Hintergrund

Die Montreal Klassifikation (Abbildung: „Montreal Klassifikation“) gibt als erste allgemein gültige und verbindliche nosologische Definition der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD): Eine GERD entwickelt sich, wenn der Reflux von Mageninhalt störende Symptome und/oder Komplikationen verursacht * Vakil, Nimish, van Zanten, Sander V., Kahrilas, Peter, Dent, John, Jones, Roger, The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. The American Journal of Gastroenterology, 2006. 101(8): p. 1900-1920., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x. Sie schließt den pathophysiologischen Prozess des gastroösophagealen Reflux ebenso ein wie eine symptombasierte Definition zur klinischen Anwendung der Definition. „Störende Symptome und/oder Komplikationen“ lässt ausreichende Variabilität der Beurteilung der Intensität zu, in der Patienten die Symptome oder Folgen einer GERD als beeinträchtigend empfinden. Auch asymptomatische Patienten mit einer GERD-Komplikation (z. B. Barrett-Ösophagus) werden durch die Montreal-Klassifikation erfasst. Die Definition ist unabhängig von speziellen Messverfahren und erfasst Patienten schon allein durch die Symptomatik. Andererseits klassifiziert sie GERD aber auch – unabhängig vom Vorliegen klinischer Symptome – ausschließlich aufgrund des technischen Refluxnachweises (pH-Metrie, Impedanz-pH-Metrie) oder des Nachweises von Refluxfolgen (Endoskopie, Histologie, Elektronenmikroskopie) und Symptome. Schließlich legt die Montreal-Klassifikation nicht fest, ob das Refluat sauer, schwach sauer, basisch oder gasförmig sein muss. Die Montreal-Klassifikation ist durch diverse Expertengruppen validiert und von anderen gastroenterologischen Fachgesellschaften übernommen worden.

Literatur

Der Begriff GERD subsummiert:

• erosive Refluxösophagitis (ERD)
  Nachweis entzündlicher Veränderungen verschiedener Schweregrade einschließlich peptischer Stenosen
• nicht erosive Refluxkrankheit (NERD)
  typische, die Lebensqualität beeinträchtigende Refluxsymptome ohne Nachweis endoskopischer Läsionen
• thorakale Schmerzen
  GERD als eine wesentliche Ursache des nicht-kardialen Thoraxschmerzes (ohne begleitende ösophageale Symptome)
• hypersensitiver Ösophagus
  Reflux quantitativ im Normbereich, aber hohe Assoziation von Refluxphasen und Symptomen (im Vergleich zum funktionellen Sodbrennen, bei dem diese Assoziation fehlt); angesichts wissenschaftlicher Daten seit 2006 bestehen heute präzisere Konzepte
• extraösophageale Manifestationen
  Symptome an extraösophagealen Organen (Mundhöhle, Lunge); es handelt sich nur um eine Assoziation, ohne dass damit kausale Beziehung belegt ist. Alleinige Symptome (Husten, Laryngitis, Asthma etc.) als alleinige Manifestation sind selten. Viele weitere postulierte extraösophageale Manifestation (Zahnerosionen, Otitis media, Halitosis etc.) sind weiter ohne fundierte Belege
• Komplikationen der GERD: V. a. Blutung und Stenosen
• Barrett-Ösophagus
  Metaplasie vom intestinalen Typ des distalen Ösophagus mit potentieller Progression zu Dysplasien und Karzinom

Die Montréal-Klassifikation ist a priori nicht als diagnostische Leitlinie angelegt, auch wenn in einzelnen Punkten entsprechende diagnostische Hinweise gegeben wurden.

Die Prävalenz der GERD steigt in den letzten Jahren und sie ist in den Ländern mit hohem Lebensstandard mit 15 – 25 % höher als in den ärmeren Ländern mit 10 % * Richter, Joel E., Rubenstein, Joel H., Presentation and Epidemiology of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology, 2018. 154(2): p. 267-276., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780072, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5797499/* El-Serag, H. B., Sweet, S., Winchester, C. C., Dent, J., Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut, 2014. 63(6): p. 871-80.. Etablierte Risikofaktoren für die Entstehung der GERD sind erhöhter Body-Mass-Index, Nikotinabusus, und die genetische Disposition * Eusebi, L. H., Ratnakumaran, R., Yuan, Y., Solaymani-Dodaran, M., Bazzoli, F., Ford, A. C., Global prevalence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symptoms: a meta-analysis. Gut, 2018. 67(3): p. 430-440., sowie die Hiatushernie * Liu, Lan, Li, Shuai, Zhu, Kongxi, Yu, Weihua, Wang, Hongjuan, Guo, Jianqiang, et.al. Relationship between esophageal motility and severity of gastroesophageal reflux disease according to the Los Angeles classification. Medicine, 2019. 98(19): p. e15543-e15543., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31083209, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6531043/, die Infektion mit Helicobacer plyori scheint das Risiko zu reduzieren * Scida, S., Russo, M., Miraglia, C., Leandro, G., Franzoni, L., Meschi, T., et.al. Relationship between Helicobacter pylori infection and GERD. Acta Biomed, 2018. 89(8-s): p. 40-43.

GERD beeinflusst die Lebensqualität negativ, die Prävalenz und dauerhafte Notwendigkeit einer Therapie verbraucht hohe finanzielle und personelle Ressourcen im Gesundheitssystem * Becher, A., El-Serag, H., Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2011. 34(6): p. 618-627., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04774.x

Eine populationsbasierte Untersuchung (HUNT-Studie) konnte allerdings zeigen, dass GERD weder eine erhöhte Gesamtmortalität, noch ein erhöhtes Barrett Karzinom Risiko im Vergleich zur Normalpopulation aufweist. Eine Kohorte von 4758 GERD Patienten wurde hierzu im Vergleich zu der Grundgesamtheit von 51.381 Menschen verglichen * Ness-Jensen, E., Gottlieb-Vedi, E., Wahlin, K., Lagergren, J., All-cause and cancer-specific mortality in GORD in a population-based cohort study (the HUNT study). Gut, 2018. 67(2): p. 209-215.

Literatur

Hintergrund

Es gibt kein singuläres Verfahren, mit dem allein eine Refluxkrankheit bewiesen bzw. ausgeschlossen werden kann. Dies trifft sowohl für anamnestische Angaben als auch für endoskopisch-histologische oder funktionsdiagnostische Untersuchungen (pH-Metrie oder Impedanz-pH-Metrie) zu. So liegt die Treffsicherheit einer Anamnese durch einen erfahrenen Gastroenterologen nur bei einer Sensitivität von 70 % und einer Spezifität von 67 % liegt, wie die Diamond Studie sehr eindrücklich zeigen konnte * Dent, J., Vakil, N., Jones, R., Bytzer, P., Schoning, U., Halling, K., et.al. Accuracy of the diagnosis of GORD by questionnaire, physicians and a trial of proton pump inhibitor treatment: the Diamond Study. Gut, 2010. 59(6): p. 714-721., http://dx.doi.org/10.1136/gut.2009.200063. Diskrepanzen zwischen der Ausdrucksmöglichkeit von Patienten und die daraus abgeleitete Wahrnehmung und Deutung durch die Ärzte kann dabei eine erhebliche Rolle spielen (Heading).

Dieser fehlende diagnostische Goldstandard hat dazu geführt, Kriterien zu entwickeln, anhand derer eine Refluxkrankheit sehr als wahrscheinlich bzw. als sehr unwahrscheinlich eingestuft werden kann. Naturgemäß besteht auch hier ein beträchtlicher Graubereich, in dem eine klare Zuordnung nicht möglich ist.

Literatur

Wegweisend ist hier der Lyon-Konsens (Tabelle). Diesem liegen sowohl endoskopische als auch funktionsdiagnostische Befunde zugrunde. Die in obiger Tabelle aufgeführten Kriterien für oder gegen Evidenz für das Vorliegen einer GERD sind kürzlich in einer bizentrischen Studie validiert und in der Tabelle ergänzt worden * Rusu, R. I., Fox, M. R., Tucker, E., Zeki, S., Dunn, J. M., Jafari, J., et.al. Validation of the Lyon classification for GORD diagnosis: acid exposure time assessed by prolonged wireless pH monitoring in healthy controls and patients with erosive oesophagitis. Gut, 2021. 70(12): p. 2230-2237.. Dabei hat man gesunde Probanden und auch Patienten mit ERD und NERD mittels kabelloser Langzeit pH Metrie unter PPI Pause untersucht (96 h Messzeit). Die Daten zeigen, dass die mittlere Säureexpositionszeit < 4 % physiologisch zu sein scheint, sie zeigt aber auch, dass die schlüssige Evidenz für GERD eher bei einer Säurexpositionszeit von 7 % liegt; einschränkend muss auf fehlende Normwerte und eine beträchtliche Variabilität von Tag zu Tag bei solchen Langzeit-pH-Messungen hingewiesen werden. Im Gegensatz zur im Lyon Konsensus postulierten sicheren Evidenz für eine GERD erst ab einer LA C Situation zeigen die Daten schon, dass LA B-D die Diagnose GERD unterstützt. Allerdings erfolgte die Validierung des Lyon-Konsensus an einem noch kleinen Kollektiv, insofern sind weitere Studien erforderlich. Ob schließlich anhand manometrischer Befunde die Trennschärfe in der Diagnostik erhöht werden kann, muss gleichfalls bestätigt werden. Dagegen spricht die allgemeine klinische Erfahrung dafür, dass bei Fehlen einer Refluxösophagitis und zugleich ausbleibender Besserung unter einer Therapie mit 2 x 40 mg Esomeprazol (dem derzeit wirksamsten PPI) keine GERD vorliegt.

Für eine Bewertung von endoskopischen und/oder funktionsdiagnostischen Befunden hinsichtlich einer zuverlässigen Diagnose extraösophagealer Manifestationen der GERD gibt es derzeit keine validen diagnostischen Kriterien.

Literatur

Hintergrund

Aufgrund guter Therapieergebnisse bei einigen Refluxpatienten lag es nahe, aus dem symptomatischen Ansprechen auf eine PPI-Therapie auch diagnostische Schlussfolgerungen zu ziehen. Allerdings zeigten 69 % der Patienten mit ERD, 49 % mit ERD und immerhin 35 % ohne pH-metrische oder endoskopische Evidenz für das Vorliegen einer GERD ein symptomatisches Ansprechen auf eine PPI Therapie * Bytzer, Peter, Jones, Roger, Vakil, Nimish, Junghard, Ola, Lind, Tore, Wernersson, Börje, et.al. Limited Ability of the Proton-Pump Inhibitor Test to Identify Patients With Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2012. 10(12): p. 1360-1366., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2012.06.030. Sensitivität und Spezifität des „PPI-Tests“ bei typischen Symptomen liegen bei 71 bzw. 44 %. Der PPI Test ist insofern eine ungeeignete diagnostische Methode, da er eine niedrige Sensitivität für ERD/NERD aufweist und ebenfalls eine mit 60 % zu niedrige Spezifität und deshalb auch bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie anspricht * Sifrim, D., Zerbib, F., Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors. Gut, 2012. 61(9): p. 1340-54..

Arbeiten mit pH Metrie und Impedanzmessung haben gezeigt, dass nur die Hälfte der tatsächlichen Refluxepisoden mit der alleinigen pH Metrie erfasst wurden * Sifrim, D., Silny, J., Holloway, R. H., Janssens, J. J., Patterns of gas and liquid reflux during transient lower oesophageal sphincter relaxation: a study using intraluminal electrical impedance. Gut, 1999. 44(1): p. 47-54., http://dx.doi.org/10.1136/gut.44.1.47. Weitere Daten machen deutlich, dass 28 % aller Reflux assoziierten Symptome durch nicht-sauren Reflux bedingt sind. Somit korreliert verständlicherweise die PPI Antwort bei refluxtypischen Symptomen nur dann, wenn die Ursache tatsächlich saurer Reflux ist * Boeckxstaens, G. E., Smout, A., Systematic review: role of acid, weakly acidic and weakly alkaline reflux in gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2010. 32(3): p. 334-343., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04358.x. Dies begründet einmal mehr die Unbrauchbarkeit des PPI-Tests.

Literatur

Hintergrund

In einer multizentrischen Studie an Patienten mit typischen Refluxsymptomen, die eine probatorische PPI Therapie mit Esomeprazol mit einer primären Endoskopie verglich, waren beide Vorgehensweisen gleich effektiv. Die primär medikamentöse Therapie war kosteneffektiver und sparte 86-90 % der Endoskopien ein * Giannini, Edoardo G., Zentilin, Patrizia, Dulbecco, Pietro, Vigneri, Sergio, Scarlata, Pamela, Savarino, Vincenzo, Management Strategy for Patients With Gastroesophageal Reflux Disease: A Comparison Between Empirical Treatment With Esomeprazole and Endoscopy-Oriented Treatment. The American Journal of Gastroenterology, 2008. 103(2): p. 267-275., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01659.x.

Bei GERD Patienten sind 70 % der Endoskopien unauffällig * Gerson, Lauren B., Diagnostic Yield of Upper Endoscopy in Treated GERD Patients. Gastroenterology, 2010. 139(4): p. 1408-1409., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2010.08.034. Sind die Patienten vorbehandelt zum Zeitpunkt der Indexendoskopie, so reduziert sich dieser Anteil an Endoskopien mit Mukosaläsionen auf 10 % * Poh, Choo Hean, Gasiorowska, Anita, Navarro-Rodriguez, Tomas, Willis, Marcia R., Hargadon, Deborah, Noelck, North, et.al. Upper GI tract findings in patients with heartburn in whom proton pump inhibitor treatment failed versus those not receiving antireflux treatment. Gastrointestinal Endoscopy, 2010. 71(1): p. 28-34., http://dx.doi.org/10.1016/j.gie.2009.08.024. Somit wird das Management der Erkrankung in den wenigsten Fällen verändert. Ein Übersehen von relevanten anderen Befunden ist selten: bei 73.335 Patienten mit Verdacht auf eine unkomplizierte Refluxkrankheit wurden in 0,1 % dieser Untersuchungen ösophageale Tumoren, in 0,1 % gastrale Tumoren, in 2,8 % Strikturen und in 2 % eine höhergradige Ösophagitis gefunden. 5,6 % der Untersuchten wiesen einen Barrett Ösophagus auf * Lin, Emery C., Holub, Jennifer, Lieberman, David, Hur, Chin, Low Prevalence of Suspected Barrett’s Esophagus in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease Without Alarm Symptoms. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2019. 17(5): p. 857-863., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2018.08.066.

Wenn daher bei Fehlen von Alarmsymptomen viel für eine primäre Therapie spricht, so liefert die Endoskopie vor Einleitung einer Therapie naturgemäß einige prognostisch wichtige Informationen (z. B. höhergradige Refluxösophagitiden). Zudem kann die Endoskopie zu einer Beruhigung von verängstigten Patienten beitragen, wie Studien an Patienten mit funktioneller Dyspepsie gezeigt haben * García-Altés, A., Rota, R., Barenys, M., Abad, A., Moreno, V., Pons, J. M., et.al. Cost-effectiveness of a 'score and scope' strategy for the management of dyspepsia. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005. 17(7): p. 709-19.. Insofern sollte bei Patientenwunsch (oder unsicherer Zuordnung der Symptomatik) großzügig die Indikation zur Endoskopie gestellt werden.

Literatur

Hintergrund

Bei Vorliegen von Alarmsymptomen ist stets eine sofortige Endoskopie indiziert. Zu den Alarmsymptomen gehören:

• Dysphagie
• Odynophagie
• Hinweise für eine gastrointestinale Blutung (inklusive Eisenmangelanämie)
• Anorexie
• Ungewollter Gewichtsverlust
• Rezidivierendes Erbrechen
• Familiäre Anamnese für Gastrointestinale Tumoren

Auch bei primär als GERD Symptome gedeuteten Symptomen, die unter einer PPI Therapie keine Besserung zeigen, ist obligat die Indikation zur ÖGD gegeben. Diese verfolgt dabei das Ziel, ggf. prognostisch wichtige Differenzialdiagnosen (z. B. eosinophile Ösophagitis, Achalasie) zu finden, zum anderen Komplikationen der GERD (peptische Stenose, Barrett Ösophagus, Barrettkarzinom) zu diagnostizieren. Die Notwendigkeit einer endoskopischen Abklärung von therapierefraktären Patienten wird untermauert durch die Tatsache, dass in 49 % relevante Befunde erhoben werden * Poh, Choo Hean, Gasiorowska, Anita, Navarro-Rodriguez, Tomas, Willis, Marcia R., Hargadon, Deborah, Noelck, North, et.al. Upper GI tract findings in patients with heartburn in whom proton pump inhibitor treatment failed versus those not receiving antireflux treatment. Gastrointestinal Endoscopy, 2010. 71(1): p. 28-34., http://dx.doi.org/10.1016/j.gie.2009.08.024.

Literatur

Hintergrund

Risikofaktoren für das Vorliegen eines Barrett-Ösophagus sind gut definiert. Eine Metaanalyse von 20 Studien und insgesamt 74943 Patienten mit Barrett-Ösophagus identifizierte das Alter, männliches Geschlecht, Nikotinabusus, zentrale Adipositas und die Länge des Barrett-Ösophagus als Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines Adeno-Karzinoms * Krishnamoorthi, Rajesh, Singh, Siddharth, Ragunathan, Karthik, Visrodia, Kavel, Wang, Kenneth K., Katzka, David A., et.al. Factors Associated With Progression of Barrett’s Esophagus: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2018. 16(7): p. 1046-1055.e8., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2017.11.044. Dennoch ist ein Barrett-Ösophagus nur in 5 % der Fälle mit einem Barrettkarzinom zuvor diagnostiziert worden * Codipilly, Don Chamil, Chandar, Apoorva Krishna, Singh, Siddharth, Wani, Sachin, Shaheen, Nicholas J., Inadomi, John M., et.al. The Effect of Endoscopic Surveillance in Patients With Barrett's Esophagus: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology, 2018. 154(8): p. 2068-2086.e5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29458154, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5985204/.

Um dieses Defizit zu minimieren, ist eine „once-in-a-life-time“-Endoskopie bei chronischen Refluxpatienten sinnvoll, um auf diesem Wege einen Barrett-Ösophagus aufzudecken bzw. auszuschließen. Dabei gilt das Hauptaugenmerk besonders denjenigen Patienten, die bereits Dysplasien aufweisen. Für eine anhand der Symptomatik getroffenen Selektion zur endoskopischen Abklärung gibt es keine Evidenz, da 40 % der Karzinompatienten keine hohe Symptomlast aufweisen * Sawas, T., Killcoyne, S., Iyer, P. G., Wang, K. K., Smyrk, T. C., Kisiel, J. B., et.al. Identification of Prognostic Phenotypes of Esophageal Adenocarcinoma in 2 Independent Cohorts. Gastroenterology, 2018. 155(6): p. 1720-1728.e4.. Systematische Screeningprogramme erscheinen sinnvoll, da nach einer systematischen Analyse retrospektiver Fallkontrollstudien die Diagnose dysplastischer/maligner Veränderungen im Barrett-Ösophagus dadurch früher gestellt werden kann und die Mortalität sinkt * Codipilly, Don Chamil, Chandar, Apoorva Krishna, Singh, Siddharth, Wani, Sachin, Shaheen, Nicholas J., Inadomi, John M., et.al. The Effect of Endoscopic Surveillance in Patients With Barrett's Esophagus: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology, 2018. 154(8): p. 2068-2086.e5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29458154, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5985204/. Ein generelles populationsbasiertes Screening kann dennoch aufgrund der fehlenden Daten nicht empfohlen werden * Bennett, Cathy, Moayyedi, Paul, Corley, Douglas A., DeCaestecker, John, Falck-Ytter, Yngve, Falk, Gary, et.al. BOB CAT: A Large-Scale Review and Delphi Consensus for Management of Barrett's Esophagus With No Dysplasia, Indefinite for, or Low-Grade Dysplasia. The American journal of gastroenterology, 2015. 110(5): p. 662-683., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25869390, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4436697/.

Literatur

Hintergrund

Zwar ist eine niedriggradige Refluxösophagitis wie eine Ösophagitis vom LA Grad A * Gerson, Lauren B., Diagnostic Yield of Upper Endoscopy in Treated GERD Patients. Gastroenterology, 2010. 139(4): p. 1408-1409., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2010.08.034* Poh, Choo Hean, Gasiorowska, Anita, Navarro-Rodriguez, Tomas, Willis, Marcia R., Hargadon, Deborah, Noelck, North, et.al. Upper GI tract findings in patients with heartburn in whom proton pump inhibitor treatment failed versus those not receiving antireflux treatment. Gastrointestinal Endoscopy, 2010. 71(1): p. 28-34., http://dx.doi.org/10.1016/j.gie.2009.08.024 häufig ein Zufallsbefund und daher nicht beweisend für das Vorlegen einer Refluxkrankheit, jedoch spricht dies in Kombination mit typischen Refluxbeschwerden klar für die Diagnose. Während der Lyon Consensus * Gyawali, C. P., Kahrilas, P. J., Savarino, E., Zerbib, F., Mion, F., Smout, Ajpm, et.al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut, 2018. 67(7): p. 1351-1362., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29437910 eine Refluxösophagitis LA C und D Ösophagitis als konklusiv für das Vorliegen einer GERD definiert, besteht in der Regel bei typischen Refluxbeschwerden und einem LA Grad B kaum Zweifel an der Diagnose * Rusu, R. I., Fox, M. R., Tucker, E., Zeki, S., Dunn, J. M., Jafari, J., et.al. Validation of the Lyon classification for GORD diagnosis: acid exposure time assessed by prolonged wireless pH monitoring in healthy controls and patients with erosive oesophagitis. Gut, 2021. 70(12): p. 2230-2237.. Ergänzende Untersuchungen (z. B. eine Impedanz-pH-Metrie) sind damit verzichtbar.

Literatur

Hintergrund

Im Gegensatz zu anderen endoskopischen Klassifikationen (Savary-Miller, MUSE) ist die Los Angeles Klassifikation * Lundell, L. R., Dent, J., Bennett, J. R., Blum, A. L., Armstrong, D., Galmiche, J. P., et.al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut, 1999. 45(2): p. 172-80. inzwischen substantiell validiert und soll in der Graduierung von ösophagealen Läsionen heute angewandt werden. Sie korreliert mit Ergebnissen funktionsdiagnostischer Untersuchungen * Lundell, L. R., Dent, J., Bennett, J. R., Blum, A. L., Armstrong, D., Galmiche, J. P., et.al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut, 1999. 45(2): p. 172-80., und daher bezieht sich auch der Lyon-Konsens auf diese Klassifikation * Gyawali, C. P., Kahrilas, P. J., Savarino, E., Zerbib, F., Mion, F., Smout, Ajpm, et.al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut, 2018. 67(7): p. 1351-1362., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29437910. Daher sollten andere Klassifikationen nicht mehr benutzt werden.

Literatur

Hintergrund

Als histologische Kennzeichen für eine Schädigung der Ösophagusmukosa durch pathologischen Reflux wurden Basalzellhyperplasie, Papillenelongation, intraepitheliale eosinophile, neutrophile und mononukleäre Zellen, Nekrosen, Erosionen, abgeheilte Erosionen und Verbreiterung der Interzellularspalten identifiziert * Ismail-Beigi, Farhad, Horton, Paul F., Pope, Charles E., Histological Consequences of Gastroesophageal Reflux in Man. Gastroenterology, 1970. 58(2): p. 163-174., http://dx.doi.org/10.1016/s0016-5085(70)80004-x, * Fiocca, Roberto, Mastracci, Luca, Milione, Massimo, Parente, Paola, Savarino, Vincenzo, Microscopic esophagitis and Barrett's esophagus: The histology report. Digestive and Liver Disease, 2011. 43: p. S319-S330., http://dx.doi.org/10.1016/s1590-8658(11)60588-4, von denen einige zu endoskopisch sichtbaren Läsionen führen. Histologische Kriterien haben sich in weiteren Studien als nicht immer reproduzierbar erwiesen * Seefeld, U., Krejs, G. J., Siebenmann, R. E., Blum, A. L., Esophageal histology in gastroesophageal reflux. The American Journal of Digestive Diseases, 1977. 22(11): p. 956-964., http://dx.doi.org/10.1007/bf01076193, da keines der Kennzeichen pathognomonisch ist. In kontrollierten Serien mittels konventioneller Zangenbiopsien und unter Verblindung des Befundenden konnten Patienten mit gesicherter NERD von Nichtrefluxpatienten nicht zweifelsfrei unterschieden werden * Collins, J. S. A., Watt, P. C. H., Hamilton, P. W., Collins, B. J., Sloan, J. M., Elliott, H., et.al. Assessment of oesophagitis by histology and morphometry. Histopathology, 1989. 14(4): p. 381-389., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2559.1989.tb02166.x. Einzig bei einem aufwendigem strukturiertem histopathologischem Protokoll kann die Biopsie evtl. zur Diagnostik beitragen * Savarino, E., Zentilin, P., Mastracci, L., Dulbecco, P., Marabotto, E., Gemignani, L., et.al. Microscopic esophagitis distinguishes patients with non-erosive reflux disease from those with functional heartburn. J Gastroenterol, 2013. 48(4): p. 473-82.* Kandulski, A., Jechorek, D., Caro, C., Weigt, J., Wex, T., Mönkemüller, K., et.al. Histomorphological differentiation of non-erosive reflux disease and functional heartburn in patients with PPI-refractory heartburn. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2013. 38(6): p. 643-651., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12428. Die Aussagekraft der Histologie zur Diagnose einer eosinophilen Ösophagitis ist davon unberührt.

Literatur

Hintergrund

Eine eosinophile Ösophagitis (EoE) kann sich allein unter dem klinischen Bild mit Sodbrennen manifestieren * Prasad, G. A., Alexander, J. A., Schleck, C. D., Zinsmeister, A. R., Smyrk, T. C., Elias, R. M., et.al. Epidemiology of eosinophilic esophagitis over three decades in Olmsted County, Minnesota. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(10): p. 1055-61.. Insofern muss die EoE in der Differrentialdiagnose der Refluxkrankheit stets berücksichtigt werden, und dies gilt insbesondere für therapierefraktäre Fälle. Da auch in Kenntnis subtiler Veränderungen (EREFS-Klassifikation) durchaus typische morphologische Veränderungen für eine EoE fehlen können, soll bei therapierefraktären Fällen stets eine bioptische Diagnostik erfolgen. Entsprechend ist mit einer ausreichenden Zahl von Biopsien in unterschiedlichen Höhen einschließlich des proximalen Ösophagus zu verfahren.

Literatur

Hintergrund

In der Abklärung therapierefraktärer Beschwerden kommt es im Einzelfall darauf an, welche Fragestellung der Untersuchung zugrunde liegt: geht es um eine grundsätzliche Klärung des (auch säureinduzierten) Refluxes oder um eine Klärung des Therapieeffektes unter laufender PPI-Therapie.

Für eine Messung unter PPI-Therapie spricht, dass bei bis zu 35 % der Patienten mit persistierenden Refluxbeschwerden unter PPI sich eine unzureichende Suppression sauren (pH< 4) gastroösophagealen Refluxes findet * Mackalski, B. A., Ilnyckyj, A., Esophageal pH testing in patients refractory to proton pump inhibitor therapy. Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie, 2008. 22(3): p. 249-252., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18354753, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2662199/* Bautista, Jimmy M., Wong, Wai-man, Pulliam, Gloria, Esquivel, Romeo F., Fass, Ronnie, The Value of Ambulatory 24 hr Esophageal pH Monitoring in Clinical Practice in Patients Who Were Referred with Persistent Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)-Related Symptoms While on Standard Dose Anti-Reflux Medications. Digestive Diseases and Sciences, 2005. 50(10): p. 1909-1915., http://dx.doi.org/10.1007/s10620-005-2960-7. Diese Patienten können mittels Impedanz-pH-Metrie unter PPI-Therapie diagnostiziert werden. Häufiger liegt jedoch die Ursache persistierender Beschwerden in der fehlenden Unterdrückung eines schwach-sauren (pH zwischen 4 und 7) bzw. eines nicht sauren Volumenrefluxes * Becker, V., Bajbouj, M., Waller, K., Schmid, R. M., Meining, A., Clinical trial: persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard therapy with proton pump inhibitors - a follow-up study of intraluminal-impedance guided therapy. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2007. 26(10): p. 1355-1360., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03529.x* Pritchett, Jason M., Aslam, Muhammad, Slaughter, James C., Ness, Reid M., Garrett, C. Gaelyn, Vaezi, Michael F., Efficacy of Esophageal Impedance/pH Monitoring in Patients With Refractory Gastroesophageal Reflux Disease, on and off Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2009. 7(7): p. 743-748., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2009.02.022. Bei Patienten mit therapierefraktären Beschwerden kann dadurch eine 24-stündige Impedanz-pH-Metrie unter PPI zur Indikationsstellung einer Dosiseskalation, aber auch Deeskalation genutzt werden * Bajbouj, Monther, Becker, Valentin, Phillip, Veit, Wilhelm, Dirk, Schmid, Roland M., Meining, Alexander, High-Dose Esomeprazole for Treatment of Symptomatic Refractory Gastroesophageal Reflux Disease – A Prospective pH-Metry/Impedance-Controlled Study. Digestion, 2009. 80(2): p. 112-118., http://dx.doi.org/10.1159/000221146. Weiterhin gelingt mittels der Impedanz-pH-Metrie-Messung die Abgrenzung von Patienten mit hypersensitivem Ösophagus (normale Säureexposition, aber positive Symptomassoziation) oder mit funktionellen Sodbrennen (normale Säureexposition, fehlende Symptomassoziation) * Roman, S., Gyawali, C. P., Savarino, E., Yadlapati, R., Zerbib, F., Wu, J., et.al. Ambulatory reflux monitoring for diagnosis of gastro-esophageal reflux disease: Update of the Porto consensus and recommendations from an international consensus group. Neurogastroenterology & Motility, 2017. 29(10): p. e13067., http://dx.doi.org/10.1111/nmo.13067. So hatten Patienten mit hypersensitivem Ösophagus einen höheren Anteil von schwachen saurem („weakly acidic reflux“) Reflux und an proximalen Refluxepisoden * Kline, M., Ewing, M., Simpson, N., Laine, L., The Utility of Intraluminal Impedance in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease–Like Symptoms But Normal Endoscopy and 24-Hour pH Testing. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2008. 6(8): p. 880-885., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2008.01.016* Savarino, Edoardo, Zentilin, Patrizia, Tutuian, Radu, Pohl, Daniel, Gemignani, Lorenzo, Malesci, Alberto, et.al. Impedance-pH reflux patterns can differentiate non-erosive reflux disease from functional heartburn patients. Journal of Gastroenterology, 2011. 47(2): p. 159-168., http://dx.doi.org/10.1007/s00535-011-0480-0. Saurer Reflux (Anzahl der Episoden, Volumen) und verminderte Säure-Clearance waren v. a. mit erosiven Veränderungen verbunden, während schwach-saure Refluxepisoden weniger mit erosiven Veränderungen denn mit der Symptomentstehung bei NERD-Patienten verbunden waren * Savarino, Edoardo, Tutuian, Radu, Zentilin, Patrizia, Dulbecco, Pietro, Pohl, Daniel, Marabotto, Elisa, et.al. Characteristics of Reflux Episodes and Symptom Association in Patients With Erosive Esophagitis and Nonerosive Reflux Disease: Study Using Combined Impedance–pH Off Therapy. American Journal of Gastroenterology, 2010. 105(5): p. 1053-1061., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2009.670. Bei Patienten, bei denen mittels Impedanz-pH Metrie ein hypersensitiver Ösophagus festgestellt werden konnte, können einer anderen, wesentlich wirksameren Therapie als mit PPI zugeführt werden * Viazis, Nikos, Keyoglou, Anastasia, Kanellopoulos, Alexandros K., Karamanolis, George, Vlachogiannakos, John, Triantafyllou, Konstantinos, et.al. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors for the Treatment of Hypersensitive Esophagus: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. American Journal of Gastroenterology, 2012. 107(11): p. 1662-1667., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2011.179. Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI – in dieser Studie Fluoxetin) sind bei Hypersensitivität wirksamer als PPI in der Symptomreduktion im Gegensatz zu Patienten mit persistierend erhöhtem saurem Reflux * Ostovaneh, M. R., Saeidi, B., Hajifathalian, K., Farrokhi-Khajeh-Pasha, Y., Fotouhi, A., Mirbagheri, S. S., et.al. Comparing omeprazole with fluoxetine for treatment of patients with heartburn and normal endoscopy who failed once daily proton pump inhibitors: Double-blind placebo-controlled trial. Neurogastroenterology & Motility, 2014. 26(5): p. 670-678., http://dx.doi.org/10.1111/nmo.12313.

Bei manchen Fragestellungen geht es jedoch um den grundsätzlichen Nachweis eines pathologischen sauren Refluxes, z. B. in der präoperativen Abklärung. In diesen Fällen ist eine Impedanz-pH-Metrie ohne PPI indiziert.

Literatur

Hintergrund

Der Stellenwert der heute nur noch als hochauflösende (HR-) Ösophagusmanometrie akzeptierten Diagnostik ist bis dato nur unzureichend definiert. Es steht außer Zweifel, dass vor einem Antireflux-Eingriff die Manometrie obligat drchgeführt werden soll. Erbringt die Impedanz-pH-Metrie kein konklusives Ergebnis, kann die Manometrie eine zusätzliche Information liefern (z. B. durch Aufdeckung von hypomotilen Störungen der Ösopgagsumotorik) * Keller, J., Fox, M. R., Allescher, H. D., Frieling, T., Fuchs, K. H., Goebel-Stengel, M., et.al. [Interpretation und performance of high-resolution esophageal manometry: Recommendations of the German Association of Neurogastroenterology and Motility (DGNM) and the German Association of Gastroenterology, Digestive and Metabolic Diseases (DGVS)]. Z Gastroenterol, 2018. 56(11): p. 1378-1408.* Pehl, C., Keller, J., Allescher, H. D., Feussner, H., Frieling, T., Goebel-Stengel, M., et.al. [Diagnosis of oesophageal reflux by PH, impedance, and bilirubin measurement: recommendations of the German Society of Neurogastroenterology and of the working group for neurogastroenterology of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases]. Z Gastroenterol, 2012. 50(12): p. 1310-32.. Auch bei PPI-refraktärem Sodbrennen und inkonklusiven Befunden in der Endoskopie und pH-Metrie-Impedanz-Messung hat die HR-Ösophagusmanometrie einen diagnostischen Stellenwert. Yadlapati * Yadlapati, R., High-resolution esophageal manometry: interpretation in clinical practice. Curr Opin Gastroenterol, 2017. 33(4): p. 301-309. konnte zeigen, dass eine prolongierte HR-Manometrie über 90 Minuten nach einer „refluxogenen“ Mahlzeit bei 42 % der Patienten ein supragastrisches Aufstoßen und bei 20 % der Patienten ein Ruminations-Syndrom als Ursache der Beschwerden detektierte. Zum Nachweis dieser Diagnosen eignet sich dabei insbesondere die Kombination der HR-Druckmessung mit einer Impedanz-Messung.

Literatur

Hintergrund

Globusgefühl, Räusperzwang, Heiserkeit und trockener Hustenreiz sind sehr belastende Symptome, die oft fälschlich ursächlich der Refluxkrankheit zugeordnet werden. Diese Symptome gehen mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität einher und gleichzeitig sind die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten eingeschränkt * Richter, J. E., Review article: extraoesophageal manifestations of gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(s1): p. 70-80., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02613.x. Laryngopharyngealer Reflux als Variante des extraösophagealen Refluxes werden häufig Ursache solcher Symptome angeschuldigt, allerdings findet sich kein ausreichender pathophysiologischer Beleg für eine solche Refluxfolge, und auch Therapiestudien mit hochdosierten PPI zeigen keine klaren Ergebnisse * Yadlapati, Rena, Pandolfino, John E., Lidder, Alcina K., Shabeeb, Nadine, Jaiyeola, Diana-Marie, Adkins, Christopher, et.al. Oropharyngeal pH Testing Does Not Predict Response to Proton Pump Inhibitor Therapy in Patients with Laryngeal Symptoms. The American journal of gastroenterology, 2016. 111(11): p. 1517-1524., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27091320, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5071144/.

Der Restech pH Katheter soll als nasopharyngeales Messystem pH in flüssigen und aerosolartigen Refluaten messen. Es gibt keine eindeutigen Hinweise, dass die gemessenen Daten eines sauren oder alkalischen Refluxes pathophysiologisch für die Beschwerden verantwortlich sind. Ob dies auch für Patienten gilt, die in der 24h-Impedanz-pH-Messung (sollte einheitlich im gesamten Manuskript zur Anwendung kommen) klare Evidenz für GERD zeigen ist noch unklar. Das Restech Verfahren ist zudem nicht prädiktiv hinsichtlich des Erfolges der probatorischen PPI Therapie oder gar eines operativen Verfahrens bei konklusiver GERD.

Literatur

Hintergrund

Gastroösophagealer Reflux kann bei einer Single- und Doppelkontrastuntersuchung der Speiseröhre bzw. von Speiseröhre und Magen nachgewiesen werden * Levine, Marc S., Rubesin, Stephen E., Diseases of the Esophagus: Diagnosis with Esophagography. Radiology, 2005. 237(2): p. 414-427., http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2372050199* Baker, Mark E., Rice, Thomas W., Radiologic Evaluation of the Esophagus: Methods and Value in Motility Disorders and GERD. Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2001. 13(3): p. 201-225., http://dx.doi.org/10.1053/stcs.2001.26581* Ott, D. J., Gastroesophageal reflux: what is the role of barium studies?. American Journal of Roentgenology, 1994. 162(3): p. 627-629., http://dx.doi.org/10.2214/ajr.162.3.8109510. Aufgrund von spontanem physiologischem Reflux während der Untersuchung liegt die Sensitivität der radiologischen Verfahren aber nur bei etwa 35 % im Vergleich zur pH-Metrie * Sellar, R. J., de Caestecker, J. S., Heading, R. C., Barium radiology: A sensitive test for gastro-oesophageal reflux. Clinical Radiology, 1987. 38(3): p. 303-307., http://dx.doi.org/10.1016/s0009-9260(87)80077-6. Diese Sensitivität kann durch zusätzliche Provokation wie Husten, Valsalva-Manöver, Lagerung (z.B. Schrägrechtsdrehung in Rückenlage) sowie den sog. Wet Siphon-Test auf bis zu 70-80 % gesteigert werden * Johnston, B. T., Troshinsky, M. B., Castell, J. A., Castell, D. O., Comparison of barium radiology with esophageal pH monitoring in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol, 1996. 91(6): p. 1181-5.* Thompson, J. K., Koehler, R. E., Richter, J. E., Detection of gastroesophageal reflux: value of barium studies compared with 24-hr pH monitoring. American Journal of Roentgenology, 1994. 162(3): p. 621-626., http://dx.doi.org/10.2214/ajr.162.3.8109509. Die Zunahme der Sensitivität durch die Provokationsmanöver wird jedoch erkauft durch eine Abnahme der Spezifität, die maximal noch 74 % erreicht. Allenfalls für eine chirurgische prä- und postoperative morphologische Beurteilung bei Anti-Refluxchirurgie können radiologische Untersuchungen sinnvoll sein.

Nuklearmedizin

Eine Ösophagusszintigrafie mit den nicht resorbierbaren Radiopharmaka 99mTc-Zinnkolloid, 99mTc-Schwefelkolloid oder 99mTc-Diäthylen-Triamin-Pentaessigsäure (DTPA) ist zur Diagnose von Ösophagusmotilitätsstörungen etabliert * Mariani, G., Boni, G., Barreca, M., Bellini, M., Fattori, B., AlSharif, A., et.al. Radionuclide gastroesophageal motor studies. J Nucl Med, 2004. 45(6): p. 1004-28., kann aber auch zur Diagnose von (postprandialem) Reflux verwendet werden * Shay, Steven S., Eggli, Douglas, Johnson, Lawrence F., Simultaneous esophageal pH monitoring and scintigraphy during the postprandial period in patients with severe reflux esophagitis. Digestive Diseases and Sciences, 1991. 36(5): p. 558-564., http://dx.doi.org/10.1007/bf01297019* Orenstein, S. R., Klein, H. A., Rosenthal, M. S., Scintigraphy versus pH probe for quantification of pediatric gastroesophageal reflux: a study using concurrent multiplexed data and acid feedings. J Nucl Med, 1993. 34(8): p. 1228-34.* Tolia, V., Kuhns, L., Kauffman, R. E., Comparison of simultaneous esophageal pH monitoring and scintigraphy in infants with gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol, 1993. 88(5): p. 661-4.* Shay, S. S., Abreu, S. H., Tsuchida, A., Scintigraphy in gastroesophageal reflux disease: a comparison to endoscopy, LESp, and 24-h pH score, as well as to simultaneous pH monitoring. Am J Gastroenterol, 1992. 87(9): p. 1094-101.* Vandenplas, Y., Derde, M. P., Piepsz, A., Evaluation of Reflux Episodes During Simultaneous Esophageal pH Monitoring and Gastroesophageal Reflux Scintigraphy in Children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1992. 14(3): p. 256-260., http://dx.doi.org/10.1097/00005176-199204000-00003. Im Vergleich zu den Ergebnissen der 24 Stunden-pH-Metrie werden für die Ösophagus-Szintigrafie Sensitivitäten von 48-90 % und Spezifitäten von 76-100 % berichtet * Seibert, J. J., Byrne, W. J., Euler, A. R., Latture, T., Leach, M., Campbell, M., Gastroesophageal reflux--the acid test: scintigraphy or the pH probe?. American Journal of Roentgenology, 1983. 140(6): p. 1087-1090., http://dx.doi.org/10.2214/ajr.140.6.1087* Isaacs, P. E., Martins, J. C., Edwards, S., Fagg, N. L., Maisey, M. N., Sladen, G. E., Assessment of gastro-esophageal reflux disease: comparison of reflux scintigraphy with endoscopy biopsy and esophageal pH monitoring. Hepatogastroenterology, 1990. 37(2): p. 198-200.* Özcan, Z., Özcan, Coşkun, Erinç, Rüya, Dirlik, Ayşegül, Mutaf, Oktay, Scintigraphy in the detection of gastro-oesophageal reflux in children with caustic oesophageal burns: a comparative study with radiography and 24-h pH monitoring. Pediatric Radiology, 2001. 31(10): p. 737-741., http://dx.doi.org/10.1007/s002470100518* Kjellén, G., Brudin, L., Håkansson, H. O., Is scintigraphy of value in the diagnosis of gastrooesophageal reflux disease?. Scand J Gastroenterol, 1991. 26(4): p. 425-30.* Heyman, Sydney, Kirkpatrick, John A., Winter, Harland S., Treves, S., An Improved Radionuclide Method for the Diagnosis of Gastroesophageal Reflux and Aspiration in Children (Milk Scan). Radiology, 1979. 131(2): p. 479-482., http://dx.doi.org/10.1148/131.2.479. Der Vorteil der Ösophagus-Szintigrafie liegt in der fehlenden Invasivität. Gegenüber der radiologischen Refluxdiagnostik zeichnet sich die Ösophagus-Szintigrafie durch deutlich geringere Strahlenbelastung, Quantifizierbarkeit des Refluxes sowie durch bessere Sensitivität und Spezifität aus * Özcan, Z., Özcan, Coşkun, Erinç, Rüya, Dirlik, Ayşegül, Mutaf, Oktay, Scintigraphy in the detection of gastro-oesophageal reflux in children with caustic oesophageal burns: a comparative study with radiography and 24-h pH monitoring. Pediatric Radiology, 2001. 31(10): p. 737-741., http://dx.doi.org/10.1007/s002470100518. Durch Spätaufnahmen kann szintigraphisch zudem nach pulmonaler Aspiration gefahndet werden * Heyman, Sydney, Kirkpatrick, John A., Winter, Harland S., Treves, S., An Improved Radionuclide Method for the Diagnosis of Gastroesophageal Reflux and Aspiration in Children (Milk Scan). Radiology, 1979. 131(2): p. 479-482., http://dx.doi.org/10.1148/131.2.479. Neuere Untersuchungen mit der digitalen Reflux Szintigraphie scheinen Potenzial zu haben bei der Diagnostik des laryngopharyngealen Refluxes. Hier gibt es Korrelationsstudien mit der  24 h Impedanz pH Metrie, die zeigen, dass diese Methode deutlich sensitiver ist als die Impedanzmessung.

Literatur

Definitionen

Akuttherapie: jede Behandlung bei Erstdiagnose / Erstvorstellung bzw. bei Exazerbation einer bekannten GERD

Langzeittherapie: jede Behandlung nach Abschluss der Akuttherapie

• Kontinuierliche Langzeittherapie: regelmäßige Einnahme eines Medikamentes (z.B. auch Einnahme jeden 2. Tag)
• Intermittierende Therapie: Wiederholung einer Akuttherapie (s.d.) bei Bedarf
• Bedarfstherapie („on demand“): Einnahme eines Medikamentes nur bei Auftreten von Symptomen oder bei / vor Situationen, die typischerweise Symptome hervorrufen, mit Begrenzung der Höchstmenge des Medikamentes pro Tag (z.B. max. 1x pro Tag)

Therapieziele

Symptomkontrolle
Refluxsymptome, die als belästigend empfunden werden, sind bei der weit überwiegenden Mehrzahl der Patienten Anlass für die ärztliche Konsultation. Dementsprechend ist eine zufrieden stellende Kontrolle der Symptome unabhängig von der Art der Manifestation ein wichtiges Therapieziel bei Patienten mit GERD * Dent, J., Brun, J., Fendrick, A. M., Fennerty, M. B., Janssens, J., Kahrilas, P. J., et.al. An evidence-based appraisal of reflux disease management --- the Genval Workshop Report. Gut, 1999. 44(Supplement 2): p. S1-S16., http://dx.doi.org/10.1136/gut.44.2008.s1* Koop, H., Schepp, W., Müller-Lissner, S., Madisch, A., Micklefield, G., Messmann, H., et.al. Gastroösophageale Refluxkrankheit - Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol, 2005. 43(02): p. 163-164.. Unzureichendes symptomatisches Ansprechen ist mit einer reduzierten Lebensqualität in physischer und psychischer Hinsicht assoziiert * Becher, A., El-Serag, H., Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2011. 34(6): p. 618-627., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04774.x. Eine vollständige Symptomfreiheit wird oftmals, insbesondere in der klinischen Praxis außerhalb von Studien, nicht erreicht * Bytzer, Peter, What Makes Individuals With Gastroesophageal Reflux Disease Dissatisfied With Their Treatment?. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2009. 7(8): p. 816-822., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2009.03.006. Es gibt nur wenige Daten zur Frage, wann aus Patientensicht bei Restsymptomen eine zufriedenstellende Symptomkontrolle vorliegt. In einer post hoc Analyse von Therapiestudien waren Patienten mit NERD dann zufrieden, wenn leichte Refluxbeschwerden nicht häufiger als einmal pro Woche auftraten * Junghard, O., Carlsson, R., Lind, T., Sufficient control of heartburn in endoscopy‐negative gastro‐oesophageal reflux disease trials. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2003. 38(12): p. 1197-1199., http://dx.doi.org/10.1080/00365520310004920. Es muss in dieser Frage berücksichtigt werden, dass Patienten in psychischer und physischer Hinsicht durchaus unterschiedlich auf eine Refluxkrankheit reagieren bzw. durch eine solche beeinträchtigt werden und hierdurch bedingt durchaus unterschiedliche Anforderungen an das Management bzw. die Therapieziele haben können * King, A., MacDonald, C., Örn, C., Understanding gastro-oesophageal reflux disease: a patient-cluster analysis. International Journal of Clinical Practice, 2008. 62(12): p. 1838-1843., http://dx.doi.org/10.1111/j.1742-1241.2008.01929.x.

Abheilung Refluxösophagitis
Die Abheilung von endoskopisch sichtbaren Refluxläsionen (Erosionen, Ulzerationen, „mucosal breaks“) in der Los Angeles Klassifikation ist im Regelfall primäres Ziel von Therapiestudien. Diese haben gezeigt, dass im Falle einer volldosierten PPI-Therapie über 4 Wochen (Los Angeles A und B) bzw. über 8 Wochen (Los Angeles C und D) Symptomfreiheit ein guter Prädiktor für eine Heilung der ösophagealen Läsionen ist * Castell, Donald O., Kahrilas, Peter J., Richter, Joel E., Vakil, Nimish B., Johnson, David A., Zuckerman, Seth, et.al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. The American Journal of Gastroenterology, 2002. 97(3): p. 575-583., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2002.05532.x* Labenz, J., Armstrong, D., Lauritsen, K., Katelaris, P., Schmidt, S., Schutze, K., et.al. A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 21(6): p. 739-746., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02368.x* Richter, Joel E., Kahrilas, Peter J., Johanson, John, Maton, Paul, Breiter, Jeffrey R., Hwang, Clara, et.al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. The American Journal of Gastroenterology, 2001. 96(3): p. 656-665., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.03600.x. Eine belastbare wissenschaftliche Rationale für die Forderung einer kompletten Abheilung einer Refluxösophagitis und den Erhalt einer endoskopischen Remission (= geheilte Refluxösophagitis) gibt es allerdings nicht. Es ist theoretisch denkbar, dass Patienten mit nicht geheilter Ösophagitis früher rezidivieren. In plazebokontrollierten Studien zur Langzeittherapie der Refluxösophagitis wurden Patienten mit nicht geheilter Ösophagitis am Ende der Akuttherapie ausgeschlossen, sodass sich diese Frage auf der Basis kontrollierter Studien nicht beantworten lässt. Es ist auch denkbar, dass ein weiterbestehender (chronischer) Entzündungsprozess per se das Risiko für eine Karzinomentwicklung erhöht. In einer dänischen, populationsbasierten Kohortenstudie war das Karzinomrisiko für Patienten mit erosiver Ösophagitis größer als das für NERD-Patienten und für die nicht refluxkranke Allgemeinbevölkerung * Erichsen, Rune, Robertson, Douglas, Farkas, Dora K., Pedersen, Lars, Pohl, Heiko, Baron, John A., et.al. Erosive Reflux Disease Increases Risk for Esophageal Adenocarcinoma, Compared With Nonerosive Reflux. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2012. 10(5): p. 475-480.e1., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2011.12.038. Das Karzinomrisiko ist absolut betrachtet allerdings sehr klein. In der dänischen Kohortenstudie entwickelten 37 von 26.194 Patienten mit Refluxösophagitis innerhalb eines mittleren Follow-ups von 7,4 Jahren ein Karzinom entsprechend einem absoluten 10-Jahres-Risiko von 0,24 % * Erichsen, Rune, Robertson, Douglas, Farkas, Dora K., Pedersen, Lars, Pohl, Heiko, Baron, John A., et.al. Erosive Reflux Disease Increases Risk for Esophageal Adenocarcinoma, Compared With Nonerosive Reflux. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2012. 10(5): p. 475-480.e1., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2011.12.038. Einen karzinompräventiven Effekt wird man somit durch eine kontrollierte Studie bei realistischer Betrachtung nie zeigen können. 

Prävention von Komplikationen
Der Erhalt einer endoskopischen Remission wäre nur dann zu fordern, wenn ein Rezidiv einer Refluxösophagitis mit einer ungünstigen Prognose für den Patienten assoziiert wäre. Durch eine symptomadaptierte Therapie lässt sich ein Ösophagitisrezidiv nicht zuverlässig verhindern, wie eine randomisierte Studie zum Vergleich einer Bedarfstherapie mit einer kontinuierlichen PPI-Therapie bei Patienten mit Refluxösophagitis unterschiedlicher Schweregrade gezeigt hat * Sjostedt, S., Befrits, R., Sylvan, A., Harthon, C., Jorgensen, L., Carling, L., et.al. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(3): p. 183-191., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02553.x. Das Rezidivrisiko stieg in dieser Studie mit zunehmendem Schweregrad der Ösophagitis. Daten zum natürlichen (unbehandelten) Verlauf der GERD sind nur spärlich in der Literatur vorhanden und werden angesichts der zur Verfügung stehenden effektiven Therapie auch zukünftig nicht zu erwarten sein. Nach der Erstdiagnose einer GERD in hausärztlicher Praxis ist das Risiko für die Feststellung eines ösophagealen Adenokarzinoms und einer Ösophagusstriktur im weiteren Verlauf erhöht * El-Serag, H., Hill, C., Jones, R., Systematic review: the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease in primary care, using the UK General Practice Research Database. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2009. 29(5): p. 470-480., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2008.03901.x. Bei der weit überwiegenden Mehrzahl der Patienten mit Refluxösophagitis kommt es langfristig allerdings nicht zu einer Progression der Erkrankung, d.h. es ist nur selten eine Zunahme des Schweregrades zu verzeichnen, wie ein systematisches Review der verfügbaren Literatur gezeigt hat * Fullard, M., Kang, J. Y., Neild, P., Poullis, A., Maxwell, J. D., Systematic review: does gastro-oesophageal reflux disease progress?. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2006. 24(1): p. 33-45., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02963.x. Dies schließt eine Progression in einzelnen Fällen natürlich nicht aus. In der ProGERD-Studie (Progression der GERD unter Alltagsbedingungen) zeigten nur wenige Patienten bei einer Verlaufsbeobachtung über 5 Jahre in hausärztlicher Betreuung eine Zunahme des initialen Schweregrades der Refluxösophagitis * Malfertheiner, P., Nocon, M., Vieth, M., Stolte, M., Jaspersen, D., Koelz, H. R., et.al. Evolution of gastro-oesophageal reflux disease over 5 years under routine medical care--the ProGERD study. Aliment Pharmacol Ther, 2012. 35(1): p. 154-64., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22070159. In einer schwedischen Populationsstudie mit Endoskopie und endoskopischem Follow-up zeigten 12 von 90 Patienten mit erosiver Ösophagitis eine Progression zu höheren Schweregraden und 8 die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus. Das Progressionsrisiko war bei Patienten mit NERD deutlich geringer * Ronkainen, Jukka, Talley, Nicholas J., Storskrubb, Tom, Johansson, Sven-Erik, Lind, Tore, Vieth, Michael, et.al. Erosive Esophagitis Is a Risk Factor for Barrett's Esophagus: A Community-Based Endoscopic Follow-Up Study. American Journal of Gastroenterology, 2011. 106(11): p. 1946-1952., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2011.326. In einer großen unizentrischen Kohortenstudie wurden mehr als 2.000 Patienten mit GERD symptomadaptiert behandelt und im Mittel 7,6 Jahre nachbeobachtet * Sontag, Stephen J., Sonnenberg, Amnon, Schnell, Thomas G., Leya, Jack, Metz, Adrienne, The Long-Term Natural History of Gastroesophageal Reflux Disease. Journal of Clinical Gastroenterology, 2006. 40(5): p. 398-404., http://dx.doi.org/10.1097/00004836-200605000-00007. Bei Patienten mit Refluxösophagitis war im Verlauf bei 11 % eine Verschlechterung des Ösophagusbefundes zu verzeichnen und 1,9 % entwickelten eine Striktur * Sontag, Stephen J., Sonnenberg, Amnon, Schnell, Thomas G., Leya, Jack, Metz, Adrienne, The Long-Term Natural History of Gastroesophageal Reflux Disease. Journal of Clinical Gastroenterology, 2006. 40(5): p. 398-404., http://dx.doi.org/10.1097/00004836-200605000-00007. Akute Blutungen aus einer Refluxösophagitis werden überwiegend bei alten und bettlägerigen Patienten beobachtet, ansonsten sind sie eine Rarität. Im Regelfall stellen sie die Erstdiagnose dar. Das Barrett-Karzinom wird in über 90 % bei der Erstendoskopie festgestellt, wie eine dänische Populationsstudie gezeigt hat * Hvid-Jensen, Frederik, Pedersen, Lars, Drewes, Asbjørn Mohr, Sørensen, Henrik Toft, Funch-Jensen, Peter, Incidence of Adenocarcinoma among Patients with Barrett's Esophagus. New England Journal of Medicine, 2011. 365(15): p. 1375-1383., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1103042. Es ist gegenwärtig weiterhin unklar, ob das Risiko für eine Karzinomentwicklung auf dem Boden eines Barrett-Ösophagus durch eine medikamentöse oder operative Therapie effektiv gesenkt werden kann. Es gibt Hinweise dafür, dass sich möglicherweise durch frühzeitigen Einsatz einer konsequenten und wirksamen Antirefluxtherapie die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus und damit konsekutiv auch eines Barrett-Karzinoms reduzieren lässt * Labenz, Joachim, Chandrasoma, Parakrama T., Knapp, Laura J., DeMeester, Tom R., Proposed approach to the challenging management of progressive gastroesophageal reflux disease. World Journal of Gastrointestinal Endoscopy, 2018. 10(9): p. 175-183., http://dx.doi.org/10.4253/wjge.v10.i9.175.

Basierend auf den vorhandenen Daten kann eine remissionserhaltende Therapie der Ösophagitis für alle Patienten nicht gefordert werden, vielmehr gilt es die Patienten zu identifizieren und zu behandeln, die ein hohes Risiko für Komplikationen im Verlauf haben (z.B. schwere Ösophagitis, stattgehabte Komplikation, alte Patienten mit fehlender oder atypischer Symptomatik).

Ökonomische Rahmenbedingungen
Bei der Evaluation der Therapieziele müssen auch ökonomische Rahmenbedingungen Berücksichtigung finden. Die GERD ist aufgrund ihrer hohen Prävalenz in der Bevölkerung und ihres häufig chronischen Verlaufes von erheblicher sozialmedizinischer Relevanz. Der wesentliche Kostenfaktor ist dabei in Deutschland die medikamentöse Therapie mit 64 % der Gesamtkosten * Willich, S. N., Nocon, M., Kulig, M., Jaspersen, D., Labenz, J., Meyer-Sabellek, W., et.al. Cost-of-disease analysis in patients with gastro-oesophageal reflux disease and Barrett's mucosa. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2006. 23(3): p. 371-376., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02763.x. PPI werden nicht selten ohne adäquate Indikation, zu hoch dosiert und zu lange verordnet * Spechler, Stuart Jon, Proton Pump Inhibitors. Medical Clinics of North America, 2019. 103(1): p. 1-14., http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2018.08.001. Eine entsprechende Schulung hat das Potential, die Verordnungshäufigkeit erheblich zu reduzieren * Lin, Derek, Eke, Chiemeziem, Cai, Cecilia, Thrift, Aaron P., Shukla, Richa, Decreasing Overall and Inappropriate Proton Pump Inhibitor Use: Perspective From a Large Safety-Net Healthcare System. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. 18(4): p. 763-766.e2., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.12.015. In Management-Modellen abgeleitet aus randomisierten, kontrollierten Studien zur Akut- und Langzeittherapie von Patienten mit Refluxösophagitis weist Esomeprazol gegenüber Omeprazol, Lansoprazol und Pantoprazol einen Vorteil von >10 % im Hinblick auf den kombinierten Endpunkt abgeheilte Ösophagitis und klinische Remission auf * Labenz, J., Armstrong, D., Leodolter, A., Baldycheva, I., Management of reflux esophagitis: does the choice of proton pump inhibitor matter?. International Journal of Clinical Practice, 2015. 69(7): p. 796-801., http://dx.doi.org/10.1111/ijcp.12623. Aus diesem Grund ist auch durch die Auswahl der Medikation ein ökonomischer Vorteil möglich.

Literatur

Hintergrund

Der Begriff „Refluxbeschwerden“ impliziert, dass die zugrundeliegende Krankheit GERD gesichert ist. Typische Refluxbeschwerden (Sodbrennen, Regurgitation) sind aber als verlässliches Diagnostikum nicht geeignet, da sie weder sensitiv (30 % – 76 %) noch spezifisch (62 % – 96 %) sind * Vaezi, Michael F., Sifrim, Daniel, Assessing Old and New Diagnostic Tests for Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology, 2018. 154(2): p. 289-301., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.07.040. Die diagnostische Güte kann durch Fragebogen bzw. Scores, die in Studien benutzt werden, nicht relevant verbessert werden. Auch das Ansprechen der Symptome auf PPI sichert die Diagnose einer GERD nicht * Vaezi, Michael F., Sifrim, Daniel, Assessing Old and New Diagnostic Tests for Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology, 2018. 154(2): p. 289-301., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.07.040.

Zur Vermeidung von therapeutischen Fehlschlüssen ist es insbesondere bei unzureichendem Ansprechen von Symptomen wichtig zwischen Refluxsymptomen ohne bzw. mit gesicherter GERD zu differenzieren. Dies konnte in einer großen US-Studie gezeigt werden, die 366 Patienten mit PPI-refraktären Refluxsymptomen einschloss * Spechler, S. J., Hunter, J. G., Jones, K. M., Lee, R., Smith, B. R., Mashimo, H., et.al. Randomized Trial of Medical versus Surgical Treatment for Refractory Heartburn. N Engl J Med, 2019. 381(16): p. 1513-1523., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31618539. Ein relevanter Anteil dieser Patienten hatte eine andere Ursache der Beschwerden: 6 % eine organische Ösophaguserkrankung und 27 % funktionelles Sodbrennen.

Literatur

Hintergrund

Übergewicht begünstigt die Entstehung einer GERD und ihrer Komplikationen, wobei vermutlich mechanische Faktoren wie die Erhöhung des intraabdominalen Drucks mit konsekutiver Zunahme des gastroösophagealen Druckgradienten und direkte Einflüsse auf den unteren Ösophagussphinkter durch Mediatoren (z.B. Adiponectin) eine Rolle spielen * Hampel, Howard, Abraham, Neena S., El-Serag, Hashem B., Meta-Analysis: Obesity and the Risk for Gastroesophageal Reflux Disease and Its Complications. Annals of Internal Medicine, 2005. 143(3): p. 199., http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-143-3-200508020-00006* Pandolfino, John E., El–Serag, Hashem B., Zhang, Qing, Shah, Nimeesh, Ghosh, Sudip K., Kahrilas, Peter J., Obesity: A Challenge to Esophagogastric Junction Integrity. Gastroenterology, 2006. 130(3): p. 639-649., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2005.12.016* Pandolfino, J. E., Kwiatek, M. A., Kahrilas, P. J., The pathophysiologic basis for epidemiologic trends in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Clin North Am, 2008. 37(4): p. 827-43, viii., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19028320* Wu, Justin Che–Yuen, Mui, Lik–Man, Cheung, Carrian Man–Yuen, Chan, Yawen, Sung, Joseph Jao–Yiu, Obesity Is Associated With Increased Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation. Gastroenterology, 2007. 132(3): p. 883-889., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2006.12.032. Dies bedeutet natürlich nicht zwangsläufig, dass eine Gewichtsabnahme obligat zu einer Verbesserung der GERD führt. In einer systematischen Analyse der verfügbaren Literatur kristallisierte sich heraus, dass die Gewichtsabnahme sowohl Symptome zu verbessern mag als auch pH-metrische Daten in randomisierten, kontrollierten Studien günstig beeinflusst (Tabelle Wirksamkeit von Allgemeinmaßnahmen bei GERD) * Kaltenbach, Tonya, Crockett, Seth, Gerson, Lauren B., Are Lifestyle Measures Effective in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease?. Archives of Internal Medicine, 2006. 166(9): p. 965., http://dx.doi.org/10.1001/archinte.166.9.965* Ness-Jensen, Eivind, Hveem, Kristian, El-Serag, Hashem, Lagergren, Jesper, Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2016. 14(2): p. 175-182.e3., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.04.176. Die beste verfügbare klinische Evidenz stammt aus der skandinavischen prospektiven und populationsbasierten HUNT-Studie * Ness-Jensen, Eivind, Lindam, Anna, Lagergren, Jesper, Hveem, Kristian, Weight Loss and Reduction in Gastroesophageal Reflux. A Prospective Population-Based Cohort Study: The HUNT Study. American Journal of Gastroenterology, 2013. 108(3): p. 376-382., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.466. Gewichtsabnahme war mit einer Besserung von Refluxsymptomen assoziiert. Es bestand auch eine Korrelation zum Ausmaß der BMI-Reduktion. Ebenso wurde durch eine Gewichtsreduktion die Wirksamkeit einer Antireflux-Medikation verbessert. 

Die Erhöhung des Kopfendes des Bettes kann für Patienten mit nächtlichen Refluxsymptomen auf der Basis von 3 randomisierten, kontrollierten Studien empfohlen werden (Tabelle Wirksamkeit von Allgemeinmaßnahmen bei GERD). Auch für den Verzicht von Spätmahlzeiten gibt es unterstützende Evidenz aus 2 Fallkontrollstudien und einer randomisierten, kontrollierten Studie (Tabelle Wirksamkeit von Allgemeinmaßnahmen bei GERD) * Ness-Jensen, Eivind, Hveem, Kristian, El-Serag, Hashem, Lagergren, Jesper, Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2016. 14(2): p. 175-182.e3., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.04.176* Katz, Philip O., Gerson, Lauren B., Vela, Marcelo F., Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. American Journal of Gastroenterology, 2013. 108(3): p. 308-328., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.444. Linksseitenlage ist aus anatomischen Gründen eine plausible Erklärung für reduzierten nächtlichen Reflux. In einer Pilotuntersuchung für ein Positions-Device, das Patienten für mindestens 6 Stunden in Linksseitenlage halten soll, kam es zu einer signifikanten Besserung nächtlicher Refluxsymptome * Allampati, S., Lopez, R., Thota, P. N., Ray, M., Birgisson, S., Gabbard, S. L., Use of a positional therapy device significantly improves nocturnal gastroesophageal reflux symptoms. Diseases of the Esophagus, 2016., http://dx.doi.org/10.1111/dote.12495. In vier prospektiven, kontrollierten Studien konnte ein Effekt von Atemtraining (Bauchatmung) auf Refluxsymptome, pH- und Manometrie-Befunde sowie PPI-Konsum gezeigt werden (Tabelle Wirksamkeit von Allgemeinmaßnahmen bei GERD) * Casale, M., Sabatino, L., Moffa, A., Capuano, F., Luccarelli, V., Vitali, M., et.al. Breathing training on lower esophageal sphincter as a complementary treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD): a systematic review. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2016. 20(21): p. 4547-4552.. In einer populationsbasierten Kohortenstudie führte Rauchstopp bei normgewichtigen Patienten zu einer Symptomverbesserung (Tabelle Wirksamkeit von Allgemeinmaßnahmen bei GERD) * Ness-Jensen, Eivind, Lindam, Anna, Lagergren, Jesper, Hveem, Kristian, Weight Loss and Reduction in Gastroesophageal Reflux. A Prospective Population-Based Cohort Study: The HUNT Study. American Journal of Gastroenterology, 2013. 108(3): p. 376-382., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.466. Vermieden werden sollte enge Kleidung bzw. eng geschnallte Gürtel, da sie zu einer Refluxzunahme führen, vornehmlich durch eine Behinderung der Ösophagus-Clearance * Mitchell, David R., Derakhshan, Mohammad H., Wirz, Angela A., Ballantyne, Stuart A., McColl, Kenneth E. L., Abdominal Compression by Waist Belt Aggravates Gastroesophageal Reflux, Primarily by Impairing Esophageal Clearance. Gastroenterology, 2017. 152(8): p. 1881-1888., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.02.036.

Die Ernährung hat ohne Zweifel einen Effekt auf Reflux bzw. Refluxsymptome, auch wenn es keine spezifische Antireflux-Diät gibt (Tabelle Wirksamkeit von Allgemeinmaßnahmen bei GERD). Ein Effekt selektiver Eingriffe in das Ernährungsverhalten wie Reduktion des Alkoholkonsums, Verzicht auf Schokolade, Kaffee, scharfe Speisen, Zitrusfrüchte, fette Speisen, kohlensäurehaltige Getränke ist nicht schlüssig und allgemeingültig belegt * Kaltenbach, Tonya, Crockett, Seth, Gerson, Lauren B., Are Lifestyle Measures Effective in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease?. Archives of Internal Medicine, 2006. 166(9): p. 965., http://dx.doi.org/10.1001/archinte.166.9.965* Ness-Jensen, Eivind, Hveem, Kristian, El-Serag, Hashem, Lagergren, Jesper, Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2016. 14(2): p. 175-182.e3., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.04.176* Katz, Philip O., Gerson, Lauren B., Vela, Marcelo F., Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. American Journal of Gastroenterology, 2013. 108(3): p. 308-328., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.444* Johnson, T., Gerson, L., Hershcovici, T., Stave, C., Fass, R., Systematic review: the effects of carbonated beverages on gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2010. 31(6): p. 607-614., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04232.x. Die Empfehlung zur Meidung individuell unverträglicher bzw. ungesunder Speisen und Getränke ist dennoch sinnvoll. Aus Daten der Nurses Health Study ergab sich, dass Konsum von Kaffee, Tee und Mineralwasser mit Kohlensäure mit einem erhöhten Risiko für Refluxsymptome assoziiert war * Mehta, Raaj S., Song, Mingyang, Staller, Kyle, Chan, Andrew T., Association Between Beverage Intake and Incidence of Gastroesophageal Reflux Symptoms. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. 18(10): p. 2226-2233.e4., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.11.040. Eine Reduktion von Fett- und Zuckerzufuhr in Verbindung mit einer erhöhten Zufuhr von Ballaststoffen erscheint auf der Basis pathophysiologischer Überlegungen und Experimenten ratsam * Newberry, Carolyn, Lynch, Kristle, The role of diet in the development and management of gastroesophageal reflux disease: why we feel the burn. Journal of Thoracic Disease, 2019. 11(S12): p. S1594-S1601., http://dx.doi.org/10.21037/jtd.2019.06.42. In einer prospektiven Studie wurde eine liberale Diät mit einer restriktiven Antireflux-Diät nach entsprechender Schulung verglichen und der Effekt pH-metrisch kontrolliert. Es konnte im intraindividuellen Vergleich ein hochsignifikanter und klinisch relevanter Effekt auf die Säureexposition des Ösophagus belegt werden * Triadafilopoulos, George, Korzilius, Julia Wilhelmina, Zikos, Thomas, Sonu, Irene, Fernandez-Becker, Nielsen Q., Nguyen, Linda, et.al. Ninety-Six Hour Wireless Esophageal pH Study in Patients with GERD Shows that Restrictive Diet Reduces Esophageal Acid Exposure. Digestive Diseases and Sciences, 2019. 65(8): p. 2331-2344., http://dx.doi.org/10.1007/s10620-019-05940-9.

In einer randomisierten Studie mit 10 gesunden Kontrollen und 10 Patienten mit Refluxösophagitis konnte gezeigt werden, dass Schlafentzug (≤3 Stunden Nachtschlaf) die Sensitivität der Ösophagusschleimhaut für Säure deutlich erhöht * Schey, Ron, Dickman, Ram, Parthasarathy, Sairam, Quan, Stuart F., Wendel, Christopher, Merchant, Jonah, et.al. Sleep Deprivation Is Hyperalgesic in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology, 2007. 133(6): p. 1787-1795., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2007.09.039.

Refluxsymptome kommen bei Sportlern sehr häufig vor. Ein wesentlicher Mechanismus ist – bei gesunden Probanden – zunehmender Reflux im Rahmen transienter Sphinkterrelaxationen * Herregods, Thomas V. K., van Hoeij, Froukje B., Oors, Jacobus M., Bredenoord, Albert J., Smout, André J. P. M., Effect of Running on Gastroesophageal Reflux and Reflux Mechanisms. American Journal of Gastroenterology, 2016. 111(7): p. 940-946., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2016.122. Aus diesem Grund sollten GERD-Patienten dahingehend beraten werden, dass Sportarten mit besonderer Betätigung der Bauchpresse eher ungünstig sind.

Literatur

Hintergrund

Patienten mit behandlungsbedürftigen typischen Refluxbeschwerden (Sodbrennen, saures Aufstoßen, Regurgitation) ohne Alarmzeichen oder Risikofaktoren (z.B. Gewichtsabnahme, Dysphagie, Blutungshinweise, Familienanamnese für Malignome des oberen Verdauungstraktes, langjährige schwere, insbesondere auch nächtliche Refluxsymptome) können ohne Endoskopie empirisch mit einem PPI in Standarddosis behandelt werden * Katz, Philip O., Gerson, Lauren B., Vela, Marcelo F., Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. American Journal of Gastroenterology, 2013. 108(3): p. 308-328., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.444* Morgner-Miehlke, A., Koop, H., Blum, A., Hermans, M. L., Miehlke, S., Labenz, J., Abklärung und Therapie von Refluxbeschwerden. Zeitschrift für Gastroenterologie, 2006. 44(05): p. 399-410., http://dx.doi.org/10.1055/s-2006-926619. Da zwischen Häufigkeit und Schweregrad der Symptome auf der einen Seite und dem endoskopischen Befund auf der anderen Seite keine diskriminierende Korrelation besteht * Kulig, M., Nocon, M., Vieth, M., Leodolter, A., Jaspersen, D., Labenz, J., et.al. Risk factors of gastroesophageal reflux disease: methodology and first epidemiological results of the ProGERD study. Journal of Clinical Epidemiology, 2004. 57(6): p. 580-589., http://dx.doi.org/10.1016/j.jclinepi.2003.10.010* Dent, John, Becher, Anja, Sung, Joseph, Zou, Duowu, Agréus, Lars, Bazzoli, Franco, Systematic Review: Patterns of Reflux-Induced Symptoms and Esophageal Endoscopic Findings in Large-Scale Surveys. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2012. 10(8): p. 863-873.e3., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2012.02.028, kann in einer solchen Situation nicht zuverlässig auf das Vorhandensein bzw. den Schweregrad von Läsionen oder auch schon vorhandenen Komplikationen (z.B. Barrett-Ösophagus) in der Speiseröhre geschlossen werden. Eine volldosierte PPI-Therapie über 4 Wochen ist sowohl für Patienten mit NERD als auch für die weit überwiegende Mehrzahl der Patienten mit erosiver Ösophagitis eine adäquate Therapie zur Symptomkontrolle und Heilung etwaiger Läsionen. Darüber hinaus entspricht eine möglichst effektive Therapie mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt dem Patientenwunsch. In einer randomisierten Studie wurden 612 Patienten mit GERD Symptomen entweder empirisch mit 40 mg Esomeprazol über 4 Wochen behandelt oder endoskopiert mit nachfolgend 40 mg Esomeprazol für Ösophagitis-Patienten und 20 mg Esomeprazol für NERD-Patienten. Nach 4 Wochen war der Behandlungserfolg vergleichbar: 86,4 % vs. 87,5 % * Giannini, Edoardo G., Zentilin, Patrizia, Dulbecco, Pietro, Vigneri, Sergio, Scarlata, Pamela, Savarino, Vincenzo, Management Strategy for Patients With Gastroesophageal Reflux Disease: A Comparison Between Empirical Treatment With Esomeprazole and Endoscopy-Oriented Treatment. The American Journal of Gastroenterology, 2008. 103(2): p. 267-275., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01659.x. In einer multizentrischen, offenen Studie wurden 2.156 Patienten mit Sodbrennen an mindestens 3 von 7 Tagen der vorangegangenen Woche mit 40 mg Esomeprazol behandelt. Nach 4 Wochen waren 88 % der Patienten symptomfrei * Norman Hansen, A., Bergheim, R., Fagertun, H., Lund, H., Moum, B., A randomised prospective study comparing the effectiveness of esomeprazole treatment strategies in clinical practice for 6 months in the management of patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. International Journal of Clinical Practice, 2005. 59(6): p. 665-671., http://dx.doi.org/10.1111/j.1368-5031.2005.00564.x. In einer großen, randomisierten und doppelblinden Studie wurden 593 ambulante Patienten mit Sodbrennen über 20 Wochen behandelt. Verglichen wurden 30 mg Lansoprazol, 2×150 mg Ranitidin mit einem Step-down Regime bestehend aus 30 mg Lansoprazol für 8 Wochen und anschließend 2×150 mg Ranitidin und einem Step-up Regime bestehend aus 2×150 mg Ranitidin für 8 Wochen gefolgt von 30 mg Lansoprazol. Die durchgehende Lansoprazol-Behandlung war den anderen drei Behandlungsformen hinsichtlich Schwere des Sodbrennens und Anzahl von Tagen ohne Sodbrennen überlegen * Howden, Colin W., Henning, James M., Huang, Bidan, Lukasik, Nancy, Freston, James W., Management of heartburn in a large, randomized, community-based study: comparison of four therapeutic strategies. The American Journal of Gastroenterology, 2001. 96(6): p. 1704-1710., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.03861.x. In einem Cochrane Review wurden 15 randomisierte Studien zur empirischen Therapie von Refluxsymptomen identifiziert. In plazebokontrollierten Studien und im direkten Vergleich waren PPI wirksamer als H2-Rezeptorantagonisten und Prokinetika * van Pinxteren, Bart, Sigterman, Kirsten E., Bonis, Peter, Lau, Joseph, Numans, Mattijs E., Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease, in Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010, John Wiley & Sons, Ltd., http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd002095.pub4.

Eine Reihe von Fragen im Zusammenhang mit der symptombasierten Behandlung ist nicht ausreichend geklärt. Dies betrifft beispielsweise die notwendige Dauer der Akuttherapie. Bei einer rein symptombasierten Behandlung würde man die Therapie mit Eintritt der Symptomfreiheit beenden. Die Empfehlung einer vierwöchigen Therapie entspricht der Studienlage. Darüber hinaus wird damit eine effektive Behandlung einer etwaig vorhandenen Ösophagitis bewirkt.

Literatur

Hintergrund

In einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy Studie bei Patienten mit Sodbrennen ohne Alarmsymptome an 2-6 Tagen in der vorangegangenen Woche war eine 14-tägige Therapie mit einem Alginat (4x pro Tag) einer Therapie mit 20 mg Omeprazol nicht unterlegen * Pouchain, Denis, Bigard, Marc-André, Liard, François, Childs, Marc, Decaudin, Annick, McVey, Donna, Gaviscon® vs. omeprazole in symptomatic treatment of moderate gastroesophageal reflux. a direct comparative randomised trial. BMC Gastroenterology, 2012. 12(1):, http://dx.doi.org/10.1186/1471-230x-12-18. Einschränkend muss erwähnt werden, dass der Effekt von Alginaten auf eine Refluxösophagitis unbekannt ist. Risikofaktoren für eine schwere Ösophagitis, peptische Strikturen und eine Barrett-Metaplasie sind männliches Geschlecht, höheres Lebensalter, langjährige, v.a. auch nächtliche Refluxbeschwerden, Rauchen und zentrale Adipositas. H2-Rezeptorantagonsten sind zur Behandlung von Refluxbeschwerden seit langer Zeit etabliert, geringer wirksam als PPI, aber wirksamer als Plazebo * Gyawali, C. Prakash, Fass, Ronnie, Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology, 2018. 154(2): p. 302-318., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.07.049. Antazida werden häufig in der Selbstmedikation eingesetzt. Sie dienen auch als Bedarfsmedikation in plazebokontrollierten Studien. In einer Metaanalyse randomisierter, kontrollierter Studien waren sie den Alginaten unterlegen * Leiman, D. A., Riff, B. P., Morgan, S., Metz, D. C., Falk, G. W., French, B., et.al. Alginate therapy is effective treatment for GERD symptoms: a systematic review and meta-analysis. Diseases of the Esophagus, 2017. 30(5): p. 1-9., http://dx.doi.org/10.1093/dote/dow020. 

Literatur

Hintergrund

Es gibt keine allgemein konsentierte Definition für „PPI-refraktäre Refluxbeschwerden“ * Spechler, Stuart Jon, Evaluation and Treatment of Patients with Persistent Reflux Symptoms Despite Proton Pump Inhibitor Treatment. Gastroenterology Clinics of North America, 2020. 49(3): p. 437-450., http://dx.doi.org/10.1016/j.gtc.2020.04.003. Adäquat durchgeführt heißt in diesem Kontext, dass es sich um eine korrekte Einnahme eines PPI in einer für diese Indikation zugelassenen Dosierung handelt. In der Literatur finden sich auch Empfehlungen wie eine bis zu 12 Wochen durchgeführte PPI-Therapie in doppelter Standarddosis * Gyawali, C. Prakash, Fass, Ronnie, Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology, 2018. 154(2): p. 302-318., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.07.049. Hierbei handelt es sich um einen off-label-Ansatz, der auch durch wissenschaftliche Daten nicht entsprechend untermauert ist. Unberücksichtigt bleibt bei diesem Statement auch, dass sich die auf dem Markt befindlichen PPI in ihrem Effekt auf die intragastrale Azidität deutlich unterscheiden * Labenz, Joachim, Koop, Herbert, Gastroösophageale Refluxkrankheit – was tun, wenn PPI nicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind?. DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2017. 142(05): p. 356-366., http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-121021* Kirchheiner, Julia, Glatt, Silke, Fuhr, Uwe, Klotz, Ulrich, Meineke, Ingolf, Seufferlein, Thomas, et.al. Relative potency of proton-pump inhibitors—comparison of effects on intragastric pH. European Journal of Clinical Pharmacology, 2008. 65(1): p. 19-31., http://dx.doi.org/10.1007/s00228-008-0576-5. In Studien bei NERD-Patienten, die den überwiegenden Anteil der Refluxpatienten ausmachen, spielte das Ausmaß der Säurehemmung keine Rolle im Hinblick auf die Symptomkontrolle * Armstrong, D., Talley, N. J., Lauritsen, K., Moum, B., Lind, T., Tunturi-Hihnala, H., et.al. The role of acid suppression in patients with endoscopy-negative reflux disease: the effect of treatment with esomeprazole or omeprazole. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2004. 20(4): p. 413-421., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2004.02085.x. Auch bei Patienten mit Refluxösophagitis ist der Unterschied zwischen einzelnen PPI im Hinblick auf die Symptomkontrolle marginal. Die Studien bei NERD-Patienten wurden über 4 Wochen, die bei Refluxösophagitis über 4-8 Wochen durchgeführt.

Literatur

Hintergrund

Die definitive Sicherung der Diagnose GERD gemäß Lyon-Konsensus ist in der Praxis oftmals nicht zu realisieren, da sie – von wenigen Ausnahmen abgesehen – eine Funktionsdiagnostik mit pH-Metrie oder besser Impedanz-pH-Metrie erfordern würde * Armstrong, D., Talley, N. J., Lauritsen, K., Moum, B., Lind, T., Tunturi-Hihnala, H., et.al. The role of acid suppression in patients with endoscopy-negative reflux disease: the effect of treatment with esomeprazole or omeprazole. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2004. 20(4): p. 413-421., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2004.02085.x. Die Zulassung der PPI beruht aber auf entsprechenden Studien, in die Patienten mit NERD, definiert als typische Refluxbeschwerden ohne endoskopischen Nachweis einer Refluxösophagitis, und Patienten mit Refluxösophagitis mit unterschiedlich schweren Veränderungen (mucosal breaks) des Ösophagus gemäß der Los Angeles Klassifikation eingeschlossen wurden.

Patienten mit NERD stellen pathophysiologisch eine heterogene Gruppe dar: Nur etwa die Hälfte der Patienten zeigt einen pH-metrisch fassbaren pathologischen Säurereflux, bei den anderen Patienten fällt die pH-Metrie normal aus. In der letztgenannten Patientengruppe haben etwa ein Drittel einen hypersensitiven Ösophagus (auf sauren [pH<4] oder auch nicht sauren Reflux), das heißt, sie nehmen physiologische Refluxepisoden wahr, und zwei Drittel leiden an sogenanntem funktionellem Sodbrennen, das heißt die Beschwerden sind unabhängig von Refluxereignissen * Labenz, Joachim, Morgner-Miehlke, Andrea, An update on the available treatments for non-erosive reflux disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005. 7(1): p. 47-56., http://dx.doi.org/10.1517/14656566.7.1.47. Dies erklärt, dass Patienten mit NERD hinsichtlich der Symptome schlechter auf eine PPI-Therapie ansprechen als Patienten mit Refluxösophagitis. In einem systematischen Review betrug der therapeutische Gewinn gegenüber Plazebo nach 4 Wochen Therapie mit einem PPI bei NERD-Patienten 27,2 % und bei Ösophagitis-Patienten 48,0 % (p<0,0001) * Dean, Bonnie B., Gano, Anacleto D., Knight, Kevin, Ofman, Joshua J., Fass, Ronnie, Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004. 2(8): p. 656-664., http://dx.doi.org/10.1016/s1542-3565(04)00288-5. Fasst man die Definition einer NERD enger, d.h. betrachtet nur Patienten mit negativer Endoskopie und positivem Testergebnis der pH-Metrie, dann ist auf der Basis einer Metaanalyse der symptomatische Effekt bei Patienten mit NERD und Ösophagitis vergleichbar * Weijenborg, P. W., Cremonini, F., Smout, A. J., Bredenoord, A. J., PPI therapy is equally effective in well-defined non-erosive reflux disease and in reflux esophagitis: a meta-analysis. Neurogastroenterol Motil, 2012. 24(8): p. 747-57, e350., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22309489.

In der medikamentösen Akuttherapie der NERD sind PPI anderen Therapieprinzipien (H2-Rezeptorantagonisten, Prokinetika) hinsichtlich des primären Therapieziels Symptombefreiung überlegen * van Pinxteren, Bart, Sigterman, Kirsten E., Bonis, Peter, Lau, Joseph, Numans, Mattijs E., Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease, in Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010, John Wiley & Sons, Ltd., http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd002095.pub4. Bis zu einem gewissen Grad spielt das Ausmaß der Säurehemmung eine Rolle für die Symptombefreiung. So ist beispielsweise Omeprazol 20 mg wirksamer als 10 mg und auch als 150 mg Ranitidin * Labenz, Joachim, Morgner-Miehlke, Andrea, An update on the available treatments for non-erosive reflux disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005. 7(1): p. 47-56., http://dx.doi.org/10.1517/14656566.7.1.47. Eine Steigerung über 20 mg Omeprazol-Äquivalent hinaus erscheint dagegen nicht generell sinnvoll, wie drei große, randomisierte und doppelblinde Studien mit 20 mg Omeprazol, 20 mg Esomeprazol und 40 mg Esomeprazol gezeigt haben * Armstrong, D., Talley, N. J., Lauritsen, K., Moum, B., Lind, T., Tunturi-Hihnala, H., et.al. The role of acid suppression in patients with endoscopy-negative reflux disease: the effect of treatment with esomeprazole or omeprazole. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2004. 20(4): p. 413-421., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2004.02085.x. Ausgenommen von dieser Feststellung sind möglicherweise Patienten mit hypersensitivem Ösophagus, die in einer randomisierten, kontrollierten Studie von einer hochdosierten Omeprazol-Therapie profitierten * Watson, R. G., Tham, T. C., Johnston, B. T., McDougall, N. I., Double blind cross-over placebo controlled study of omeprazole in the treatment of patients with reflux symptoms and physiological levels of acid reflux--the "sensitive oesophagus". Gut, 1997. 40(5): p. 587-590., http://dx.doi.org/10.1136/gut.40.5.587. Alginate stellen möglicherweise eine vergleichbar wirksame Alternative zu den PPI dar * Pouchain, Denis, Bigard, Marc-André, Liard, François, Childs, Marc, Decaudin, Annick, McVey, Donna, Gaviscon® vs. omeprazole in symptomatic treatment of moderate gastroesophageal reflux. a direct comparative randomised trial. BMC Gastroenterology, 2012. 12(1):, http://dx.doi.org/10.1186/1471-230x-12-18, allerdings liegt eine formale Studie bei Patienten mit NERD nicht vor.

Die Initialtherapie wird für zumeist 2-4 Wochen empfohlen * Labenz, Joachim, Morgner-Miehlke, Andrea, An update on the available treatments for non-erosive reflux disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005. 7(1): p. 47-56., http://dx.doi.org/10.1517/14656566.7.1.47. Es ist aber unklar, ob Patienten, die z.B. nach 3 Tagen beschwerdefrei sind, tatsächlich von einer länger andauernden Therapie profitieren. Da es theoretisch denkbar ist, dass die pathophysiologischen Mechanismen auf Mukosaebene, die in die Symptomgenerierung involviert sind (z.B. Inflammation, Zunahme von Nervengeflechten und Rezeptoren, Dilatation der Interzellularspalten), länger zur Restitution benötigen als die Symptombefreiung selbst, erscheint eine von der Studienlage abweichende Empfehlung nicht angebracht * Farré, Ricard, Fornari, Fernando, Blondeau, Kathleen, Vieth, Michael, De Vos, Rita, Bisschops, Raf, et.al. Acid and weakly acidic solutions impair mucosal integrity of distal exposed and proximal non-exposed human oesophagus. Gut, 2009. 59(2): p. 164-169., http://dx.doi.org/10.1136/gut.2009.194191. Experimentell kann man auch zeigen, dass repetitive Säureinfusionen in der Speiseröhre zu anhaltender Hypersensitivität führen * Matthews, Philip J., Knowles, Charles H., Chua, Yang C., Delaney, Claire, Hobson, Anthony R., Aziz, Qasim, Effects of the concentration and frequency of acid infusion on the development and maintenance of esophageal hyperalgesia in a human volunteer model. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2008. 294(4): p. G914-G917., http://dx.doi.org/10.1152/ajpgi.00445.2007.

Daten zur Effektivität von Antazida bei Patienten mit NERD fehlen. Sie wurden und werden oftmals zur zusätzlichen symptomatischen Behandlung sowohl in den Verum- als auch in den Plazeboarmen kontrollierter Studien eingesetzt. Auch der Plazeboeffekt ist nicht zu unterschätzen: In einer Metaanalyse lag er bei NERD-Patienten bei 18, % * Cremonini, F., Ziogas, D. C., Chang, H. Y., Kokkotou, E., Kelley, J. M., Conboy, L., et.al. Meta-analysis: the effects of placebo treatment on gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2010. 32(1): p. 29-42., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04315.x. Antazida sind aber, insbesondere, wenn sie in größeren Mengen eingenommen werden, nicht nebenwirkungsfrei. Gegen eine gelegentliche Einnahme bei sporadischen Beschwerden bestehen keine Einwände * Koop, H., Schepp, W., Müller-Lissner, S., Madisch, A., Micklefield, G., Messmann, H., et.al. Gastroösophageale Refluxkrankheit - Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol, 2005. 43(02): p. 163-164.* Katz, Philip O., Gerson, Lauren B., Vela, Marcelo F., Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. American Journal of Gastroenterology, 2013. 108(3): p. 308-328., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.444.

Die endoskopisch sichtbare Refluxösophagitis ist – im Gegensatz zur NERD – häufig mit einem pathologischen Säurereflux assoziiert. Dementsprechend sind Inhibitoren der Säureproduktion (PPI, H2-RA) in zahlreichen plazebokontrollierten Studien hinsichtlich Symptombefreiung und Heilung der Ösophagitis effektiv * Khan, M., Santana, J., Donnellan, C., Preston, C., Moayyedi, P., Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev, 2007. p. Cd003244.. PPI sind im direkten Vergleich wirksamer als H2-RA und sind daher die Therapie der Wahl * Katz, Philip O., Gerson, Lauren B., Vela, Marcelo F., Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. American Journal of Gastroenterology, 2013. 108(3): p. 308-328., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.444* Khan, M., Santana, J., Donnellan, C., Preston, C., Moayyedi, P., Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev, 2007. p. Cd003244.. Die Symptombefreiung erfolgt mit PPI nach einer medianen Behandlungsdauer von 5-10 Tagen ohne gesicherte Abhängigkeit vom Schweregrad der Ösophagitis * Castell, Donald O., Kahrilas, Peter J., Richter, Joel E., Vakil, Nimish B., Johnson, David A., Zuckerman, Seth, et.al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. The American Journal of Gastroenterology, 2002. 97(3): p. 575-583., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2002.05532.x* Labenz, J., Armstrong, D., Lauritsen, K., Katelaris, P., Schmidt, S., Schutze, K., et.al. A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 21(6): p. 739-746., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02368.x* Richter, Joel E., Kahrilas, Peter J., Johanson, John, Maton, Paul, Breiter, Jeffrey R., Hwang, Clara, et.al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. The American Journal of Gastroenterology, 2001. 96(3): p. 656-665., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.03600.x, wohl aber vom Ausmaß der Säurehemmung * Weijenborg, Pim W., de Schepper, Heiko S., Smout, André J. P. M., Bredenoord, Albert J., Effects of Antidepressants in Patients With Functional Esophageal Disorders or Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015. 13(2): p. 251-259.e1., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2014.06.025. In einer randomisierten, kontrollierten Studie konnte gezeigt werden, dass adipöse Patienten mit leichter Refluxösophagitis (Los Angeles A und B) hinsichtlich des symptomatischen Ansprechens von einer Doppeldosis Pantoprazol (2×40 mg) im Vergleich zur Standarddosis von 40 mg profitieren * Chen, Wei-Ying, Chang, Wei-Lun, Tsai, Yu-Ching, Cheng, Hsiu-Chi, Lu, Cheng-Chan, Sheu, Bor-Shyang, Double-Dosed Pantoprazole Accelerates the Sustained Symptomatic Response in Overweight and Obese Patients With Reflux Esophagitis in Los Angeles Grades A and B. American Journal of Gastroenterology, 2010. 105(5): p. 1046-1052., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2009.632. Allerdings sind persistierende Refluxbeschwerden häufiger als eine persistierende Ösophagitis * Castell, Donald O., Kahrilas, Peter J., Richter, Joel E., Vakil, Nimish B., Johnson, David A., Zuckerman, Seth, et.al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. The American Journal of Gastroenterology, 2002. 97(3): p. 575-583., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2002.05532.x* Labenz, J., Armstrong, D., Lauritsen, K., Katelaris, P., Schmidt, S., Schutze, K., et.al. A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 21(6): p. 739-746., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02368.x* Richter, Joel E., Kahrilas, Peter J., Johanson, John, Maton, Paul, Breiter, Jeffrey R., Hwang, Clara, et.al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. The American Journal of Gastroenterology, 2001. 96(3): p. 656-665., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.03600.x * Chiba, N., De Gara, C. J., Wilkinson, J. M., Hunt, R. H., Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis. Gastroenterology, 1997. 112(6): p. 1798-1810., http://dx.doi.org/10.1053/gast.1997.v112.pm9178669. Die Geschwindigkeit der Heilung einer Ösophagitis hängt vom Ausmaß der Säurehemmung, der Therapiedauer in Wochen und dem Schweregrad der Refluxösophagitis ab * Castell, Donald O., Kahrilas, Peter J., Richter, Joel E., Vakil, Nimish B., Johnson, David A., Zuckerman, Seth, et.al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. The American Journal of Gastroenterology, 2002. 97(3): p. 575-583., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2002.05532.x* Labenz, J., Armstrong, D., Lauritsen, K., Katelaris, P., Schmidt, S., Schutze, K., et.al. A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 21(6): p. 739-746., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02368.x* Richter, Joel E., Kahrilas, Peter J., Johanson, John, Maton, Paul, Breiter, Jeffrey R., Hwang, Clara, et.al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. The American Journal of Gastroenterology, 2001. 96(3): p. 656-665., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.03600.x, * Chiba, N., De Gara, C. J., Wilkinson, J. M., Hunt, R. H., Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis. Gastroenterology, 1997. 112(6): p. 1798-1810., http://dx.doi.org/10.1053/gast.1997.v112.pm9178669* Katz, P. O., Johnson, D. A., Levine, D., Röhss, K., Junghard, O., Åstrand, M., et.al. A model of healing of Los Angeles grades C and D reflux oesophagitis: is there an optimal time of acid suppression for maximal healing?. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2010. 32(3): p. 443-447., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04367.x* Edwards, S. J., Lind, T., Lundell, L., Das, R., Systematic review: standard- and double-dose proton pump inhibitors for the healing of severe erosive oesophagitis - a mixed treatment comparison of randomized controlled trials. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2009. 30(6): p. 547-556., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04077.x. Als pharmakologischer Surrogat-Marker gilt die Zeitdauer mit pH-Werten über 4 pro 24 Stunden.

In der überwiegenden Mehrzahl der Studien wurden die zugelassenen Standarddosen der verschiedenen PPI untersucht und eine endoskopische Heilungskontrolle nach 4 Wochen und bei Nichtabheilung erneut nach 8 Wochen durchgeführt. Bei leichter Ösophagitis (Los Angeles A und B) wurden hohe Heilungsraten bereits nach 4 Wochen beobachtet, dagegen benötigen Patienten mit schwerer Ösophagitis (Los Angeles C und D) in relevantem Ausmaß eine achtwöchige Therapie. Da in der klinischen Routine eine Heilungskontrolle nicht zum Standard gehört, empfiehlt sich als pragmatisch Ansatz eine aus den Studiendaten abgeleitete Therapiedauer orientiert am Schweregrad der Refluxösophagitis. In einer randomisierten Studie war die Rezidivrate der leichten Refluxösophagitis (Los Angeles Grad A/B) nach 12 Wochen signifikant niedriger, wenn die Initialtherapie über 8 statt 4 Wochen durchgeführt wurde * Hsu, Ping- I., Lu, Ching-Liang, Wu, Deng-Chyang, Kuo, Chao-Hung, Kao, Sung-Shuo, Chang, Chun-Chao, et.al. Eight Weeks of Esomeprazole Therapy Reduces Symptom Relapse, Compared With 4 Weeks, in Patients With Los Angeles Grade A or B Erosive Esophagitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015. 13(5): p. 859-866.e1., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2014.09.033. Aus diesem Grund erscheint auch die Empfehlung einer 8-wöchigen Initialtherapie für alle Patienten mit Refluxösophagitis sinnvoll.

Die Frage, ob es zwischen einzelnen PPI klinisch relevante Unterschiede gibt, wird kontrovers diskutiert. Die einzelnen PPI unterscheiden sich in cross-over Studien deutlich hinsichtlich des Effekts auf die intragastrale Azidität, auch die Vorhersagbarkeit des pH-anhebenden Effekts ist unterschiedlich * Johnston, B. T., Troshinsky, M. B., Castell, J. A., Castell, D. O., Comparison of barium radiology with esophageal pH monitoring in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol, 1996. 91(6): p. 1181-5.. In einer Metaanalyse randomisierter Studien (n=10) fanden sich geringe Vorteile von Esomeprazol gegenüber anderen PPI hinsichtlich der Symptombefreiung nach 4 Wochen (8 % relative Zunahme) und der Ösophagitisheilung nach 8 Wochen (5 % relative Zunahme) * Gralnek, Ian M., Dulai, Gareth S., Fennerty, M. Brian, Spiegel, Brennan M. R., Esomeprazole Versus Other Proton Pump Inhibitors in Erosive Esophagitis: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2006. 4(12): p. 1452-1458., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2006.09.013. Insbesondere bei schwerer Ösophagitis (Los Angeles Grad C/D) sieht man aber nach 4 und 8 Wochen signifikante und klinisch relevante Vorteile von 40 mg Esomeprazol gegenüber anderen PPI in ihren Standarddosen * Edwards, S. J., Lind, T., Lundell, L., Das, R., Systematic review: standard- and double-dose proton pump inhibitors for the healing of severe erosive oesophagitis - a mixed treatment comparison of randomized controlled trials. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2009. 30(6): p. 547-556., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04077.x.

In plazebokontrollierten Studien waren H2-RA wirksamer als Plazebo und Antazida, allerdings ist die Wirkung deutlich schlechter als diejenige von PPI. In einem systematischen Review, das 9 randomisierte, kontrollierte Studien einschloss, persistierte die Ösophagitis bei 42 % der Patienten nach 12 Wochen Therapie mit einem H2-RA verglichen mit 63 % unter Plazebo * Moayyedi, P., Delaney, B., GORD in adults. BMJ Clin Evid, 2008. 2008:. Antazida und Prokinetika haben keine gesicherte Wirkung auf die Ösophagitis * Moayyedi, P., Delaney, B., GORD in adults. BMJ Clin Evid, 2008. 2008:. Für Alginate sind hinsichtlich der Abheilung von Ösophagitiden keine Daten verfügbar.

Literatur

Hintergrund

Unzureichende Symptomkontrolle unter PPI ist ein häufiges Phänomen bei GERD-Patienten in Therapie- und Populationsstudien * Spechler, Stuart Jon, Evaluation and Treatment of Patients with Persistent Reflux Symptoms Despite Proton Pump Inhibitor Treatment. Gastroenterology Clinics of North America, 2020. 49(3): p. 437-450., http://dx.doi.org/10.1016/j.gtc.2020.04.003* Labenz, Joachim, Koop, Herbert, Gastroösophageale Refluxkrankheit – was tun, wenn PPI nicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind?. DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2017. 142(05): p. 356-366., http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-121021* Katzka, David A., Pandolfino, John E., Kahrilas, Peter J., Phenotypes of Gastroesophageal Reflux Disease: Where Rome, Lyon, and Montreal Meet. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. 18(4): p. 767-776., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.015.

Bei unzureichender Symptomkontrolle nach 4 Wochen kann die Therapiedauer verlängert werden * Armstrong, D., Veldhuyzen van Zanten, S. J. O., Barkun, A. N., Chiba, N., Thomson, A. B. R., Smyth, S., et.al. Heartburn-dominant, uninvestigated dyspepsia: a comparison of 'PPI-start' and 'H2-RA-start' management strategies in primary care - the CADET-HR Study. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 21(10): p. 1189-1202., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02466.x. Weitere Optionen sind die Erhöhung der PPI-Dosis auf 2×1 Standarddosis oder (vor allem bei Einsatz von Pantoprazol) die Umstellung auf einen anderen PPI * Cho, Jae Ho, Shin, Cheol Min, Yoon, Hyuk, Park, Young Soo, Kim, Nayoung, Lee, Dong Ho, Efficacy of a high-dose proton pump inhibitor in patients with gastroesophageal reflux disease: a single center, randomized, open-label trial. BMC Gastroenterology, 2020. 20(1):, http://dx.doi.org/10.1186/s12876-020-01410-z* Fass, Ronnie, Sontag, Stephen J., Traxler, Barry, Sostek, Mark, Treatment of Patients With Persistent Heartburn Symptoms: A Double-Blind, Randomized Trial. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2006. 4(1): p. 50-56., http://dx.doi.org/10.1016/s1542-3565(05)00860-8. Hierdurch wird dem individuell unterschiedlichen Ansprechen auf verschiedene PPI Rechnung getragen * Miner, Philip, Katz, Philip O., Chen, Yusong, Sostek, Mark, Gastric Acid Control With Esomeprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole, and Rabeprazole: A Five-Way Crossover Study. American Journal of Gastroenterology, 2003. 98(12): p. 2616-2620., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2003.08783.x. Als weitere Option kommt eine Kombination des PPI mit einem Alginat 4x pro Tag oder bei Bedarf als Add-on in Betracht * Manabe, N., Haruma, K., Ito, M., Takahashi, N., Takasugi, H., Wada, Y., et.al. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial. Diseases of the Esophagus, 2011. 25(5): p. 373-380., http://dx.doi.org/10.1111/j.1442-2050.2011.01276.x* Reimer, C., Lødrup, A. B., Smith, G., Wilkinson, J., Bytzer, P., Randomised clinical trial: alginate (Gaviscon Advance) vs. placebo as add-on therapy in reflux patients with inadequate response to a once daily proton pump inhibitor. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2016. 43(8): p. 899-909., http://dx.doi.org/10.1111/apt.13567* Müller, Matthias, Labenz, Gisela, Borkenstein, Daniela- P., Labenz, Joachim, Alginat bei Bedarf als Add-on bei unzureichendem Effekt von Protonenpumpen-Hemmern bei Patienten mit gastroösophagealer Reflux-Krankheit. DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2018. 144(04): p. e30-e35., http://dx.doi.org/10.1055/a-0736-5959, wenngleich die Studienlage hierzu nicht einheitlich ist * Coyle, C., Crawford, G., Wilkinson, J., Thomas, S. J., Bytzer, P., Randomised clinical trial: addition of alginate-antacid (Gaviscon Double Action) to proton pump inhibitor therapy in patients with breakthrough symptoms. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2017. 45(12): p. 1524-1533., http://dx.doi.org/10.1111/apt.14064. Weitere Präparate, die als Kombinationspartner für PPI in Betracht kommen, sind Antidepressiva, da durch diese Substanzen die Reizschwelle im Ösophagus erhöht werden kann * Weijenborg, Pim W., de Schepper, Heiko S., Smout, André J. P. M., Bredenoord, Albert J., Effects of Antidepressants in Patients With Functional Esophageal Disorders or Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015. 13(2): p. 251-259.e1., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2014.06.025. Eine Indikation besteht aber nur für den hypersensitiven Ösophagus, d.h. eine entsprechende Funktionsdiagnostik muss erfolgt sein. Baclofen (möglicherweise auch Gabapentin) wirkt am unteren Ösophagussphinkter und kann dadurch die Anzahl von Refluxepisoden reduzieren * Spechler, S. J., Hunter, J. G., Jones, K. M., Lee, R., Smith, B. R., Mashimo, H., et.al. Randomized Trial of Medical versus Surgical Treatment for Refractory Heartburn. N Engl J Med, 2019. 381(16): p. 1513-1523., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31618539* Labenz, Joachim, Gross, Manfred, Refluxkrankheit jenseits der PPI. MMW - Fortschritte der Medizin, 2018. 160(2): p. 40-44., http://dx.doi.org/10.1007/s15006-018-0149-1. Problem dieser Substanz ist das ungünstige Nebenwirkungsprofil. Man sollte den Einsatz deshalb nur auf begründete Einzelfälle begrenzen. Ex juvantibus und basierend auf pathophysiologischen Überlegungen setzt man gelegentlich auch Prokinetika (v.a. bei gleichzeitigen dyspeptischen Problemen) und H2-Blocker zur Nacht (Behandlung des nächtlichen Säuredurchbruchs) ein, wenngleich bisher keine randomisierten klinischen Studien vorliegen, die einen therapeutischen Nutzen dokumentieren * Yadlapati, R., Vaezi, M. F., Vela, M. F., Spechler, S. J., Shaheen, N. J., Richter, J., et.al. Management options for patients with GERD and persistent symptoms on proton pump inhibitors: recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol, 2018. 113(7): p. 980-986., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29686276.

Literatur

Hintergrund

In einer derartigen klinischen Situation mit gesicherter GERD und korrekt durchgeführter PPI-Therapie geht es um den Nachweis bzw. Ausschluss von klinischen Szenarien, die den unzureichenden PPI-Effekt begründen. PPI können nur dort zufriedenstellend wirksam sein, wo die Säure (am falschen Platz) der wesentliche pathogenetische Faktor ist * Katzka, David A., Pandolfino, John E., Kahrilas, Peter J., Phenotypes of Gastroesophageal Reflux Disease: Where Rome, Lyon, and Montreal Meet. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. 18(4): p. 767-776., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.015 * Hungin, A. Pali S., Molloy-Bland, Michael, Scarpignato, Carmelo, Revisiting Montreal: New Insights into Symptoms and Their Causes, and Implications for the Future of GERD. American Journal of Gastroenterology, 2018. 114(3): p. 414-421., http://dx.doi.org/10.1038/s41395-018-0287-1. PPI wirken besonders gut bei der Abheilung einer Refluxösophagitis, sie sind aber deutlich schlechter wirksam im Hinblick auf eine zufriedenstellende Symptomkontrolle.

Persistieren Symptome trotz einer adäquat durchgeführten, hochdosierten PPI-Therapie bei Patienten mit gesicherter GERD, gilt es zunächst zu klären, ob es typische Refluxsymptome sind, die persistieren. Patienten mit GERD können Begleiterkrankungen wie beispielsweise eine koronare Herzkrankheit (KHK), einen Reizmagen oder ein Reizdarmsyndrom haben. Nicht selten liegt auch eine Somatisierungsstörung vor, die v.a. anhand einer Vielzahl, oftmals nicht auf eine Ursache zurückzuführende Symptome vermutet bzw. erkannt werden kann * Fuchs, K. H., Musial, F., Ulbricht, F., Breithaupt, W., Reinisch, A., Babic, B., et.al. Foregut symptoms, somatoform tendencies, and the selection of patients for antireflux surgery. Dis Esophagus, 2017. 30(7): p. 1-10., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28475727. Aus diesem Grund sollten alle Symptome erfasst und explizit danach gefragt werden, welche(s) Symptom(e) nicht auf PPI ansprechen. Handelt es sich um typische Refluxsymptome, gibt es im Grunde 5 Hauptmechanismen, die die Symptompersistenz erklären * Spechler, Stuart Jon, Evaluation and Treatment of Patients with Persistent Reflux Symptoms Despite Proton Pump Inhibitor Treatment. Gastroenterology Clinics of North America, 2020. 49(3): p. 437-450., http://dx.doi.org/10.1016/j.gtc.2020.04.003:

1. PPI haben die Säureexposition der Speiseröhre nicht normalisiert

   PPI sind in ihrer Wirkung auf die intragastrale Azidität unterschiedlich. In Relation zu 20 mg Omeprazol (definiert als 1,0) ist die relative Wirksamkeit von Standarddosen von Pantoprazol 0,23, Lansoprazol 0,90, Esomeprazol 1,62 und Rabeprazol 1,82 * Kirchheiner, Julia, Glatt, Silke, Fuhr, Uwe, Klotz, Ulrich, Meineke, Ingolf, Seufferlein, Thomas, et.al. Relative potency of proton-pump inhibitors—comparison of effects on intragastric pH. European Journal of Clinical Pharmacology, 2008. 65(1): p. 19-31., http://dx.doi.org/10.1007/s00228-008-0576-5* Graham, David Y., Tansel, Aylin, Interchangeable Use of Proton Pump Inhibitors Based on Relative Potency. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2018. 16(6): p. 800-808.e7., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2017.09.033. Hinzu kommt, dass Patienten unterschiedlich auf PPI ansprechen * Lin, Derek, Eke, Chiemeziem, Cai, Cecilia, Thrift, Aaron P., Shukla, Richa, Decreasing Overall and Inappropriate Proton Pump Inhibitor Use: Perspective From a Large Safety-Net Healthcare System. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. 18(4): p. 763-766.e2., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.12.015. Mit Ausnahme von 2×40 mg Esomeprazol kann eine genügende Säurekontrolle mit keinem PPI zuverlässig vorhergesagt werden * Kirchheiner, Julia, Glatt, Silke, Fuhr, Uwe, Klotz, Ulrich, Meineke, Ingolf, Seufferlein, Thomas, et.al. Relative potency of proton-pump inhibitors—comparison of effects on intragastric pH. European Journal of Clinical Pharmacology, 2008. 65(1): p. 19-31., http://dx.doi.org/10.1007/s00228-008-0576-5. Hinzu kommt noch, dass GERD-Patienten (ohne HP-Infektion) höhere Dosen eines PPI zur adäquaten Säurekontrolle benötigen als gesunde Probanden und HP-infizierte Patienten * Kirchheiner, Julia, Glatt, Silke, Fuhr, Uwe, Klotz, Ulrich, Meineke, Ingolf, Seufferlein, Thomas, et.al. Relative potency of proton-pump inhibitors—comparison of effects on intragastric pH. European Journal of Clinical Pharmacology, 2008. 65(1): p. 19-31., http://dx.doi.org/10.1007/s00228-008-0576-5.

2. PPI haben die Säureexpositionszeit normalisiert, es persistieren aber Refluxereignisse, die Sodbrennen hervorrufen (Refluxhypersensitivität)

   Vor Einführung der Impedanz-pH-Metrie wurde der Begriff „hypersensitiver Ösophagus“ benutzt, wenn im Rahmen eines physiologischen Säurereflux GERD-Symptome verspürt wurden. Mithilfe der Impedanz-pH-Metrie konnte gezeigt werden, dass auch nicht saure Refluxereignisse (pH≥4) Symptome hervorrufen können. Aus diesem Grund sollte von „Refluxhypersensitivität“ gesprochen werden * Spechler, Stuart Jon, Evaluation and Treatment of Patients with Persistent Reflux Symptoms Despite Proton Pump Inhibitor Treatment. Gastroenterology Clinics of North America, 2020. 49(3): p. 437-450., http://dx.doi.org/10.1016/j.gtc.2020.04.003. Erfasst wird eine signifikante Korrelation durch den Symptomindex (SI) oder die Wahrscheinlichkeit einer Symptomassoziation (SAP), die aus mathematischen Gründen vermutlich weniger störanfällig ist.

3. Sodbrennen wird durch eine andere ösophageale Krankheit als die GERD verursacht

   Jede andere entzündliche ösophageale Krankheit kann ein retrosternales Brennen hervorrufen. Die häufigste Fehleinschätzung erfolgt vermutlich bei der eosinophilen Ösophagitis, wenn retrosternales Brennen das dominierende Symptom ist * Spechler, Stuart Jon, Evaluation and Treatment of Patients with Persistent Reflux Symptoms Despite Proton Pump Inhibitor Treatment. Gastroenterology Clinics of North America, 2020. 49(3): p. 437-450., http://dx.doi.org/10.1016/j.gtc.2020.04.003. Diese Erkrankung wird endoskopisch und bioptisch ausgeschlossen bzw. nachgewiesen. Es sollte aber bedacht werden, dass sowohl die endoskopischen als auch die histologischen Zeichen unter einer PPI-Therapie verschwinden können, sodass ein diesbezüglich unauffälliger Befund diese Erkrankung nicht ausschließt. Dementsprechend sollte, wenn eben möglich, die ohnehin unwirksame PPI-Therapie für 3-4 Wochen vor der geplanten Endoskopie pausiert werden. Auch Patienten mit Achalasie klagen häufig über Sodbrennen, was zur Fehldiagnose einer GERD und einer fehlindizierten Fundoplicatio führen kann * Kessing, B. F., Bredenoord, A. J., Smout, A. J., Erroneous diagnosis of gastroesophageal reflux disease in achalasia. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011. 9(12): p. 1020-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21683804. Aus diesem Grund sollte, insbesondere vor jeder Antireflux-Operation, eine hochauflösende Manometrie durchgeführt werden.

4. Sodbrennen durch extraösophageale Erkrankung

   Erkrankungen von Organen des Thorax und des Oberbauchs können retrosternale Symptome hervorrufen, die im Einzelfall mit Sodbrennen verwechselt werden * Spechler, Stuart Jon, Evaluation and Treatment of Patients with Persistent Reflux Symptoms Despite Proton Pump Inhibitor Treatment. Gastroenterology Clinics of North America, 2020. 49(3): p. 437-450., http://dx.doi.org/10.1016/j.gtc.2020.04.003. Von besonderer klinischer Relevanz ist hier die KHK zu nennen, zumal Patienten mit KHK und GERD ein überlappendes Risikoprofil aufweisen (z.B. Adipositas) * Bösner, Stefan, Haasenritter, Jörg, Becker, Annette, Hani, Maren A., Keller, Heidi, Sönnichsen, Andreas C., et.al. Heartburn or angina? Differentiating gastrointestinal disease in primary care patients presenting with chest pain: a cross sectional diagnostic study. International Archives of Medicine, 2009. 2(1): p. 40., http://dx.doi.org/10.1186/1755-7682-2-40. Auf der anderen Seite gehört das Symptom Angina pectoris im Sinne eines nicht-kardialen Thoraxschmerzes auch zum typischen Spektrum der GERD * Labenz, J., Labenz, C., Gastroenterologische Erkrankungen als Auslöser von Thoraxschmerz. Der Internist, 2016. 58(1): p. 29-38., http://dx.doi.org/10.1007/s00108-016-0164-1

5. Funktionelles Sodbrennen

   Gemäß der aktuell gültigen Version der ROME IV Kriterien ist „funktionelles Sodbrennen“ definiert als retrosternales Brennen, Schmerz oder Missempfindungen trotz optimaler antisekretorischer Therapie und nach Ausschluss einer GERD, histologischen Schleimhautveränderungen, definierten Motilitätsstörungen sowie anderen strukturellen Erklärungen * Schmulson, Max J., Drossman, Douglas A., What Is New in Rome IV. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 2017. 23(2): p. 151-163., http://dx.doi.org/10.5056/jnm16214. Die Diagnose kann nur durch eine entsprechende Ausschlussdiagnostik gesichert werden, bei Patienten mit gesicherter GERD erfordert das Elimination des pathologischen Säurerefluxes durch eine PPI-Therapie und den Nachweis refluxunabhängiger Symptome bei der Impedanz-pH-Metrie.
   Aus diesen grundsätzlichen Überlegungen lässt sich ein Algorithmus entwickeln, wie man rational und rationell vom PPI-refraktärem „Sodbrennen“ zu einer klaren Ursachenzuweisung und Behandlungsstrategie gelangt (Abbildung: „Algorithmus zum Management von PPI-refraktärem Sodbrennen für Erwachsene und ältere Kinder“) * Gyawali, C. Prakash, Fass, Ronnie, Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology, 2018. 154(2): p. 302-318., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.07.049. Im Grundsatz wurde dieser Algorithmus durch eine multizentrische Studie in den USA validiert * Spechler, S. J., Hunter, J. G., Jones, K. M., Lee, R., Smith, B. R., Mashimo, H., et.al. Randomized Trial of Medical versus Surgical Treatment for Refractory Heartburn. N Engl J Med, 2019. 381(16): p. 1513-1523., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31618539. Es sei ausdrücklich erwähnt, dass der Algorithmus nicht primär dazu geeignet ist, die Diagnose einer GERD zu sichern bzw. auszuschließen, sondern ein häufiges Therapieproblem – PPI-refraktäres Sodbrennen – zu managen, dessen häufigste, aber nicht alleinige Ursache eine GERD ist.
   Die Beschränkung auf die Diagnose bzw. Ausschluss einer GERD würde in dieser klinischen Situation das Problem nicht lösen, da andere Ursachen alleine verantwortlich oder auch koexistent sein können. 

Literatur

(nach * Gyawali, C. Prakash, Fass, Ronnie, Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterology, 2018. 154(2): p. 302-318., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.07.049) (Konsens)

Literatur

6. Regurgitation-dominante GERD

In Studien wird oftmals der Therapieerfolg nur im Hinblick auf das Leitsymptom „Sodbrennen“ evaluiert bzw. berichtet. Der therapeutische Gewinn von PPI über Plazebo war in 7 kontrollierten Studien bei Regurgitation mit nur 17 % um mehr als 20 % geringer als bei Sodbrennen * Bell, Reginald C. W., Management of regurgitation in patients with gastroesophageal reflux disease. Current Opinion in Gastroenterology, 2020. 36(4): p. 336-343., http://dx.doi.org/10.1097/mog.0000000000000649* Kahrilas, Peter J., Howden, Colin W., Hughes, Nesta, Response of Regurgitation to Proton Pump Inhibitor Therapy in Clinical Trials of Gastroesophageal Reflux Disease. American Journal of Gastroenterology, 2011. 106(8): p. 1419-1425., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2011.146* Kahrilas, Peter J., Jonsson, Andreas, Denison, Hans, Wernersson, Börje, Hughes, Nesta, Howden, Colin W., Regurgitation Is Less Responsive to Acid Suppression Than Heartburn in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2012. 10(6): p. 612-619., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2012.01.022* Kahrilas, P. J., Howden, C. W., Wernersson, B., Denison, H., Nuevo, J., Gisbert, J. P., Impact of persistent, frequent regurgitation on quality of life in heartburn responders treated with acid suppression: a multinational primary care study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2013. 37(10): p. 1005-1010., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12298. H2-RA und Prokinetika zeigten in Vergleichsstudien mit PPI einen Effekt auf Plazeboniveau * Kahrilas, Peter J., Howden, Colin W., Hughes, Nesta, Response of Regurgitation to Proton Pump Inhibitor Therapy in Clinical Trials of Gastroesophageal Reflux Disease. American Journal of Gastroenterology, 2011. 106(8): p. 1419-1425., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2011.146. In einer großen, randomisierten und kontrollierten Studie mit 1.460 NERD-Patienten, die über 4 Wochen mit einem PPI oder einem P-CAP (potassium competitive acid blocker) behandelt wurden, klagten 53 % der Patienten über eine schwere Regurgitation. Die Symptomatik sprach deutlich schlechter auf die Säureblockade an als das Sodbrennen * Kahrilas, Peter J., Jonsson, Andreas, Denison, Hans, Wernersson, Börje, Hughes, Nesta, Howden, Colin W., Regurgitation Is Less Responsive to Acid Suppression Than Heartburn in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2012. 10(6): p. 612-619., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2012.01.022. In einer Observationsstudie, die 134 Zentren in 6 europäischen Ländern einschloss, litten 12-13 % der Refluxpatienten mit gut kontrolliertem Sodbrennen weiterhin an häufiger Regurgitation * Kahrilas, P. J., Howden, C. W., Wernersson, B., Denison, H., Nuevo, J., Gisbert, J. P., Impact of persistent, frequent regurgitation on quality of life in heartburn responders treated with acid suppression: a multinational primary care study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2013. 37(10): p. 1005-1010., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12298.

Bei der Regurgitation spielt die Säure nur eine untergeordnete Rolle, das Volumen des Refluats ist dagegen von größerer Relevanz. PPI beeinflussen vornehmlich die Azidität des Refluats, der Effekt auf das Volumen ist gering. Pathophysiologisch steht die Inkompetenz der Antirefluxbarriere im Vordergrund. Auch Störungen der Funktion des oberen Ösophagussphinkters kommen vor * Bell, Reginald C. W., Management of regurgitation in patients with gastroesophageal reflux disease. Current Opinion in Gastroenterology, 2020. 36(4): p. 336-343., http://dx.doi.org/10.1097/mog.0000000000000649. Differentialdiagnostisch abzugrenzen sind insbesondere eine Achalasie, eine Rumination und eine Gastroparese * Katzka, David A., Pandolfino, John E., Kahrilas, Peter J., Phenotypes of Gastroesophageal Reflux Disease: Where Rome, Lyon, and Montreal Meet. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. 18(4): p. 767-776., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.015.

Literatur

Hintergrund

Patienten mit NERD und leichtgradiger Refluxösophagitis (Los Angeles Grad A/B) haben nur ein geringes Risiko, im Laufe der Zeit gravierende Komplikationen zu entwickeln. Da eine leichte Refluxösophagitis nur in wenigen Fällen im Laufe der Zeit progredient ist, genügt eine symptomadaptierte Strategie * Malfertheiner, P., Nocon, M., Vieth, M., Stolte, M., Jaspersen, D., Koelz, H. R., et.al. Evolution of gastro-oesophageal reflux disease over 5 years under routine medical care--the ProGERD study. Aliment Pharmacol Ther, 2012. 35(1): p. 154-64., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22070159* Sontag, Stephen J., Sonnenberg, Amnon, Schnell, Thomas G., Leya, Jack, Metz, Adrienne, The Long-Term Natural History of Gastroesophageal Reflux Disease. Journal of Clinical Gastroenterology, 2006. 40(5): p. 398-404., http://dx.doi.org/10.1097/00004836-200605000-00007. Aus diesem Grund steht die langfristige zufriedenstellende Kontrolle der Symptome mit Normalisierung der Lebensqualität und Erhalt der Arbeitsfähigkeit im Vordergrund. Theoretisch könnte man hierzu alle Patienten, die auf PPI ansprechen, mit einer kontinuierlichen PPI-Dauertherapie behandeln. Dies würde für viele Patienten aber eine Übertherapie bedeuten, da ein signifikanter Anteil der Patienten mit NERD und leichter Refluxösophagitis kein oder nur selten ein Rezidiv erleidet oder zumindest über längere Zeit beschwerdefrei bleibt * Armstrong, D., Systematic review: persistence and severity in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2008. 28(7): p. 841-53.* Modlin, I. M., Hunt, R. H., Malfertheiner, P., Moayyedi, P., Quigley, E. M., Tytgat, G. N. J., et.al. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease – The Vevey NERD Consensus Group. Digestion, 2009. 80(2): p. 74-88., http://dx.doi.org/10.1159/000219365. Als ökonomische Alternative zur kontinuierlichen Dauertherapie kommen intermittierende Therapiekurse oder eine rein bedarfsadaptierte Strategie, bei der der Patient im Falle von Symptomen oder Situationen, die typischerweise Symptome auslösen, ein Medikament nimmt und die Therapie bei anhaltender Beschwerdefreiheit auch sofort wieder beendet (Abbildung: „Strategien zur Langzeittherapie der Refluxkrankheit (Kinder und Erwachsene)“). Die Bedarfstherapie wurde in einer Reihe sorgfältig kontrollierter Studien untersucht und in der klinischen Routine etabliert * Labenz, Joachim, Morgner-Miehlke, Andrea, An update on the available treatments for non-erosive reflux disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005. 7(1): p. 47-56., http://dx.doi.org/10.1517/14656566.7.1.47* Khan, Zubair, Alastal, Yaseen, Khan, Muhammad Ali, Khan, Mohammad Saud, Khalil, Basmah, Shrestha, Shreesh, et.al. On-Demand Therapy with Proton Pump Inhibitors for Maintenance Treatment of Nonerosive Reflux Disease or Mild Erosive Esophagitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology Research and Practice, 2018. 2018: p. 1-10., http://dx.doi.org/10.1155/2018/6417526* Metz, David C., Inadomi, John M., Howden, Colin W., van Zanten, Sander J. Veldhuyzen, Bytzer, Peter, On-Demand Therapy for Gastroesophageal Reflux Disease. The American Journal of Gastroenterology, 2007. 102(3): p. 642-653., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00998.x* Pace, F., Tonini, M., Pallotta, S., Molteni, P., Porro, G. B., Systematic review: maintenance treatment of gastro-oesophageal reflux disease with proton pump inhibitors taken ‘on-demand’. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2007. 26(2): p. 195-204., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03381.x. Behandelt wurden jeweils Patienten, die unter einer Akuttherapie über 4-8 Wochen beschwerdefrei geworden waren. Primäres Ziel war die Therapiezufriedenheit verbunden mit dem Wunsch, diese Therapie fortzusetzen, d.h. Therapieabbruch wurde als Surrogat für Unzufriedenheit der Patienten und ungenügende Symptomkontrolle definiert. In fünf plazebokontrollierten Studien gelang dies in 83 % – 94 % der Patienten mit 20 mg Omeprazol oder der halben Standarddosis eines anderen PPI. Die Bedarfstherapie war in dieser Hinsicht nicht nur Plazebo, sondern auch der kontinuierlichen (täglichen) PPI-Einnahme überlegen und gilt daher heute als Therapie der Wahl (Abbildung: „Algorithmus zum Langzeit-Management der GERD in Abhängigkeit vom endoskopischen Befund (Kinder und Erwachsene)“).

Grundsätzlich ist auch eine Therapie mit anderen Medikamenten möglich bzw. erlaubt, sofern es sich um eine NERD handelt und die Symptomkontrolle patientenseitig als zufriedenstellend beurteilt wird. In den Plazeboarmen der o.e. Studien waren 48 % bis 72 % der Patienten mit der Therapie zufrieden (Antazida erlaubt). Hieraus ergibt sich, dass auch andere Medikationen – in diesem Fall Antazida nach Bedarf – bei einem relevanten Anteil der Patienten zu einer zufrieden stellenden Symptomkontrolle führen.

Literatur

In einer randomisierten, kontrollierten Studie, die 477 Patienten mit Refluxösophagitis aller Schweregrade (Los Angeles Grad A-D) einschloss und Esomeprazol 20 mg täglich oder bei Bedarf verglich, fand sich kein Unterschied hinsichtlich der Symptomkontrolle, wohl aber bezüglich der Häufigkeit von Ösophagitis-Rezidiven, die bei kontinuierlicher Gabe bei allen Schweregraden der Ösophagitis geringer war als bei Bedarfstherapie * Sjostedt, S., Befrits, R., Sylvan, A., Harthon, C., Jorgensen, L., Carling, L., et.al. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(3): p. 183-191., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02553.x. Die Häufigkeit der Ösophagitisrezidive nahm mit dem Schweregrad der Ösophagitis zu. Da Patienten mit leichter Refluxösophagitis nur selten eine Progression zu einer schweren Ösophagitis entwickeln und leichte Ösophagitiden auch nicht selten (6 % in einer skandinavischen Populationsstudie) in der gesunden Allgemeinbevölkerung vorkommen, kann diese höhere Rezidivrate ohne relevante Gefährdung der Patienten akzeptiert werden (Abbildung: „Algorithmus zum Langzeit-Management der GERD in Abhängigkeit vom endoskopischen Befund (Kinder und Erwachsene)“) * Malfertheiner, P., Nocon, M., Vieth, M., Stolte, M., Jaspersen, D., Koelz, H. R., et.al. Evolution of gastro-oesophageal reflux disease over 5 years under routine medical care--the ProGERD study. Aliment Pharmacol Ther, 2012. 35(1): p. 154-64., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22070159* Ronkainen, Jukka, Aro, Pertti, Storskrubb, Tom, Johansson, Sven-Erik, Lind, Tore, Bolling-Sternevald, Elisabeth, et.al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish population: A Kalixanda study report. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2005. 40(3): p. 275-285., http://dx.doi.org/10.1080/00365520510011579.

Literatur

Hintergrund

Die schwere Refluxösophagitis kann Ausgangspunkt von Komplikationen wie Blutung und Stenose sein. Darüber hinaus beobachtete man in kontrollierten Studien ca. 90 % Rezidive innerhalb der ersten Wochen nach Absetzen einer initial erfolgreichen Heilungstherapie mit einem PPI * Johnson, David A., Benjamin, Stanley B., Vakil, Nimish B., Goldstein, Jay L., Lamet, Mark, Whipple, James, et.al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. The American Journal of Gastroenterology, 2001. 96(1): p. 27-34., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.03443.x* Vakil, N. B., Shaker, R., Johnson, D. A., Kovacs, T., Baerg, R. D., Hwang, C., et.al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2001. 15(7): p. 927-935., http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.01024.x* Targownik, Laura, Discontinuing Long-Term PPI Therapy: Why, With Whom, and How?. American Journal of Gastroenterology, 2018. 113(4): p. 519-528., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2018.29. Auf diese Erfahrungen stützt sich das Prinzip, eine Langzeittherapie direkt im Anschluss an eine Akuttherapie zu empfehlen (Abbildung: „Algorithmus zum Langzeit-Management der GERD in Abhängigkeit vom endoskopischen Befund (Kinder und Erwachsene)“). Auf der Basis einer randomisierten, kontrollierten Studie genügt eine symptomgesteuerte PPI-Therapie nicht, eine Remission der Ösophagitis aufrechtzuerhalten * Sjostedt, S., Befrits, R., Sylvan, A., Harthon, C., Jorgensen, L., Carling, L., et.al. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(3): p. 183-191., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02553.x. Auch im Langzeitverlauf sind das Ausmaß der Säuresekretionshemmung sowie der Schweregrad der Refluxösophagitis gemäß der Los Angeles Klassifikation Prädiktoren für den Therapieerfolg * Cloud, M. L., Enas, N., Humphries, T. J., Bassion, S., Rabeprazole in treatment of acid peptic diseases: results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer, and gastroesophageal reflux disease (GERD). The Rabeprazole Study Group. Dig Dis Sci, 1998. 43(5): p. 993-1000.* Earnest, David L., Dorsch, Ernst, Jones, James, Jennings, Dennis E., Greski-Rose, Pamela A., A Placebo-Controlled Dose-Ranging Study of Lansoprazole in the Management of Reflux Esophagitis. American Journal of Gastroenterology, 1998. 93(2): p. 238-243., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.1998.00238.x* Labenz, J., Armstrong, D., Lauritsen, K., Katelaris, P., Schmidt, S., Schutze, K., et.al. Esomeprazole 20 mg vs. pantoprazole 20 mg for maintenance therapy of healed erosive oesophagitis: results from the EXPO study1. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(9): p. 803-811., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02643.x* Lauritsen, K., Devière, J., Bigard, M. A., Bayerdörffer, E., Mózsik, G., Murray, F., et.al. Esomeprazole 20 mg and lansoprazole 15 mg in maintaining healed reflux oesophagitis: Metropole study results. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2003. 17(3): p. 333-341., http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2036.2003.01464.x* Caos, A., Breiter, J., Perdomo, C., Barth, J., Long-term prevention of erosive or ulcerative gastro-oesophageal reflux disease relapse with rabeprazole 10 or 20 mg vs. placebo: results of a 5-year study in the United States. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(3): p. 193-202., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02555.x. In einem Review wurden die Daten aus 4 klinischen Vergleichsstudien korreliert mit den Daten pharmakologischer Studien, die die intragastrale Azidität unter verschiedenen PPIs untersuchten. Es ergab sich eine inverse, nicht-lineare Korrelation zwischen der Zeit mit pH-Werten über 4 im Magen und dem Remissionserhalt der Ösophagitis * Johnson, David A., Katz, Philip O., Levine, Doug, Röhss, Kerstin, Åstrand, Magnus, Junghard, Ola, et.al. Prevention of Relapse of Healed Reflux Esophagitis is Related to the Duration of Intragastric pH>4. Journal of Clinical Gastroenterology, 2010. 44(7): p. 475-478., http://dx.doi.org/10.1097/mcg.0b013e3181dd9c5b.

Die peptische Striktur ist seit Einführung der PPI deutlich seltener geworden. Eine wirksame säurehemmende Therapie ist entscheidend für den langfristigen Erfolg bzw. die Erhaltung einer Remission nach Dilatation * Desai, Madhav, Hamade, Nour, Sharma, Prateek, Management of Peptic Strictures. American Journal of Gastroenterology, 2020. 115(7): p. 967-970., http://dx.doi.org/10.14309/ajg.0000000000000655.

Literatur

Hintergrund

Kaum ein Gebiet ist so umstritten wie die Existenz und das Management sogenannter extraösophagealer Manifestationen der GERD. Gemäß dem MONTREAL-Konsensus gelten Husten, Asthma, Laryngitis (synonym laryngo-pharyngealer Reflux (LPR); Symptome: Globus, Räusperzwang, Stimmprobleme) und dentale Erosionen als „etablierte“ Assoziationen * Vakil, Nimish, van Zanten, Sander V., Kahrilas, Peter, Dent, John, Jones, Roger, The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. The American Journal of Gastroenterology, 2006. 101(8): p. 1900-1920., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x. Assoziation ist aber nicht mit Kausalität gleichzusetzen. Bei Vorhandensein dieser in der hausärztlichen und fachärztlichen Praxis extrem häufigen Probleme sollte – nach Ausschluss anderer Ursachen – und insbesondere bei Koexistenz typischer Refluxsymptome im Einzelfall eine Refluxgenese erwogen werden, wenngleich ein kausaler Zusammenhang vermutlich viel seltener ist als bisher angenommen * Vaezi, Michael F., Katzka, David, Zerbib, Frank, Extraesophageal Symptoms and Diseases Attributed to GERD: Where is the Pendulum Swinging Now?. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2018. 16(7): p. 1018-1029., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2018.02.001. Mikroaspiration bzw. vago-vagale Reflexe ausgelöst durch Reflux als primär einleuchtendes pathophysiologisches Konzept genügen nicht, die insgesamt enttäuschenden Ergebnisse von Interventionsstudien zu erklären * Labenz, Joachim, Koop, Herbert, Gastroösophageale Refluxkrankheit – was tun, wenn PPI nicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind?. DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2017. 142(05): p. 356-366., http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-121021. Es ist zu vermuten, dass selbst bei Patienten mit gesicherter GERD der Reflux nur ein (möglicher) von verschiedenen Triggern ist, die über die Stimulation von Rezeptoren Symptome auslösen können. Dies erklärt dann auch die Persistenz der Symptome trotz adäquater PPI-Therapie.

Eine Wirksamkeit im Vergleich zu Plazebo wurde in randomisierten Studien für Husten bei objektivierter GERD (33 % vs. 9 %) nachgewiesen * Katzka, David A., Pandolfino, John E., Kahrilas, Peter J., Phenotypes of Gastroesophageal Reflux Disease: Where Rome, Lyon, and Montreal Meet. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020. 18(4): p. 767-776., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.015* Vaezi, Michael F., Katzka, David, Zerbib, Frank, Extraesophageal Symptoms and Diseases Attributed to GERD: Where is the Pendulum Swinging Now?. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2018. 16(7): p. 1018-1029., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2018.02.001 * Kahrilas, Peter J., Howden, Colin W., Hughes, Nesta, Molloy-Bland, Michael, Response of Chronic Cough to Acid-Suppressive Therapy in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease. Chest, 2013. 143(3): p. 605-612., http://dx.doi.org/10.1378/chest.12-1788. Beim Asthma profitiert möglicherweise ebenfalls eine Subgruppe mit nächtlichem Atemwegs- und typischen Refluxsymptomen * Vaezi, Michael F., Katzka, David, Zerbib, Frank, Extraesophageal Symptoms and Diseases Attributed to GERD: Where is the Pendulum Swinging Now?. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2018. 16(7): p. 1018-1029., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2018.02.001* Kiljander, Toni O., Harding, Susan M., Field, Stephen K., Stein, Mark R., Nelson, Harold S., Ekelund, Jan, et.al. Effects of Esomeprazole 40 mg Twice Daily on Asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2006. 173(10): p. 1091-1097., http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200507-1167oc* Durazzo, Marilena, Lupi, Giulia, Cicerchia, Francesca, Ferro, Arianna, Barutta, Federica, Beccuti, Guglielmo, et.al. Extra-Esophageal Presentation of Gastroesophageal Reflux Disease: 2020 Update. Journal of Clinical Medicine, 2020. 9(8): p. 2559., http://dx.doi.org/10.3390/jcm9082559. Für die Laryngitis gibt es eine plazebokontrollierte Studie (82 Patienten) mit 2×20 mg Rabeprazol über 12 Wochen, die einen positiven Effekt auf die Symptome zeigte * Lam, Paul K. Y., Ng, Manwa L., Cheung, Ting K., Wong, Birgitta Y. H., Tan, Victoria P. Y., Fong, Daniel Y. T., et.al. Rabeprazole Is Effective in Treating Laryngopharyngeal Reflux in a Randomized Placebo-Controlled Trial. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2010. 8(9): p. 770-776., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2010.03.009. Die größte Studie, die 145 Patienten einschloss und über 16 Wochen mit 2×40 mg Esomeprazol oder Plazebo behandelte, zeigte keinen Effekt * Vaezi, Michael F., Richter, Joel E., Stasney, C. Richard, Spiegel, Joseph R., Iannuzzi, Ralph A., Crawley, Joseph A., et.al. Treatment of Chronic Posterior Laryngitis With Esomeprazole. The Laryngoscope, 2006. 116(2): p. 254-260., http://dx.doi.org/10.1097/01.mlg.0000192173.00498.ba. Eine aktuelle Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass PPI wahrscheinlich einen geringen Effekt haben, aufgrund der Heterogenität der Studien sich aber keine sicheren Rückschlüsse ziehen lassen * Lechien, Jerome R., Saussez, Sven, Schindler, Antonio, Karkos, Petros D., Hamdan, Abdul Latif, Harmegnies, Bernard, et.al. Clinical outcomes of laryngopharyngeal reflux treatment: A systematic review and meta‐analysis. The Laryngoscope, 2018. 129(5): p. 1174-1187., http://dx.doi.org/10.1002/lary.27591. Für eine PPI-Therapie bei Patienten mit dentalen Erosionen liegen keine Daten aus plazebokontrollierten Studien vor.

Bei Verdacht auf eine „etablierte extraösophageale Manifestation“ (Husten, Asthma, Laryngitis, dentale Erosionen) einer bekannten, vermuteten oder in Betracht gezogenen GERD empfiehlt sich bei Erwachsenen in Ermangelung diagnostischer Maßnahmen, die einen kausalen Zusammenhang zwischen den beklagten Symptomen und einer GERD schlüssig belegen, im ersten Schritt eine hochdosierte PPI-Therapie über bis zu 12 Wochen. Diese Empfehlung begründet sich durch Studien, die einen Effekt über Plazebo gezeigt haben. Es empfiehlt sich auch einen PPI auszuwählen, bei dem mit hoher Wahrscheinlichkeit eine adäquate Säurekontrolle im Magen gelingt (z.B. 2×40 mg Esomeprazol) (Abbildung: „Algorithmus zum Management bei Verdacht auf eine extraösophageale Manifestation einer GERD im Erwachsenenalter“). Diese Empfehlung lässt sich nicht auf Kinder übertragen, da entsprechende Studien fehlen. Es sollte daher im Kindesalter im ersten Schritt immer eine Refluxdiagnostik erfolgen. Im Falle einer zufriedenstellenden Kontrolle der extraösophagealen Symptome empfiehlt sich eine individuelle Titration auf die geringste, noch wirksame PPI-Dosis. Erfolgt keine Besserung der extraösophagealen Symptome sollte in der Regel bei Fehlen typischer Refluxsymptome die PPI-Therapie beendet werden. Sollten Zweifel bleiben, ob nicht doch eine GERD vorliegt, empfiehlt sich eine Impedanz-pH-Metrie ohne Medikation. Liegen auch typische Refluxsymptome mit begründetem Verdacht auf eine GERD vor, empfiehlt sich eine weiterführende Diagnostik unter Einschluss einer Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) und einer Impedanz-pH-Metrie. Bei der ÖGD sollte auf heterotope Magenschleimhaut vom Corpustyp (inlet patches) im proximalen Ösophagus geachtet werden, da diese mitunter laryngopharyngeale Symptome verursachen können und einer endoskopischen Ablation zugänglich sind * Bajbouj, Monther, Becker, Valentin, Eckel, Florian, Miehlke, Stephan, Pech, Oliver, Prinz, Christian, et.al. Argon Plasma Coagulation of Cervical Heterotopic Gastric Mucosa as an Alternative Treatment for Globus Sensations. Gastroenterology, 2009. 137(2): p. 440-444., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2009.04.053. Eine Impedanz-pH-Metrie ohne PPI dient dem Nachweis einer GERD, mit einer Untersuchung unter laufender Hochdosis-PPI-Therapie besteht die Option, persistierenden sauren (pH<4) und nicht-saurem Reflux (pH≥4) nachzuweisen einschließlich der Ausdehnung in der Speiseröhre (proximaler Reflux) und der Assoziation zu den beklagten Symptomen.

Für H₂-Rezeptorantagonisten, Prokinetika, Baclofen und Gabapentin liegen keine Daten vor, die einen Einsatz als Monotherapie rechtfertigen, für die add-on-Behandlung mit einem PPI ist die Datenlage nicht schlüssig * Vaezi, Michael F., Katzka, David, Zerbib, Frank, Extraesophageal Symptoms and Diseases Attributed to GERD: Where is the Pendulum Swinging Now?. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2018. 16(7): p. 1018-1029., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2018.02.001. Alginate wurden in 2 randomisierten Studien bei LPR untersucht. In einer offenen Studie fand sich im Vergleich zu keiner Behandlung ein signifikanter Effekt auf Symptom-Scores * Lechien, Jerome R., Saussez, Sven, Schindler, Antonio, Karkos, Petros D., Hamdan, Abdul Latif, Harmegnies, Bernard, et.al. Clinical outcomes of laryngopharyngeal reflux treatment: A systematic review and meta‐analysis. The Laryngoscope, 2018. 129(5): p. 1174-1187., http://dx.doi.org/10.1002/lary.27591. In einer randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie ließ sich dagegen keine Wirksamkeit über Plazebo belegen * Tseng, Wen-Hsuan, Tseng, Ping-Huei, Wu, Jia-Feng, Hsu, Ya-Chin, Lee, Ting-Yi, Ni, Yen-Hsuan, et.al. Double-blind, placebo-controlled study with alginate suspension for laryngopharyngeal reflux disease. The Laryngoscope, 2018. 128(10): p. 2252-2260., http://dx.doi.org/10.1002/lary.27111. In der letztgenannten Studie war ein ausgeprägter Plazeboeffekt zu erkennen. 

Literatur

Hintergrund

Thoraxschmerzen, die von einem ischämischen Herzschmerz klinisch nicht zu unterscheiden sind, können Symptom einer GERD sein (= Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom), ohne dass typische Refluxsymptome wie Sodbrennen oder Regurgitation vorliegen * Vakil, Nimish, van Zanten, Sander V., Kahrilas, Peter, Dent, John, Jones, Roger, The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. The American Journal of Gastroenterology, 2006. 101(8): p. 1900-1920., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x. GERD ist die häufigste Ursache des nichtkardialen Thoraxschmerz * Durazzo, Marilena, Lupi, Giulia, Cicerchia, Francesca, Ferro, Arianna, Barutta, Federica, Beccuti, Guglielmo, et.al. Extra-Esophageal Presentation of Gastroesophageal Reflux Disease: 2020 Update. Journal of Clinical Medicine, 2020. 9(8): p. 2559., http://dx.doi.org/10.3390/jcm9082559. Eine probatorische Therapie mit einem PPI bei vermutetem Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom ist zur Diagnostik mit akzeptablen Gütekriterien geeignet, wie zwei unabhängige Metaanalysen gezeigt haben * Cremonini, Filippo, Wise, James, Moayyedi, Paul, Talley, Nicholas J., Diagnostic and Therapeutic Use of Proton Pump Inhibitors in Non-Cardiac Chest Pain: A Metaanalysis. The American Journal of Gastroenterology, 2005. 100(6): p. 1226-1232., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2005.41657.x* Wang, Wei Hong, Huang, Jia Qing, Zheng, Ge Fan, Wong, Wai Man, Lam, Shiu Kum, Karlberg, Johan, et.al. Is Proton Pump Inhibitor Testing an Effective Approach to Diagnose Gastroesophageal Reflux Disease in Patients With Noncardiac Chest Pain?. Archives of Internal Medicine, 2005. 165(11): p. 1222., http://dx.doi.org/10.1001/archinte.165.11.1222. Diese sollte zumindest über 2 Wochen durchgeführt werden * Kim, Jeong Hwan, Sinn, Dong Hyun, Son, Hee Jung, Kim, Jae J., Rhee, Jong Chul, Rhee, Poong-Lyul, Comparison of one-week and two-week empirical trial with a high-dose rabeprazole in non-cardiac chest pain patients. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2009. 24(9): p. 1504-1509., http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.05859.x. In einem systematischen Review zur Therapie des nichtkardialen Thoraxschmerz fanden Hershcovici et al. neben 4 unkontrollierten Studien 8 randomisierte, kontrollierte Studien mit einer PPI-Therapie * Hershcovici, T., Achem, S. R., Jha, L. K., Fass, R., Systematic review: the treatment of noncardiac chest pain. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2011. 35(1): p. 5-14., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04904.x. Die Studien waren überwiegend klein. Basierend auf dieser begrenzten Datenlage schlussfolgerten die Autoren, dass eine Therapie mit einer Doppeldosis eines PPI (1-0-1) für zumindest 8 Wochen erfolgen sollte. Die Empfehlung zur achtwöchigen Therapie basiert im Wesentlichen auf den Ergebnissen einer großen Studie mit 599 Patienten in hausärztlicher Praxis, die über 4 Wochen mit 2×40 mg Esomeprazol behandelt wurden. In dieser Studie war eine bekannte oder von der Symptomatik zu vermutende Refluxkrankheit ein Ausschlusskriterium * Flook, Nigel W., Moayyedi, Paul, Dent, John, Talley, Nicholas J., Persson, Tore, Karlson, Björn W., et.al. Acid-Suppressive Therapy With Esomeprazole for Relief of Unexplained Chest Pain in Primary Care: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. American Journal of Gastroenterology, 2013. 108(1): p. 56-64., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.369. Unter diesen Bedingungen war die PPI-Therapie zwar wirksamer als Plazebo, der Unterschied war mit 33,1 % vs. 24,9 % Schmerzbefreiung (p=0.035) gering. In einem systematischen Review fanden Kahrilas et al. 6 randomisierte und kontrollierte Studien, in denen eine GERD durch Endoskopie und/oder pH-Metrie gesichert bzw. ausgeschlossen wurde * Kahrilas, P. J., Hughes, N., Howden, C. W., Response of unexplained chest pain to proton pump inhibitor treatment in patients with and without objective evidence of gastro-oesophageal reflux disease. Gut, 2011. 60(11): p. 1473-8.. Die Dauer der Therapie betrug 1, 2, 4 oder 8 Wochen. PPIs waren wesentlich wirksamer als Plazebo bei gesicherter GERD, während der Response bei Patienten ohne GERD im Plazeboniveau lag. Eine weitere wesentliche Feststellung war, dass die Beschwerden sich zwar besserten, zumeist aber nicht vollständig beseitigt wurden.

Von besonderer klinischer Relevanz ist, dass auch Patienten mit gesicherter koronarer Herzkrankheit von einer PPI-Therapie hinsichtlich ihrer Thoraxschmerzen profitieren können * Talwar, V., Wurm, P., Bankart, M. J. G., Gershlick, A. H., De Caestecker, J. S., Clinical trial: chest pain caused by presumed gastro-oesophageal reflux in coronary artery disease - controlled study of lansoprazole vs. placebo. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2010. 32(2): p. 191-199., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2010.04336.x. Daraus folgt, dass bei unklaren Thoraxschmerzen ein Ansprechen auf eine PPI-Probetherapie eine koronare Herzkrankheit nicht ausschließt. In einer Kohortenstudie war das Risiko für die Entwicklung einer KHK unter PPI-Therapie wegen eines nichtkardialen Thoraxschmerz gering erhöht, allerdings lag die Odds Ratio mit 1,14 (95%-Konfidenzintervall 1,03-1,25), in einem Bereich, der keinen verlässlichen Rückschluss auf Kausalität zulässt * Kim, Yeseong, Ganocy, Stephen, Fass, Ronnie, Proton‐pump inhibitor use and the development of new ischemic heart disease in non‐cardiac chest pain patients. Neurogastroenterology & Motility, 2020. 32(7):, http://dx.doi.org/10.1111/nmo.13844.

In einem Review kamen George et al. zu dem Schluss, dass basierend auf der aktuellen Studienlage eine PPI-Therapie über 2 Monate ein vernünftiger erster Schritt ist, alternativ kann auch ein diagnostischer Therapietest mit einem PPI über 1-2 Wochen durchgeführt werden * George, N., Abdallah, J., Maradey-Romero, C., Gerson, L., Fass, R., Review article: the current treatment of non-cardiac chest pain. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2015. 43(2): p. 213-239., http://dx.doi.org/10.1111/apt.13458. Sollte die Therapie erfolgreich sein, empfiehlt sich eine Reduktion des PPI auf die geringste wirksame Dosis. Tritt keine adäquate Symptomkontrolle unter der hochdosierten PPI-Therapie ein, empfiehlt sich eine Impedanz-pH-Metrie unter fortlaufender PPI-Therapie, um zwischen unzureichender PPI-Therapie (persistierender Säurereflux), Refluxhypersensitivität und einer nicht durch Reflux bedingten Symptomatik zu differenzieren.

Literatur

Hintergrund

Epidemiologische Fallkontrollstudien zeigen eine überzufällige Assoziation zwischen Schlafstörungen und GERD. Reflux kann zu Schlafstörungen führen, Schlafstörungen können ihrerseits aber auch gastrointestinale Störungen einschließlich Reflux provozieren bzw. aggravieren * Jung, Hye-kyung, Choung, Rok Seon, Talley, Nicholas J., Gastroesophageal Reflux Disease and Sleep Disorders: Evidence for a Causal Link and Therapeutic Implications. Journal of Neurogastroenterology and Motility, 2010. 16(1): p. 22-29., http://dx.doi.org/10.5056/jnm.2010.16.1.22. Bislang wurde angenommen, dass Reflux während einer stabilen Schlafphase auftritt und dies dann zum Aufwachen führt. In einem systematischen Review analysierten Dent et al. alle Studien, die sich mit den Pathomechanismen der Schlafstörungen im Rahmen einer GERD beschäftigten * Dent, J., Holloway, R. H., Eastwood, P. R., Systematic review: relationships between sleep and gastro-oesophageal reflux. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2013. 38(7): p. 657-673., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12445. Danach scheint es eher so zu sein, dass der Reflux in Phasen der Aktivierungen des ZNS mit oder ohne Aufwachen auftritt und dann über eine verzögerte Clearance des Refluats zu Schlafstörungen führt. In einer aktuellen Untersuchung folgte der Reflux den Aufwachphasen * Shepherd, Kelly, Ockelford, James, Ganasan, Vijeyadezmi, Holloway, Richard, Hillman, David, Eastwood, Peter, Temporal Relationship Between Night-Time Gastroesophageal Reflux Events and Arousals From Sleep. American Journal of Gastroenterology, 2020. 115(5): p. 697-705., http://dx.doi.org/10.14309/ajg.0000000000000627.

In einem systematischen Review wurden 8 randomisierte, plazebokontrollierte Studien zur Wirksamkeit einer PPI-Therapie bei refluxassoziierten Schlafstörungen identifiziert * Regenbogen, Elliot, Helkin, Alex, Georgopoulos, Rachel, Vasu, Tajender, Shroyer, A. Laurie W., Esophageal Reflux Disease Proton Pump Inhibitor Therapy Impact on Sleep Disturbance. Otolaryngology–Head and Neck Surgery, 2012. 146(4): p. 524-532., http://dx.doi.org/10.1177/0194599812436933. Sieben der 8 Studien mit Patientenzahlen von 15 bis 642 zeigten eine signifikante Überlegenheit von PPI gegenüber Plazebo. Die kleinste Studie zeigte keinen Effekt * Orr, William C., Craddock, Andrea, Goodrich, Suanne, Acidic and Non-Acidic Reflux During Sleep Under Conditions of Powerful Acid Suppression. Chest, 2007. 131(2): p. 460-465., http://dx.doi.org/10.1378/chest.06-1312. Sie wurde mit 2×40 mg Esomeprazol durchgeführt und hatte als Besonderheit eine „Provokationsmahlzeit“ 1 Stunde vor dem Schlafengehen. In zwei Studien wurde eine Polysomnographie durchgeführt ohne Nachweis einer statistisch signifikanten Verbesserung unter PPI. In 4 der 8 Studien erfolgte die PPI-Einnahme in Standarddosis morgens, in 3 Studien in doppelter Dosis morgens und abends, und in einer Studie wurde der Einnahmezeitpunkt bei einmal täglicher Gabe nicht angegeben. Die 3 mit Abstand größten Studien setzten den PPI morgens (vor dem Frühstück) ein. Die Studien waren hinsichtlich ihres Designs so heterogen, dass eine Metaanalyse zur Abschätzung des Therapieeffekts nicht sinnvoll erschien. Die Therapiedauer schwankte zwischen 2 und 8 Wochen. In einer großen, randomisierten Studie in hausärztlichen Praxen hatten von 1.388 Patienten mit GERD 825 Schlafstörungen. Sie wurden randomisiert entweder über 4 Wochen unverändert weiterbehandelt oder auf 20 mg oder 40 mg Esomeprazol umgestellt. Schlafstörungen persistierten bei 55 % der Patienten mit unverändertem Management und bei 22,5 % der Patienten unter PPI entsprechend einer NNT von 3 * Moayyedi, P., Hunt, R., Armstrong, D., Lei, Y., Bukoski, M., White, R., The impact of intensifying acid suppression on sleep disturbance related to gastro-oesophageal reflux disease in primary care. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2013. 37(7): p. 730-737., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12254. Die Abnahme der Schlafstörungen war mit einer signifikanten Besserung der Lebensqualität assoziiert.

Kontrollierte Daten zur Langzeittherapie von Schlafstörungen liegen nicht vor. In der ProGERD-Studie wurden 4.597 von initial 6.215 Refluxpatienten über 5 Jahre in hausärztlicher Betreuung nachbeobachtet mit jährlicher Überprüfung der Lebensqualität mittels des QOLRAD, der auch die Dimension Schlafstörungen enthält. Im Vergleich zur Eingangsuntersuchung gaben 61 % der Patienten eine Besserung ihrer Schlafstörungen an, 35 % keine Veränderung und 4 % eine Verschlechterung * Nocon, M., Labenz, J., Jaspersen, D., Leodolter, A., Richter, K., Vieth, M., et.al. Health-related quality of life in patients with gastro-oesophageal reflux disease under routine care: 5-year follow-up results of the ProGERD study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2009. 29(6): p. 662-668., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2008.03921.x.

In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie mit 16 GERD-Patienten und 8 Kontrollen konnte gezeigt werden, dass Zolpidem den Effekt einer Säureexposition der Speiseröhre auf Aktivierungen des ZNS signifikant reduziert. Darüber hinaus wurde sowohl bei Refluxpatienten als auch bei Kontrollen eine deutliche Verlängerung der Säureexpositionszeit der Speiseröhre beobachtet * Gagliardi, Gregg S., Shah, Ashish P., Goldstein, Mara, Denua–Rivera, Susie, Doghramji, Karl, Cohen, Sidney, et.al. Effect of Zolpidem on the Sleep Arousal Response to Nocturnal Esophageal Acid Exposure. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2009. 7(9): p. 948-952., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2009.04.026.

Nicht gleichzusetzen mit Schlafstörungen im Rahmen der GERD ist die schlafassoziierte GERD als klinische Entität. Viele GERD-Patienten haben (auch) nächtliche Refluxbeschwerden bzw. nächtlichen Reflux. Patienten mit nächtlichem Sodbrennen haben häufiger eine kompliziertere Erkrankung mit Neigung zu Ösophagitis und respiratorischen Komplikationen als Patienten, die nur tagsüber Sodbrennen haben * Orr, W. C., Review article: sleep-related gastro-oesophageal reflux as a distinct clinical entity. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2010. 31(1): p. 47-56., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.04124.x.

Die Acid pocket ist ein Reservoir für Säurereflux. In einer randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass es mit einem Alginat, nicht aber mit einem Antazidum, gelingt, die Acid pocket nach einem spätabendlichen Essen zu eliminieren * Deraman, Mohd Adli, Abdul Hafidz, Muhammad Ilham, Lawenko, Rona Marie, Ma, Zheng Feei, Wong, Mung Seong, Coyle, Cathal, et.al. Randomised clinical trial: the effectiveness of Gaviscon Advance vs non-alginate antacid in suppression of acid pocket and post-prandial reflux in obese individuals after late-night supper. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020. 51(11): p. 1014-1021., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15746. Es existiert keine Studie, in der der Effekt von Alginat auf Schlafstörungen als primäres Studienziel untersucht wurde. In einer plazebokontrollierten Studie konnte mit Alginaten die Anzahl symptomfreier Nächte bei GERD-Patienten mit unzureichendem PPI-Effekt signifikant erhöht werden * Reimer, C., Lødrup, A. B., Smith, G., Wilkinson, J., Bytzer, P., Randomised clinical trial: alginate (Gaviscon Advance) vs. placebo as add-on therapy in reflux patients with inadequate response to a once daily proton pump inhibitor. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2016. 43(8): p. 899-909., http://dx.doi.org/10.1111/apt.13567. Eine Verbesserung von Schlafstörungen wurde auch in einer unkontrollierten Studie mit Alginat als add-on bei Bedarf bei unzureichendem PPI-Effekt beschrieben * Müller, Matthias, Labenz, Gisela, Borkenstein, Daniela- P., Labenz, Joachim, Alginat bei Bedarf als Add-on bei unzureichendem Effekt von Protonenpumpen-Hemmern bei Patienten mit gastroösophagealer Reflux-Krankheit. DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2018. 144(04): p. e30-e35., http://dx.doi.org/10.1055/a-0736-5959.

Literatur

Hintergrund

Gastrointestinale Komplikationen sind in der Schwangerschaft häufig. Dies betrifft insbesondere die GERD, an der zwischen 40 % und 85 % der Schwangeren leiden * Ali, Raja Affendi Raja, Egan, Laurence J., Gastroesophageal reflux disease in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2007. 21(5): p. 793-806., http://dx.doi.org/10.1016/j.bpg.2007.05.006. Die Erkrankung kann zu jedem Zeitpunkt in der Schwangerschaft auftreten und reicht von gelegentlichen, tolerablen Refluxbeschwerden bis hin zu gravierenden Läsionen der Speiseröhre, die allerdings selten auftreten * Thélin, Camille S., Richter, Joel E., Review article: the management of heartburn during pregnancy and lactation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020. 51(4): p. 421-434., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15611. In einer prospektiven Longitudinalstudie in Deutschland mit 510 Schwangeren klagten 26,1 % der Frauen im 1. Trimenon, 36,1 % im 2. Trimenon und 51,2 % im 3. Trimenon über Refluxsymptome. Eine medikamentöse Behandlung erfolgte bei 12,8 % im 1., 9,1 % im 2. und 15,7 % im 3. Trimenon * Fill Malfertheiner, Sara, Malfertheiner, Maximilian V., Kropf, Siegfried, Costa, Serban-Dan, Malfertheiner, Peter, A prospective longitudinal cohort study: evolution of GERD symptoms during the course of pregnancy. BMC Gastroenterology, 2012. 12(1):, http://dx.doi.org/10.1186/1471-230x-12-131.

Kontrollierte Studien werden in der Schwangerschaft nur sehr selten durchgeführt. Sucralfat war in einer randomisierten, kontrollierten Studie mit 66 Schwangeren hinsichtlich der symptomatischen Remission von Sodbrennen und Regurgitation nach einem Monat signifikant wirksamer als Diät und Lifestyle-Interventionen (90 % vs. 43 %, p<0,05) * Ali, Raja Affendi Raja, Egan, Laurence J., Gastroesophageal reflux disease in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2007. 21(5): p. 793-806., http://dx.doi.org/10.1016/j.bpg.2007.05.006. Ranitidin wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten, dreifach Crossover-Studie bei Schwangeren (n=20, mindestens 20. Woche), die nicht auf Allgemeinmaßnahmen und Antazida ansprachen, untersucht. Ranitidin 2×150 mg war hinsichtlich Symptomen und Antazidaverbrauch wirksam * Fill Malfertheiner, Sara, Malfertheiner, Maximilian V., Kropf, Siegfried, Costa, Serban-Dan, Malfertheiner, Peter, A prospective longitudinal cohort study: evolution of GERD symptoms during the course of pregnancy. BMC Gastroenterology, 2012. 12(1):, http://dx.doi.org/10.1186/1471-230x-12-131. Üblicherweise werden Step-up Strategien in folgender Reihenfolge zum Management von Refluxsymptomen bzw. einer GERD in der Schwangerschaft empfohlen: Allgemeinmaßnahmen → Antazida/Alginate/Sucralfat → H2-RA → PPI * Thélin, Camille S., Richter, Joel E., Review article: the management of heartburn during pregnancy and lactation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020. 51(4): p. 421-434., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15611* Larson, J., Patatanian, E., Minerjr, P., Rayburn, W., Robinson, M., Double-blind, placebo-controlled study of ranitidine for gastroesophageal reflux symptoms during pregnancy. Obstetrics & Gynecology, 1997. 90(1): p. 83-87., http://dx.doi.org/10.1016/s0029-7844(97)00126-9* Fill, S., Malfertheiner, M., Costa, S. D., Mönkemüller, K., Management der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) in der Schwangerschaft. Zeitschrift für Geburtshilfe und Neonatologie, 2007. 211(6): p. 215-223., http://dx.doi.org/10.1055/s-2007-981336* Majithia, Raj, Johnson, David A., Are Proton Pump Inhibitors Safe during Pregnancy and Lactation?. Drugs, 2012. 72(2): p. 171-179., http://dx.doi.org/10.2165/11597290-000000000-00000* Richter, J. E., Review article: the management of heartburn in pregnancy. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(9): p. 749-757., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02654.x* Tytgat, G. N., Heading, R. C., Müller-Lissner, S., Kamm, M. A., Schölmerich, J., Berstad, A., et.al. Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2003. 18(3): p. 291-301., http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2036.2003.01679.x* van der Woude, C. Janneke, Metselaar, Herold J., Danese, Silvio, Management of gastrointestinal and liver diseases during pregnancy. Gut, 2014. 63(6): p. 1014-1023., http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2013-305418. Diese basieren auf der Annahme, dass Antazida keine relevanten Effekte auf die ungeborenen Kinder haben und die umfangreichen Erfahrungen mit H2-RA sowohl im klinischen Alltag als auch in Fallkontrollstudien keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko ergeben haben * Thélin, Camille S., Richter, Joel E., Review article: the management of heartburn during pregnancy and lactation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020. 51(4): p. 421-434., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15611* van der Woude, C. Janneke, Metselaar, Herold J., Danese, Silvio, Management of gastrointestinal and liver diseases during pregnancy. Gut, 2014. 63(6): p. 1014-1023., http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2013-305418, * Strugala, Vicki, Bassin, Julian, Swales, Valerie S., Lindow, Stephen W., Dettmar, Peter W., Thomas, Edward C. M., Assessment of the Safety and Efficacy of a Raft-Forming Alginate Reflux Suppressant (Liquid Gaviscon) for the Treatment of Heartburn during Pregnancy. ISRN Obstetrics and Gynecology, 2012. 2012: p. 1-6., http://dx.doi.org/10.5402/2012/481870. Ausgenommen davon ist Nizatidin * Thélin, Camille S., Richter, Joel E., Review article: the management of heartburn during pregnancy and lactation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020. 51(4): p. 421-434., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15611. Alginate werden oft in der Literatur bei den Antazida subsummiert. Eine Reihe von unkontrollierten Studien in der Schwangerschaft haben eine hohe Wirksamkeit aus Sicht der Patientinnen ohne Hinweis auf relevante Nebenwirkungen ergeben * Thélin, Camille S., Richter, Joel E., Review article: the management of heartburn during pregnancy and lactation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020. 51(4): p. 421-434., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15611* van der Woude, C. Janneke, Metselaar, Herold J., Danese, Silvio, Management of gastrointestinal and liver diseases during pregnancy. Gut, 2014. 63(6): p. 1014-1023., http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2013-305418. Diese Substanzen werden in verschiedenen Ländern, so auch in Deutschland, zur Behandlung von Sodbrennen in der Schwangerschaft vermarktet. Sucralfat ist in Tierversuchen nicht teratogen und wird nur minimal absorbiert. Aus diesem Grund wird die Substanz trotz begrenzter Datenlage als sicher in der Schwangerschaft angesehen * Thélin, Camille S., Richter, Joel E., Review article: the management of heartburn during pregnancy and lactation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020. 51(4): p. 421-434., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15611* van der Woude, C. Janneke, Metselaar, Herold J., Danese, Silvio, Management of gastrointestinal and liver diseases during pregnancy. Gut, 2014. 63(6): p. 1014-1023., http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2013-305418. PPI werden generell mit großer Zurückhaltung in der Schwangerschaft verordnet. Es stehen mittlerweile aber eine Reihe von prospektiven und retrospektiven Kohortenstudien zur Frage der Sicherheit von PPI in der Schwangerschaft zur Verfügung * Thélin, Camille S., Richter, Joel E., Review article: the management of heartburn during pregnancy and lactation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2020. 51(4): p. 421-434., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15611* Petersen, K-U., Labenz, J., Standort 2010. Verdauungskrankheiten 2010, 2010. 1:. Die Häufigkeit schwerer Anomalien war bei Einnahme eines PPI im 1. Trimenon nicht größer als bei unbehandelten Frauen. In einer Metaanalyse von 7 Studien (1.530 PPI-Konsumenten und 133.410 Kontrollen ohne PPI-Einnahme) fanden sich keine Hinweise auf relevante Schädigungen des Kindes, eine erhöhte Rate an Frühgeborenen oder Aborten * Gill, Simerpal K., O'Brien, Lisa, Einarson, Thomas R., Koren, Gideon, The Safety of Proton Pump Inhibitors (PPIs) in Pregnancy: A Meta-Analysis. The American Journal of Gastroenterology, 2009. 104(6): p. 1541-1545., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2009.122. In einer großen Dänischen Kohortenstudie wurde bei 5.082 von 840.968 Lebendgeborene eine PPI-Exposition während der Schwangerschaft bzw. in den 4 Wochen vor der Konzeption registriert. PPI-Einnahme während des 1. Trimenon war nicht mit relevanten Fehlbildungen assoziiert * Pasternak, Björn, Hviid, Anders, Use of Proton-Pump Inhibitors in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects. New England Journal of Medicine, 2010. 363(22): p. 2114-2123., http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1002689. Eine weitere große Fallkontrollstudie aus Israel mit 1.186 PPI-Expositionen während des 1. Trimenon der Schwangerschaft ergab ebenfalls keinen Hinweis auf eine erhöhte Fehlbildungsrate, ebenso wirkte sich eine PPI-Einnahme im 3. Trimenon nicht im Hinblick auf Frühgeburten, perinatale Morbidität und Mortalität sowie niedriges Geburtsgewicht aus * Matok, I., Levy, A., Wiznitzer, A., Uziel, E., Koren, G., Gorodischer, R., The Safety of Fetal Exposure to Proton-Pump Inhibitors During Pregnancy. Digestive Diseases and Sciences, 2011. 57(3): p. 699-705., http://dx.doi.org/10.1007/s10620-011-1940-3. Auffällig war aber in der großen dänischen Studie eine Risikoerhöhung bei PPI-Einnahme in den letzten 4 Wochen vor der Konzeption – dies traf allerdings nicht für Omeprazol zu. Aus diesem Grund sollte Frauen, die eine Konzeption planen und einen PPI benötigen Omeprazol verordnet werden * Mitchell, Allen A., Proton-Pump Inhibitors and Birth Defects — Some Reassurance, but More Needed. New England Journal of Medicine, 2010. 363(22): p. 2161-2163., http://dx.doi.org/10.1056/nejme1009631.

Die Empfehlungen der Hersteller einzelner Medikamente im Hinblick auf eine Anwendung in der Schwangerschaft lauten: Esomeprazol: nur mit Vorsicht; Lansoprazol: nicht empfohlen; Omeprazol: nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung; Pantoprazol: Kontraindikation; Rabeprazol: Kontraindikation * Petersen, K-U., Labenz, J., Standort 2010. Verdauungskrankheiten 2010, 2010. 1:. Die meisten Erfahrungen liegen mit Omeprazol vor (www.embrotox.de).

Literatur

Hintergrund

PPI werden bei GERD oftmals inadäquat verordnet * Spechler, Stuart Jon, Proton Pump Inhibitors. Medical Clinics of North America, 2019. 103(1): p. 1-14., http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2018.08.001* Koop, Herbert, Verordnungspraxis und Risiken von Protonenpumpenblockern – Fiktion und Fakten. Zeitschrift für Gastroenterologie, 2018. 56(03): p. 264-274., http://dx.doi.org/10.1055/s-0043-125340. Bei Einhaltung der aktuellen Empfehlungen dieser Leitlinie würde man bei ca. 90 % der Patienten eine Bedarfstherapie im Anschluss an die Akutbehandlung empfehlen. Dies bedeutet in der Quintessenz, dass die Behandlung automatisch dann aufhört, wenn PPI nicht mehr benötigt werden. Darüber hinaus sollte bei allen Patienten mit PPI-Verordnung wegen GERD regelmäßig überprüft werden, ob noch eine zwingende Indikation zur Therapie besteht * Spechler, Stuart Jon, Proton Pump Inhibitors. Medical Clinics of North America, 2019. 103(1): p. 1-14., http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2018.08.001.

Etwa 80 % der Patienten mit Refluxösophagitis erleiden innerhalb der ersten 6-12 Monate nach erfolgreicher Akuttherapie ein symptomatisches und/oder endoskopisches Rezidiv. Daten zur zeitlich unbefristeten Dauertherapie einer GERD mit Ösophagitis sind nur begrenzt vorhanden. Nahezu alle kontrollierten Therapiestudien sind auf 6-12 Monate begrenzt * Moayyedi, P., Delaney, B., GORD in adults. BMJ Clin Evid, 2008. 2008:* Armstrong, D., Systematic review: persistence and severity in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2008. 28(7): p. 841-53.* Donnellan, Clare, Preston, Cathy, Moayyedi, Paul, Sharma, Nav, Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease, in Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004, John Wiley & Sons, Ltd., http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd003245.pub2. Die längste kontrollierte Studie mit 497 Refluxösophagitis-Patienten erstreckte sich über 5 Jahre * Caos, A., Breiter, J., Perdomo, C., Barth, J., Long-term prevention of erosive or ulcerative gastro-oesophageal reflux disease relapse with rabeprazole 10 or 20 mg vs. placebo: results of a 5-year study in the United States. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(3): p. 193-202., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02555.x.

Es gibt – trotz der Häufigkeit dieser Erkrankung – nur wenige Daten zum langfristigen spontanen Verlauf. Die vorhandenen Daten sprechen dafür, dass es sich bei der Mehrzahl der Patienten um eine chronische Erkrankung handelt * Labenz, J., Labenz, C., Prävalenz und natürlicher Verlauf der gastroösophagealen Refluxkrankheit. Der Gastroenterologe, 2016. 11(2): p. 102-109., http://dx.doi.org/10.1007/s11377-016-0045-0. Bei Patienten mit „komplizierter GERD“, definiert als Vorhandensein struktureller Ösophagusschäden wie Ösophagitis, Stenose und Barrett-Metaplasie, ist mit einer langfristigen Persistenz bei 65 % der Patienten zu rechnen * Armstrong, D., Systematic review: persistence and severity in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2008. 28(7): p. 841-53.. Die globale Rezidivrate nach Absetzen einer Heilungstherapie lag in plazebokontrollierten Studien bei 75 % (95%-KI 69-82 %) mit einer Schwankungsbreite von 33-100 % * Armstrong, D., Systematic review: persistence and severity in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2008. 28(7): p. 841-53..  In der längsten Studie, die in den USA mit systematischer Erfassung der Symptome und jährlichen Endoskopien durchgeführt wurde, betrug die Rezidivrate unter Plazebo innerhalb von 5 Jahren 63 % oder anders ausgedrückt, 37 % der Patienten blieben in stabiler Remission und benötigten keine Therapie * Caos, A., Breiter, J., Perdomo, C., Barth, J., Long-term prevention of erosive or ulcerative gastro-oesophageal reflux disease relapse with rabeprazole 10 or 20 mg vs. placebo: results of a 5-year study in the United States. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2005. 22(3): p. 193-202., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02555.x.

Eine große populationsbasierte Studie in Norwegen hat gezeigt, dass im langfristigen Verlauf Symptome einer GERD bei einem substantiellen Anteil der Patienten auch spontan verschwinden * Ness-Jensen, Eivind, Hveem, Kristian, El-Serag, Hashem, Lagergren, Jesper, Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2016. 14(2): p. 175-182.e3., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.04.176. Eine H. pylori-Screening Studie mit zehnjährigem Follow-up bestätigt diese Daten. Von 549 Patienten mit Refluxsymptomen zu Beginn der Studie klagten 10 Jahre später nur noch 33 % über derartige Beschwerden * Ford, A. C., Forman, D., Bailey, A. G., Axon, A. T. R., Moayyedi, P., The natural history of gastro-oesophageal reflux symptoms in the community and its effects on survival: a longitudinal 10-year follow-up study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2012. 37(3): p. 323-331., http://dx.doi.org/10.1111/apt.12169. Hierzu kann insbesondere auch eine Gewichtsabnahme beitragen * Ness-Jensen, Eivind, Hveem, Kristian, El-Serag, Hashem, Lagergren, Jesper, Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2016. 14(2): p. 175-182.e3., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2015.04.176.

Ein Auslassversuch scheint bei Patienten mit leichter Ösophagitis (Los Angeles A/B) risikoarm möglich zu sein, da eine große Oberservationsstudie über 5 Jahre gezeigt hat, dass unter einer hausärztlich gesteuerten GERD-Therapie nur wenige Patienten einen Progress zu höheren Stadien der GERD aufwiesen * Malfertheiner, P., Nocon, M., Vieth, M., Stolte, M., Jaspersen, D., Koelz, H. R., et.al. Evolution of gastro-oesophageal reflux disease over 5 years under routine medical care--the ProGERD study. Aliment Pharmacol Ther, 2012. 35(1): p. 154-64., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22070159. Auch in einer großen monozentrischen Langzeitstudie mit 2.306 Patienten in den USA und einem mittleren Follow-up von 7,6 Jahren traten Komplikationen der GERD bei rein symptomgesteuertem Management nur sehr selten auf * Sontag, Stephen J., Sonnenberg, Amnon, Schnell, Thomas G., Leya, Jack, Metz, Adrienne, The Long-Term Natural History of Gastroesophageal Reflux Disease. Journal of Clinical Gastroenterology, 2006. 40(5): p. 398-404., http://dx.doi.org/10.1097/00004836-200605000-00007. Eine Alternative ist ein Step-down auf eine Bedarfstherapie. In einem Cochrane-Review, das 6 kontrollierte Studien mit insgesamt 1.758 Patienten einschloss, zeigte sich im Vergleich zur Fortsetzung der kontinuierlichen PPI-Therapie eine leichte Zunahme der Symptome, aber eine deutliche Abnahme des PPI-Verbrauchs * Boghossian, Taline A., Rashid, Farah Joy, Thompson, Wade, Welch, Vivian, Moayyedi, Paul, Rojas-Fernandez, Carlos, et.al. Deprescribing versus continuation of chronic proton pump inhibitor use in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017., http://dx.doi.org/10.1002/14651858.cd011969.pub2.

Bei Patienten mit schwerer Ösophagitis (Los Angeles C/D) ist dagegen mit einer höheren Rezidivrate zu rechnen, da im Regelfall eine stärkere Schädigung der Antirefluxbarriere vorliegt * Johnson, David A., Benjamin, Stanley B., Vakil, Nimish B., Goldstein, Jay L., Lamet, Mark, Whipple, James, et.al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. The American Journal of Gastroenterology, 2001. 96(1): p. 27-34., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.03443.x* Vakil, N. B., Shaker, R., Johnson, D. A., Kovacs, T., Baerg, R. D., Hwang, C., et.al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2001. 15(7): p. 927-935., http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.01024.x* Targownik, Laura, Discontinuing Long-Term PPI Therapy: Why, With Whom, and How?. American Journal of Gastroenterology, 2018. 113(4): p. 519-528., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2018.29. Plazebokontrollierte Studien im Anschluss an eine erfolgreiche Akuttherapie mit einem PPI haben gezeigt, dass nahezu alle Patienten mit schwerer Ösophagitis innerhalb weniger Wochen ein Rezidiv erleiden * Johnson, David A., Benjamin, Stanley B., Vakil, Nimish B., Goldstein, Jay L., Lamet, Mark, Whipple, James, et.al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. The American Journal of Gastroenterology, 2001. 96(1): p. 27-34., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2001.03443.x* Vakil, N. B., Shaker, R., Johnson, D. A., Kovacs, T., Baerg, R. D., Hwang, C., et.al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2001. 15(7): p. 927-935., http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2036.2001.01024.x. Bei komplizierter GERD (Blutung, Stenose) ist von einer Beendigung einer erfolgreichen Langzeittherapie abzuraten, da das Risiko einer erneuten Komplikation größer erscheint als das Risiko einer PPI-Therapie. Diese Einschätzung stützt sich auch auf die Beobachtung, dass die Inzidenz der peptischen Stenose nach Einführung der PPI deutlich abgenommen hat * Ruigómez, Ana, Alberto García Rodríguez, Luis, Wallander, Mari-Ann, Johansson, Saga, Eklund, Stefan, Esophageal Stricture: Incidence, Treatment Patterns, and Recurrence Rate. The American Journal of Gastroenterology, 2006. 101(12): p. 2685-2692., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00828.x.

Plazebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass bei gesunden Probanden das abrupte Absetzen eines PPI zu einem Säurerebound mit Auslösung dyspeptischer Beschwerden führen kann * Desai, Madhav, Hamade, Nour, Sharma, Prateek, Management of Peptic Strictures. American Journal of Gastroenterology, 2020. 115(7): p. 967-970., http://dx.doi.org/10.14309/ajg.0000000000000655* Reimer, Christina, Søndergaard, Bo, Hilsted, Linda, Bytzer, Peter, Proton-Pump Inhibitor Therapy Induces Acid-Related Symptoms in Healthy Volunteers After Withdrawal of Therapy. Gastroenterology, 2009. 137(1): p. 80-87.e1., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2009.03.058. Die Symptomatik kann z.T. Wochen anhalten und ist offensichtlich auf Patienten beschränkt, die nicht mit Helicobacter pylori infiziert sind. Das Risiko steigt mit der Dauer der vorangegangenen PPI-Therapie * Ruigómez, Ana, Alberto García Rodríguez, Luis, Wallander, Mari-Ann, Johansson, Saga, Eklund, Stefan, Esophageal Stricture: Incidence, Treatment Patterns, and Recurrence Rate. The American Journal of Gastroenterology, 2006. 101(12): p. 2685-2692., http://dx.doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00828.x. Es ist bisher unklar, ob ein Säurerebound auch bei Patienten mit GERD klinisch relevant ist. In einer retrospektiven Auswertung einer kontrollierten Therapiestudie von HP-negativen Refluxösophagitis-Patienten ergaben sich keine Hinweise auf einen solchen Effekt, allerdings hat dieser Studienansatz auch nach Einschätzung der Autoren erhebliche Limitationen * Metz, David C., Pilmer, Betsy L., Han, Cong, Perez, Claudia M., Withdrawing PPI Therapy After Healing Esophagitis Does Not Worsen Symptoms or Cause Persistent Hypergastrinemia: Analysis of Dexlansoprazole MR Clinical Trial Data. American Journal of Gastroenterology, 2011. 106(11): p. 1953-1960., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2011.220. Es ist auf der Basis der aktuell verfügbaren Daten naheliegend, bei missglücktem Auslassversuch mit raschem Wiederkehren der Symptome die Therapie ausschleichend zu beenden. Hierzu gibt es Daten einer kontrollierten Studie, die allerdings nur einen nicht signifikanten Trend zu einer höheren Erfolgsrate zeigte * Bjornsson, E., Abrahamsson, H., Simren, M., Mattsson, N., Jensen, C., Agerforz, P., et.al. Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2006. 24(6): p. 945-954., http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.03084.x. Ein Step-down auf einen H2-RA mit der Absicht, einen Säurerebound zu umgehen, kann nicht empfohlen werden, da diese Substanzgruppe selbst mit einer erheblichen Säurehypersekretion nach Absetzen assoziiert ist * El-Omar, Emad M, Banerjee, S., Wirz, Angela A., Penman, Ian D., Ardill, Joy E. S., McColl, K. E. L., Marked rebound acid hypersecretion after treatment with ranitidine. The American journal of gastroenterology, 1996. 91 2: p. 355-9.. In einer prospektiven, offenen Studie, die 6.249 Patienten mit Dyspepsie und PPI-Dauertherapie einschloss, konnten nach Schulung und Einnahme eines Alginats bei Durchbruchsymptomen 75,1 % der Patienten innerhalb eines Jahres die Dosis reduzieren bzw. die PPI-Therapie beenden (40,3 %) * Coyle, Cathal, Symonds, Russell, Allan, Jane, Dawson, Sarah, Russell, Sheldon, Smith, Adam, et.al. Sustained proton pump inhibitor deprescribing among dyspeptic patients in general practice: a return to self-management through a programme of education and alginate rescue therapy. A prospective interventional study. BJGP Open, 2019. 3(3): p. bjgpopen19X101651., http://dx.doi.org/10.3399/bjgpopen19x101651. Es ist allerdings unklar, wie hoch der Anteil von Refluxpatienten in dieser Studie war.

Es gibt bisher keine Evidenz für die ideale Form einer Beendigung einer PPI-Therapie * Farrell, B., Pottie, K., Thompson, W., Boghossian, T., Pizzola, L., Rashid, F. J., et.al. Deprescribing proton pump inhibitors: Evidence-based clinical practice guideline. Can Fam Physician, 2017. 63(5): p. 354-364.. Üblicherweise wird eine schrittweise Dosisreduktion durchgeführt (z.B. Doppeldosis auf einfache Dosis, Halbierung der einfachen Dosis, alternierende Therapie – z.B. jeden 2. Tag). Die optimale Zeitdauer zwischen den Schritten ist nicht untersucht. Ein neuer Ansatz ist die pH-metrisch gesteuerte Beendigung einer PPI-Therapie bei Patienten mit typischen Refluxsymptomen oder Thoraxschmerzen, die auf eine PPI-Therapie nicht zufriedenstellend ansprechen * Yadlapati, Rena, Masihi, Melina, Gyawali, C. Prakash, Carlson, Dustin A., Kahrilas, Peter J., Nix, Billy Darren, et.al. Ambulatory Reflux Monitoring Guides Proton Pump Inhibitor Discontinuation in Patients With Gastroesophageal Reflux Symptoms: A Clinical Trial. Gastroenterology, 2021. 160(1): p. 174-182.e1., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2020.09.013. In einer doppelblinden Studie mit 100 Patienten konnte bei 34 die PPI-Therapie beendet werden. Der stärkste Prädiktor war das Fehlen einer pathologischen Säureexposition im Rahmen der kabellosen pH-Metrie nach mindestens 7-tägiger PPI-Karenz.

Literatur

Hintergrund

PPI werden extrem häufig eingesetzt. In den letzten Jahren mehrten sich Berichte über vermeintliche oder tatsächliche unerwünschte Wirkungen. Eine Reihe von hochwertigen Übersichtsarbeiten haben sich mit dem Risikoprofil dieser Medikamente anhand der wissenschaftlichen Datenlage kritisch auseinandergesetzt * Spechler, Stuart Jon, Proton Pump Inhibitors. Medical Clinics of North America, 2019. 103(1): p. 1-14., http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2018.08.001* Lauritsen, K., Devière, J., Bigard, M. A., Bayerdörffer, E., Mózsik, G., Murray, F., et.al. Esomeprazole 20 mg and lansoprazole 15 mg in maintaining healed reflux oesophagitis: Metropole study results. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2003. 17(3): p. 333-341., http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2036.2003.01464.x* Petersen, K-U., Labenz, J., Standort 2010. Verdauungskrankheiten 2010, 2010. 1:, * Koop, Herbert, Verordnungspraxis und Risiken von Protonenpumpenblockern – Fiktion und Fakten. Zeitschrift für Gastroenterologie, 2018. 56(03): p. 264-274., http://dx.doi.org/10.1055/s-0043-125340* Corley, Douglas A., Safety and Complications of Long-Term Proton Pump Inhibitor Therapy: Getting Closer to the Truth. Gastroenterology, 2019. 157(3): p. 604-607., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2019.07.039* Ueberschaer, Hendrik, Allescher, Hans-Dieter, Protonenpumpenhemmer – Nebenwirkungen und Komplikationen der langfristigen Protonenpumpenhemmereinnahme. Zeitschrift für Gastroenterologie, 2017. 55(01): p. 63-74., http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-121265* Vaezi, Michael F., Yang, Yu-Xiao, Howden, Colin W., Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy. Gastroenterology, 2017. 153(1): p. 35-48., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.04.047.

PPI hemmen die Säureproduktion. Aus dieser erwünschten Wirkung lassen sich zumindest theoretisch einzelne unerwünschte Wirkungen wie eine verminderte Resorption (z.B. Eisen, Vitamin-B12), eine veränderte Zusammensetzung des Darmmikrobioms und eine erhöhte Rate gastrointestinaler Infekte erklären. Auch Interaktionen mit anderen Medikamenten im Lebermetabolismus sind plausibel.

Die Daten zu Sicherheitsrisiken der PPI stammen in erster Linie aus Kohorten- bzw. Fallkontrollstudien mit damit verbundenen Unsicherheiten. Dieser Studientyp lässt eine Unterscheidung zwischen Assoziation und Kausalität nicht zu. Das Auftreten eines Ereignisses während einer Behandlung ist eben nicht gleichzusetzen mit Kausalität. Schaut man sich die Studien genauer an, so liegt das errechnete Risiko durchweg in einem Bereich, der typisch ist für einen Bias * Vaezi, Michael F., Yang, Yu-Xiao, Howden, Colin W., Complications of Proton Pump Inhibitor Therapy. Gastroenterology, 2017. 153(1): p. 35-48., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.04.047. Selbst wenn man die Risiken als gegeben annehmen würde, so ist das absolute Risiko nahezu ausnahmslos so gering, dass der Nutzen der Substanzen bei gegebener Indikation wesentlich höher ist. Es gibt aber auch mittlerweile randomisierte und kontrollierte Studien (Vergleich PPI-Dauertherapie mit Fundoplicatio) mit Follow-up bis zu 12 Jahren * Attwood, S. E., Ell, C., Galmiche, J. P., Fiocca, R., Hatlebakk, J. G., Hasselgren, B., et.al. Long-term safety of proton pump inhibitor therapy assessed under controlled, randomised clinical trial conditions: data from the SOPRAN and LOTUS studies. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2015. 41(11): p. 1162-1174., http://dx.doi.org/10.1111/apt.13194. In keiner dieser beiden Studien sind die angeschuldigten Risiken unter PPI beobachtet worden. Hervorzuheben ist darüber hinaus eine Studie mit fast 18.000 Patienten, die 40 mg Pantoprazol oder Plazebo über 3 Jahre erhielten * Moayyedi, P., Eikelboom, J. W., Bosch, J., Connolly, S. J., Dyal, L., Shestakovska, O., et.al. Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin. Gastroenterology, 2019. 157(3): p. 682-691.e2.. Ziel dieser Studie war das Verhindern gastrointestinaler Ereignisse unter Antikoagulation. Pantoprazol und Plazebo unterschieden sich nur hinsichtlich einer gering erhöhten Rate gastrointestinaler Infekte (119 vs. 90 in 3 Jahren, p=0,04). Es fanden sich in dieser Studie insbesondere auch keine Hinweise auf erhöhte Raten von Nierenerkrankungen, Demenz, Knochenfrakturen, Herzinfarkte, Pneumonien und gastrointestinale Malignome * Corley, Douglas A., Safety and Complications of Long-Term Proton Pump Inhibitor Therapy: Getting Closer to the Truth. Gastroenterology, 2019. 157(3): p. 604-607., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2019.07.039* Moayyedi, P., Eikelboom, J. W., Bosch, J., Connolly, S. J., Dyal, L., Shestakovska, O., et.al. Safety of Proton Pump Inhibitors Based on a Large, Multi-Year, Randomized Trial of Patients Receiving Rivaroxaban or Aspirin. Gastroenterology, 2019. 157(3): p. 682-691.e2.. Diese Studie war groß genug, um die zuvor vermuteten Nebenwirkungen in einer entsprechenden Größenordnung nachweisen zu können * Corley, Douglas A., Safety and Complications of Long-Term Proton Pump Inhibitor Therapy: Getting Closer to the Truth. Gastroenterology, 2019. 157(3): p. 604-607., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2019.07.039.

Sehr seltene Nebenwirkungen und solche, die erst nach sehr langer Einnahme von PPI auftreten, lassen sich durch die Daten der vorliegenden kontrollierten Studien nicht mit letzter Sicherheit ausschließen. Besonders häufig thematisiert und diskutiert werden die Nebenwirkungen Demenz, Osteoporose und Krebs. In der Nurses´ Health Study II mit 13.864 Teilnehmerinnen sowie in zwei großen, prospektiven, populationsbasierten Zwillingsstudien aus Dänemark fand sich kein Zusammenhang zwischen PPI-Einnahme und Demenz * Lochhead, Paul, Hagan, Kaitlin, Joshi, Amit D., Khalili, Hamed, Nguyen, Long H., Grodstein, Francine, et.al. Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Cognitive Function in Women. Gastroenterology, 2017. 153(4): p. 971-979.e4., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.06.061* Wod, Mette, Hallas, Jesper, Andersen, Kjeld, García Rodríguez, Luis Alberto, Christensen, Kaare, Gaist, David, Lack of Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Cognitive Decline. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2018. 16(5): p. 681-689., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2018.01.034. In einem aktuellen systematischen Review mit Metaanalyse, die eine randomisierte und fünf prospektive Kohortenstudien mit mindestens 5-jährigem Verlauf einschloss, ergab sich kein Hinweis auf eine Demenz als Folge einer PPI-Therapie * Desai, Madhav, Nutalapati, Venkat, Srinivasan, Sachin, Fathallah, Jihan, Dasari, Chandra, Chandrasekhar, Viveksandeep Thoguluva, et.al. Proton pump inhibitors do not increase the risk of dementia: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Diseases of the Esophagus, 2020. 33(10):, http://dx.doi.org/10.1093/dote/doaa041. Seit der ersten Publikation 2006 wurden wiederholt retrospektive Analysen von Datenbanken publiziert, um einen Zusammenhang zwischen PPI-Einnahme und Knochenfrakturen aufzuzeigen. Die Ergebnisse waren aber weder kohärent noch konsistent, auch fehlte eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung * Targownik, L. E., Editorial: let's take a break from studying the PPI-fracture association. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2018. 47(11): p. 1543-1544., http://dx.doi.org/10.1111/apt.14640. In einer Populationsstudie in Norwegen, die 15.017 Frauen und 13.241 Männer im Alter von 50-85 Jahren einschloss, fand sich während eines medianen Follow-up von 5,2 Jahren kein Anhalt für eine erhöhte Frakturrate bei PPI-Konsumenten * Hoff, M., Skovlund, E., Skurtveit, S., Meyer, H. E., Langhammer, A., Søgaard, A. J., et.al. Proton pump inhibitors and fracture risk. The HUNT study, Norway. Osteoporosis International, 2019. 31(1): p. 109-118., http://dx.doi.org/10.1007/s00198-019-05206-0. In einer populationsbasierten Fallkontrollstudie, die 521 Patienten mit Barrett-Ösophagus einschloss, konnte keine höhere Rate osteoporotischer Frakturen nachgewiesen werden als bei alters- und geschlechts-gematchten Kontrollen. Auch fand sich kein Effekt in Bezug auf die Dauer und die Dosierung der PPI-Therapie * Kumar, S., Drake, M. T., Schleck, C. D., Johnson, M. L., Alexander, J. A., Katzka, D. A., et.al. Incidence and predictors of osteoporotic fractures in patients with Barrett's oesophagus: a population-based nested case-control study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2017. 46(11-12): p. 1094-1102., http://dx.doi.org/10.1111/apt.14345. Zudem konnte bisher auch keine akzelerierte Osteoporose-Entwicklung nachgewiesen werden, die eine vermehrte Frakturneigung erklären würde * Targownik, L. E., Editorial: Non-breaking news! High-dose PPIs likely do not cause fractures. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2017. 47(1): p. 137-137., http://dx.doi.org/10.1111/apt.14381* Targownik, Laura E., Goertzen, Andrew L., Luo, Yunhua, Leslie, William D., Long-Term Proton Pump Inhibitor Use Is Not Associated With Changes in Bone Strength and Structure. American Journal of Gastroenterology, 2017. 112(1): p. 95-101., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2016.481* Targownik, Laura E., Leslie, William D., Davison, Shawn K., Goltzman, David, Jamal, Sophie A., Kreiger, Nancy, et.al. The Relationship Between Proton Pump Inhibitor Use and Longitudinal Change in Bone Mineral Density: A Population-Based From the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). American Journal of Gastroenterology, 2012. 107(9): p. 1361-1369., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.200. In der kanadischen Multicenter Osteoporose Studie hatten PPI-Konsumenten bei der Baseline-Untersuchung eine niedrigere Knochendichte, ohne dass hierfür eine Ursache eruiert werden konnte. Für 4.512 Personen lagen 10-Jahre-Follow-up Daten vor, die keinen Unterschied zwischen Patienten bzw. Personen mit und ohne PPI-Konsum ergaben * Targownik, Laura E., Leslie, William D., Davison, Shawn K., Goltzman, David, Jamal, Sophie A., Kreiger, Nancy, et.al. The Relationship Between Proton Pump Inhibitor Use and Longitudinal Change in Bone Mineral Density: A Population-Based From the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). American Journal of Gastroenterology, 2012. 107(9): p. 1361-1369., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2012.200. In einer kontrollierten Studie zeigten Patienten mit PPI-Therapie über mehr als 5 Jahre keinen Unterschied hinsichtlich Knochendichte und –stärke mit vergleichbaren Personen ohne PPI-Konsum * Targownik, Laura E., Goertzen, Andrew L., Luo, Yunhua, Leslie, William D., Long-Term Proton Pump Inhibitor Use Is Not Associated With Changes in Bone Strength and Structure. American Journal of Gastroenterology, 2017. 112(1): p. 95-101., http://dx.doi.org/10.1038/ajg.2016.481. In einer weiteren, randomisierten, plazebokontrollierten Studie über 26 Wochen bei postmenopausalen Frauen hatte weder Esomeprazol noch Dexlansoprazol einen Effekt auf den Knochenstoffwechsel * Hansen, Karen E., Nieves, Jeri W., Nudurupati, Sai, Metz, David C., Perez, Maria Claudia, Dexlansoprazole and Esomeprazole Do Not Affect Bone Homeostasis in Healthy Postmenopausal Women. Gastroenterology, 2019. 156(4): p. 926-934.e6., http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2018.11.023. In einer aktuellen, großen, populationsbasierten Fallkontrollstudie ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko von Karzinomen im Verdauungstrakt bei PPI-Konsumenten * Lee, Jeffrey K., Merchant, Sophie A., Schneider, Jennifer L., Jensen, Christopher D., Fireman, Bruce H., Quesenberry, Charles P., et.al. Proton Pump Inhibitor Use and Risk of Gastric, Colorectal, Liver, and Pancreatic Cancers in a Community-Based Population. American Journal of Gastroenterology, 2020. 115(5): p. 706-715., http://dx.doi.org/10.14309/ajg.0000000000000591.

Insgesamt kann man heute festhalten, dass PPI weiterhin Medikamente mit exzellentem Sicherheitsprofil sind. Das entbindet den Verschreiber nicht von der Verpflichtung, PPI nur bei gegebener Indikation, in adäquater Dosierung gemäß der Zulassung bzw. dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand und nicht länger als notwendig zu verordnen – eine ärztliche Verhaltensweise, die eigentlich als selbstverständlich gelten sollte. Die gegenwärtige Hysterie, die insbesondere auch Patienten verunsichert, die diese Medikamente dringend brauchen und auch bei Ärzten zu therapeutischen Fehlschlüssen mit Gefahrenpotential führen, ist erschreckend und angesichts der Datenlage unangemessen * Ghosh, Gaurav, Schnoll-Sussman, Felice, Mathews, Steven, Katz, Philip O., Reported proton pump inhibitor side effects: what are physician and patient perspectives and behaviour patterns?. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2019. 51(1): p. 121-128., http://dx.doi.org/10.1111/apt.15522* Kurlander, Jacob E., Kennedy, Jennifer K., Rubenstein, Joel H., Richardson, Caroline R., Krein, Sarah L., De Vries, Raymond, et.al. Patients' Perceptions of Proton Pump Inhibitor Risks and Attempts at Discontinuation: A National Survey. American Journal of Gastroenterology, 2019. 114(2): p. 244-249., http://dx.doi.org/10.14309/ajg.0000000000000061* Kurlander, Jacob E., Rubenstein, Joel H., Richardson, Caroline R., Krein, Sarah L., De Vries, Raymond, Zikmund-Fisher, Brian J., et.al. Physicians' Perceptions of Proton Pump Inhibitor Risks and Recommendations to Discontinue: A National Survey. American Journal of Gastroenterology, 2020. 115(5): p. 689-696., http://dx.doi.org/10.14309/ajg.0000000000000558.

Literatur

Hintergrund

Refluxsymptome bzw. eine GERD stellen gemäß S2k-Leitlinie der DGVS keine Indikation für eine H. pylori-Eradikation dar * Fischbach, W., Malfertheiner, P., Lynen Jansen, P., Bolten, W., Bornschein, J., Buderus, S., et.al. [S2k-guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease]. Z Gastroenterol, 2016. 54(4): p. 327-63.. Gemäß dieser Leitlinie soll eine H. pylori-Diagnostik nur dann erfolgen, wenn aus einem positiven Resultat (Keimnachweis) auch therapeutische Konsequenzen gezogen werden sollen. In einem systematischen Review, das 16 Studien mit 1.920 Patienten einschloss, zeigte sich, dass eine Langzeit-PPI-Therapie neben einer erwarteten moderaten Hypergastrinämie bei HP-positiven Patienten zu einer erhöhten Prävalenz einer ECL-Zell-Hyperplasie führte und auch das Risiko für eine Atrophie im Corpus erheblich erhöht wurde im Vergleich zu HP-negativen Patienten * Lundell, L., Vieth, M., Gibson, F., Nagy, P., Kahrilas, P. J., Systematic review: the effects of long-term proton pump inhibitor use on serum gastrin levels and gastric histology. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2015. 42(6): p. 649-663., http://dx.doi.org/10.1111/apt.13324. Neuroendokrine Tumore oder Magenkarzinome wurden aber in keiner der eingeschlossenen Studien beobachtet. Eine Eradikation von HP heilt die Gastritis, allerdings blieb danach das Magenkarzinomrisiko unter PPI-Langzeittherapie in einer Populationsstudie noch erhöht * Cheung, Ka Shing, Chan, Esther W., Wong, Angel Y. S., Chen, Lijia, Wong, Ian C. K., Leung, Wai Keung, Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Gut, 2017. 67(1): p. 28-35., http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314605. Zwischen der GERD und ihren Komplikationen Barrett bzw. Barrett-Karzinom und HP besteht epidemiologisch eine inverse Beziehung, und die Wirkung von PPI wird durch HP verstärkt * Malfertheiner, P., Megraud, F., O'Morain, C. A., Gisbert, J. P., Kuipers, E. J., Axon, A. T., et.al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut, 2017. 66(1): p. 6-30.. Es fehlen aber bisher schlüssige Belege, dass eine HP-Eradikation bei GERD die Wirksamkeit einer PPI-Langzeittherapie verschlechtert und/oder das Risiko für Komplikationen der GERD erhöht * Malfertheiner, P., Megraud, F., O'Morain, C. A., Gisbert, J. P., Kuipers, E. J., Axon, A. T., et.al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut, 2017. 66(1): p. 6-30.. Die Europäische Helicobacter-Studiengruppe empfiehlt in ihrem aktuellen Konsensus-Report daher ebenso wie die deutsche Leitlinie eine H. pylori-Eradikation vor Durchführung einer Langzeittherapie mit einem PPI, um einer Zunahme der Corpusgastritis und einer beschleunigten Atrophie-Entwicklung vorzubeugen * Fischbach, W., Malfertheiner, P., Lynen Jansen, P., Bolten, W., Bornschein, J., Buderus, S., et.al. [S2k-guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease]. Z Gastroenterol, 2016. 54(4): p. 327-63.* Malfertheiner, P., Megraud, F., O'Morain, C. A., Gisbert, J. P., Kuipers, E. J., Axon, A. T., et.al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut, 2017. 66(1): p. 6-30..

Besonderheiten im Kindesalter

Die Behandlung des gastroösophagealen Refluxes unterscheidet sich von den Empfehlungen der Leitlinie insbesondere bei Frühgeborenen, Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern. Diesbezüglich wird auf die amerikanische und europäische Leitlinie der Kindergastroenterologen verwiesen * Rosen, R., Vandenplas, Y., Singendonk, M., Cabana, M., DiLorenzo, C., Gottrand, F., et.al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2018. 66(3): p. 516-554., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29470322.