracy of Noninvasive Diagnostic Tests for the Detection of Significant and Advanced Fibrosis Stages in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Literature Review of the US Studies.. Diagnostics (Basel), 2022. 12 (11)(11):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36359453/

Der Einsatz Blut-basierter Scores, wie insbesondere der FIB-4-Score, wird zur Risikoerkennung bezüglich einer fortgeschrittenen Fibrose/Zirrhose (≥F3) bei MASLD empfohlen, wobei dieser bei einem Grenzwert von <1,3 (<2 bei Alter >65 Jahre) einen hohen negativen prädiktiven Wert (>90 %) zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose oder Zirrhose aufweist. Die transiente Elastographie mittels VCTE weist bei einem Grenzwert von <8 kPa ebenso einen hohen negativen prädiktiven Wert (>90 %) zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose oder Zirrhose auf. * EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update.. J Hepatol, 2021. 75 (3)(3): p. 659-689., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34166721/ Der FIB-4-Score ermöglicht jedoch keine ausreichend genaue Einschätzung einer signifikanten Fibrose (≥F2). * Vidal-Trécan, T, Julla, JB, El Khoury, T, Venteclef, N, Riveline, JP, Paradis, V, et.al. Effectiveness of Six International Guidelines Using Fibrosis-4 and FibroScan for Risk Stratification of Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease in Type 2 Diabetes.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2025. 23 (12)(12): p. 2176-2186.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40348110/,  * Boursier, J, Canivet, CM, Costentin, C, Lannes, A, Delamarre, A, Sturm, N, et.al. Impact of Type 2 Diabetes on the Accuracy of Noninvasive Tests of Liver Fibrosis With Resulting Clinical Implications.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2023. 21 (5)(5): p. 1243-1251.e12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35288342/, * Franck, M, John, K, Rau, M, Geier, A, Sowa, JP, Schattenberg, JM, et.al. Limitations of Guideline-Recommended Risk Stratification in Identifying MASLD Patients for Novel Drug Treatments.. Liver Int, 2025. 45 (9)(9): p. e70281., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41123302/ Für die Beurteilung einer signifikanten Fibrose und insbesondere für die Identifizierung von MASLD Patienten mit einer Indikation für eine Resmetirom-Therapie, wurde von einem amerikanischen Experten-Panel die Durchführung einer transienten Elastographie empfohlen. * Noureddin, M, Charlton, MR, Harrison, SA, Bansal, MB, Alkhouri, N, Loomba, R, et.al. Expert Panel Recommendations: Practical Clinical Applications for Initiating and Monitoring Resmetirom in Patients With MASH/NASH and Moderate to Noncirrhotic Advanced Fibrosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024. 22 (12)(12): p. 2367-2377., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39038768/ Auch nach dessen Einschätzung sollen MASLD-Patienten mit einer Lebersteifigkeit von 10-19,9 kPa, die keine klinischen bzw. laborchemischen Hinweise auf eine Leberzirrhose aufweisen, für eine Resmetirom-Therapie berücksichtigt werden.* Noureddin, M, Charlton, MR, Harrison, SA, Bansal, MB, Alkhouri, N, Loomba, R, et.al. Expert Panel Recommendations: Practical Clinical Applications for Initiating and Monitoring Resmetirom in Patients With MASH/NASH and Moderate to Noncirrhotic Advanced Fibrosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024. 22 (12)(12): p. 2367-2377., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39038768/

Aus pragmatischen Erwägungen ist zu ergänzen, das erst ab einer Lebersteifigkeitsmessung >10 kPa in der transienten Elastographie ein relevant erhöhtes Risiko für Leber-assoziierte Ereignisse in den nächsten 3-5 Jahren besteht. * Gawrieh, S, Vilar-Gomez, E, Wilson, LA, Pike, F, Kleiner, DE, Neuschwander-Tetri, BA, et.al. Increases and decreases in liver stiffness measurement are independently associated with the risk of liver-related events in NAFLD.. J Hepatol, 2024. 81 (4)(4): p. 600-608., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38762169/, * Yip, TC, Lee, HW, Lin, H, Tsochatzis, E, Petta, S, Bugianesi, E, et.al. Prognostic performance of the two-step clinical care pathway in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease.. J Hepatol, 2025. 83 (2)(2): p. 304-314., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39863175/Bei Patienten mit einer Lebersteifigkeitsmessung zwischen 8 und 10 kPa kann eine individuelle Therapieindikation für Resmetirom bestehen. * John, K, Franck, M, Geier, A, Schattenberg, JM, Schulze-Osthoff, K, Bantel, H, Non-invasive Identification of Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease Patients Eligible for Resmetirom Treatment.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2025. 23 (10)(10): p. 1854-1856.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40228592/  Bei diesen Patienten wird, unter Berücksichtigung der Variabilität verfügbarer nicht-invasiver Tests und bei höherem BMI, * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/, * Chow, JC, Wong, GL, Chan, AW, Shu, SS, Chan, CK, Leung, JK, et.al. Repeating measurements by transient elastography in non-alcoholic fatty liver disease patients with high liver stiffness.. J Gastroenterol Hepatol, 2019. 34 (1)(1): p. 241-248., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29890010/eine kurzfristige Re-Evaluation der Lebersteifigkeit vorgeschlagen. * John, K, Franck, M, Geier, A, Schattenberg, JM, Schulze-Osthoff, K, Bantel, H, Non-invasive Identification of Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease Patients Eligible for Resmetirom Treatment.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2025. 23 (10)(10): p. 1854-1856.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40228592/, * Chow, JC, Wong, GL, Chan, AW, Shu, SS, Chan, CK, Leung, JK, et.al. Repeating measurements by transient elastography in non-alcoholic fatty liver disease patients with high liver stiffness.. J Gastroenterol Hepatol, 2019. 34 (1)(1): p. 241-248., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29890010/ Ultraschall-basierte Elastographie-Verfahren (wie pSWE und 2D-SWE und andere) sind auch zur Beurteilung einer signifikanten Fibrose und Therapieindikationsstellung bei MASLD geeignet, wobei die Grenzwerte in geringerem Maße im Vergleich mit der transienten Elastographie evaluiert wurden. * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/,  * Chen, VL, Morgan, TR, Rotman, Y, Patton, HM, Cusi, K, Kanwal, F, et.al. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance.. Hepatology, 2025. 81 (1)(1): p. 312-320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39422487/  Eine aktuelle Metaanalyse identifizierte optimierte Grenzwerte für die Fibrosestadien F1-F4 mittels 2D-SWE (zweidimensionaler Shear-Wave-Elastographie) bei biopsiegesicherter MASLD mit ausgezeichneter diagnostischer Leistungsfähigkeit, was das Potenzial für eine Standardisierung der Grenzwerte unterstreicht. * Indre, MG, Leucuta, DC, Lupsor-Platon, M, Turco, L, Ferri, S, Hashim, A, et.al. Diagnostic accuracy of 2D-SWE ultrasound for liver fibrosis assessment in MASLD: A multilevel random effects model meta-analysis.. Hepatology, 2025. 82 (2)(2): p. 454-469., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39689354/

Die MRT-basierte Elastographie (MRE) ermöglicht ebenfalls eine ausreichend genaue Einschätzung des Fibrosestadiums, ist aber aufgrund der limitierten Verfügbarkeit, des zeitlichen Aufwandes und der höheren Kosten weniger gut geeignet MASLD-Patienten mit Therapieindikation zu identifizieren. Ein MRE-Schwellenwert kleiner 2,5 kPa schließt mit hoher Sicherheit eine signifikante Leberfibrose aus. * Wilson, MP, Singh, R, Mehta, S, Murad, MH, Fung, C, Low, G, Comparing FIB-4, VCTE, pSWE, 2D-SWE, and MRE Thresholds and Diagnostic Accuracies for Detecting Hepatic Fibrosis in Patients with MASLD: A Systematic Review and Meta-Analysis.. Diagnostics (Basel), 2025. 15 (13)(13):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40647597/

Eine leitlinienbasierte Risikostratifizierung kann also aufgrund derzeit unzureichend zuverlässiger NITs vermutlich einen erheblichen Teil der Patienten nicht korrekt klassifizieren, was zu unangemessenen Behandlungsentscheidungen hinsichtlich neuartiger MASLD-Therapien führen könnte, die für F2/F3-Fibrose zugelassen sind. * Franck, M, John, K, Rau, M, Geier, A, Sowa, JP, Schattenberg, JM, et.al. Limitations of Guideline-Recommended Risk Stratification in Identifying MASLD Patients for Novel Drug Treatments.. Liver Int, 2025. 45 (9)(9): p. e70281., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41123302/ In Zweifelsfällen steht weiterhin die Leberbiopsie für das Grading (MASH) und Staging (Fibrose) zur Verfügung. * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2022. 60 (9)(9): p. 1346-1421., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100202/

Literatur

Hintergrund

Es gibt keine spezifische Evidenz dafür, ob die vorherige Evaluation von kardiovaskulären Risikofaktoren und der Schilddrüsenfunktion im Vergleich zu fehlender systematischer Risikoprüfung zu einer Verringerung therapiebedingter Nebenwirkungen führt.

Bei der Evaluation für eine Resmetiromtherapie kann ein potentieller Alkoholkonsum anhand der Anamnese beurteilt werden, wobei diejenigen Patienten ausgeschlossen werden sollten, die die für die alkohol-assoziierte Lebererkrankung definierten Grenzwerte (>50 g/d Alkohol bei Frauen und >60 g/d Alkohol bei Männern) * Roeb, E, Canbay, A, Bantel, H, Bojunga, J, de Laffolie, J, Demir, M, et.al. [Not Available].. Z Gastroenterol, 2024. 62 (7)(7): p. 1077-1087., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38976985/ erreichen. Wenn ein klinischer Verdacht auf einen gravierenden Alkoholkonsum besteht, können Biomarker (z.B. Phosphatidylethanol) den Befund objektivieren, da der Alkoholkonsum von Betroffenen häufig zu niedrig angegeben wird.* Noureddin, M, Charlton, MR, Harrison, SA, Bansal, MB, Alkhouri, N, Loomba, R, et.al. Expert Panel Recommendations: Practical Clinical Applications for Initiating and Monitoring Resmetirom in Patients With MASH/NASH and Moderate to Noncirrhotic Advanced Fibrosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024. 22 (12)(12): p. 2367-2377., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39038768/

Resmetirom scheint bei MetALD eine gleichartige Wirkung aufzuweisen wie bei MASLD, wie aus einer Post-hoc-Analyse der Phase 3 Studie * Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/ eingeschlossener Probanden mit vermuteter MetALD hervorgeht. Prospektive Studiendaten wurden hierzu noch nicht publiziert.

Die Phase-3-Studie aus 2024 zeigte, dass 80- und 100-mg-Dosen von Resmetirom in der MASH-Remission und/oder der Verbesserung der Leberfibrose dem Placebo überlegen waren. Die Häufigkeit von Durchfall und Übelkeit war jedoch höher als in der Placebo-Gruppe. * Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/ Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in allen Studiengruppen ähnlich: 10,9 % in der 80-mg-Resmetirom-Gruppe, 12,7 % in der 100-mg-Resmetirom-Gruppe und 11,5 % in der Placebo-Gruppe.(16) Obwohl Resmetirom zur Verbesserung der Lipid- und Leberwerte führt, ist bei der Entscheidung über die Therapie das erhöhte Risiko für Durchfall und Übelkeit von Relevanz.* Abbasi, L, Irfan, Q, Zaidi, SMM, Jawed, I, Malik, A, Kaleem, S, Safety and efficacy of resmetirom in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH): a systematic review and meta-analysis.. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2025. 37 (4)(4): p. 395-402., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39621874/

Literatur

Hintergrund

Unter einer Resmetiromtherapie kann die Wirkung von Statinen verstärkt werden, so dass eine Dosisanpassung für das Statin erforderlich werden kann. Während einer Resmetirom-Einnahme gilt beispielsweise für Atorvastatin eine maximal empfohlene Tagesdosis von 40 mg. Für Rosuvastatin und Simvastatin wurden Dosisreduktionen auf 20 mg publiziert (EMA Fachinformation 08/2025). Resmetirom hat einen signifikanten Einfluss auf Lipoproteine, indem es LDL-Cholesterin, Triglyceride, Lipoprotein-a, Apolipoprotein C-III und Apolipoprotein B-100 senkt. * Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/

Patienten, die Clopidogrel oder andere moderate Cytochrom-P450-2C8-Hemmer (beispielsweise Gemfibrozil, Amiodaron, Fluoxetin, Verapamil, Isoniazid, Nortriptylin u.a.) einnehmen, sollen die Resmetiromdosis wie folgt anpassen: 80 mg/Tag für Personen mit einem Körpergewicht von 100 kg oder mehr; 60 mg/Tag für Personen mit einem Körpergewicht von weniger als 100 kg.

Literatur

Hintergrund

Ein strukturiertes Monitoring unter Resmetirom-Therapie ist zum jetzigen Zeitpunkt einer bedingten Zulassung durch die EMA notwendig, um die Wirksamkeit zu überprüfen und die Sicherheit zu gewährleisten. * Noureddin, M, Charlton, MR, Harrison, SA, Bansal, MB, Alkhouri, N, Loomba, R, et.al. Expert Panel Recommendations: Practical Clinical Applications for Initiating and Monitoring Resmetirom in Patients With MASH/NASH and Moderate to Noncirrhotic Advanced Fibrosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024. 22 (12)(12): p. 2367-2377., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39038768/,  * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/,  * Chen, VL, Morgan, TR, Rotman, Y, Patton, HM, Cusi, K, Kanwal, F, et.al. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance.. Hepatology, 2025. 81 (1)(1): p. 312-320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39422487/ Die Intervalle orientieren sich an den zu erwartenden pharmakodynamischen Effekten (frühe Lipid- und Leberenzymänderungen, langsamere Fibroseveränderungen) sowie an den potenziellen Nebenwirkungen (Tabelle 1). In den MAESTRO-NASH- und MAESTRO-NAFLD-1-Studien traten die meisten Nebenwirkungen innerhalb der ersten Wochen bis Monate auf, vor allem gastrointestinale Symptome. * Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/* Harrison, SA, Taub, R, Neff, GW, Lucas, KJ, Labriola, D, Moussa, SE, et.al. Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.. Nat Med, 2023. 29 (11)(11): p. 2919-2928., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845512/Schwerwiegende leberbezogene Nebenwirkungen waren selten, in Einzelfällen sind aber Transaminasenerhöhungen aufgetreten, so dass ein Monitoring der Leberenzyme (ALT, AST, ggf. GGT, Bilirubin) sinnvoll erscheint. Aufgrund der deutlichen LDL-Senkung und Veränderungen im Lipidstoffwechsel unter Resmetirom sind Anpassungen der Statintherapie (siehe oben) erforderlich. Nicht-invasive Marker (z. B. VCTE) können Hinweise auf eine Regression oder Progression der Fibrose geben und die Indikation für eine weiterführende Diagnostik (z. B. Leberbiopsie) steuern; aufgrund der langsamen Veränderungen der Leberfibrose unter Therapie mit Resmetirom erscheint eine Kontrolle nach 12 Monaten Therapie ausreichend, sofern sich keine klinischen Hinweise auf eine Verschlechterung ergeben. * Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/

Resmetirom ist ein selektiver Schilddrüsenhormon-β-Rezeptor-Agonist, so dass eine etwaige Wirkung auf die Schilddrüsenhormone (TSH, fT3, fT4) ebenfalls überprüft werden sollte.* Wirth, EK, Puengel, T, Spranger, J, Tacke, F, Thyroid hormones as a disease modifier and therapeutic target in nonalcoholic steatohepatitis.. Expert Rev Endocrinol Metab, 2022. 17 (5)(5): p. 425-434., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35957531/ In der MAESTRO-NASH-Studie war die Hypophysen-Schilddrüsenhormon-Achse unter Therapie mit Resmetirom verändert. Die Thyreotropin- und die Prohormon-freien T4-Spiegel sanken (letztere um etwa 17 bis 21 %), während die mittleren freien T3-Spiegel im Plasma normal blieben. * Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/, * Cusi, K, Selective Agonists of Thyroid Hormone Receptor Beta for the Treatment of NASH.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 559-561., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324491/

Die Konzentrationen des zirkulierenden Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) wurden in den klinischen Studien als Indikator für die Zielaktivität von Resmetirom bestimmt und waren mit dem Therapieansprechen assoziiert.* Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/ Die Datenlage reicht aktuell nicht aus, um SHBG für die Therapiesteuerung von Resmetirom im klinischen Alltag routinemäßig einzusetzen.

Literatur

Hintergrund

Zum jetzigen Zeitpunkt einer bedingten Zulassung durch die EMA ist die Reevaluation einer Resmetirom-Therapie von besonderer Bedeutung (Tabelle 2). Eine strukturierte Überprüfung nach 12 Monaten anhand klinischer, laborchemischer und bildgebender Parameter ermöglicht die Identifikation von Non-Respondern und die Sicherstellung eines vertretbaren Nutzen-Risiko-Verhältnisses. * Noureddin, M, Charlton, MR, Harrison, SA, Bansal, MB, Alkhouri, N, Loomba, R, et.al. Expert Panel Recommendations: Practical Clinical Applications for Initiating and Monitoring Resmetirom in Patients With MASH/NASH and Moderate to Noncirrhotic Advanced Fibrosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024. 22 (12)(12): p. 2367-2377., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39038768/, * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/, * Chen, VL, Morgan, TR, Rotman, Y, Patton, HM, Cusi, K, Kanwal, F, et.al. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance.. Hepatology, 2025. 81 (1)(1): p. 312-320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39422487/ Die MAESTRO-NASH- und MAESTRO-NAFLD-1-Studien haben eine Wirksamkeit nach 12 Monaten gezeigt (MASH-Auflösung, Fibrose-Regression), aber keine Daten zu Therapiepausen oder Absetzstrategien publiziert. Aus pragmatischen Erwägungen sind bei bedingter Zulassung Abbruchkriterien für eine Resmetirom-Therapie nach 12 Monaten ein fehlendes Ansprechen, d.h. keine relevante Verbesserung der nicht-invasiven Fibrosemarker (z. B. VCTE/MRE) oder der Transaminasen, und/oder, falls verfügbar, keine klinisch bedeutsame Verbesserung der Leberhistologie. Daneben sollte Resmetirom ebenfalls abgebrochen werden, wenn trotz korrekter (ggf. angepasster) Dosis klinisch relevante Nebenwirkungen, d.h. entweder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder anhaltende moderate Nebenwirkungen, auftreten, oder wenn eine Progression der MASLD zur Zirrhose oder einer dekompensierten Lebererkrankung festgestellt wird.* Noureddin, M, Charlton, MR, Harrison, SA, Bansal, MB, Alkhouri, N, Loomba, R, et.al. Expert Panel Recommendations: Practical Clinical Applications for Initiating and Monitoring Resmetirom in Patients With MASH/NASH and Moderate to Noncirrhotic Advanced Fibrosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2024. 22 (12)(12): p. 2367-2377., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39038768/, * Chen, VL, Morgan, TR, Rotman, Y, Patton, HM, Cusi, K, Kanwal, F, et.al. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance.. Hepatology, 2025. 81 (1)(1): p. 312-320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39422487/

Für eine Resmetiromtherapie bei Leberzirrhose liegen zurzeit noch zu wenig Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten vor. Diese werden aktuell in Studien erhoben.

Umgekehrt sind auch die Langzeiteffekte und Rezidivraten nach Absetzen von Resmetirom noch nicht bekannt. Es erscheint prinzipiell sinnvoll, eine effektive Therapie mit Resmetirom dauerhaft fortzusetzen, sofern eine gute Verträglichkeit gegeben ist und die Lebererkrankung nicht zur Zirrhose fortgeschritten ist. Es gibt mittlerweile zahlreiche Daten aus klinischen Studien, großen Kohorten- und Registerstudien die zeigen, dass longitudinale Veränderungen in nicht-invasiven Tests mit dem Risiko Leber-assoziierter Ereignisse (Progression zur Zirrhose, hepatische Dekompensation, Leberkarzinom, Lebertransplantation, Sterblichkeit) assoziiert sind. * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/, * Lin, H, Lee, HW, Yip, TC, Tsochatzis, E, Petta, S, Bugianesi, E, et.al. Vibration-Controlled Transient Elastography Scores to Predict Liver-Related Events in Steatotic Liver Disease.. JAMA, 2024. 331 (15)(15): p. 1287-1297., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38512249/, * Gawrieh, S, Vilar-Gomez, E, Wilson, LA, Pike, F, Kleiner, DE, Neuschwander-Tetri, BA, et.al. Increases and decreases in liver stiffness measurement are independently associated with the risk of liver-related events in NAFLD.. J Hepatol, 2024. 81 (4)(4): p. 600-608., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38762169/ Daher erscheinen nicht-invasive Tests, insbesondere die Lebersteifigkeitsmessung mittels transienter Elastographie, geeignet, einen Therapieerfolg von Resmetirom anzuzeigen. Der exakte Grenzwert, ab wann eine Verbesserung der Leberfibrose relevant ist, ist derzeit noch nicht abschließend definiert. Eine Verbesserung der Lebersteifigkeit in der transienten Elastographie um mindestens 25 % oder alternativ in der MR-Elastographie um mindestens 20 % gegenüber dem Ausgangswert sind mit hoher Zuverlässigkeit als Fibroseverbesserung zu werten; auch das Absinken der Lebersteifigkeit auf unter 10 kPa (bei vorher höherem Ausgangswert) ist mit einem erniedrigten Risiko für Leber-bedingte Komplikationen assoziiert. * Chen, VL, Morgan, TR, Rotman, Y, Patton, HM, Cusi, K, Kanwal, F, et.al. Resmetirom therapy for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: October 2024 updates to AASLD Practice Guidance.. Hepatology, 2025. 81 (1)(1): p. 312-320., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39422487/, * Gawrieh, S, Vilar-Gomez, E, Wilson, LA, Pike, F, Kleiner, DE, Neuschwander-Tetri, BA, et.al. Increases and decreases in liver stiffness measurement are independently associated with the risk of liver-related events in NAFLD.. J Hepatol, 2024. 81 (4)(4): p. 600-608., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38762169/ Bis weitere Daten zu einer Dauertherapie vorliegen ist aufgrund der langsamen Veränderungen der Leberfibrose, dem entscheidenden prognostischen Faktor der MASLD, die langfristige Fortführung einer Resmetirom-Therapie wahrscheinlich erforderlich, um Therapieeffekte zu stabilisieren.

Literatur

Hintergrund

Die Zulassung von Resmetirom zur Therapie bei Personen mit MASH-Fibrose F2–F3 erfolgte auf Basis der histologischen Ergebnisse über eine 12-monatige Resmetirom-Therapie im Vergleich zum alleinigen Lebensstil- und Begleiterkrankungsmanagement, wonach die Auflösung von MASH und die Regression der Fibrose signifikant verbessert und günstige Effekte auf das Lipidprofil gezeigt wurden. Die Rate schwerwiegender Nebenwirkungen lag auf dem Placeboniveau. Nicht belegt sind bisher direkte Effekte auf klinisch-relevante Endpunkte wie Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom oder kardiovaskuläre Ereignisse. * Harrison, SA, Bedossa, P, Guy, CD, Schattenberg, JM, Loomba, R, Taub, R, et.al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 497-509., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324483/

Im August 2022 startete die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte MAESTRO-NASH Outcomes-Studie mit rund 700 Personen mit früher MASH-Zirrhose (Child Pugh A, 5-6 Punkte), um eine nichtinvasive Überwachung von Leberdekompensationsereignissen zu ermöglichen. * Harrison, SA, Ratziu, V, Anstee, QM, Noureddin, M, Sanyal, AJ, Schattenberg, JM, et.al. Design of the phase 3 MAESTRO clinical program to evaluate resmetirom for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis.. Aliment Pharmacol Ther, 2024. 59 (1)(1): p. 51-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37786277/Die Studiendauer wird durch das Auftreten von Ereignissen (d. h. Komplikationen) gesteuert. Ergebnisse aus diesem Programm werden für 2027 erwartet und könnten die Zulassung von Resmetirom für die nicht-zirrhotische MASH unterstützen. Darüber hinaus könnte diese Studie eine zusätzliche Indikation für Resmetirom bei Personen mit gut kompensierter MASH-Zirrhose unterstützen. Auch aus der MAESTRO-NASH Phase 3 Studie bei nicht-zirrhotischer MASH (F2/F3 Fibrose) werden noch Daten zur langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit erwartet. Diese Studie wird 54 Monate lang verblindet fortgesetzt, um die Anzahl der kombinierten klinischen Ergebnisse (Gesamtmortalität, Lebertransplantation, leberbezogene Ereignisse, histologisches Fortschreiten zur Zirrhose und bestätigter Anstieg des MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Scores von <12 auf ≥15) sowie die langfristige Sicherheit zu bewerten.* Harrison, SA, Ratziu, V, Anstee, QM, Noureddin, M, Sanyal, AJ, Schattenberg, JM, et.al. Design of the phase 3 MAESTRO clinical program to evaluate resmetirom for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis.. Aliment Pharmacol Ther, 2024. 59 (1)(1): p. 51-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37786277/

Aufgrund des Wirkmechanismus einer THR-β-Bindung führte Resmetirom in den klinischen Studien zu einem deutlichen Anstieg des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) sowie konsekutiv zu einem Anstieg des Gesamtöstradiol- und Testosteronspiegels. Obwohl die Werte des freien Testosterons unverändert blieben (Werte des freien Östradiols wurden nicht publiziert), ist unklar, ob langfristige Erhöhungen des SHBG die Testosteronabgabe an die Zielgewebe verändern und klinisch relevante Veränderungen der Gonadenachse fördern. Die Bindungsdynamik von Testosteron an seine Bindungsproteine ist komplex und noch nicht vollständig verstanden.* Cusi, K, Selective Agonists of Thyroid Hormone Receptor Beta for the Treatment of NASH.. N Engl J Med, 2024. 390 (6)(6): p. 559-561., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38324491/ Insbesondere die Auswirkungen auf die Hypophysen-Schilddrüsenhormon-Achse (s.o.) und der Anstieg des SHGB-Spiegels erfordern Langzeitdaten zur Sicherheit von Resmetirom in Bezug auf Schilddrüsen-, Gonaden- oder Knochenerkrankungen. * EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD).. J Hepatol, 2024. 81 (3)(3): p. 492-542., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851997/

Literatur

6. Literaturverzeichnis