Die rasche Weiterentwicklung der Therapie der Hepatitis-C-Virus-Infektion macht eine Aktualisierung der Empfehlungen aus der kürzlich erschienen S3-Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus-Infektion“ notwendig. 

Das vorliegende Addendum enthält Neuerungen zur Indikationsstellung und zur Therapie und berücksichtigt die Zulassung von und erste Erfahrungen mit neuen pangenotypischen Therapieregimen sowie Aspekte zur effektiven Umsetzung der nationalen Strategie zur Elimination der Hepatitis C. 

Die vorliegenden Leitlinien-Empfehlungen zur Hepatitis C beruhen auf dem Konsens der Leitliniengruppe, dem wiederum die Bewertung der recherchierten Publikationen und der Daten aus den Fachinformationen zugrunde liegt. 

Liegt auf der Grundlage der vorhandenen Daten eine nachgewiesene oder vermutliche Äquivalenz der antiviralen Effektivität (SVR-Raten) vor, sollten die Verträglichkeit, mögliche Medikamenteninteraktionen und die Wirtschaftlichkeit auf der Grundlage der Medikamentenkosten bei der Entscheidung für ein Therapieregime beachtet werden.

Die Diagnostik der HCV Infektion beruht auf der Bestimmung von HCV-Antikörpern im Blut, die im Fall der Nachweisbarkeit mit einer Messung der HCV-RNA ergänzt wird, um eine replikative von einer ausgeheilten Infektion unterscheiden zu können. Bei einem Verdacht auf eine akute oder kürzlich erworbene Infektion, können HCV-Antikörper noch fehlen, so dass ein direkter Nachweis der HCV-RNA bzw. eine Wiederholung der HCV-Antikörperdiagnostik notwendig sein kann. Hierzu stehen etablierte Laborverfahren mit hoher Validität und seit kurzem auch patientennahe Testsysteme mit rascher Verfügbarkeit der Ergebnisse (point-of-care Tests, POCT) zur Verfügung. Die Leitlinie empfiehlt die Durchführung eines HCV-Antikörpertests bei allen Personen mit entsprechenden Risikofaktoren für eine mögliche Übertragung des Virus. Allerdings ist die Dunkelziffer der HCV-Infektion in Deutschland und weltweit hoch, so dass zur Erreichung des Eliminationsziels der WHO und der Bundesregierung systematische Screeningverfahren empfohlen werden * https://www.who.int/hepatitis/publications/hep-eliminationby-2030-brief/en/; https://www.bundesregierung.de/breg-de/service/. In Deutschland wird hierzu voraussichtlich im Jahr 2021 ein allgemeines HCV-Screening mit HCVAntikörper- und bei positivem Befund auch HCV-RNA-Bestimmung eingeführt. Dazu soll im Rahmen der Gesundheitsuntersuchung zur Früherkennung von Krankheiten ab dem Alter von 18 bzw. 35 Jahren (Check-up 35) eine Diagnostik auf HCV-Antikörper erfolgen. Dies ermöglicht die unten dargestellten hocheffektiven Therapieoptionen der HCV-Infektion allen Betroffenen zukommen zu lassen und damit das Ziel der HCV-Elimination bis zum Jahr 2030 zu erreichen. Zur effektiven Umsetzung dieser wesentlichen Neuerung sind entsprechende begleitende Informationskampagnen notwendig, damit diese wesentliche Verbesserung beim Virushepatitis-Screening auch in der Praxis umgesetzt und von möglichst vielen Personen in Deutschland in Anspruch genommen wird.

Literatur

Für die Therapie der Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion sind Kombinationstherapien aus direkt antiviralen Agentien (DAA), Ribavirin und historisch weiterhin PEG-Interferon-alfa zugelassen. Für die verschiedenen Gruppen von Patienten auf der Grundlage des HCV-Geno- und -Subtyps, möglicher Vortherapien, des Vorliegens und Stadiums einer Leberzirrhose sowie der Nierenfunktion stehen mehrere interferonfreie Therapieoptionen zur Verfügung. Bei der Wahl unter den Therapieoptionen sind die Effektivität zum Erreichen eines dauerhaften virologischen Therapieansprechens (SVR), mögliche Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen, Begleiterkrankungen, Medikamenteninteraktionen, die Therapiedauer und ggf. wirtschaftliche Faktoren zu beachten. 

DAAs, die nicht mehr in Deutschland erhältlich sind, sowie PEG-Interferon-alfa, für das es praktisch keine Indikation in der Therapie der Hepatitis C mehr gibt und das nur noch eingeschränkt zur Verfügung steht, wurden aus dem vorliegenden Addendum entfernt.

Fragestellung:

Welche Patienten mit einer HCV-Infektion sollen antiviral behandelt werden?

Hintergrund

Eine replikative akute oder chronische HCV-Infektionmit nachweisbarer HCV-RNA stellt unabhängig von der Höhe der Leberwerte und dem Stadium der Leberfibrose ein Risiko für die Entwicklung einer Lebererkrankung, eines Leberzellkarzinoms (HCC), einer extrahepatischen Manifestation sowie für die weitere Übertragung des Virus dar und ist damit eine Indikation für eine antivirale Therapie * Thrift, AP, El-Serag, HB, Kanwal, F, Global epidemiology and burden of HCV infection and HCV-related disease.. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017. 14 (2)(2): p. 122-132., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27924080/, * Manns, MP, Buti, M, Gane, E, Pawlotsky, JM, Razavi, H, Terrault, N, et.al. Hepatitis C virus infection.. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3 (): p. 17006., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28252637/. 

Die Unterscheidung einer akuten von einer chronischen Hepatitis C mit einer alleinigen Definition des Nachweises der HCV-Ak bzw. der HCV-RNA über mindestens 6 Monate ist klinisch häufig nicht praktikabel und kann zu einer unnötigen Wartezeit bis zum Beginn einer antiviralen Therapie führen * Dakic, Z, Duric, P, Fabri, M, O'May, F, Validity of hepatitis B and hepatitis C case definitions.. J Infect Public Health, 2019. 12 (4)(4): p. 516-521., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30772265/. Bei Erstdiagnose einer HCV-Infektion mit einer typischen Konstellation für eine chronische Infektion ist ein formales Abwarten einer positiven HCV-RNA über 6 Monate medizinisch nicht notwendig. Es handelt sich dabei immer um eine chronische Hepatitis C, wenn bei positiven HCV-Ak und nachweisbarer HCV-RNA bzw. HCV-core-Antigen klinisch und laborchemisch keine akute (ikterische) Hepatitis und anamnestisch und laborchemisch kein Risiko für eine Übertragung des Virus bzw. keine Evidenz für eine Serokonversion in den letzten 6 Monaten vorliegt. In diesen Fällen kann eine antivirale Therapie umgehend begonnen werden. 

Bei einer akuten bzw. kürzlich erworbenen HCV-Infektion (HCV-RNA positiv/HCV-Ak negativ oder HCV-Ak-Serokonversion mit HCV RNA Nachweisbarkeit in den letzten 6 Monaten) liegt ebenfalls eine replikative HCV-Infektion vor. Daher liegt auch in diesem Fall grundsätzlich eine Therapieindikation vor. In einzelnen Fällen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine spontane Elimination der kürzlich erworbenen HCV-Infektion und fehlendem hohem Risiko für eine weitere Übertragung des Virus (z. B. keine chirurgische Tätigkeit; kein unkontrollierter i. v. Drogenabusus) kann zunächst der Spontanverlauf abgewartet werden. Kommt es jedoch bei einer kürzlich erworbenen HCV-Infektion im Verlauf über einen Zeitraum von 4 Wochen nach Diagnosestellung nicht zu einem Abfall der HCV-RNA-Konzentration über mindestens 2 log10-Stufen oder ist nach 12 Wochen noch HCV-RNA nachweisbar, kann von einer Chronifizierung ausgegangen werden * Hajarizadeh, B, Grebely, J, Applegate, T, Matthews, GV, Amin, J, Petoumenos, K, et.al. Dynamics of HCV RNA levels during acute hepatitis C virus infection.. J Med Virol, 2014. 86 (10)(10): p. 1722-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042465/, * Thomson, EC, Fleming, VM, Main, J, Klenerman, P, Weber, J, Eliahoo, J, et.al. Predicting spontaneous clearance of acute hepatitis C virus in a large cohort of HIV-1-infected men.. Gut, 2011. 60 (6)(6): p. 837-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21139063/. Entsprechende Patienten sowie alle sonstigen Patienten mit einer akuten Hepatitis C sollten eine antivirale Therapie erhalten, da dies eine weitere Übertragung des Virus und mögliche akute oder chronische klinische Manifestationen der HCV-Infektion verhindert. Die Therapie erfolgt in Analogie zu den Empfehlungen bei einer chronischen HCV-Infektion. 

Die WHO hat das Ziel der Elimination der HCV-Infektion bis zum Jahr 2030 definiert, und in Deutschland hat sich die Bundesregierung mit dem Positionspapier BIS2030 diesem Projekt angeschlossen * World Health Organization, Combating hepatitis B and C to reach elimination by 2030: advocacy briefWorld Health Organization, 2016., https://apps.who.int/iris/handle/10665/206453. 

Dafür ist es notwendig, bisher unbekannte Hepatitis-C-Infektionen möglichst umfassend zu diagnostizieren sowie alle diagnostizierten Personenmit replikativer Infektion antiviral zu behandeln, um ein Fortschreiten der Erkrankung und Folgeschäden sowie eine weitere Übertragung der Infektion zu verhindern * Heffernan, A, Cooke, GS, Nayagam, S, Thursz, M, Hallett, TB, Scaling up prevention and treatment towards the elimination of hepatitis C: a global mathematical model.. Lancet, 2019. 393 (10178)(10178): p. 1319-1329., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30704789/. Der Verzicht auf eine antivirale Therapie bei Patienten in fortgeschrittenem Alter und bei fehlendem Therapiewunsch oder auch bei Patienten mit malignen Erkrankungen und begrenzter Überlebenszeit ist aufgrund der geringen Übertragungswahrscheinlichkeit vertretbar. 

Für die Behandlung von Kindern mit möglichen Dosisanpassungen der DAAs und Kombinationstherapien liegen bisher eingeschränkte Studienerfahrungen vor * Balistreri, WF, Murray, KF, Rosenthal, P, Bansal, S, Lin, CH, Kersey, K, et.al. The safety and effectiveness of ledipasvir-sofosbuvir in adolescents 12-17 years old with hepatitis C virus genotype 1 infection.. Hepatology, 2017. 66 (2)(2): p. 371-378., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27997679/, * Indolfi, G, Hierro, L, Dezsofi, A, Jahnel, J, Debray, D, Hadzic, N, et.al. Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2018. 66 (3)(3): p. 505-515., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29287014/. Im Jahr 2019 wurde mit Glecaprevir/Pibrentasvir eine pangenotypische Therapie für Jugendliche auf der Grundlage einer entsprechenden Studie zugelassen * Jonas, MM, Squires, RH, Rhee, SM, Lin, CW, Bessho, K, Feiterna-Sperling, C, et.al. Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir in Adolescents With Chronic Hepatitis C Virus: Part 1 of the DORA Study.. Hepatology, 2020. 71 (2)(2): p. 456-462., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31254392/. Die Effektivität, die Dosierung und die Behandlungsdauer entsprechen denen der Zulassung bei Erwachsenen, sodass für Kinder ab dem 12. Lebensjahr für alle HCV-Genotypen eine hochwirksame antivirale Therapie zur Verfügung steht. Für die Gabe von Glecaprevir/Pibrentasvir bei Kindern von 3 bis 11 Jahren wurden kürzlich Studienergebnisse zu Verträglichkeit und antiviraler Effektivität vorgestellt * Jonas, MM, Rhee, S, Kelly, DA, Del Valle-Segarra, A, Feiterna-Sperling, C, Gilmour, S, et.al. Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir in Children With Chronic HCV: Part 2 of the DORA Study.. Hepatology, 2021. 74 (1)(1): p. 19-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33811356/ In diesen Fällen ist eine Dosisanpassung der antiviralen Substanzen nach Alter bzw. Gewicht notwendig. Eine Erweiterung der Zulassung wird erwartet. 

Für die pangenotypische Therapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir wurde ebenfalls eine offene klinische Studie bei Kindern und Jugendlichen ab dem 6. Lebensjahr und ab einem Körpergewicht von mindestens 17 kg durchgeführt. Bei insgesamt 175 eingeschlossenen Patienten wurden SVR-Raten zwischen 91 und 100 % für Infektionen im Wesentlichenmit den HCV-Genotypen 1, aber auch 2, 3, 4 und 5 erreicht * Jonas, MM, Romero, R, Sokal, EM, et, al, Safety and efficacy of sofosbuvir/velpatasvir in pediatric patients 6 to <18 years old with chronic hepatitis C infection [abstract 748]. The Liver Meeting. Die Dosierung von Velpatasvir und Sofosbuvir richtet sich nach dem Körpergewicht. Dabei ist Velpatasvir/Sofosbuvir ab dem 6. Lebensjahr bei einem Körpergewicht von mindestens 17 kg zugelassen. Bis zu einem Körpergewicht von < 30 kg ist eine reduzierte Dosierung von 50 mg/200 mg vorgesehen, während ab einem Gewicht von 30 kg die normale Dosierung von 100 mg/400mg Velpatasvir/Sofosbuvir einmal täglich eingenommen wird. 

Seit dem Jahr 2017 ist weiterhin die Kombinationstherapie aus Ledipasvir und Sofosbuvir bei Kindern mit einem Gewicht von mehr als 35 kg ab dem 12. Lebensjahr bei einer Infektion mit den HCV-Genotypen 1, 4, 5 und 6 zugelassen. Studien für 6–11 wie auch für 3–5 Jahre alte Kinder wurden mit einer geringeren Dosierung durchgeführt und publiziert. Die Zulassung einer entsprechenden Formulierung mit 45mg Ledipasvir und 200mg Sofosbuvir ist durch die FDA bereits erfolgt und wird in Europa erwartet * Murray, KF, Balistreri, WF, Bansal, S, Whitworth, S, Evans, HM, Gonzalez-Peralta, RP, et.al. Safety and Efficacy of Ledipasvir-Sofosbuvir With or Without Ribavirin for Chronic Hepatitis C in Children Ages 6-11.. Hepatology, 2018. 68 (6)(6): p. 2158-2166., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30070726/, * Schwarz, KB, Rosenthal, P, Murray, KF, Honegger, JR, Hardikar, W, Hague, R, et.al. Ledipasvir-Sofosbuvir for 12 Weeks in Children 3 to <6 Years Old With Chronic Hepatitis C.. Hepatology, 2020. 71 (2)(2): p. 422-430., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31220349/. Die empfohlene Therapiedauer für Kinder ab 12 Jahre beträgt 12 Wochen und kann bei Vortherapien bzw. bei einer Leberzirrhose auf 24 Wochen verlängert werden. Ebenfalls ist die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ribavirin für Kinder ab dem 12. Lebensjahr zugelassen * Indolfi, G, Hierro, L, Dezsofi, A, Jahnel, J, Debray, D, Hadzic, N, et.al. Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2018. 66 (3)(3): p. 505-515., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29287014/.

Literatur

Fragestellung:

Wie sollen Patienten mit einer HCV-Infektion behandelt werden?

Hintergrund

Aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen mit dem Risiko einer lebenslangen Persistenz und vorhandenen alternativen Behandlungsoptionen für praktisch alle Patientengruppen soll Interferon-alfa nicht mehr zur Therapie der HCV-Infektion eingesetzt werden. Im Vergleich von interferonfreien DAA-Kombinationstherapien mit und ohne die Gabe von Ribavirin liegt eine bessere Verträglichkeit bei den ribavirinfreien Therapieregimen vor. Daher sollte bei bekannter gleicher antiviraler Wirksamkeit und Dauer ein ribavirinfreies DAA-Regime ausgewählt werden * Afdhal, N, Zeuzem, S, Kwo, P, Chojkier, M, Gitlin, N, Puoti, M, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.. N Engl J Med, 2014. 370 (20)(20): p. 1889-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24725239/, * Kwo, P, Gane, EJ, Peng, CY, Pearlman, B, Vierling, JM, Serfaty, L, et.al. Effectiveness of Elbasvir and Grazoprevir Combination, With or Without Ribavirin, for Treatment-Experienced Patients With Chronic Hepatitis C Infection.. Gastroenterology, 2017. 152 (1)(1): p. 164-175.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27720838/, * Esteban, R, Pineda, JA, Calleja, JL, Casado, M, Rodríguez, M, Turnes, J, et.al. Efficacy of Sofosbuvir and Velpatasvir, With and Without Ribavirin, in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Cirrhosis.. Gastroenterology, 2018. 155 (4)(4): p. 1120-1127.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29958855/. Entsprechend ist Ribavirin in manchen Ländern nicht mehr regulär erhältlich (Österreich).

In zahlreichen Studien wurden bei Patienten mit Koinfektionen mit dem Hepatitis-B-Virus oder HIV identische Therapieregime eingesetzt, wie bei einer Monoinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus * Rockstroh, JK, Lacombe, K, Viani, RM, Orkin, C, Wyles, D, Luetkemeyer, AF, et.al. Efficacy and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and Human Immunodeficiency Virus Type 1: The EXPEDITION-2 Study.. Clin Infect Dis, 2018. 67 (7)(7): p. 1010-1017., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29566246/, * Wyles, D, Bräu, N, Kottilil, S, Daar, ES, Ruane, P, Workowski, K, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for the Treatment of Hepatitis C Virus in Patients Coinfected With Human Immunodeficiency Virus Type 1: An Open-Label, Phase 3 Study.. Clin Infect Dis, 2017. 65 (1)(1): p. 6-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28369210/, * Rockstroh, JK, Nelson, M, Katlama, C, Lalezari, J, Mallolas, J, Bloch, M, et.al. Efficacy and safety of grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) in patients with hepatitis C virus and HIV co-infection (C-EDGE CO-INFECTION): a non-randomised, open-label trial.. Lancet HIV, 2015. 2 (8)(8): p. e319-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26423374/. Dabei fanden sich keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit, sodass keine unterschiedlichen Dosierungen, DAA-Kombinationen oder Therapiedauern bei der Behandlung der HCV/HBV- bzw. HCV/HIV-Koinfektion zu berücksichtigen sind. Bei der HIV-Koinfektion ist auf Medikamenteninteraktionen mit der antiretroviralen Therapie zu achten. Die Behandlung einer chronischen Hepatitis C mit DAAs bei einer HBV-Koinfektion kann im Einzelfall zu einer Hepatitis-B-Reaktivierung führen, sodass insbesondere bei nachweisbarer HBV-DNA zusätzlich die Gabe eines Nukleotidanalogons notwendig ist * Belperio, PS, Shahoumian, TA, Mole, LA, Backus, LI, Evaluation of hepatitis B reactivation among 62,920 veterans treated with oral hepatitis C antivirals.. Hepatology, 2017. 66 (1)(1): p. 27-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28240789/, * Chen, G, Wang, C, Chen, J, Ji, D, Wang, Y, Wu, V, et.al. Hepatitis B reactivation in hepatitis B and C coinfected patients treated with antiviral agents: A systematic review and meta-analysis.. Hepatology, 2017. 66 (1)(1): p. 13-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28195337/.

Literatur

Durch die Zulassung von pangenotypischen DAA-Regimen hat sich die Therapie der HCV-Infektion bei unkomplizierten Patienten weiterhin vereinfacht. Es besteht damit die Möglichkeit, eine hocheffektive antivirale Therapie ohne Bestimmung des HCV-Genotyps durchzuführen. Beim Vorliegen einer Zirrhose bzw. einer Vortherapie sind jedoch je nach pangenotypischem Therapieregime weiterhin Differenzierungen der Therapiedauer vorhanden, weshalb in entsprechenden Fällen eine HCV-Genotypisierung notwendig ist. 

Die folgenden Empfehlungen gelten für einfach zu behandelnde Patienten mit folgenden Charakteristika:

• keine Vortherapie mit einer Kombinationstherapie aus mehreren DAAs, 
• keine dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B/C), 
• keine fortgeschrittene Niereninsuffzienz (GFR < 30ml/min).

Die verschiedenen Therapieoptionen werden unterteilt nach pangenotypischen Regimen und solchen, die lediglich für die HCVGenotypen 1 und 4 empfohlen sind, vorgestellt und auf der Grundlage einer vorhandenen Therapieindikation als mögliche einsetzbare DAA-Regime aufgelistet. Der Gebrauch der Verben „soll“, „sollte“ und „kann“ folgt dabei der Nomenklatur der Empfehlungsstärke und bringt keine Ausschließlichkeit zum Ausdruck.

Fragestellung:

Wie sollen DAA-naive Patienten – einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose – bei einem Einsatz von pangenotypischen Therapieregimen behandelt werden?

Hintergrund

Glecaprevir und Pibrentasvir

Glecaprevir und Pibrentasvir sind NS3-Protease- bzw. NS5A-Inhibitoren der zweiten Generation mit hoher antiviraler Aktivität und hoher Resistenzbarriere * Ng, TI, Krishnan, P, Pilot-Matias, T, Kati, W, Schnell, G, Beyer, J, et.al. None. Antimicrob Agents Chemother, 2017. 61 (5)(5):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28193664/, * Ng, TI, Tripathi, R, Reisch, T, Lu, L, Middleton, T, Hopkins, TA, et.al. None. Antimicrob Agents Chemother, 2018. 62 (1)(1):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29084747/, * Lawitz, EJ, O'Riordan, WD, Asatryan, A, Freilich, BL, Box, TD, Overcash, JS, et.al. Potent Antiviral Activities of the Direct-Acting Antivirals ABT-493 and ABT-530 with Three-Day Monotherapy for Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection.. Antimicrob Agents Chemother, 2015. 60 (3)(3): p. 1546-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26711747/, * Zuckerman, E, Gutierrez, JA, Dylla, DE, de Ledinghen, V, Muir, AJ, Gschwantler, M, et.al. Eight Weeks of Treatment With Glecaprevir/Pibrentasvir Is Safe and Efficacious in an Integrated Analysis of Treatment-Naïve Patients With Hepatitis C Virus Infection.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020. 18 (11)(11): p. 2544-2553.e6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32621971/.

Patienten ohne Leberzirrhose

Für Patienten ohne Zirrhose wurden mit der Gabe von Glecaprevir und Pibrentasvir nach einer integrierten Analyse der Studiendaten unabhängig vom HCV-Genotyp, unabhägig von einer HIV-Koinfektion und unabhängig von einer nicht DAA-basierten Vortherapie sowie zahlreicher weiterer Prädiktoren sehr hohe SVR-Raten sowohl bei einer Therapiedauer von 8 Wochen (98 %) als auch von 12 Wochen (99 %) erreicht (Ib) * Rockstroh, JK, Lacombe, K, Viani, RM, Orkin, C, Wyles, D, Luetkemeyer, AF, et.al. Efficacy and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and Human Immunodeficiency Virus Type 1: The EXPEDITION-2 Study.. Clin Infect Dis, 2018. 67 (7)(7): p. 1010-1017., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29566246/, * Puoti, M, Foster, GR, Wang, S, Mutimer, D, Gane, E, Moreno, C, et.al. High SVR12 with 8-week and 12-week glecaprevir/pibrentasvir therapy: An integrated analysis of HCV genotype 1-6 patients without cirrhosis.. J Hepatol, 2018. 69 (2)(2): p. 293-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29551706/, * Asselah, T, Kowdley, KV, Zadeikis, N, Wang, S, Hassanein, T, Horsmans, Y, et.al. Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 2, 4, 5, or 6 Infection Without Cirrhosis.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018. 16 (3)(3): p. 417-426., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28951228/, * Gane, E, Lawitz, E, Pugatch, D, Papatheodoridis, G, Bräu, N, Brown, A, et.al. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment.. N Engl J Med, 2017. 377 (15)(15): p. 1448-1455., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020583/, * Zeuzem, S, Foster, GR, Wang, S, Asatryan, A, Gane, E, Feld, JJ, et.al. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection.. N Engl J Med, 2018. 378 (4)(4): p. 354-369., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29365309/, * Berg, T, Naumann, U, Stoehr, A, Sick, C, John, C, Teuber, G, et.al. Real-world effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir for the treatment of chronic hepatitis C infection: data from the German Hepatitis C-Registry.. Aliment Pharmacol Ther, 2019. 49 (8)(8): p. 1052-1059., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30874328/. Lediglich beim HCV-Genotyp-3 wurden aufgrund von Erfahrungen aus Voruntersuchungen ausschließlich therapienaive Patienten in die Studien für die 8- versus 12-Wochentherapie eingeschlossen (SVR-Raten 95 % für 8 und 12 Wochen) (Ib) * Zeuzem, S, Foster, GR, Wang, S, Asatryan, A, Gane, E, Feld, JJ, et.al. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection.. N Engl J Med, 2018. 378 (4)(4): p. 354-369., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29365309/. Daher wird für alle Patienten ohne Zirrhose unabhängig von einer Vortherapie eine Behandlung mit Glecaprevir und Pibrentasvir über 8 Wochen empfohlen (Ib). Für Patienten mit einer HCV-Genoyp-3-Infektion gilt dies nur für therapienaive Patienten, während therapieerfahrene Patienten mit einer HCV-Genotyp 3 Infektion über 16 Wochen behandelt werden sollen (Ib).

Patienten mit Leberzirrhose

Bei einer kompensierten Zirrhose fanden sich ähnlich wie bei nicht-zirrhotischen Patienten unter der Therapie mit Glecaprevir und Pibrentasvir über 12 Wochen unabhängig vom HCV-Genotyp, von der Vortherapie, von einer HIV-Koinfektion und einer nicht DAA-basierten Vortherapie sowie zahlreicher weiterer Prädiktoren hohe SVR-Raten (99 %) (Ib) * Forns, X, Lee, SS, Valdes, J, Lens, S, Ghalib, R, Aguilar, H, et.al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial.. Lancet Infect Dis, 2017. 17 (10)(10): p. 1062-1068., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818546/. Ebenfalls wie bei den nichtzirrhotischen Patienten galt dies beim HCV-Genotyp 3 nur für therapienaive Patienten mit einer SVR-Rate von 98 % (Ib) * Wyles, D, Poordad, F, Wang, S, Alric, L, Felizarta, F, Kwo, PY, et.al. Glecaprevir/pibrentasvir for hepatitis C virus genotype 3 patients with cirrhosis and/or prior treatment experience: A partially randomized phase 3 clinical trial.. Hepatology, 2018. 67 (2)(2): p. 514-523., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28926120/. Aufgrund dieser sehr hohen SVR-Raten wurde in einer einarmigen Folgestudie bei therapienaiven Patienten mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu den vorhandenen SVR-Raten über 12 Wochen eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen untersucht. Hierbei wurde insgesamt über alle HCV-Genotypen eine sehr hohe SVR-Rate von 97,7 % erreicht, was auch die Subgruppe der HCV-Genotyp-3-infizierten Patienten mit einer SVR-Rate von 95,2 % einschloss * Brown, RS, Buti, M, Rodrigues, L, Chulanov, V, Chuang, WL, Aguilar, H, et.al. Glecaprevir/pibrentasvir for 8 weeks in treatment-naïve patients with chronic HCV genotypes 1-6 and compensated cirrhosis: The EXPEDITION-8 trial.. J Hepatol, 2020. 72 (3)(3): p. 441-449., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31682879/. 

Daher wird für alle therapienaiven Patienten mit kompensierter Zirrhose eine Behandlung mit Glecaprevir und Pibrentasvir über 8 Wochen empfohlen (Ib). Für vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1,2,4–6-Infektion beträgt die Therapiedauer dagegen 12 und für vortherapierte Patienten mit HCV-Genotyp 3-Infektion 16 Wochen (Ib).

HCV-Genotyp 3

Aufgrund virologischer Eigenschaften fanden sich bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 3 Infektion und zusätzlichen negativen Prädiktoren niedrigere SVR-Raten unter der Gabe von Glecaprevir und Pibrentasvir im Vergleich zu den anderen HCVGenotypen. Bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Genotyp 3 Infektion ohne und mit Zirrhose lagen die SVR-Raten bei einer Therapie über 8 bzw. 12 Wochen bei 95 % und 97 % in einer integrierten Analyse der Phase 2/3 Studien (Ib) * Zeuzem, S, Foster, GR, Wang, S, Asatryan, A, Gane, E, Feld, JJ, et.al. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection.. N Engl J Med, 2018. 378 (4)(4): p. 354-369., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29365309/, * Wyles, D, Poordad, F, Wang, S, Alric, L, Felizarta, F, Kwo, PY, et.al. Glecaprevir/pibrentasvir for hepatitis C virus genotype 3 patients with cirrhosis and/or prior treatment experience: A partially randomized phase 3 clinical trial.. Hepatology, 2018. 67 (2)(2): p. 514-523., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28926120/, * Flamm, S, Mutimer, D, Asatryan, A, Wang, S, Rockstroh, J, Horsmans, Y, et.al. Glecaprevir/Pibrentasvir in patients with chronic HCV genotype 3 infection: An integrated phase 2/3 analysis.. J Viral Hepat, 2019. 26 (3)(3): p. 337-349., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30421537/. In einer Folgestudie zu einer 8-Wochen Therapie bei Patienten mit kompensierter Zirrhose konnte auch beim HCV-Genotyp-3 eine sehr hohe SVR-Rate mit 95,2 % (60/63) erreicht werden. Zwei Patienten stellten sich nach Therapieende nicht erneut vor und bei einem Patienten kam es zu einem virologischen Rückfall * Brown, RS, Buti, M, Rodrigues, L, Chulanov, V, Chuang, WL, Aguilar, H, et.al. Glecaprevir/pibrentasvir for 8 weeks in treatment-naïve patients with chronic HCV genotypes 1-6 and compensated cirrhosis: The EXPEDITION-8 trial.. J Hepatol, 2020. 72 (3)(3): p. 441-449., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31682879/. 

Bei Patienten mit und ohne Zirrhose aber mit einer interferonbasierten Vortherapie wurde die 8-Wochen-Therapiedauer nicht untersucht. Allerdings wurden vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose über 12 im Vergleich zu 16 Wochen therapiert. Hier fanden sich SVR-Raten von 90 % bei 12 und 95 % bei 16 Wochen Therapiedauer (Ib) * Flamm, S, Mutimer, D, Asatryan, A, Wang, S, Rockstroh, J, Horsmans, Y, et.al. Glecaprevir/Pibrentasvir in patients with chronic HCV genotype 3 infection: An integrated phase 2/3 analysis.. J Viral Hepat, 2019. 26 (3)(3): p. 337-349., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30421537/. Ebenfalls wurden vorbehandelte Patienten mit kompensierter Zirrhose über 16 Wochen mit einer SVR-Rate von 94 % therapiert * Flamm, S, Mutimer, D, Asatryan, A, Wang, S, Rockstroh, J, Horsmans, Y, et.al. Glecaprevir/Pibrentasvir in patients with chronic HCV genotype 3 infection: An integrated phase 2/3 analysis.. J Viral Hepat, 2019. 26 (3)(3): p. 337-349., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30421537/. 

Daher wird beim HCV-Genotyp-3 eine 8-Wochentherapie nur bei therapienaiven Patienten unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose empfohlen (Ib). Bei allen Patienten mit einer interferonbasierten Vortherapie soll die Behandlung 16 Wochen betragen (Ib). Neben der Vortherapie scheinen beim HCV-Genotyp-3 auch virale Resistenzen eine Bedeutung für das virologische Therapieansprechen auf die Kombinationstherapie aus Glecaprevir und Pibrentasvir zu haben. Bei therapienaiven Patienten mit einer Therapiedauer von 8 Wochen lagen die SVR-Raten mit und ohne NS3 bzw. NS5A RAVs bei 86 % versus 98 % bzw. 91 % versus 98 % (Ib) * Zeuzem, S, Foster, GR, Wang, S, Asatryan, A, Gane, E, Feld, JJ, et.al. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection.. N Engl J Med, 2018. 378 (4)(4): p. 354-369., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29365309/. Daher kann imEinzelfall die Durchführung einer Resistenzanalyse vor Beginn einer 8-Wochen Therapie erwogen werden. Bei einer Therapiedauer von 12 bzw. 16 Wochen waren die Unterschiede der SVR-Raten bei Patienten mit und ohne RAVs nicht einheitlich nachweisbar (Ib) * Krishnan, P, Pilot-Matias, T, Schnell, G, Tripathi, R, Ng, TI, Reisch, T, et.al. Pooled Resistance Analysis in Patients with Hepatitis C Virus Genotype 1 to 6 Infection Treated with Glecaprevir-Pibrentasvir in Phase 2 and 3 Clinical Trials.. Antimicrob Agents Chemother, 2018. 62 (10)(10):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061289/. Insgesamt sind größere Patientenzahlen notwendig, bevor die Bedeutung von RAVs für das Therapieansprechen beim HCV-Genotyp 3 abschließend beurteilt werden kann.

Velpatasvir und Sofosbuvir

Velpatasvir ist ein NS5A-Inhibitor der zweiten Generation mit hoher antiviraler Aktivität und hoher Resistenzbarriere * Lawitz, E, Freilich, B, Link, J, German, P, Mo, H, Han, L, et.al. A phase 1, randomized, dose-ranging study of GS-5816, a once-daily NS5A inhibitor, in patients with genotype 1-4 hepatitis C virus.. J Viral Hepat, 2015. 22 (12)(12): p. 1011-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26183611/, * Lawitz, EJ, Dvory-Sobol, H, Doehle, BP, Worth, AS, McNally, J, Brainard, DM, et.al. Clinical Resistance to Velpatasvir (GS-5816), a Novel Pan-Genotypic Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS5A Protein.. Antimicrob Agents Chemother, 2016. 60 (9)(9): p. 5368-78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27353271/. Sofosbuvir ist der einzige verfügbare nukleotidische NS5B-Polymerase-Inhibitor mit hoher antiviraler Aktivität und sehr hoher Resistenzbarriere * Lawitz, EJ, Rodriguez-Torres, M, Denning, J, Mathias, A, Mo, H, Gao, B, et.al. All-oral therapy with nucleotide inhibitors sofosbuvir and GS-0938 for 14 days in treatment-naive genotype 1 hepatitis C (nuclear).. J Viral Hepat, 2013. 20 (10)(10): p. 699-707., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24010644/.

HCV-Genotypen 1, 2, 4–6

In einer großen Phase 3 Studie bei Patienten mit einer HCVGenotyp 1, 2, 4–6 Infektion wurden mit der Gabe von Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir bei einer Therapiedauer von 12 Wochen unabhängig von einer Vortherapie und dem Vorliegen einer kompensierten Zirrhose sowie zahlreicher weiterer Prädiktoren hohe SVR-Raten erreicht (99 %) (Ib) * Feld, JJ, Jacobson, IM, Hézode, C, Asselah, T, Ruane, PJ, Gruener, N, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2599-607., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571066/. In einer weiteren Phase 3 Studie wurden zusätzliche Patienten mit einer HCV-Genotyp 2 Infektion untersucht. Auch hier fanden sich SVR-Raten nach einer 12-wöchigen Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir von 99 % (Ib) * Foster, GR, Afdhal, N, Roberts, SK, Bräu, N, Gane, EJ, Pianko, S, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2608-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26575258/. Eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Ersttherapie wurde in den Phase-3-Studien nicht evaluiert. In einer Phase-2-Studie wurden hier ohne und mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 1 oder 2 Infektion deutlich niedrigere SVR-Raten beobachtet (77–90 %), sodass eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Behandlung mit Velpatasvir und Sofosbuvir nicht durchgeführt werden sollte (Ib) * Everson, GT, Towner, WJ, Davis, MN, Wyles, DL, Nahass, RG, Thuluvath, PJ, et.al. Sofosbuvir With Velpatasvir in Treatment-Naive Noncirrhotic Patients With Genotype 1 to 6 Hepatitis C Virus Infection: A Randomized Trial.. Ann Intern Med, 2015. 163 (11)(11): p. 818-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26551051/. Daher sollte die Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 1, 2, 4–6 Infektion über 12 Wochen unabhängig von einer Vortherapie und dem Vorliegen einer kompensierten Zirrhose gegeben werden (Ib).

HCV-Genotyp 3

Für die Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp 3 Infektion mit der Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir wurde eine große Phase-3-Studie mit einer Gesamt-SVR-Rate von 95 % durchgeführt (Ib) * Foster, GR, Afdhal, N, Roberts, SK, Bräu, N, Gane, EJ, Pianko, S, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2608-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26575258/. Insgesamt fanden sich bei bestimmten negativen Prädiktoren wie Patienten mit und ohne kompensierte Zirrhose (91 % versus 97 %) sowie Patienten mit und ohne Vortherapie (90 % versus 97 %) jeweils leicht niedrigere SVR-Raten (Ib) * Foster, GR, Afdhal, N, Roberts, SK, Bräu, N, Gane, EJ, Pianko, S, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2608-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26575258/. Diese Ergebnisse werden durch die Resultate der Veteran Affairs Kohorte bestätigt * Belperio, PS, Shahoumian, TA, Loomis, TP, Mole, LA, Backus, LI, Real-world effectiveness of daclatasvir plus sofosbuvir and velpatasvir/sofosbuvir in hepatitis C genotype 2 and 3.. J Hepatol, 2019. 70 (1)(1): p. 15-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266283/. Zusätzlich scheinen NS5A-Resistenzen gegenüber Velpatasvir eine Rolle bei Patienten mit Zirrhose zu spielen * Gottwein, JM, Pham, LV, Mikkelsen, LS, Ghanem, L, Ramirez, S, Scheel, TKH, et.al. Efficacy of NS5A Inhibitors Against Hepatitis C Virus Genotypes 1-7 and Escape Variants.. Gastroenterology, 2018. 154 (5)(5): p. 1435-1448., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29274866/. In einer jüngeren Phase 2 Studie aus Spanien mit 101 Patienten mit kompensierter Zirrhose, die mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt wurden, lagen die SVR-Raten bei Patienten mit und ohne eine Y93H RAV (> 15 % cut-off) im NS5A Gen bei 84 % versus 96 % (Ib) * Esteban, R, Pineda, JA, Calleja, JL, Casado, M, Rodríguez, M, Turnes, J, et.al. Efficacy of Sofosbuvir and Velpatasvir, With and Without Ribavirin, in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Cirrhosis.. Gastroenterology, 2018. 155 (4)(4): p. 1120-1127.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29958855/. Ähnlich fielen auch die Daten einer integrierten Analyse aller HCV-Genotyp 3-infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose aus dem Zulassungsstudienprogramm zu Velpatasvir und Sofosbuvir und 12-wöchiger Therapie aus. Hier betrugen die SVR-Raten mit und ohne NS5A RAV (> 15 % cut-off) 80 % und 97 %. Bei einem Vorliegen der Y93H NS5A Variante lag die SVR-Rate bei 60 % (Ib) * Roberts SK, Buti M, Foster GR, Sofosbuvir/Velpatasvir for Patients. Hepatology, 2018., https://www.natap.org/2018/AASLD/AASLD_36.htm. Aktuell liegen wenige Daten zu einer Intensivierung der antiviralen Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit Genotyp 3 Infektion und Zirrhose vor. In der spanischen Studie wurde bei konstanter Therapiedauer von 12 Wochen in kontrollierter und randomisierter Weise zusätzlich Ribavirin gegeben * Esteban, R, Pineda, JA, Calleja, JL, Casado, M, Rodríguez, M, Turnes, J, et.al. Efficacy of Sofosbuvir and Velpatasvir, With and Without Ribavirin, in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Cirrhosis.. Gastroenterology, 2018. 155 (4)(4): p. 1120-1127.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29958855/. Insgesamt lagen dabei die SVR-Raten mit und ohne Ribavirin bei 96 % versus 91 %. Dabei konnte mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin auch bei Patienten mit NS5A RAVs eine SVR von 95 % erreicht werden. Allerdings verfügte die Studie über nicht ausreichend Patienten, um einen statistisch signifikanten Unterschied nachzuweisen (Ib) * Esteban, R, Pineda, JA, Calleja, JL, Casado, M, Rodríguez, M, Turnes, J, et.al. Efficacy of Sofosbuvir and Velpatasvir, With and Without Ribavirin, in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Cirrhosis.. Gastroenterology, 2018. 155 (4)(4): p. 1120-1127.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29958855/. In einer weiteren nicht-kontrollierten Studie fanden sich bei Patienten mit Zirrhose und NS5A RAV unter der Gabe von Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin keine Fälle von Therapieversagen (IIIb) * von Felden, J, Vermehren, J, Ingiliz, P, Mauss, S, Lutz, T, Simon, KG, et.al. High efficacy of sofosbuvir/velpatasvir and impact of baseline resistance-associated substitutions in hepatitis C genotype 3 infection.. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 47 (9)(9): p. 1288-1295., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29536554/. Daher wird für alle HCV-Genotyp-3-infizierten Patienten ohne Zirrhose die Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (IV). Alternativ kann auch eine NS5A-Resistenzanalyse durchgeführt werden, um nur bei Patienten mit NS5A RAV zusätzlich Ribavirin zu geben (IV).

Literatur

Fragestellung:

Wie sollen DAA-naive Patienten – einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose – bei einem Einsatz von Genotyp-spezifischen Therapieregimen behandelt werden?

¹ TN, therapienaiv (ohne jegliche HCV-Vortherapie).

² TE, therapieerfahren (Vorbehandlung mit (PEG-)Interferon-alfa ± RBV); Bei GZV/EBR kann bei Vorbehandlung mit Boceprevir, Telaprevir oder anderen NS3-Protease-Inhibitoren in Kombination mit PEG-Interferon + Ribavirin zusätzlich Ribavirin gegeben werden.

³ Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 1a Infektion und einer Ausgangs-Viruslast > 800 000 IU/ml oder viralen Reistenzen im Bereich des NS5A-Gens (M/L28 T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31 M/V/F, H58D, Y93C/H) sollte eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen erfolgen und zusätzlich Ribavirin gegeben werden.

⁴ Für Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml), siehe auch Erläuterungen.

⁵ Bei negativen Prädiktoren, wie z. B. Versagen auf eine Vortherapie und/oder Thrombozytenzahlen < 75 000/μl kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden. 

Hintergrund

Ledipasvir und Sofosbuvir (GT1) 

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen war mit SVR-Raten zwischen 97 und 99 % für therapienaive sowie mit 94–99 % für vortherapierte Patienten jeweils mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion sehr hoch. Weder zwischen den verschiedenen HCV Subtypen 1a und 1b noch zwischen den Gruppen mit und ohne Gabe von Ribavirin fanden sich Unterschiede bei den Ansprechraten. Bei Patienten mit Leberzirrhose waren die SVR-Raten niedriger als ohne Zirrhose (SVR-Raten 94–100 vs. 97–99 % für therapienaive und 82–86 % vs. 100 % für vortherapierte Patienten) * Afdhal, N, Zeuzem, S, Kwo, P, Chojkier, M, Gitlin, N, Puoti, M, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.. N Engl J Med, 2014. 370 (20)(20): p. 1889-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24725239/, * Afdhal, N, Reddy, KR, Nelson, DR, Lawitz, E, Gordon, SC, Schiff, E, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection.. N Engl J Med, 2014. 370 (16)(16): p. 1483-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24725238/ (Ib). Eine integrierte Analyse aller Zirrhosepatienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion aus dem Phase 2/3 Studienprogramm(n = 513) zeigte eine Steigerung der SVR-Rate von 90 auf 96 % bei 12-wöchiger Dauer und der Hinzunahme von Ribavirin. Im Vergleich dazu lag die SVR-Rate bei einer 24-wöchigen Behandlung zwischen 98 und 100 % * Bourlière, Marc, Sulkowski, Mark S., Omata, Masao, Zeuzem, Stefan, Feld, Jordan J., Lawitz, Eric, et.al. An Integrated Safety and Efficacy Analysis of >500 Patients with Compensated Cirrhosis Treated with Ledip-asvir/Sofosbuvir with or without Ribavirin: 82 60:, https://journals.lww.com/hep/Fulltext/2014/10001/An_Integrated_Safety_and_Efficacy_Analysis_of__500.82.aspx (Ib). 

Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion finden sich äquivalente antivirale Aktivitäten von Ledipasvir im Vergleich zum HCV-Genotyp 1 und Daten aus klinischen Studien mit einer Behandlung mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen. Die SVR-Raten für Patienten ohne und mit Leberzirrhose lagen bei 93–95 % (IIb) * Kohli, A, Kapoor, R, Sims, Z, Nelson, A, Sidharthan, S, Lam, B, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for hepatitis C genotype 4: a proof-of-concept, single-centre, open-label phase 2a cohort study.. Lancet Infect Dis, 2015. 15 (9)(9): p. 1049-1054., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26187031/, * Abergel, A, Metivier, S, Samuel, D, Jiang, D, Kersey, K, Pang, PS, et.al. Ledipasvir plus sofosbuvir for 12 weeks in patients with hepatitis C genotype 4 infection.. Hepatology, 2016. 64 (4)(4): p. 1049-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27351341/. 

Für therapienaive Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Leberzirrhose wurde eine Therapieverkürzung auf 8 im Vergleich zu 12 Wochen untersucht. Bei insgesamt hohen SVR-Raten (93–96 %) ohne signifikante Unterschiede fanden sich in einer „Post-hoc“-Subgruppenanalyse für die Untergruppe der Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml) unter der Gabe von Ledipasvir und Sofosbuvir bei hoher SVR-Rate (94 % versus 96 %) vergleichbare Relapse-Raten für die 8- versus 12-wöchige Therapie (2 %) * Kowdley, KV, Gordon, SC, Reddy, KR, Rossaro, L, Bernstein, DE, Lawitz, E, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis.. N Engl J Med, 2014. 370 (20)(20): p. 1879-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24720702/ (Ib). Die Anwendbarkeit eines Grenzwerts der HCV-RNA-Konzentration wird erschwert, da aus klinisch-virologischen Untersuchungen bekannt ist, dass die gemessenen HCV-RNA-Konzentrationen zwischen unterschiedlichen HCV-RNA-Assays trotz Standardisierung auf internationale Einheiten erheblich abweichen können * Vermehren, J, Maasoumy, B, Maan, R, Cloherty, G, Berkowski, C, Feld, JJ, et.al. Applicability of Hepatitis C Virus RNA Viral Load Thresholds for 8-Week Treatments in Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection.. Clin Infect Dis, 2016. 62 (10)(10): p. 1228-1234., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26908802/. Die hohen Ansprechraten auf eine 8-wöchige Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir ohne die Gabe von Ribavirin wurden jedoch in der Praxis in mehreren Kohortenstudien unabhängig vom eingesetzten HCV-RNAAssay bestätigt. Im Deutschen Hepatitis C-Register wurde eine SVR-Rate von 98 % in der Per-Protokollanalyse bei der 8-wöchigen Therapie erreicht (IIIb) * Buggisch, P, Vermehren, J, Mauss, S, Günther, R, Schott, E, Pathil, A, et.al. Real-world effectiveness of 8-week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis C.. J Hepatol, 2018. 68 (4)(4): p. 663-671., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29133244/. Daten für eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen beim HCV-Genotyp 4 wurden in den Zulassungsstudien nicht erhoben. In einer ägyptischen Studie mit 43 nicht zirrhotischen Kindern und Jugendlichen wurde mit einer 8-wöchigen Therapie eine SVR-Rate von 100 % erreicht * El-Sayed, Manal Hamdy, Hassany, Mohamed, Ebeid, Fatma S El Sayed, Zeidan, Ahmed, Asem, Noha, THU-136-Ledipasvir/sofosbuvir for 8 weeks cures genotype 4 chronic hepatitis C in non-cirrhotic children and adolescentsElsevier. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e221., https://doi.org/10.1016/S0618-8278(19)30411-6. Die Datenlage ist jedoch nicht ausreichend, um eine 8-wöchige Therapie zu empfehlen. Damit wird als Therapie für Patienten mit einer HCV Genotyp-1- oder -4-Infektion die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose sollten alternative Therapieoptionen evaluiert werden, bei denen keine Therapieverlängerung bzw. die Hinzunahme von Ribavirin notwendig ist (Ib). Bei der Ersttherapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose mit einer Ausgangsviruslast < 6 Millionen IU/ml sollte die Behandlung auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib). In der klinischen Praxis wurde die Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir durch das pangenotypische DAA-Regime Velpatasvir/Sofosbuvir ersetzt, so dass Ledipasvir/ Sofosbuvir in Deutschland praktisch kaum mehr eingesetzt wird.

Grazoprevir und Elbasvir ± Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus dem NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir und dem NS5A-Inhibitor Elbasvir erfolgte im Wesentlichen auf der Basis von Daten zweier großer Phase-3-Studien. Für therapienaive Patienten wurde dabei die Kombination aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen im Vergleich zu Placebo untersucht * Zeuzem, S, Ghalib, R, Reddy, KR, Pockros, PJ, Ben Ari, Z, Zhao, Y, et.al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial.. Ann Intern Med, 2015. 163 (1)(1): p. 1-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25909356/, während bei vortherapierten Patienten die zusätzliche Gabe von Ribavirin und die Therapiedauer von 12 versus 16 Wochen in einer 4-armigen Studie evaluiert wurden * Kwo, P, Gane, EJ, Peng, CY, Pearlman, B, Vierling, JM, Serfaty, L, et.al. Effectiveness of Elbasvir and Grazoprevir Combination, With or Without Ribavirin, for Treatment-Experienced Patients With Chronic Hepatitis C Infection.. Gastroenterology, 2017. 152 (1)(1): p. 164-175.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27720838/. Eingeschlossen wurden in beide Studien Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion. 

Für therapienaive bzw. vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurden unter der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 92 % und 90 % erreicht (I) * Kwo, P, Gane, EJ, Peng, CY, Pearlman, B, Vierling, JM, Serfaty, L, et.al. Effectiveness of Elbasvir and Grazoprevir Combination, With or Without Ribavirin, for Treatment-Experienced Patients With Chronic Hepatitis C Infection.. Gastroenterology, 2017. 152 (1)(1): p. 164-175.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27720838/, * Zeuzem, S, Ghalib, R, Reddy, KR, Pockros, PJ, Ben Ari, Z, Zhao, Y, et.al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial.. Ann Intern Med, 2015. 163 (1)(1): p. 1-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25909356/, * Kwo, P., Gane, E., Peng, C.-Y., Pearlman, B., Vireling, J., Serfaty, L., et.al. P0886 : Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/- RBV for 12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV: C-edge treatment-experienced trialElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S674 - S675., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)31088-6. In einer Analyse aus verschiedenen Studien mit der Therapie aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen bei mit HCV-Genotyp 1a infizierten Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen fanden sich SVR-Raten von 53 % versus 97 % (Fachinformation). Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lagen die SVR-Raten bei kleinen Patientenzahlen mit und ohne NS5A-Resistenzen bei 100 % (Fachinformation). Insgesamt konnten bei 7 % der Patienten entsprechende NS5A-Resistenzen vor Therapiebeginn nachgewiesen werden. Für Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast von ≤ 800 000 IU/ml HCV-RNA fand sich unabhängig von anderen Prädiktoren eine hohe SVR-Rate (98 %) für die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir. Damit spielen bei niedriger Ausgangsviruslast NS5A-Resistenzen vermutlich keine Rolle. 

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion wurden in den beiden Phase-3-Studien bei der Ersttherapie (n = 131) bzw. bei vortherapierten Patienten mit der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 99 % bzw. 100 % erreicht * Kwo, P, Gane, EJ, Peng, CY, Pearlman, B, Vierling, JM, Serfaty, L, et.al. Effectiveness of Elbasvir and Grazoprevir Combination, With or Without Ribavirin, for Treatment-Experienced Patients With Chronic Hepatitis C Infection.. Gastroenterology, 2017. 152 (1)(1): p. 164-175.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27720838/, * Zeuzem, S, Ghalib, R, Reddy, KR, Pockros, PJ, Ben Ari, Z, Zhao, Y, et.al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial.. Ann Intern Med, 2015. 163 (1)(1): p. 1-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25909356/, * Kwo, P., Gane, E., Peng, C.-Y., Pearlman, B., Vireling, J., Serfaty, L., et.al. P0886 : Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/- RBV for 12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV: C-edge treatment-experienced trialElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S674 - S675., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)31088-6 (Ib). 

Patienten mit einem Versagen auf eine Triple-Therapie mit einem Protease-Inhibitor und PEG-Interferon/Ribavirin wurden in einer eigenen einarmigen Studie untersucht und erhielten Grazoprevir/Elbasvir und Ribavirin über 12 Wochen. Die SVR-Rate betrug 96 % (I) * Buti, M, Gordon, SC, Zuckerman, E, Lawitz, E, Calleja, JL, Hofer, H, et.al. Grazoprevir, Elbasvir, and Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1 Infection After Failure of Pegylated Interferon and Ribavirin With an Earlier-Generation Protease Inhibitor: Final 24-Week Results From C-SALVAGE.. Clin Infect Dis, 2016. 62 (1)(1): p. 32-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26371152/. Andere Prädiktoren wie z. B. das Vorliegen einer kompensierten Leberzirrhose oder der Vortherapiestatus hatten in den Zulassungsstudien keinen Einfluss auf die SVR-Rate. 

Neben den Daten aus den beiden obigen Studien wurden Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion auch in weiteren Studien über 12 Wochen mit Grazoprevir und Elbasvir behandelt und in einer gepoolten Analyse ausgewertet (IIb) * Asselah, T, Reesink, H, Gerstoft, J, de Ledinghen, V, Pockros, PJ, Robertson, M, et.al. Efficacy of elbasvir and grazoprevir in participants with hepatitis C virus genotype 4 infection: A pooled analysis.. Liver Int, 2018. 38 (9)(9): p. 1583-1591., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29461687/. Die SVR-Raten lagen bei der 12-wöchigen Therapie ohne Ribavirin zwischen 88 % und 96 %. Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin wurden SVR-Raten von 93–100 % erreicht. In einem kleinen Arm mit 16 Wochen Therapiedauer und Ribavirin lag die SVR-Rate ebenfalls bei 100 %. Eindeutige Aussagen zum Nutzen von Ribavirin und der Therapieverlängerung konnten aufgrund der kleinen Patientenzahlen nicht getroffen werden. Allerdings fanden sich bei vortherapierten Patienten generell geringere SVR-Raten (IIb) * Asselah, T, Reesink, H, Gerstoft, J, de Ledinghen, V, Pockros, PJ, Robertson, M, et.al. Efficacy of elbasvir and grazoprevir in participants with hepatitis C virus genotype 4 infection: A pooled analysis.. Liver Int, 2018. 38 (9)(9): p. 1583-1591., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29461687/. 

Kürzlich wurden zwei Studien mit einer Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion und maximal einer F2-Fibrose auf der Grundlage einer transienten Elastografie der Leber (< 9,5 kPa) vorgestellt * Abergel, Armand, Hezode, Christophe, Asselah, Tarik, Larrey, Dominique, Gournay, Jérôme, Loustaud-Ratti, Veronique, et.al. THU-111-High efficacy and safety of the combination HCV regimen elbasvir and grazoprevir for 8 weeks in treatment-naive non-severe fibrosis HCVGT1b-infected patients: Final results of the STREAGER studyElsevier. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e207., https://doi.org/10.1016/S0618-8278(19)30386-X, * Abergel, A., Hezode, C., Asselah, T., Larrey, D., Gournay, J., Loustaud-Ratti, V., et.al. High efficacy and safety of grazoprevir and elbasvir for 8 weeks in treatment-naive, non-severe fibrosis HCV GT1b-infected patients: Interim Results of the STREAGER StudyElsevier. Journal of Hepatology, 2018. 68: p. S110., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(18)30437-9, * Yu, Ming-Lung, Hung, Chao-Hung, Cheng, Pin-Nan, Bair, Ming-Jong, Huang, Yi-Hsiang, Kao, Jia-Horng, et.al. THU-195-An open-label, randomized, active control trial of 8 versus 12 weeks of elbasvir/grazoprevir for naive chronic hepatitis C genotype 1b patients with mild fibrosis (EGALITE): Impact of baseline viral loads and NS5A resitance-associated substitutionElsevier. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e248 - e249., https://doi.org/10.1016/S0618-8278(19)30470-0, * Huang, CF, Hung, CH, Cheng, PN, Bair, MJ, Huang, YH, Kao, JH, et.al. An Open-Label, Randomized, Active-Controlled Trial of 8 Versus 12 Weeks of Elbasvir/Grazoprevir for Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis C Genotype 1b Infection and Mild Fibrosis (EGALITE Study): Impact of Baseline Viral Loads and NS5A Resistance-Associated Substitutions.. J Infect Dis, 2019. 220 (4)(4): p. 557-566., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30957170/. In der unkontrollierten einarmigen französischen Studie betrug die SVR-Rate 97 % (IIb) * Abergel, Armand, Hezode, Christophe, Asselah, Tarik, Larrey, Dominique, Gournay, Jérôme, Loustaud-Ratti, Veronique, et.al. THU-111-High efficacy and safety of the combination HCV regimen elbasvir and grazoprevir for 8 weeks in treatment-naive non-severe fibrosis HCVGT1b-infected patients: Final results of the STREAGER studyElsevier. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e207., https://doi.org/10.1016/S0618-8278(19)30386-X, * Abergel, A., Hezode, C., Asselah, T., Larrey, D., Gournay, J., Loustaud-Ratti, V., et.al. High efficacy and safety of grazoprevir and elbasvir for 8 weeks in treatment-naive, non-severe fibrosis HCV GT1b-infected patients: Interim Results of the STREAGER StudyElsevier. Journal of Hepatology, 2018. 68: p. S110., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(18)30437-9. In der kontrollierten, randomisierten Studie aus Taiwan betrugen die SVR-Raten 88 % im 8- und 100 % im 12-Wochen-Arm (Ib) * Yu, Ming-Lung, Hung, Chao-Hung, Cheng, Pin-Nan, Bair, Ming-Jong, Huang, Yi-Hsiang, Kao, Jia-Horng, et.al. THU-195-An open-label, randomized, active control trial of 8 versus 12 weeks of elbasvir/grazoprevir for naive chronic hepatitis C genotype 1b patients with mild fibrosis (EGALITE): Impact of baseline viral loads and NS5A resitance-associated substitutionElsevier. Journal of Hepatology, 2019. 70(1): p. e248 - e249., https://doi.org/10.1016/S0618-8278(19)30470-0. In einer weiteren kleinen Studie aus Frankreich wurden prospektiv randomisiert therapienaive Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion für 8 versus 12 Wochen behandelt, wenn maximal eine F2-Fibrose (< 9,5 kPa) vorlag. Die SVR-Raten betrugen 94 % und 96 % nach 8 bzw. 12 Wochen Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir (IIb) * Reau, N, Kwo, PY, Rhee, S, Brown, RS, Agarwal, K, Angus, P, et.al. Glecaprevir/Pibrentasvir Treatment in Liver or Kidney Transplant Patients With Hepatitis C Virus Infection.. Hepatology, 2018. 68 (4)(4): p. 1298-1307., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29672891/.

Damit wird für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen wird aufgrund einer eingeschränkten Datenlage und fehlender Zulassung nicht empfohlen (IIb). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion ist die Standardtherapie ebenfalls Grazoprevir plus Elbasvir über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und einer Baseline-Viruslast > 800 000 IU/ml und/oder präexistenten NS5A-Resistenzen sowie bei vortherapierten, mit HCV-Genotyp 4 infizierten Patienten sollten zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16Wochen verlängert bzw. alternative Therapieregime ausgewählt werden (Ib).

Literatur

Fragestellung:

Wie sollen Patienten mit einer DAA-Ersttherapie bei dekompensierter Zirrhose behandelt werden?

Hintergrund

Die Behandlung von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Aufgrund der hepatischen Metabolisierung und möglicher toxischer Effekte, über die in Einzelfällen nach der Zulassung berichtet wurde, sollten HCV-NS3-Protease-Inhibitoren wie Voxilaprevir, Grazoprevir und Glecaprevir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh B und C) eingesetzt werden (III) * Poordad, F, Nelson, DR, Feld, JJ, Fried, MW, Wedemeyer, H, Larsen, L, et.al. Safety of the 2D/3D direct-acting antiviral regimen in HCV-induced Child-Pugh A cirrhosis - A pooled analysis.. J Hepatol, 2017. 67 (4)(4): p. 700-707., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645740/. Für die Gabe von NS5A-Inhibitoren wie Ledipasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und ggf. Ribavirin bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die einen primären renalen Metabolisierungsweg aufweisen, wurde über ein gehäuftes Auftreten von Infektionen, Laktatazidosen und anderen Komplikationen berichtet (III) * Padegimas, A, Forde, KA, Goldberg, LR, Birati, EY, Myo-pericarditis secondary to ledipasvir-sofosbuvir therapy.. J Hepatol, 2016. 64 (5)(5): p. 1196-1198., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26809114/, * Marchan-Lopez, A, Dominguez-Dominguez, L, Kessler-Saiz, P, Jarrin-Estupiñan, ME, Liver failure in human immunodeficiency virus - Hepatitis C virus coinfection treated with sofosbuvir, ledipasvir and antiretroviral therapy.. J Hepatol, 2016. 64 (3)(3): p. 752-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26682727/, * Welker, MW, Luhne, S, Lange, CM, Vermehren, J, Farnik, H, Herrmann, E, et.al. Lactic acidosis in patients with hepatitis C virus cirrhosis and combined ribavirin/sofosbuvir treatment.. J Hepatol, 2016. 64 (4)(4): p. 790-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658684/. Ein eindeutiger kausaler Zusammenhang mit der antiviralen Therapie konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, sodass bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose aufgrund der insgesamt erhöhten Suszeptibilität infolge der Initiierung einer antiviralen Therapie vermutlich das Risiko für Komplikationen leicht erhöht wird (I) * Hoofnagle, JH, Hepatic decompensation during direct-acting antiviral therapy of chronic hepatitis C.. J Hepatol, 2016. 64 (4)(4): p. 763-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26795828/.

Grundsätzlich sind bei Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose die Indikation und die Möglichkeit zur Lebertransplantation zu prüfen. Auf der Grundlage der bisherigen Erfahrungen scheinen die meisten Patienten mit einem niedrigen bis mittleren MELD-Wert von einer antiviralen Therapie mit anhaltender Verbesserung der Leberfunktion zu profitieren, während in der Mehrzahl der Patienten mit höheren MELD-Werten (typischerweise MELD > 20) trotz Viruseradikation keine ausreichende klinische Verbesserung zu erwarten ist (siehe auch Kapitel Transplantation) (I) * Zimmermann, T, Beckebaum, S, Berg, C, Berg, T, Braun, F, Eurich, D, et.al. [Expert recommendations: Hepatitis C and transplantation].. Z Gastroenterol, 2016. 54 (7)(7): p. 665-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27429106/, * Cheung, MCM, Walker, AJ, Hudson, BE, Verma, S, McLauchlan, J, Mutimer, DJ, et.al. Outcomes after successful direct-acting antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis.. J Hepatol, 2016. 65 (4)(4): p. 741-747., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27388925/, * Belli, LS, Berenguer, M, Cortesi, PA, Strazzabosco, M, Rockenschaub, SR, Martini, S, et.al. Delisting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral eradication: A European study.. J Hepatol, 2016. 65 (3)(3): p. 524-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27212241/.

Velpatasvir plus Sofosbuvir ± Ribavirin

Bei 275 Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Infektion mit den HCV-Genotypen 1–4 sowie einem Patienten mit HCV-Genotyp 6 wurden in einer 3-armigen Phase-3-Studie die Kombinationstherapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir für 12 oder 24 Wochen sowie eine Therapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen evaluiert * Curry, MP, O'Leary, JG, Bzowej, N, Muir, AJ, Korenblat, KM, Fenkel, JM, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2618-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26569658/ (Ib).

Die SVR-Raten bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, die Velpatasvir und Sofosbuvir ohne und mit Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, lagen bei 88 % und 96 %. Die längere Therapie über 24 Wochen ohne Ribavirin führte in 92 % der Fälle zu einem SVR und zeigte damit keine signifikante Steigerung der Effektivität. Bei den HCV-Genotypen 2 und 4 erreichten alle Patienten mit der 12-wöchigen Therapie mit und ohne Ribavirin ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer HCV-Genotyp-3-Infektion konnte lediglich mit der 3-fach-Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen eine SVR von 85 % erreicht werden, während die Kombinationstherapien ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen lediglich bei jeweils 50 % der Patienten zu einem SVR führten * Curry, MP, O'Leary, JG, Bzowej, N, Muir, AJ, Korenblat, KM, Fenkel, JM, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2618-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26569658/.

Damit sollte bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eine Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen durchgeführt werden (Ib). Während bei den HCV-Genotypen 1, 2, 4–6 bei eingeschränkter Verträglichkeit auch eine Therapie ohne Ribavirin möglich ist, sollte beim HCV-Genotyp 3 die Behandlung möglichst unter Einschluss von Ribavirin erfolgen (Ib). Eine Therapie über 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erfolgen. 

Ledipasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir plus Ledipasvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh B und C) vor oder nach Lebertransplantation wurde in mehreren Studien untersucht * Charlton, M, Gane, E, Manns, MP, Brown, RS, Curry, MP, Kwo, PY, et.al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation.. Gastroenterology, 2015. 148 (1)(1): p. 108-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25304641/, * Manns, M, Samuel, D, Gane, EJ, Mutimer, D, McCaughan, G, Buti, M, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced liver disease: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.. Lancet Infect Dis, 2016. 16 (6)(6): p. 685-697., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26907736/. In einer Studie mit allerdings überwiegend Patienten mit kompensierter Zirrhose wurde auch ein Vergleich zwischen einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen versus Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen durchgeführt * Bourlière, M, Bronowicki, JP, de Ledinghen, V, Hézode, C, Zoulim, F, Mathurin, P, et.al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS).. Lancet Infect Dis, 2015. 15 (4)(4): p. 397-404., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25773757/.

Insgesamt zeigten sich in der Child-Pugh-B-Situation (n = 108) SVR-Raten von 86 % und 92 % nach einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen. Bei Patienten mit einer Child-Pugh-C-Zirrhose (n = 101) lagen die SVR-Raten mit 84 % und 81 % niedriger * Charlton, M, Gane, E, Manns, MP, Brown, RS, Curry, MP, Kwo, PY, et.al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation.. Gastroenterology, 2015. 148 (1)(1): p. 108-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25304641/, * Manns, M, Samuel, D, Gane, EJ, Mutimer, D, McCaughan, G, Buti, M, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced liver disease: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.. Lancet Infect Dis, 2016. 16 (6)(6): p. 685-697., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26907736/. In der Studie mit mehrheitlich Patienten mit einer kompensierten Zirrhose (n = 154) erreichten 96 % der Patienten, die Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, und 97 % derjenigen, die eine 24-wöchige Therapie mit lediglich Ledipasvir und Sofosbuvir erhalten hatten, einen SVR * Bourlière, M, Bronowicki, JP, de Ledinghen, V, Hézode, C, Zoulim, F, Mathurin, P, et.al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS).. Lancet Infect Dis, 2015. 15 (4)(4): p. 397-404., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25773757/.

Damit sollte bei Patienten mit HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und einer dekompensierten Zirrhose eine Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12Wochen erfolgen (IIb). Bei Kontraindikationen für die Gabe von Ribavirin kann eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen erfolgen (V). In der klinischen Praxis wurde die Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir durch das pangenotypische DAA-Regime Velpatasvir/Sofosbuvir ersetzt, so dass Ledipasvir/Sofosbuvir in Deutschland praktisch kaum mehr eingesetzt wird.

Literatur

Fragestellung:

Wie sollen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz behandelt werden?

Hintergrund

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz entsprechend einer GFR < 30ml/min bzw. mit Dialysepflichtigkeit kann es zu einer Akkumulation nukleotidischer Polymerase-Inhibitoren wie Sofosbuvir und seiner Metabolite aufgrund des primären renalen Eliminationswegs kommen * Gane EJ, Robson RA, Bonacini M, Safety, Anti-Viral Efficacy and. Hepatology, 2014., https://www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_85.htm. Für die beiden verfügbaren Kombinationsregime aus Protease- und NS5A-Inhibitoren mit primär hepatischer Metabolisierung liegen jeweils Studiendaten zur Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30ml/min) und Dialyse über 12 Wochen vor. Dabei wurden jeweils hohe SVR-Raten mit 98 % über alle HCV-Genotypen für Glecaprevir plus Pibrentasvir und 99 % bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion für Grazoprevir plus Elbasvir bei sehr guter Verträglichkeit beobachtet * Gane, E, Lawitz, E, Pugatch, D, Papatheodoridis, G, Bräu, N, Brown, A, et.al. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment.. N Engl J Med, 2017. 377 (15)(15): p. 1448-1455., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020583/, * Roth, D, Nelson, DR, Bruchfeld, A, Liapakis, A, Silva, M, Monsour, H, et.al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study.. Lancet, 2015. 386 (10003)(10003): p. 1537-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26456905/. 

Daher wird sowohl für Glecaprevir plus Pibrentasvir als auch für Grazoprevir und Elbasvir eine Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz äquivalent zu Patienten ohne Niereninsuffizienz empfohlen (Ib). 

Die zusätzliche Gabe von Ribavirin wäre lediglich bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und dem Einsatz von Grazoprevir/ Elbasvir erforderlich. Aufgrund der alternativen Therapieoption mit Glecaprevir/Pibrentasvir sollte die Gabe von Ribavirin grundsätzlich vermieden werden. Bei einem Einsatz im Einzelfall ist eine Dosisanpassung nach glomerulärer Filtrationsrate (GFR) bzw. nach Wirkspiegel/Anämie notwendig.

Die Gabe von sofosbuvirbasierten Therapieregimen ist aufgrund einer möglichen Akkumulation und Toxizität bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht zugelassen * Gane EJ, Robson RA, Bonacini M, Safety, Anti-Viral Efficacy and. Hepatology, 2014., https://www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_85.htm. Aus mehreren Anwendungsbeobachtungen und auch prospektiven Studien (Velpatasvir/Sofosbuvir, Ledipasvir/Sofosbuvir) werden jedoch Daten zum Einsatz von sofosbuvirbasierten Therapien ohne schwere Nebenwirkungen berichtet * Borgia, SM, Dearden, J, Yoshida, EM, Shafran, SD, Brown, A, Ben-Ari, Z, et.al. Sofosbuvir/velpatasvir for 12 weeks in hepatitis C virus-infected patients with end-stage renal disease undergoing dialysis.. J Hepatol, 2019. 71 (4)(4): p. 660-665., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31195062/, * Desnoyer, A, Pospai, D, Lê, MP, Gervais, A, Heurgué-Berlot, A, Laradi, A, et.al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of a full dose sofosbuvir-based regimen given daily in hemodialysis patients with chronic hepatitis C.. J Hepatol, 2016. 65 (1)(1): p. 40-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26952005/, * Saxena, V, Koraishy, FM, Sise, ME, Lim, JK, Schmidt, M, Chung, RT, et.al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected patients with impaired renal function.. Liver Int, 2016. 36 (6)(6): p. 807-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26923436/, * Singh, T, Guirguis, J, Anthony, S, Rivas, J, Hanouneh, IA, Alkhouri, N, Sofosbuvir-based treatment is safe and effective in patients with chronic hepatitis C infection and end stage renal disease: a case series.. Liver Int, 2016. 36 (6)(6): p. 802-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26824848/, * Lawitz, E, Landis, CS, Flamm, SL, Bonacini, M, Ortiz-Lasanta, G, Huang, J, et.al. Sofosbuvir plus ribavirin and sofosbuvir plus ledipasvir in patients with genotype 1 or 3 hepatitis C virus and severe renal impairment: a multicentre, phase 2b, non-randomised, open-label study.. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020. 5 (10)(10): p. 918-926., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32531259/. Bei Patienten mit einer Kombination z. B. aus dekompensierter Zirrhose und fortgeschrittener Niereninsuffzienz kann daher ein Einsatz von sofosbuvirbasierten Regimen ohne Protease-Inhibitor sinnvoll sein.

Literatur

Fragestellung:

Wie sollen Patienten nach einem Versagen einer DAA-Therapie behandelt werden?

Hintergrund

Patienten mit einem Versagen auf eine interferonbasierte Triple-Therapie mit einem Protease-, NS5A- oder NS5B-Inhibitor können mit einer interferonfreien DAA-Therapie mit Wechsel der Substanzklasse wie oben dargestellt behandelt werden (I) * Afdhal, N, Zeuzem, S, Kwo, P, Chojkier, M, Gitlin, N, Puoti, M, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.. N Engl J Med, 2014. 370 (20)(20): p. 1889-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24725239/, * Feld, JJ, Jacobson, IM, Hézode, C, Asselah, T, Ruane, PJ, Gruener, N, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2599-607., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571066/, * Wyles, DL, Ruane, PJ, Sulkowski, MS, Dieterich, D, Luetkemeyer, A, Morgan, TR, et.al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in Patients Coinfected with HIV-1.. N Engl J Med, 2015. 373 (8)(8): p. 714-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26196502/, * Hézode, C, Chevaliez, S, Scoazec, G, Soulier, A, Varaut, A, Bouvier-Alias, M, et.al. Retreatment with sofosbuvir and simeprevir of patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 who previously failed a daclatasvir-containing regimen.. Hepatology, 2016. 63 (6)(6): p. 1809-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26853230/.

Bei einem Therapieversagen auf ein interferonfreies DAA-Regime können resistenzassoziierte Varianten (RAVs) gegenüber den eingesetzten DAAs bei 80–90 % der Patienten nachgewiesen werden * Afdhal, N, Zeuzem, S, Kwo, P, Chojkier, M, Gitlin, N, Puoti, M, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.. N Engl J Med, 2014. 370 (20)(20): p. 1889-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24725239/, * Zeuzem, S, Ghalib, R, Reddy, KR, Pockros, PJ, Ben Ari, Z, Zhao, Y, et.al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial.. Ann Intern Med, 2015. 163 (1)(1): p. 1-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25909356/, * Feld, JJ, Jacobson, IM, Hézode, C, Asselah, T, Ruane, PJ, Gruener, N, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2599-607., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571066/, * Kwo, P, Gitlin, N, Nahass, R, Bernstein, D, Etzkorn, K, Rojter, S, et.al. Simeprevir plus sofosbuvir (12 and 8 weeks) in hepatitis C virus genotype 1-infected patients without cirrhosis: OPTIMIST-1, a phase 3, randomized study.. Hepatology, 2016. 64 (2)(2): p. 370-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26799692/, * Sarrazin, C, The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 486-504., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26409317/, * Susser, S., Dietz, J., Vermehren, J., Peiffer, K.-H., Passmann, S., Perner, D., et.al. European Ravs Database: Frequency and Characteristics of Ravs in Treatment-Naïve and DAA-Experienced PatientsElsevier. Journal of Hepatology, 2016. 64(2): p. S139., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)01644-5. Eine Bestimmung von RAVs kann in speziellen Laboren aus virologischen bzw. epidemiologischen Gründen sowie für ein evtl. zukünftiges Therapieversagen erfolgen.

Die Dauer der Nachweisbarkeit von viralen Resistenzen mit einer populationsbasierten Sequenzierung bei Patienten mit Therapieversagen reicht in den meisten Fällen bei Resistenzen gegenüber Protease-Inhibitoren über wenige Monate bis zu ca. einem Jahr * Lenz, O, Verbinnen, T, Fevery, B, Tambuyzer, L, Vijgen, L, Peeters, M, et.al. Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase IIb/III studies.. J Hepatol, 2015. 62 (5)(5): p. 1008-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25445400/, * Krishnan, P, Beyer, J, Mistry, N, Koev, G, Reisch, T, DeGoey, D, et.al. In vitro and in vivo antiviral activity and resistance profile of ombitasvir, an inhibitor of hepatitis C virus NS5A.. Antimicrob Agents Chemother, 2015. 59 (2)(2): p. 979-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25451055/, * Susser, S., Dietz, J., Vermehren, J., Peiffer, K.-H., Passmann, S., Perner, D., et.al. European Ravs Database: Frequency and Characteristics of Ravs in Treatment-Naïve and DAA-Experienced PatientsElsevier. Journal of Hepatology, 2016. 64(2): p. S139., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)01644-5. Nach Einsatz eines nichtnukleosidischen NS5BInhibitors (Dasabuvir) sind RAVs in ca. 50 % der Fälle nach einem Jahr weiterhin nachweisbar * Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Pooled analysis of resistance in, 2014.. RAVs gegenüber dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir wurden bisher nur in wenigen Einzelfällen nachgewiesen und scheinen eine sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Wochen aufzuweisen mit Ausnahme des HCV-Genotyps 4 * Svarovskaia, ES, Gane, E, Dvory-Sobol, H, Martin, R, Doehle, B, Hedskog, C, et.al. L159F and V321A Sofosbuvir-Associated Hepatitis C Virus NS5B Substitutions.. J Infect Dis, 2016. 213 (8)(8): p. 1240-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26603202/, * Svarovskaia, ES, Dvory-Sobol, H, Parkin, N, Hebner, C, Gontcharova, V, Martin, R, et.al. Infrequent development of resistance in genotype 1-6 hepatitis C virus-infected subjects treated with sofosbuvir in phase 2 and 3 clinical trials.. Clin Infect Dis, 2014. 59 (12)(12): p. 1666-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266287/, * Hedskog, C, Dvory-Sobol, H, Gontcharova, V, Martin, R, Ouyang, W, Han, B, et.al. Evolution of the HCV viral population from a patient with S282T detected at relapse after sofosbuvir monotherapy.. J Viral Hepat, 2015. 22 (11)(11): p. 871-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25784085/, * J, Vermehren, Resistenzanalyse bei SOF/VEL/VOX und DAA Vortherapie Real-World-Kohorte, 2018.. Bei einem Therapieversagen auf einen NS5A-Inhibitor persistieren die selektionierten RAVs dagegen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle über Jahre * Susser, S., Dietz, J., Vermehren, J., Peiffer, K.-H., Passmann, S., Perner, D., et.al. European Ravs Database: Frequency and Characteristics of Ravs in Treatment-Naïve and DAA-Experienced PatientsElsevier. Journal of Hepatology, 2016. 64(2): p. S139., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)01644-5, * Krishnan, P., Tripathi, R., Schnell, G., Reisch, T., Beyer, J., Dekhtyar, T., et.al. O057 : Long-term follow-up of treatment-emergent resistance-associated variants in NS3, NS5A and NS5B with paritaprevir/r-, ombitasvir- and dasabuvir-based regimensElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S220., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)30071-4.

Eine Wiederholung des eingesetzten DAA-Therapieregimes ohne Beachtung von viralen Resistenzen ist nicht zu empfehlen * Dietz, J, Spengler, U, Müllhaupt, B, Schulze Zur Wiesch, J, Piecha, F, Mauss, S, et.al. Efficacy of Retreatment After Failed Direct-acting Antiviral Therapy in Patients With HCV Genotype 1-3 Infections.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021. 19 (1)(1): p. 195-198.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31706062/, * Kozbial, Karin, Al-Zoairy, Ramona, Gschwantler, Michael, Stauber, Rudolf, Hametner, Stephanie, Laferl, Hermann, et.al. Management of patients with chronic hepatitis C failing repeated courses of interferon-free direct acting antiviral combination therapyJohn Wiley & Sons, Ltd. GastroHep, 2019. 1(2): p. 76 - 83., https://doi.org/10.1002/ygh2.329. In einer Studie mit einer wiederholten Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir wurde trotz Verlängerung der Therapiedauer auf 24 Wochen ein SVR bei Patienten mit NS5A-RAVs lediglich in 60 % und bei dem Vorliegen der Hauptresistenzvariante Y93H/N in nur 33 % beobachtet (II) * Lawitz, E., Flamm, S., Yang, J.C., Pang, P.S., Zhu, Y., Svarovskaia, E., et.al. O005 : Retreatment of patients who failed 8 or 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir-based regimens with ledipasvir/sofosbuvir for 24 weeksElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S192., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)30012-X.

Versagen auf Kombinationstherapien mit DAAs der 1. Generation sowie auf Velpatasvir/Sofosbuvir

Bei Patienten mit einem Therapieversagen gegenüber der Gabe von DAA-Kombinationstherapien aus Sofosbuvir plus einem NS3-Proteaseinhibitor (z. B. Simeprevir) oder einem NS5A-Inhibitor (z. B. Daclatasvir, Ledipasvir, Velpatasvir) sowie nukleosidfreien Therapien der 1. Generation (z. B. Grazoprevir plus Elbasvir oder Paritaprevir plus Ombitasvir mit oder ohne Dasabuvir/2D/3D) jeweils mit oder ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde im Rahmen zweier Phase-3-Zulassungsstudien die Multitarget-Re-Therapie mit Voxilaprevir plus Velpatasvir und Sofosbuvir untersucht (Ib) * Bourlière, M, Gordon, SC, Flamm, SL, Cooper, CL, Ramji, A, Tong, M, et.al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection.. N Engl J Med, 2017. 376 (22)(22): p. 2134-2146., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28564569/. Dazu wurden Patienten mit allen HCVGenotypen und unabhängig von weiteren Vortherapien und dem Vorliegen einer Zirrhose eingeschlossen und mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt. Die SVR-Raten lagen zwischen 96 % und 98 % (Ib) * Bourlière, M, Gordon, SC, Flamm, SL, Cooper, CL, Ramji, A, Tong, M, et.al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection.. N Engl J Med, 2017. 376 (22)(22): p. 2134-2146., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28564569/. Unterschiedliche SVR-Raten von Patienten mit unterschiedlichen RAVs vor Therapiebeginn fanden sich nicht (Ib) * Sarrazin, C, Cooper, CL, Manns, MP, Reddy, KR, Kowdley, KV, Roberts, SK, et.al. No impact of resistance-associated substitutions on the efficacy of sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir for 12 weeks in HCV DAA-experienced patients.. J Hepatol, 2018. 69 (6)(6): p. 1221-1230., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30098373/. Bei Patienten ohne Vortherapie mit einem NS5A-Inhibitor wurde zusätzlich die Gabe von Velpatasvir plus Sofosbuvir über 12 Wochen untersucht. Bei ihnen lag die SVR-Rate mit 90 % jedoch deutlich niedriger (Ib) * Bourlière, M, Gordon, SC, Flamm, SL, Cooper, CL, Ramji, A, Tong, M, et.al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection.. N Engl J Med, 2017. 376 (22)(22): p. 2134-2146., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28564569/.

Insgesamt kam es bei 7 Patienten zu einem virologischen Therapieversagen auf die Re-Therapie mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir. Alle 7 wiesen eine Zirrhose auf und 4 Patienten waren mit dem HCV-Genotyp 3 infiziert. Die Gesamt-SVR-Rate bei Patienten mit dem HCV-Genotyp 3 lag damit bei 94 % (Ib) * Sarrazin, C, Cooper, CL, Manns, MP, Reddy, KR, Kowdley, KV, Roberts, SK, et.al. No impact of resistance-associated substitutions on the efficacy of sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir for 12 weeks in HCV DAA-experienced patients.. J Hepatol, 2018. 69 (6)(6): p. 1221-1230., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30098373/. Insgesamt wurden die hohen SVR-Raten einer Re-Therapie mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir in Anwendungsbeobachtungen bestätigt. Dabei fand sich ebenfalls ein schlechteres virologisches Ansprechen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion mit SVR-Raten von 79–80 %. Zudem war die SVR-Rate in der kleinen Subgruppe von Patienten mit HCV-Genotyp 3 und Zirrhose mit 69 % besonders stark erniedrigt * Llaneras, J, Riveiro-Barciela, M, Lens, S, Diago, M, Cachero, A, García-Samaniego, J, et.al. Effectiveness and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in patients with chronic hepatitis C previously treated with DAAs.. J Hepatol, 2019. 71 (4)(4): p. 666-672., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31203153/, * Degasperi, E, Spinetti, A, Lombardi, A, Landonio, S, Rossi, MC, Pasulo, L, et.al. Real-life effectiveness and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in hepatitis C patients with previous DAA failure.. J Hepatol, 2019. 71 (6)(6): p. 1106-1115., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31433303/. Eine Optimierung der Re-Therapie nach DAA-Versagen ist in dieser Patientengruppe daher wünschenwert. In Äquivalenz zu Studiendaten von mit HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten bei der dekompensierten Zirrhose könnte eine zusätzliche Gabe von Ribavirin die Rate an Patienten mit virologischem Therapieversagen reduzieren (Ib) * Curry, MP, O'Leary, JG, Bzowej, N, Muir, AJ, Korenblat, KM, Fenkel, JM, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2618-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26569658/.

Die Triple-Therapie mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir war insgesamt gut verträgtlich. Allerdings fanden sich im Vergleich zu Velpatasvir und Sofosbuvir vermehrte gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö und Übelkeit (Ib) * Bourlière, M, Gordon, SC, Flamm, SL, Cooper, CL, Ramji, A, Tong, M, et.al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection.. N Engl J Med, 2017. 376 (22)(22): p. 2134-2146., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28564569/. Patienten mit einem Versagen auf die Gabe von Glecaprevir plus Pibrentasvir sowie solche mit einem Versagen auf die Triple-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir wurden nicht in die Studie eingeschlossen, sodass für diese Patienten formal keine Zulassung besteht und die Therapieeffektivität unklar ist. 

Daher wird die Gabe von Voxilaprevir plus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten mit einem Therapieversagen auf eine Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und einem NS5A-Inhibitor sowie auf nukleosidfreie Regime mit DAAs der 1. Generation empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Versagen auf Glecaprevir/Pibrentasvir oder Voxilaprevir/Velpatasvir/ Sofosbuvir

Für Patienten mit einem Therapieversagen auf Glecaprevir plus Pibrentasvir und Re-Therapie mit Voxilaprevir plus Velpatasvir plus Sofosbuvir wurde kürzlich eine kleine Kohortenstudie mit einer SVR-Rate von 94 % publiziert. Bei 90 % der 31 beobachteten Patienten lagen dabei NS5A-Resistenzen vor Beginn der Re-Therapie vor, die unter der Gabe von Glecaprevir/Pibrentasvir selektoniert worden waren * Pearlman, B, Perrys, M, Hinds, A, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir for Previous Treatment Failures With Glecaprevir/Pibrentasvir in Chronic Hepatitis C Infection.. Am J Gastroenterol, 2019. 114 (9)(9): p. 1550-1552., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31082871/. In einer weiteren kürzlich vorgestellten Studie wurden Patienten mit einem Therapieversagen auf Glecaprevir plus Pibrentasvir mit dem gleichen Regime erneut unter Hinzunahme von Sofosbuvir und Ribavirin für 12 oder 16 Wochen behandelt * Wyles, D, Weiland, O, Yao, B, Weilert, F, Dufour, JF, Gordon, SC, et.al. Retreatment of patients who failed glecaprevir/pibrentasvir treatment for hepatitis C virus infection.. J Hepatol, 2019. 70 (5)(5): p. 1019-1023., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30857780/. Insgesamt konnte bei 22/23 Patienten (96 %) ein SVR erreicht werden. Bei einem Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und einer Therapie über 16 Wochen kam es zu einem virologischen Rückfall * Wyles, D, Weiland, O, Yao, B, Weilert, F, Dufour, JF, Gordon, SC, et.al. Retreatment of patients who failed glecaprevir/pibrentasvir treatment for hepatitis C virus infection.. J Hepatol, 2019. 70 (5)(5): p. 1019-1023., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30857780/.

Daten zur Re-Therapie von Patienten mit Versagen auf Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir liegen bisher nicht vor. Damit kann für Patienten mit einem Therapieversagen auf Glecaprevir und Pibrentasvir sowie auf eine Multitarget-Triple-Therapie eine erneute Behandlung auf der Grundlage von virologischen Prinzipien und Daten einer Resistenzanalyse über 12 bis 24 Wochen durchgeführt werden. Bei einem Therapieversagen auf Glecaprevir und Pibrentasvir wird die Gabe von Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin empfohlen. Eine weitere mögliche Therapieoption insbesondere bei Therapieversagen auf Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir besteht in der Gabe von Glecaprevir und Pibrentasvir mit hoher Resistenzbarriere und Effektivität auch gegenüber selektionierten RAVs und der zusätzlichen Gabe von Sofosbuvir sowie ggf. Ribavirin über 16 Wochen.

Literatur

Fragestellung:

Wann sollte eine Resistenzanalyse erfolgen?

Hintergrund

Präexistente oder selektionierte resistenzassoziierte Substitutionen (RAVs) gegenüber den verschiedenen DAAs beeinflussen die antivirale Aktivität der entsprechenden Substanz und können daher mit einer Verringerung der Viruseradikationsrate assoziiert sein. Allerdings konnte für die Mehrzahl der verfügbaren DAA-Kombinationstherapien keine relevante Bedeutung für das virologische Therapieansprechen bei einer Erst-DAA-Therapie nachgewiesen werden, weshalb keine generelle Resistenzbestimmung empfohlen wird * Sarrazin, C, The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice.. J Hepatol, 2016. 64 (2)(2): p. 486-504., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26409317/.

HCV-Genotyp 1

Grazoprevir und Elbasvir

Bei der Behandlung mit Grazoprevir und Elbasvir hatten RAVs im Bereich der NS3-Protease keinen wesentlichen Einfluss auf das Therapieansprechen. Bei einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1b wurde ebenfalls kein signifikanter Einfluss von präexistenten Resistenzen im Bereich des NS5A-Gens mit SVR-Raten von 92 % und 99 % bei Patienten mit und ohne RAVs gefunden * Zeuzem, S, Ghalib, R, Reddy, KR, Pockros, PJ, Ben Ari, Z, Zhao, Y, et.al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial.. Ann Intern Med, 2015. 163 (1)(1): p. 1-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25909356/, * Kwo, P., Gane, E., Peng, C.-Y., Pearlman, B., Vireling, J., Serfaty, L., et.al. P0886 : Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/- RBV for 12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV: C-edge treatment-experienced trialElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S674 - S675., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)31088-6. Bei einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen und einer HCV-Genotyp-1a-Infektion lagen die SVR-Raten bei Patienten mit und ohne Baseline-RAVs jedoch bei 53 % und 97 % * Zeuzem, S, Ghalib, R, Reddy, KR, Pockros, PJ, Ben Ari, Z, Zhao, Y, et.al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial.. Ann Intern Med, 2015. 163 (1)(1): p. 1-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25909356/, * Kwo, P., Gane, E., Peng, C.-Y., Pearlman, B., Vireling, J., Serfaty, L., et.al. P0886 : Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/- RBV for 12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV: C-edge treatment-experienced trialElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S674 - S675., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)31088-6. Lag eine Ausgangsviruslast (< 800 000 IU/ml) vor, konnte kein klinisch relevanter Einfluss von Baseline-RAVs nachgewiesen werden. Durch eine Verlängerung der Therapiedauer auf 16 Wochen und Hinzunahme von Ribavirin wurde eine SVR bei allen Patienten unabhängig vom Nachweis von NS5A-RAVs erreicht. Baseline-RAVs im NS5A-Gen fanden sich bei 7 % der mit HCV-Genotyp 1a und 14 % der mit HCV-Genotyp 1b infizierten Patienten (Fachinformation) * Kwo, P, Gane, EJ, Peng, CY, Pearlman, B, Vierling, JM, Serfaty, L, et.al. Effectiveness of Elbasvir and Grazoprevir Combination, With or Without Ribavirin, for Treatment-Experienced Patients With Chronic Hepatitis C Infection.. Gastroenterology, 2017. 152 (1)(1): p. 164-175.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27720838/.

Daher wird für die Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir eine Resistenztestung vor Therapiebeginn bei einer HCV-Genotyp-1a-Infektion empfohlen, wenn die HCV-RNA > 800 000 IU/ml beträgt (IIb). Bei Patienten mit nachweisbarer NS5A-Resistenz (M/L28 T/A,Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31 M/V/F, H58D, Y93C/H) sollte eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir auf 16 Wochen verlängert und zusätzlich sollte Ribavirin gegeben oder ein alternatives Therapieregime ausgewählt werden (IIb).

HCV-Genotyp 3

Velpatasvir und Sofosbuvir

Bei Patienten mit und ohne präexistente NS5A-Resistenzen, die in 12 % der Fälle nachgewiesen wurden, und einer Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen lagen die SVR-Raten bei 88 % und 97 % * Foster, GR, Afdhal, N, Roberts, SK, Bräu, N, Gane, EJ, Pianko, S, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2608-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26575258/, * Hezode, C, Reau, N, Svarovskaia, ES, Doehle, BP, Shanmugam, R, Dvory-Sobol, H, et.al. Resistance analysis in patients with genotype 1-6 HCV infection treated with sofosbuvir/velpatasvir in the phase III studies.. J Hepatol, 2018. 68 (5)(5): p. 895-903., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29221887/. Für die Hauptresistenzvariante Y93H zeigte sich die größte Differenz mit einer SVR-Rate von 84 % versus 96 %. Der Effekt war bei Patienten sowohl mit (50 % versus 93 %) als auch in abgeschwächter Form ohne Zirrhose (91 % versus 99 %) nachweisbar. Es ist zu vermuten, dass durch eine Hinzunahme von Ribavirin und ggf. eine Verlängerung der Therapiedauer eine Steigerung der SVR-Rate erreicht werden kann. Dazu liegen Daten aus einer Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen vor. Bei ihnen lag die SVR-Rate bei fehlender Y93H-Resistenz bei 91 % (10/11 Patienten). Von den zwei Patienten mit Y93H erreichte einer eine SVR (50 %, 1/2). Der günstige Effekt der Hinzunahme von Ribavirin im Vergleich zu Placebo wurde in der Folge in einer prospektiven, randomisierten Studie bei Patienten mit Zirrhose und einer Therapie über 12 Wochen bestätigt. Bei ihnen fanden sich eine erhöhte SVR-Rate und entsprechend eine niedrigere Relapserate bei Patienten mit im Vergleich zu Patienten ohne Ribavirin (96 % versus 91 % und 2 % versus 5 %) (IIb) * Esteban, R, Pineda, JA, Calleja, JL, Casado, M, Rodríguez, M, Turnes, J, et.al. Efficacy of Sofosbuvir and Velpatasvir, With and Without Ribavirin, in Patients With Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection and Cirrhosis.. Gastroenterology, 2018. 155 (4)(4): p. 1120-1127.e4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29958855/.

Damit kann bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion und insbesondere bei Vorliegen einer Zirrhose und einer geplanten Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir eine Resistenzanalyse durchgeführt und bei Nachweis einer Y93H-NS5A-Resistenz zusätzlich Ribavirin gegeben werden (IIb).

Glecaprevir plus Pibrentasvir

Auch bei der Gabe von Glecaprevir plus Pibrentasvir scheinen präexistente virale Resistenzen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion eine Rolle zu spielen. In der Zulassungsstudie für die 8-Wochen-Therapie fanden sich deutliche Unterschiede bei den SVR-Raten für Patienten mit und ohne NS3 (86 % versus 98 %) bzw. NS5A (91 % versus 98 %) RAVs * Zeuzem, S, Foster, GR, Wang, S, Asatryan, A, Gane, E, Feld, JJ, et.al. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection.. N Engl J Med, 2018. 378 (4)(4): p. 354-369., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29365309/. In der Gesamtanalyse der Bedeutung von Resistenzen im gesamten Zulassungsprogramm konnte ein Trend zu höheren SVR-Raten bei einer längeren Therapiedauer von 12 bzw. 16 Wochen beim Vorliegen insbes. von NS5A-Resistenzen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion gefunden werden * Krishnan, P, Pilot-Matias, T, Schnell, G, Tripathi, R, Ng, TI, Reisch, T, et.al. Pooled Resistance Analysis in Patients with Hepatitis C Virus Genotype 1 to 6 Infection Treated with Glecaprevir-Pibrentasvir in Phase 2 and 3 Clinical Trials.. Antimicrob Agents Chemother, 2018. 62 (10)(10):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30061289/, * Krishnan, P, Schnell, G, Tripathi, R, Beyer, J, Reisch, T, Dekhtyar, T, et.al. Integrated Resistance Analysis of CERTAIN-1 and CERTAIN-2 Studies in Hepatitis C Virus-Infected Patients Receiving Glecaprevir and Pibrentasvir in Japan.. Antimicrob Agents Chemother, 2018. 62 (2)(2):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29180522/. In die Zulassungsstudie für eine 8-wöchige Therapie bei Vorliegen einer kompensierten Zirrhose wurden n = 63 Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion eingeschlossen. Bei einem kam es zu einem virologischen Therapieversagen, ohne dass vor Therapiebeginn virale Resistenzen nachweisbar waren. Von zwei weiteren Patienten ist das abschließende virologische Therapieansprechen nicht bekannt, und die Prävalenz von RAVs wurde in der Gruppe der mit HCVGenotyp 3 infizierten Patienten nicht berichtet * Brown, RS, Buti, M, Rodrigues, L, Chulanov, V, Chuang, WL, Aguilar, H, et.al. Glecaprevir/pibrentasvir for 8 weeks in treatment-naïve patients with chronic HCV genotypes 1-6 and compensated cirrhosis: The EXPEDITION-8 trial.. J Hepatol, 2020. 72 (3)(3): p. 441-449., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31682879/. Insgesamt sind die Patientenzahlen aus den verschiedenen Studien zu klein, um eindeutige Therapieempfehlungen aussprechen zu können. Daher kann bei einer geplanten Therapie mit Glecaprevir und Pibrentasvir über 8 Wochen eine NS5A-Resistenzanalyse durchgeführt werden (V).

Patienten mit Versagen auf eine DAA-Therapie

Bei Patienten mit Therapieversagen auf eine DAA-basierte Therapie sind direkt nach Therapieende bei 72–85 % der Patienten RAVs nachweisbar * Lenz, O, Verbinnen, T, Fevery, B, Tambuyzer, L, Vijgen, L, Peeters, M, et.al. Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase IIb/III studies.. J Hepatol, 2015. 62 (5)(5): p. 1008-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25445400/, * Manns, M, Pol, S, Jacobson, IM, Marcellin, P, Gordon, SC, Peng, CY, et.al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study.. Lancet, 2014. 384 (9954)(9954): p. 1597-605., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25078304/, * Krishnan P, Tripathi R, Schnell G, Pooled analysis of resistance in, 2014., * Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES, Baseline and Postbaseline. Hepatology, 2014., https://www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_111.htm. Während die Frequenz von RAVs gegenüber den NS3-Protease-Inhibitoren typischerweise nach einigen Monaten unterhalb der Nachweisgrenze von populationsbasierten Sequenzierungsassays abfällt, persistieren RAVs gegenüber den NS5A-Inhibitoren langfristig über Jahre * Lenz, O, Verbinnen, T, Fevery, B, Tambuyzer, L, Vijgen, L, Peeters, M, et.al. Virology analyses of HCV isolates from genotype 1-infected patients treated with simeprevir plus peginterferon/ribavirin in Phase IIb/III studies.. J Hepatol, 2015. 62 (5)(5): p. 1008-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25445400/, * Sullivan, JC, De Meyer, S, Bartels, DJ, Dierynck, I, Zhang, EZ, Spanks, J, et.al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in telaprevir phase 3 clinical trials.. Clin Infect Dis, 2013. 57 (2)(2): p. 221-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23575197/, * Reddy KR, Pol S, Thuluvath PJ, Long-term follow-up of patients, 2014., * Howe AY, Long JM, Thompson S, Analysis of the Durability of Response. Hepatology, 2013.. RAVs gegenüber Sofosbuvir wurden bisher nur bei einzelnen Patienten beobachtet und waren innerhalb weniger Wochen nicht mehr nachweisbar * Svarovskaia ES , Dvory-Sobol H , Parkin N , et al., Infrequent development of resistance in genotype 1–6 hepatitis C virus-infected subjects treat ed with sofosbuvir in phase 2 and 3 clinical trials. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 2014. 59: p. 1666–1674.. Insgesamt scheint die Bedeutung von RAVs für die Re-Therapie bei Patienten mit DAA-Therapieversagen eine größere Rolle zu spielen als bei der Ersttherapie * Lawitz, E., Flamm, S., Yang, J.C., Pang, P.S., Zhu, Y., Svarovskaia, E., et.al. O005 : Retreatment of patients who failed 8 or 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir-based regimens with ledipasvir/sofosbuvir for 24 weeksElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S192., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)30012-X.

Allerdings konnte für die Multitarget-Triple-Re-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir nachgewiesen werden, dass die sehr hohen SVR-Raten von 96–98 % unabhängig von der Präsenz von RAVs beobachtet wurden * Sarrazin, C, Cooper, CL, Manns, MP, Reddy, KR, Kowdley, KV, Roberts, SK, et.al. No impact of resistance-associated substitutions on the efficacy of sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir for 12 weeks in HCV DAA-experienced patients.. J Hepatol, 2018. 69 (6)(6): p. 1221-1230., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30098373/. Daher wird keine generelle Resistenzanalyse bei Patienten mit einem Therapieversagen auf eine Kombinationstherapie mit DAAs der 1. Generation empfohlen (Ib). Die Resistenzanalyse kann aber in speziellen Labors aus virologischen bzw. epidemiologischen Gründen und hinsichtlich eines ev. erneuten Therapieversagens erfolgen (V). 

Bei der Konstellation eines Therapieversagens auf die Gabe von Glecaprevir und Pibrentasvir oder dem seltenen Fall eines erneuten Therapieversagens auf eine Re-Therapie mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir liegt keine zugelassene Re-Therapie-Option vor und die Erfahrungen aus der praktischen Anwendung sind bisher sehr beschränkt. Daher sollte in diesen Fällen eine Resistenzanalyse für die Auswahl einer effektiven Re-Therapie erfolgen (V).

Literatur

Fragestellung:

Wie sollen Nebenwirkungen behandelt werden?

Hintergrund

siehe Ende des Kapitels.

Fragestellung:

Was soll hinsichtlich möglicher Medikamenteninteraktionen beachtet werden?

Hintergrund

Insgesamt gilt für alle direkt antiviralen Substanzen die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung für Frauen und Männer unter der Behandlung, da keine Zulassung für eine Therapie in der Schwangerschaft vorliegt. Für die Gabe von Ribavirin ist aufgrund der langen Halbwertszeit eine sichere Verhütung 6 Monate über das Behandlungsende hinaus notwendig. 

Ebenso ist für alle direkt antiviralen Substanzen eine Prüfung auf mögliche Medikamenteninteraktionen notwendig. Aufgrund der zahlreichen möglichen Interaktionen wird dazu jeweils auf die Fachinformationen und einschlägigen Internetseiten verwiesen, mit deren Hilfe die möglichen Wechselwirkungen rasch und einfach überprüft werden können (z. B. www.hep-druginteractions.org). Grundsätzlich kommen Wechsel auf andere DAA-Regime, Dosisanpassungen der DAA- oder der Begleittherapie sowie Pausierungen der Begleitbehandlungen zum Management von Medikamenteninteraktionen infrage.

Einzelmedikamente

Sofosbuvir

Sofosbuvir ist ein nukleotidischer NS5B-Polymeraseinhibitor und wird als 400-mg-Tablette einmal täglich dosiert.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Sofosbuvir ist günstig. In klinischen Studien konnten außer einer erhöhten Rate an leichten Kopfschmerzen keine wesentlichen spezifischen Nebenwirkungen nachgewiesen werden. Insbesondere sind im Vergleich zu den Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir keine spezifischen Nebenwirkungen im Bereich des Knochenmarks, der Haut und keine Erhöhung des (indirekten) Bilirubins aufgefallen * Lawitz, E, Mangia, A, Wyles, D, Rodriguez-Torres, M, Hassanein, T, Gordon, SC, et.al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection.. N Engl J Med, 2013. 368 (20)(20): p. 1878-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23607594/, * Jacobson, IM, Gordon, SC, Kowdley, KV, Yoshida, EM, Rodriguez-Torres, M, Sulkowski, MS, et.al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options.. N Engl J Med, 2013. 368 (20)(20): p. 1867-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23607593/. Laborchemisch wurde in Einzelfällen eine Erhöhung der CK, der Amylase bzw. der Lipase ohne einen klinischen Hinweis für eine Pankreatitis beobachtet * Lawitz, E, Mangia, A, Wyles, D, Rodriguez-Torres, M, Hassanein, T, Gordon, SC, et.al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection.. N Engl J Med, 2013. 368 (20)(20): p. 1878-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23607594/, * Jacobson, IM, Gordon, SC, Kowdley, KV, Yoshida, EM, Rodriguez-Torres, M, Sulkowski, MS, et.al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options.. N Engl J Med, 2013. 368 (20)(20): p. 1867-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23607593/. In Kombination mit anderen DAAs wurde über Herzrhythmusstörungen berichtet (siehe unter Medikamenteninteraktionen).

Medikamenteninteraktionen

Das Medikamenteninteraktionspotenzial von Sofosbuvir ist im Vergleich zu den NS3-Protease-Inhibitoren wesentlich geringer. Allerdings sind einzelne Medikamenteninteraktionen zu beachten, die der Produktinformation entnommen werden können. Sofosbuvir ist Substrat von p-Glykoprotein, sodass es zu einer Abschwächung der Sofosbuvirkonzentration unter der Gabe von Analeptika, Antikonvulsiva, bestimmten Antibiotika, Tuberkulostatika und Johanniskraut kommen kann. Weiterhin wurde unter der gleichzeitigen Einnahme von Sofosbuvir mit anderen DAAs und Amiodaron von Herzrhythmusstörungen und lebensbedrohlichen Bradykardien berichtet * Renet, S, Chaumais, MC, Antonini, T, Zhao, A, Thomas, L, Savoure, A, et.al. Extreme bradycardia after first doses of sofosbuvir and daclatasvir in patients receiving amiodarone: 2 cases including a rechallenge.. Gastroenterology, 2015. 149 (6)(6): p. 1378-1380.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26253303/, * Fontaine, H, Lazarus, A, Pol, S, Pecriaux, C, Bagate, F, Sultanik, P, et.al. Bradyarrhythmias Associated with Sofosbuvir Treatment.. N Engl J Med, 2015. 373 (19)(19): p. 1886-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26535533/, * Back, DJ, Burger, DM, Interaction between amiodarone and sofosbuvir-based treatment for hepatitis C virus infection: potential mechanisms and lessons to be learned.. Gastroenterology, 2015. 149 (6)(6): p. 1315-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26416328/. Vor dem Beginn einer DAA-Therapie ist daher aufgrund der langen Halbwertszeit eine Beendigung der Behandlung mit Amiodaron über mindestens 6 Monate zu empfehlen. Bei einer unverzichtbaren Einnahme von Amiodaron und einer DAA-Therapie ist eine Indikation für einen Herzschrittmacher zu prüfen. 

Niereninsuffizienz 

Sofosbuvir ist nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (< 30ml/min eGFR) zugelassen, da Sofosbuvir und seine Metabolite renal eliminiert werden und eine Steigerung > 100 % der AUC von Sofosbuvir beobachtet wurde * Flamm SL, Gane EJ, DuFour JFJ, Safety of ABT-450/r/Ombitasvir. Hepatology, 2014.. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse kommt es ebenfalls zu einer signifikanten Steigerung der AUC der Metabolite und auch zu einer Entfernung von ca. 18 % der verabreichten Sofosbuvir-Dosis durch die Dialyse * Flamm SL, Gane EJ, DuFour JFJ, Safety of ABT-450/r/Ombitasvir. Hepatology, 2014.. In kleinen Kohortenuntersuchungen wurde die Gabe von sofosbuvirbasierten Therapieregimen insbesondere in Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir sowie den NS5A-Inhibitoren Daclatasvir und Ledipasvir untersucht. Dabei wurde Sofosbuvir entweder in der normalen Dosierung von 400 mg pro Tag, in einer halben Dosierung von 200 mg pro Tag oder jeden zweiten Tag mit 400 mg eingenommen. Insgesamt wurde in keinem Fall von schweren Nebenwirkungen oder Laborveränderungen berichtet. In einer Studie fand sich weder eine Akkumulation von Sofosbuvir noch fanden sich relevante pharmakokinetische Veränderungen der zusätzlich gegebenen DAAs * Desnoyer, A, Pospai, D, Lê, MP, Gervais, A, Heurgué-Berlot, A, Laradi, A, et.al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of a full dose sofosbuvir-based regimen given daily in hemodialysis patients with chronic hepatitis C.. J Hepatol, 2016. 65 (1)(1): p. 40-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26952005/. Das virologische Therapieansprechen war mit SVR-Raten zwischen 80 % und 90 % in den verschiedenen Kohorten sehr gut * Saxena, V, Koraishy, FM, Sise, ME, Lim, JK, Schmidt, M, Chung, RT, et.al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected patients with impaired renal function.. Liver Int, 2016. 36 (6)(6): p. 807-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26923436/, * Singh, T, Guirguis, J, Anthony, S, Rivas, J, Hanouneh, IA, Alkhouri, N, Sofosbuvir-based treatment is safe and effective in patients with chronic hepatitis C infection and end stage renal disease: a case series.. Liver Int, 2016. 36 (6)(6): p. 802-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26824848/, * Desnoyer, A, Pospai, D, Lê, MP, Gervais, A, Heurgué-Berlot, A, Laradi, A, et.al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of a full dose sofosbuvir-based regimen given daily in hemodialysis patients with chronic hepatitis C.. J Hepatol, 2016. 65 (1)(1): p. 40-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26952005/, * Bhamidimarri, KR, Czul, F, Peyton, A, Levy, C, Hernandez, M, Jeffers, L, et.al. Safety, efficacy and tolerability of half-dose sofosbuvir plus simeprevir in treatment of Hepatitis C in patients with end stage renal disease.. J Hepatol, 2015. 63 (3)(3): p. 763-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26095179/, * Perumpail, RB, Wong, RJ, Pham, EA, Higgins, JP, Daugherty, TJ, Ahmed, A, A New Standard of Care? Standard Dose Sofosbuvir in an HCV-Infected Liver Transplant Recipient Undergoing Hemodialysis.. Dig Dis Sci, 2016. 61 (1)(1): p. 39-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26082077/, * Nazario, HE, Ndungu, M, Modi, AA, Sofosbuvir and simeprevir in hepatitis C genotype 1-patients with end-stage renal disease on haemodialysis or GFR <30 ml/min.. Liver Int, 2016. 36 (6)(6): p. 798-801., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26583882/. In einer Untersuchung wurde jedoch bei einem Teil der Patienten über eine erhöhte Rate von Anämien, eine Verschlechterung der Nierenfunktion und schwere Nebenwirkungen berichtet, sodass engmaschige Kontrollen notwendig erscheinen * Saxena, V, Koraishy, FM, Sise, ME, Lim, JK, Schmidt, M, Chung, RT, et.al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected patients with impaired renal function.. Liver Int, 2016. 36 (6)(6): p. 807-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26923436/. Damit kann in einem erfahrenen Zentrum bei Patienten mit fehlenden anderen Therapieoptionen (insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose) eine Behandlung mit einem sofosbuvirbasierten Therapieregime in einer Dosierung von 400mg pro Tag, bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz/Dialyse unter entsprechend engmaschiger Überwachung durchgeführt werden (IIb).

Ribavirin

Ribavirin ist ein Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen verschiedene RNA-Viren. Der Wirkmechanismus bei der Therapie der HCV-Infektion ist nicht genau bekannt. Es wird ausschließlich in einer Kombinationstherapie mit anderen DAAs und ggf. PEGInterferon-alfa eingesetzt. Die Standarddosis beträgt je nach Körpergewicht 1000 mg (< 75 kg) bzw. 1200 mg (≥ 75 kg) pro Tag, aufgeteilt auf 2 Dosen morgens und abends in Form von 200-mg- oder 400-mg-Tabletten/Kapseln.

Nebenwirkungen

In der Kombinationstherapie mit anderen DAA wurde im Wesentlichen über eine leichte Anämie, ggf. mit Hyperbilirubinämie, leichte bis mäßiggradige Hautausschläge, Pruritus, Reizhusten und Schlaflosigkeit berichtet. Dosisreduktionen waren bei ca. 5 % der Patienten, ein Therapieabbruch bei < 3 % der Patienten notwendig * Afdhal, N, Zeuzem, S, Kwo, P, Chojkier, M, Gitlin, N, Puoti, M, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.. N Engl J Med, 2014. 370 (20)(20): p. 1889-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24725239/, * Kowdley, KV, Gordon, SC, Reddy, KR, Rossaro, L, Bernstein, DE, Lawitz, E, et.al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis.. N Engl J Med, 2014. 370 (20)(20): p. 1879-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24720702/, * Poordad, F, Schiff, ER, Vierling, JM, Landis, C, Fontana, RJ, Yang, R, et.al. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence.. Hepatology, 2016. 63 (5)(5): p. 1493-505., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26754432/, * Zeuzem, S, Dusheiko, GM, Salupere, R, Mangia, A, Flisiak, R, Hyland, RH, et.al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3.. N Engl J Med, 2014. 370 (21)(21): p. 1993-2001., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24795201/,* Kwo, P., Gane, E., Peng, C.-Y., Pearlman, B., Vireling, J., Serfaty, L., et.al. P0886 : Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/- RBV for 12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV: C-edge treatment-experienced trialElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S674 - S675., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)31088-6.

Medikamenteninteraktionen

Das Potenzial für Interaktionen von Ribavirin mit anderen Medikamenten wird insgesamt als sehr gering angesehen. Ribavirin interagiert nicht mit den Cytochrom-P450-Enzymen. Einzelne mögliche Interaktionen mit HIV-Medikamenten bzw. mit Azathioprin aufgrund der Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase sind zu beachten (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Aufgrund der renalen Elimination ist der Abbau von Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (GFR) < 50ml/min deutlich reduziert. Exakte Anleitungen zur Dosisanpassung existieren nicht, und Dosierungen müssen individuell angepasst werden. Der Einsatz von Ribavirin mit entsprechender Dosisreduktion bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse wird daher nur in erfahrenen Zentren empfohlen.

Kombinationspräparate

Glecaprevir und Pibrentasvir

Der NS3-Protease-Inhibitor Glecaprevir (100 mg) ist ausschließlich als Kombinationspräparat mit dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir (40 mg) als einmal tägliche Gabe in Form von 3 Tabletten verfügbar. Damit ergibt sich eine Gesamttagesdosis von 300 mg Glecaprevir und 120 mg Pibrentasvir, die mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollten. Seit dem Jahr 2019 ist die Kombinationstherapie aus Glecaprevir und Pibrentasvir in obiger Standarddosierung auch für Kinder ab 12 Jahren zugelassen.

Nebenwirkungen

Insgesamt fand sich in den Zulassungsstudien sowohl im Vergleich zu Placebo als auch im Vergleich zu anderen direkt antiviralen Therapien ein günstiges Nebenwirkungsprofil * Gane, E, Lawitz, E, Pugatch, D, Papatheodoridis, G, Bräu, N, Brown, A, et.al. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment.. N Engl J Med, 2017. 377 (15)(15): p. 1448-1455., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020583/, * Forns, X, Lee, SS, Valdes, J, Lens, S, Ghalib, R, Aguilar, H, et.al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial.. Lancet Infect Dis, 2017. 17 (10)(10): p. 1062-1068., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818546/, * Wyles, D, Poordad, F, Wang, S, Alric, L, Felizarta, F, Kwo, PY, et.al. Glecaprevir/pibrentasvir for hepatitis C virus genotype 3 patients with cirrhosis and/or prior treatment experience: A partially randomized phase 3 clinical trial.. Hepatology, 2018. 67 (2)(2): p. 514-523., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28926120/, * Kwo, PY, Poordad, F, Asatryan, A, Wang, S, Wyles, DL, Hassanein, T, et.al. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1-6 without cirrhosis.. J Hepatol, 2017. 67 (2)(2): p. 263-271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28412293/, * Asselah, T, Lee, SS, Yao, BB, Nguyen, T, Wong, F, Mahomed, A, et.al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 5 or 6 infection (ENDURANCE-5,6): an open-label, multicentre, phase 3b trial.. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019. 4 (1)(1): p. 45-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30393106/, * Zeuzem, S, Foster, GR, Wang, S, Asatryan, A, Gane, E, Feld, JJ, et.al. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection.. N Engl J Med, 2018. 378 (4)(4): p. 354-369., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29365309/.

Als häufigste Nebenwirkungen wurden Kopfschmerzen und Müdigkeit, bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz auch ein leichter Pruritus beschrieben. Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die einen Abbruch der Therapie mit Glecaprevir und Pibrentasvir zur Folge hatten, wurden in 0,1 % der Fälle beobachtet. Im Labor findet sich typischerweise früh unter der Behandlung bei 1,3 % der Patienten ein transienter und asymptomatischer Anstieg des Gesamtbilirubins über das 2-Fache des Normalbereichs * Gane, E, Lawitz, E, Pugatch, D, Papatheodoridis, G, Bräu, N, Brown, A, et.al. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment.. N Engl J Med, 2017. 377 (15)(15): p. 1448-1455., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020583/, * Forns, X, Lee, SS, Valdes, J, Lens, S, Ghalib, R, Aguilar, H, et.al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial.. Lancet Infect Dis, 2017. 17 (10)(10): p. 1062-1068., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28818546/, * Wyles, D, Poordad, F, Wang, S, Alric, L, Felizarta, F, Kwo, PY, et.al. Glecaprevir/pibrentasvir for hepatitis C virus genotype 3 patients with cirrhosis and/or prior treatment experience: A partially randomized phase 3 clinical trial.. Hepatology, 2018. 67 (2)(2): p. 514-523., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28926120/, * Kwo, PY, Poordad, F, Asatryan, A, Wang, S, Wyles, DL, Hassanein, T, et.al. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1-6 without cirrhosis.. J Hepatol, 2017. 67 (2)(2): p. 263-271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28412293/, * Asselah, T, Lee, SS, Yao, BB, Nguyen, T, Wong, F, Mahomed, A, et.al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 5 or 6 infection (ENDURANCE-5,6): an open-label, multicentre, phase 3b trial.. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019. 4 (1)(1): p. 45-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30393106/, * Zeuzem, S, Foster, GR, Wang, S, Asatryan, A, Gane, E, Feld, JJ, et.al. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection.. N Engl J Med, 2018. 378 (4)(4): p. 354-369., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29365309/. Da der Protease-Inhibitor Glecaprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen von möglichen toxischen Nebenwirkungen berichtet wurde, sollten Glecaprevir und Pibrentasvir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV).

Medikamenteninteraktionen

Glecaprevir und Pibrentasvir sind mit zahlreichen möglichen Stoffwechselinteraktionen assoziiert, die zu Arzneimittelwechselwirkungen im Sinne einer Beeinflussung der Ko-Medikation, aber auch der DAAs führen können (Inhibitoren des P-gb, des BCRP und des OATP 1B1/3; Inhibitoren von Cytochrom P450 3A und der UGT 1A1; Inhibitoren des Salztransporters BSEP). Entsprechende Interaktionen und notwendige Dosisanpassungen kommen daher bei zahlreichen Medikamenten vor und sind bei gleichzeitiger Verabreichung zu berücksichtigen (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30ml/min) einschließlich Patienten unter Dialyse untersucht. Es fand sich ein Anstieg der Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir, der klinisch jedoch nicht signifikant war, bei gleichzeitig hoher Effektivitätmit einer SVR-Rate von 98 % * Gane, E, Lawitz, E, Pugatch, D, Papatheodoridis, G, Bräu, N, Brown, A, et.al. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal Impairment.. N Engl J Med, 2017. 377 (15)(15): p. 1448-1455., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020583/, sodass ein Einsatz auch bei schwerer Niereninsuffizienz und Dialyse empfohlen wird (Ib).

Grazoprevir und Elbasvir

Der NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir in einer Dosis von 100 mg und der NS5A-Inhibitor Elbasvir mit einer Dosis von 50 mg stehen ausschließlich als fixe Kombination in einer Tablette mit einer einmal täglichen Dosierung zu Verfügung. 

Nebenwirkungen 

In den Zulassungsstudien, die teilweise im Vergleich zu Placebo durchgeführt wurden, fand sich insgesamt ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil * Zeuzem, S, Ghalib, R, Reddy, KR, Pockros, PJ, Ben Ari, Z, Zhao, Y, et.al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection: A Randomized Trial.. Ann Intern Med, 2015. 163 (1)(1): p. 1-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25909356/, * Kwo, P., Gane, E., Peng, C.-Y., Pearlman, B., Vireling, J., Serfaty, L., et.al. P0886 : Efficacy and safety of grazoprevir/elbasvir +/- RBV for 12 weeks in patients with HCV G1 or G4 infection who previously failed peginterferon/RBV: C-edge treatment-experienced trialElsevier. Journal of Hepatology, 2015. 62: p. S674 - S675., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(15)31088-6. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Angst, Depression, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Pruritus, Arthralgien und Müdigkeit. Ein Therapieabbruch war bei < 1 % der Patienten notwendig.

Bei weniger als 1 % der Patienten kam es zu einer signifikanten Erhöhung der ALT (> 5-fach des Normalwerts), die auf die Gabe von Grazoprevir zurückzuführen ist. Höhere ALT-Werte wurden bei Frauen, Asiaten und älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit einer Häufigkeit von 2 % gefunden. Eine Überwachung der Transaminasen in 4-wöchentlichen Abständen unter der Behandlung mit ggf. Beendigung der DAA-Therapie bei klinischen Symptomen oder laborchemischen Hinweisen für eine höhergradige Leberentzündung wird empfohlen. Eine leichte und transiente Erhöhung des Bilirubins fand sich bei 0,4 % der Patienten.

Da der Protease-Inhibitor Grazoprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen toxische Nebenwirkungen verursacht, sollten Grazoprevir und Elbasvir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV). Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen.

Medikamenteninteraktionen

Aufgrund von Interaktionen mit dem CYP3A-System sowie den P-gp- bzw. OATP1B-Transportern können erhebliche Interaktionen mit anderen Medikamenten bestehen. Entsprechend sind Medikamenteninteraktionen vor Therapiebeginn zu berücksichtigen und Kontraindikationen zu beachten bzw. Dosisanpassungen, Pausierungen oder Umstellungen der Komedikation notwendig.

Niereninsuffizienz

Der Abbau von Grazoprevir und Elbasvir erfolgt primär über eine oxidative Metabolisierung durch CYP3A mit einer Ausscheidung im Stuhl. Eine klinisch relevante Veränderung der Elimination bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse fand sich nicht. Ebenso wurde weder Grazoprevir noch Elbasvir durch die Dialyse relevant eliminiert. In einer großen Studie wurden Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion und terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse (n = 224) untersucht. Dabei fanden sich bei sehr guter Verträglichkeit auch bei Patienten mit kompensierter Zirrhose keine schweren Nebenwirkungen bei gleichzeitig hoher antiviraler Aktivität und hohen SVR-Raten (99 %) * Roth, D, Nelson, DR, Bruchfeld, A, Liapakis, A, Silva, M, Monsour, H, et.al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study.. Lancet, 2015. 386 (10003)(10003): p. 1537-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26456905/. Daher wird eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir bei niereninsuffizienten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose empfohlen (Ib).

Ledipasvir und Sofosbuvir

Der NS5A-Inhibitor Ledipasvir ist in einer einmal täglichen Dosierung von 90 mg ausschließlich als Kombinationstablette mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir in einer Dosierung von 400 mg erhältlich. Seit dem Jahr 2017 ist die Kombinationstherapie aus Ledipasvir und Sofosbuvir auch für Kinder ab 12 Jahren mit einem Gewicht > 35 kg zugelassen.

Nebenwirkungen

Die Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir erwies sich in den klinischen Studien als sehr gut verträglich. In einer placebokontrollierten Studie fand sich für die Gabe von Sofosbuvir plus Ledipasvir über 12 Wochen lediglich eine leichte Häufung von Kopfschmerzen, Müdigkeit und gastrointestinalen Beschwerden mit milder Ausprägung. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch unter der Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir war in keinem Fall notwendig. Ebenso wurden keine relevanten, höhergradigen Laborwertveränderungen gefunden * Bourlière, M, Bronowicki, JP, de Ledinghen, V, Hézode, C, Zoulim, F, Mathurin, P, et.al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS).. Lancet Infect Dis, 2015. 15 (4)(4): p. 397-404., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25773757/. Mögliche sofosbuvirspezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen.

Medikamenteninteraktionen

Aufgrund der fixen Koformulierung sind Medikamenteninteraktionen für Sofosbuvir ebenfalls zu beachten (siehe oben). Ledipasvir ist ein Inhibitor des P-pg-Transporters und des BCRP mit möglicher Hemmung der intestinalen Resorption von anderen Medikamenten. Weiterhin wurde eine leicht induzierende aber auch hemmende Wirkung von Ledipasvir auf verschiedene metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C und UGT1A1) in vitro gefunden. Die Löslichkeit von Ledipasvir sinkt bei steigendem pH im Magen. Daher wurde eine mögliche Beeinflussung der antiviralen Aktivität unter gleichzeitiger Einnahme von säurereduzierenden Medikamenten untersucht. In einer großen Kohortenstudie wurde eine leicht erniedrigte SVR-Rate (–5 %) bei Patienten mit versus ohne Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) beobachtet. In Folgeuntersuchungen fanden sich uneinheitliche Ergebnisse, und es stellte sich heraus, dass vermutlich nur eine hohe Dosis bzw. zweimal tägliche Therapie mit PPI einen leichten negativen Effekt auf die antivirale Aktivität hat * DeVreese, L., Giguère, P., Corsi, D., Cooper, C., Influence of Proton Pump Inhibitors and H2 Receptor Antagonists on Direct Acting Antiviral HCV Sustained Virologic ResponseElsevier. Journal of Hepatology, 2016. 64(2): p. S790., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)01540-3, * Afdhal, N., Bacon, B., Curry, M., Dieterich, D., Flamm, S., Guest, L., et.al. No Effect of Proton Pump Inhibitor (PPI) Use on SVR with Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF): Real World Data from 2034 Genotype 1 Patients in the Trio NetworkElsevier. Journal of Hepatology, 2016. 64(2): p. S222., https://doi.org/10.1016/S0168-8278(16)00196-3, * Terrault N, Zeuzem S, Di Bisceglie AM, Treatment Outcomes With. Hepatology, 2015., https://www.natap.org/2015/AASLD/AASLD_101.htm. Hohe Dosen von H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida haben vermutlich einen ähnlichen Effekt. Im Falle einer PPI- oder äquivalenten Therapie ist daher eine zeitliche Versetzung der Medikamente um ca. 4 h zum Beginn der DAA-Einnahme zu empfehlen.

Niereninsuffizienz

Ledipasvir wird vermutlich langsam oxidativ metabolisiert und biliär ausgeschieden. Im Stuhl als wesentlichem Ausscheidungsort wird hauptsächlich unverändertes Ledipasvir gefunden. Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz war nicht verändert. Eine Studie zur Evaluation der Pharmakokinetik bei HCV-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialyse liegt nicht vor. Allerdings ist bei praktisch fehlender renaler Elimination keine relevante Veränderung der Metabolisierung zu erwarten, und der Einsatz von Ledipasvir bei der terminalen Niereninsuffizienz ist grundsätzlich möglich (III) * Saxena, V, Koraishy, FM, Sise, ME, Lim, JK, Schmidt, M, Chung, RT, et.al. Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected patients with impaired renal function.. Liver Int, 2016. 36 (6)(6): p. 807-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26923436/. Aufgrund des fixen Kombinationspräparats sind die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).

Velpatasvir und Sofosbuvir

Der NS5A-Inhibitor Velpatasvir (100 mg) wird ausschließlich als koformuliertes Kombinationspräparat zusammen mit dem nukleotidischen NS5B-Polymeraseinhibitor Sofosbuvir (400 mg) als Tablette für eine einmal tägliche Dosierung angeboten. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 17 kg bis < 30 kg steht eine reduzierte Dosis von 50 mg/200 mg Velpatasvir/Sofosbuvir zur Verfügung.

Nebenwirkungen

In den Zulassungsstudien im Vergleich zu Placebo wie auch zu einer Kombinationstherapie mit Sofosbuvir und Ribavirin fand sich ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil * Curry, MP, O'Leary, JG, Bzowej, N, Muir, AJ, Korenblat, KM, Fenkel, JM, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2618-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26569658/, * Feld, JJ, Jacobson, IM, Hézode, C, Asselah, T, Ruane, PJ, Gruener, N, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2599-607., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26571066/, * Foster, GR, Afdhal, N, Roberts, SK, Bräu, N, Gane, EJ, Pianko, S, et.al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection.. N Engl J Med, 2015. 373 (27)(27): p. 2608-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26575258/. Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 0,2 %. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen wurden von ca. 3 % der Patienten berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Erschöpfung und Übelkeit, die jedoch auch unter Placebo ähnlich häufig auftraten. Mögliche sofosbuvirspezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei einer zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu beachten.

Medikamenteninteraktionen

Velpatasvir ist ein Inhibitor des P-gp-Transporters, des BCRP-, des OATP1B1- und des OATP1B3-Transporters. Entsprechend ist eine Reihe von möglichen Medikamenteninteraktionen bei gleichzeitigen anderen Therapien zu erwarten und zu berücksichtigen. Ähnlich wie bei der Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir wird auch die gleichzeitige Einnahme von Velpatasvir und Sofosbuvir mit PPI nicht empfohlen, da die Löslichkeit von Velpatasvir ebenfalls bei steigendem pH im Magen sinkt. Im Fall einer PPI-induzierten oder äquivalenten erheblichen säuresupprimierenden Therapie ist eine zeitliche Versetzung einer Einnahme zunächst von Velpatasvir und Sofosbuvir und im Abstand von ca. 4 h der Einnahme der säuresuppressiven Therapie zu empfehlen (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz und vermutlich biliärer Exkretion und Ausscheidung im Stuhl. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30ml/min) war die Konzentration von Velpatasvir (AUC) um 50 % erhöht (Fachinformation). Studien oder klinische Erfahrungen zum Einsatz von Velpatasvir bei Hepatitis-C-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Aufgrund des fixen Kombinationspräparats sind zudem die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).

Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir

Der NS3/4A-Protease-Inhibitor Voxilaprevir (100 mg) wird ausschließlich als koformuliertes Kombinationspräparat zusammen mit dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir (100 mg) und dem nukleotidischen NS5B-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (400 mg) als einzelne Tablette für eine einmal tägliche Dosierung angeboten. Da der Protease-Inhibitor Voxilaprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen toxische Nebenwirkungen verursacht, sollte Voxilaprevir nicht bei Patientenmit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV).

Nebenwirkungen

In den Zulassungsstudien im Vergleich zu Placebo wie auch zu einer Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Velpatasvir fand sich ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil * Bourlière, M, Gordon, SC, Flamm, SL, Cooper, CL, Ramji, A, Tong, M, et.al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection.. N Engl J Med, 2017. 376 (22)(22): p. 2134-2146., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28564569/, * Jacobson, IM, Lawitz, E, Gane, EJ, Willems, BE, Ruane, PJ, Nahass, RG, et.al. Efficacy of 8 Weeks of Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir in Patients With Chronic HCV Infection: 2 Phase 3 Randomized Trials.. Gastroenterology, 2017. 153 (1)(1): p. 113-122., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28390869/. Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 0,1 %. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Muskelschmerzen. Durch die zusätzliche Gabe von Voxilaprevir kam es im Vergleich zur dualen Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen mit einem sehr häufigen Auftreten von Diarrhö und Übelkeit (> 10 % der Patienten) sowie abdominellen Schmerzen und Erbrechen * Bourlière, M, Gordon, SC, Flamm, SL, Cooper, CL, Ramji, A, Tong, M, et.al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection.. N Engl J Med, 2017. 376 (22)(22): p. 2134-2146., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28564569/, * Jacobson, IM, Lawitz, E, Gane, EJ, Willems, BE, Ruane, PJ, Nahass, RG, et.al. Efficacy of 8 Weeks of Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir in Patients With Chronic HCV Infection: 2 Phase 3 Randomized Trials.. Gastroenterology, 2017. 153 (1)(1): p. 113-122., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28390869/. Mögliche sofosbuvirspezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei einer zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu beachten.

Medikamenteninteraktionen

Voxilaprevir ist ebenso wie Velpatasvir ein Inhibitor des P-gp-Transporters, des BCRP-, des OATP1B1- und des OATP1B3-Transporters. Entsprechend ist eine Reihe von möglichen Medikamenteninteraktionen hinsichtlich der Ko-Medikation zu erwarten und zu berücksichtigen. Ähnlich wie bei der Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir wird auch die gleichzeitige Einnahme von Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir mit hohen Dosen von PPI nicht empfohlen, da die Löslichkeit von Velpatasvir bei steigendem pH im Magen sinkt. Im Fall einer PPI-induzierten oder äquivalenten erheblichen säuresupprimierenden Therapie ist eine zeitliche Versetzung einer Einnahme zunächst von Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir und im Abstand von ca. 4 h der Einnahme der säuresuppressiven Therapie zu empfehlen (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Voxilaprevir wird als NS3/4A-Protease-Inhibitor primär hepatisch eliminiert. Studien zu Patienten mit chronischer Hepatitis C und schwerer oder terminaler Niereninsuffzienz liegen ebenso wie für Velpatasvir nicht vor. Aufgrund des fixen Kombinationspräparats sind insbesondere die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).

Literatur

Fragestellung:

Wie soll die Therapie überwacht werden?

Hintergrund

Aufgrund der sehr guten Verträglichkeit der DAA-Therapien ist eine engmaschige Kontrolle zur rechtzeitigen Erfassung von klinischen Nebenwirkungen und Laborveränderungen in der Regel nicht notwendig. Bei einzelnen Therapieregimen wie z. B. der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir wird die Überwachung der Transaminasen alle 4 Wochen unter Therapie empfohlen. Bei der Gabe von Ribavirin ist die Überwachung des Hämoglobinwerts notwendig. Ansonsten erfolgt die Kontrolle unter Therapie auf der Grundlage des eingesetzten Therapieregimes und der individuellen Charakteristika des Patienten (Begleiterkrankungen, Ko-Medikation, Nebenwirkungen etc.).

Zur Überprüfung der antiviralen Effektivität der Therapie kann eine HCV-RNA-Messung während der Behandlung erfolgen. Virale Durchbrüche sind jedoch extrem selten, und die Adhärenz war in Anwendungsbeobachtungen sehr gut. Eine minimale Restvirämie wird in Abhängigkeit von den eingesetzten hochsensitiven HCV-RNA-Assays auch spät unter Therapie und zum Therapieende nicht selten beobachtet. Dabei handelt es sich in der Regel um HCV-RNA-Konzentrationen im nicht quantifizierbaren oder minimalen Bereich < 25 IU/ml. Da solche Restvirämien ein virologisches Therapieversagen nicht vorhersagen können, sollte die Behandlung wie geplant durchgeführt werden. Es ist weder ein Therapieabbruch noch eine Therapieverlängerung notwendig * Maasoumy, B, Vermehren, J, Welker, MW, Bremer, B, Perner, D, Höner Zu Siederdissen, C, et.al. Clinical value of on-treatment HCV RNA levels during different sofosbuvir-based antiviral regimens.. J Hepatol, 2016. 65 (3)(3): p. 473-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27085252/.

Das abschließende Therapieansprechen wird durch eine Messung der HCV-RNA mindestens 12 Wochen nach Ende der antiviralen Therapie bestimmt. Bei fehlendem Nachweis der HCV-RNA liegt ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen (SVR) mit Eradikation der HCV-Infektion vor. Spätere Rückfälle sind sehr selten. Bei Nachweis der HCV-RNA insbesondere im niedrig quantitativen Bereich 12 Wochen nach Therapieende oder im weiteren Verlauf sollte zunächst eine Kontrolle zum Ausschluss eines falsch positiven Befundes erfolgen * Harrington, PR, Zeng, W, Naeger, LK, Clinical relevance of detectable but not quantifiable hepatitis C virus RNA during boceprevir or telaprevir treatment.. Hepatology, 2012. 55 (4)(4): p. 1048-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22095516/. Bei einer Bestätigung der nachweisbaren HCV-RNA ist neben einem Rückfall (Relapse) auch eine erneute Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus möglich, die in entsprechenden Studien nicht selten die Erklärung für die positive HCV-RNA war * Sarrazin, Christoph, Isakov, Vasily, Svarovskaia, Evguenia, Martin, Ross, Chodavarapu, Krishna, Hedskog, Charlotte, et.al. O063 : HCV reinfection cases in phase 3 studies of sofosbuvir, 2015/04/24. 62:.

Eine Kontrolle 24 bzw. 48 Wochen nach Therapieende und im weiteren Verlauf kann sinnvoll sein, um seltene Spätrückfälle und Neuinfektionen bei Risikokollektiven zu diagnostizieren (C).

Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose bleibt das Risiko für mögliche Komplikationen der Lebererkrankung und insbesondere für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms auch nach Erreichen eines SVR bestehen, sodass eine regelmäßige Surveillance empfohlen wird (siehe auch Leitlinie zum Leberzellkarzinom/HCC) (Ia/A). Dabei ist kein histologischer Nachweis einer fortgeschrittenen Fibrose bzw. Zirrhose notwendig. Vielmehr kann sich die Indikation zur HCC-Surveillance auch an klinischen, laborchemischen und bildgebenden Parametern wie einer (transienten) Elastografie der Leber zum Nachweis der fortgeschrittenen Fibrose bzw. Zirrhose orientieren * Agbim, U, Asrani, SK, Non-invasive assessment of liver fibrosis and prognosis: an update on serum and elastography markers.. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2019. 13 (4)(4): p. 361-374., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30791772/* Friedrich-Rust, M, Ong, MF, Martens, S, Sarrazin, C, Bojunga, J, Zeuzem, S, et.al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis.. Gastroenterology, 2008. 134 (4)(4): p. 960-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18395077/* Zarski, JP, David-Tchouda, S, Trocme, C, Margier, J, Vilotitch, A, Hilleret, MN, et.al. Non-invasive fibrosis tests to predict complications in compensated post-hepatitis C cirrhosis.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2020. 44 (4)(4): p. 524-531., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31839535/.

Literatur

12. Literaturverzeichnis