Anja Rinke und Bertram Wiedenmann teilen sich die Erstautorenschaft.
Thomas Gress und Marianne Pavel teilen sich die Letztautorenschaft.
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Neuroendokrine Tumore
03/2018Leitlinie aktualisiert
Stammdaten zur Leitlinie
Allgemeine Angaben
Koordinierende
Prof. Thomas Gress
Prof. Bertram Wiedenmann
Autoren
Anja Rinke¹, Bertram Wiedenmann², Christoph Auernhammer³, Peter Bartenstein⁴, Detlef Bartsch⁵, Nehara Begum⁶, Siegbert Faiss⁷, Christian Fottner⁸, Bernhard Gebauer⁹, Peter E. Goretzki¹⁰, Petra Lynen Jansen¹¹, Gabriele Pöpperl¹², Hans-J. Scherübl², Matthias Weber¹³, Thomas Gress¹, Marianne Pavel¹⁴
Kollaboratoren
Jörg G. Albert, Heiko Alfke, Holger Amthauer, Martin Anlauf, Rudolf Arnold, Richard Baum, Timm Denecke, Samer Ezzidin, Volker Fendrich, Stefan Gniffke, Alexander Haug, Dieter Hörsch, Thomas Kegel, Wolfram T. Knoefel, Thomas Knösel, Clemens Kratochwil, Harald Lahner, Florian Lordick, Markus Luster, Andreas Mahnken, Katharina Mellar, Heiner Mönig, Thomas J. Musholt, Monika Nothacker, Ulrich-Frank Pape, Andreas Pascher, Thorsten Pöppel, Vikas Prasad, Andreas Probst, K. Scheidhauer, Matthias Schott, Dominik Schneider, Jörg Schrader, Thomas Seufferlein, Bence Sipos, Christine Spitzweg, Thomas Steinmüller, Christoph Trumm, Christine Wurst, Niels Zorger
Hinweise zur Autorenschaft
Korrespondenzanschrift
Prof. Dr. med. Thomas Gress
Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie, Stoffwechsel und klinische Infektiologie
Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Baldingerstr.
35043 Marburg, Deutschland
Institute
01 Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie, Stoffwechsel und klinische Infektiologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Marburg, Deutschland
02 Berlin, Deutschland
03 Medizinische Klinik IV - Zentrum für Neuroendokrine Tumoren des Gastroenteropankreatischen Systems, Universitätsklinikum München, Campus Großhadern, München, Deutschland
04 Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum München, Campus Großhadern, München, Deutschland
05 Klinik für Visceral-, Thorax-, und Gefäßchirurgie am Standort Marburg, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Marburg, Deutschland
06 Klinik für Allgemeinchirurgie Viszeral-, Thorax- u. Endokrine Chirurgie, Johannes Wesling Klinikum Minden, Minden, Deutschland
07 Klinik für Innere Medizin I Schwerpunkt Gastroenterologie, Sana Klinikum Lichtenberg, Berlin, Deutschland
08 I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
09 Klinik für Radiologie und Kinderradiologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchowklinikum, Berlin, Deutschland
10 Chirurgische Klinik, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchowklinikum, Berlin, Deutschland
11 Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. (DGVS), Berlin, Deutschland
12 Klinik für Nuklearmedizin, Katharinenhospital Klinikum Stuttgart, Stuttgart, Deutschland
13 Josefs Krankenhaus Balserische Stiftung Gemeinnützige Gmbh, Giessen, Deutschland
14 Medizinische Klinik 1 - Gastroenterologie, Pneumologie und Endokrinologie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Deutschland
Empfehlungen
Empfehlungen
Alle Empfehlungen
3.1.1. Pathologie allgemein
Empfehlung 3.1
Histopathologische Befunde aus Biopsaten sollen als minimale Informationen die histologische Klassifikation (NET oder NEC), den Differenzierungsgrad (hoch differenziert versus niedrig differenziert) und das proliferationsbasierte Grading mit Angabe des Ki-67- (Mib1-) Index beinhalten.
Empfehlung 3.2
Bei Resektaten soll neben der histologischen Klassifikation und dem proliferationsbasierten Grading die TNM-Klassifikation in der aktuellen Version angegeben werden, welche üblicherweise das T-, N-, M-, L-, V- und Pn-Stadium enthält.
Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Empfehlung 3.3
Eine erneute Histologiegewinnung sollte bei Abweichen des klinischen Verlaufs von der gestellten histologischen Diagnose erwogen werden.
Empfehlung 3.4
Bei der histologischen Aufarbeitung aller NEN-Präparate des Gastrointestinaltraktes sollen eine Hämatoxylin-Eosin (HE) und PAS-Färbung erfolgen, um insbesondere die Morphologie hinsichtlich der Differenzierung gut vs. gering differenziert vornehmen zu können.
Empfehlung 3.5
Zudem soll die immunhistochemische Analyse der beiden generellen neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A erfolgen. Die Kombination von Synaptophysin und Chromogranin A soll primär durchgeführt werden.
Empfehlung 3.6
Die Bestimmung der Proliferationsrate soll immunhistochemisch mittels anti-Ki67 Antikörper (Mib1) erfolgen.
Empfehlung 3.7
Die Quantifizierung der Ki67 (MIB1)-positiven Tumorzellkerne soll bezogen auf alle Tumorzellkerne in einem gegebenen Areal erfolgen.
Empfehlung 3.8
Die Quantifizierung soll bei geringer mikroskopischer Vergrößerung in den proliferationsaktivsten Arealen erfolgen (hot spots).
Empfehlung 3.9
Die Zählung der positiven Zellen soll mindestens in einem high power field (~0,2 mm², ca. 500-2000 Tumorzellen) durchgeführt werden.
Empfehlung 3.10
Bei Erstdiagnose eines NET kann die Durchführung einer Immunhistochemie gegen den Somatostatin-Rezeptor 2A (SSTR2A) als optionale Diagnostik erfolgen, wenn klinisch gewünscht.
Empfehlung 3.11
Die zusätzliche immunhistochemische Analyse von Hormonen und/oder biogenen Aminen kann als optionale, klinisch orientierte Diagnostik erwogen werden. Sie bedarf einer spezifischen klinischen Fragestellung und eines klinischen Auftrags. Mögliche klinische Fragestellungen sind z.B. die Validierung der klinisch vermuteten endokrinologischen Symptomatik, Herausarbeiten von spezifischen Markern, die für eine endokrinologische Verlaufskontrolle herangezogen werden können oder bei Multifokalität von NET die Sicherung der Diagnose, dass der funktionell aktive NET reseziert wurde.
3.1.2. Pathologie spezieller Teil, organspezifische Untersuchungen
Empfehlung 3.12
Bei größeren Operationspräparaten von Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung des Duodenums zur Identifikation des duodenalen Gastrinoms und auch bezüglich der Fragestellung einer möglichen Multifokalität Gastrin-produzierender NET erfolgen.
Empfehlung 3.13
Bei größeren Tumorpräparaten eines Glukagonoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) erfolgen.
Empfehlung 3.14
Bei größeren Tumorpräparaten eines Insulinoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Insulinomatose erfolgen.
Empfehlung 3.15
Bei größeren Tumorpräparaten von Patienten mit MEN1-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der Fragestellung einer Multifokalität und eine immunhistochemische Untersuchung von Gastrin, Serotonin, Somatostatin, Insulin und/oder Proinsulin, Glukagon sowie Pankreatischem Polypeptid bei gezielter klinischer Fragestellung durchgeführt werden.
Empfehlung 3.16
Bei NET mit unklarem Primarius sollte die Analyse der Transkriptionsfaktoren TTF1, CDX2, Isl-1 sowie ggfs. spezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine in Abhängigkeit der klinischen Fragestellung erwogen werden, um ggfs. dadurch Rückschlüsse auf einen möglichen Primärtumor zu erhalten.
Empfehlung 3.17
Bei morphologischen Hinweisen auf das Vorliegen eines gemischt Adeno-Neuroendokrinen Tumors sollen ergänzende Untersuchungen zur Diagnosesicherung eines MANEC erfolgen.
Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen.
Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen.
Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
3.2.1. Allgemeine Labordiagnostik
Empfehlung 3.18
Bei allen NEN soll Chromogranin A zumindest einmalig bestimmt werden.
Empfehlung 3.19
Ein direkter Vergleich der CgA Ergebnisse zwischen verschiedenen Assays ist nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle von CgA sollen immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden.
Empfehlung 3.20
Chromogranin A soll nicht als Screeningparameter für einen NET, sondern nur bei histologisch gesichertem NET als Tumormarker für die Steuerung der Therapie und Nachsorge durchgeführt werden.
Empfehlung 3.21
Eine gleichzeitige Medikation mit PPI soll bei der Interpretation berücksichtigt werden.
Empfehlung 3.22
Wenn klinisch möglich soll für die Bestimmung von Chromogranin A eine Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für mindestens 3 Halbwertszeiten (10 – 14 Tage) abgesetzt werden.
Empfehlung 3.23
Bei CgA-Erhöhung ohne bisherigen NEN Nachweis sollen alle möglichen Faktoren, die zu einer unspezifischen Erhöhung der CgA-Spiegel beitragen können (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, chron. atrophe Gastritis, PPI Therapie, HP-assoziierte Gastritis, Durchfallerkrankungen, ...), bei der Interpretation berücksichtigt und wenn möglich ausgeschlossen werden.
Empfehlung 3.24
Bei V.a. NET des Jejunums/Ileums soll zusätzlich und unabhängig vom Vorliegen einer dem Karzinoid-Syndrom entsprechenden Symptomatik eine 5-HIES-Bestimmung erfolgen.
Empfehlung 3.25
Für die Zeit der Urinsammlung sollen interferierende Nahrungsmittel und – sofern klinisch vertretbar – Medikamente vermieden werden und der Patient soll über die genauen Sammelbedingungen in Form einer schriftlichen Anleitung informiert werden.
Empfehlung 3.26
Bei ausreichender methodischer Qualität der Bestimmung und der Sammelmethode und geringem klinischem Verdacht kann auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine einmalige Bestimmung ausreichend sein, bei grenzwertigen Befunden oder starkem klinischem Verdacht sollte eine Mehrfachbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung 3.27
Eine Bestimmung von Serotonin im Serum sollte aufgrund von starken individuellen Schwankungen und methodischen Problemen routinemäßig nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 3.28
Bei NEC sollte neben Chromogranin A zumindest einmalig auch NSE bestimmt werden.
Empfehlung 3.29
Bei MANEC sollte neben Chromogranin A auch CEA bestimmt werden.
3.2.2. Spezielle Labordiagnostik
Empfehlung 3.30
Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter soll nur bei entsprechender klinischer Symptomatik erfolgen.
Empfehlung 3.31
Bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom soll eine Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden Sammelurin durchgeführt werden.
Empfehlung 3.32
Die Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms (ZES)/Gastrinoms soll durch den Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum bei gleichzeitigem Nachweis einer verstärkten Magensäuresekretion durch den Nachweis eines erniedrigten Magensaft pH < 2 gestellt werden.
Empfehlung 3.33
Sind die Gastrinspiegel im Grenzbereich erhöht und liegt der pH unter 2 soll zur weiteren Differentialdiagnose ein Sekretin-Test durchgeführt werden.
Empfehlung 3.34
Für die Diagnostik eines Gastrinoms sollen nur spezifische Gastrinassays herangezogen werden.
Empfehlung 3.35
Wenn klinisch möglich, sollten die PPI für 10 – 14 Tage vor dem Test abgesetzt und durch H2-Blocker ersetzt werden. Letztere sollten – soweit klinisch möglich – 48 Stunden vor dem Test abgesetzt werden.
Empfehlung 3.36
Bei eingeschränkter Expertise oder Nichtverfügbarkeit der notwendigen methodischen Voraussetzungen sollte der Patient zur Diagnostik in ein erfahrenes NET-Zentrum überwiesen werden.
Empfehlung 3.37
Bei allen gesicherten Gastrinomen sollte, wenn keine Gendiagnostik zum Ausschluss oder Nachweis einer MEN1 erfolgt, zumindest einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Empfehlung 3.38
Für eine laborchemische Sicherung eines Insulinoms soll eine faktitielle Ursache einer Hypoglykämie durch die gleichzeitige Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid sowie ggfs. durch ein Drogen-Screening auf Sulfonylharnstoffe oder andere Insulinsekretagoga im Serum und Urin zum Zeitpunkt einer Hypoglykämie ausgeschlossen werden.
Empfehlung 3.39
Zum Nachweis eines Insulinoms soll ein 72 h Hungerversuch durchgeführt werden.
Empfehlung 3.40
Der 72 Stunden Hungerversuch sollte in einem erfahrenen Zentrum stationär durchgeführt werden.
Empfehlung 3.41
Das Verhältnis von Insulin/Glukose soll nicht zur Diagnosestellung herangezogen werden.
Empfehlung 3.42
Zum Nachweis einer atrophen Gastritis kann neben einer Mapping-Biopsie der Magenschleimhaut eine Serumgastrin- und pH-Magensaftbestimmung durchgeführt werden.
Empfehlung 3.43
Bei Nachweis einer chronisch atrophen Gastritis sollte zusätzlich ein Blutbild, Vitamin B12-Spiegel, TSH und ggf. Intrinsic Faktor- und Parietalzellantikörper bestimmt werden.
Empfehlung 3.44
Neben CgA kann die Bestimmung des Serum-Gastrin als zusätzlicher Laborparameter auch beim klinisch asymptomatischen Patienten sinnvoll sein.
Empfehlung 3.45
Bei periampullären NET sollte an eine Assoziation mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen gedacht und nach entsprechenden klinischen Manifestationen gesucht werden.
Empfehlung 3.46
Bei klinischem Verdacht auf ein VIPom sollte zur Diagnosesicherung VIP im Serum bestimmt werden.
Empfehlung 3.47
Bei klinischem Verdacht auf ein Glukagonom sollte zur Diagnosesicherung eine Bestimmung von Glukagon durchgeführt werden.
Empfehlung 3.48
Bei pankreatischen NET sollte im Hinblick auf eine mögliche Assoziation mit einer MEN1 einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Empfehlung 3.49
Eine MEN1 Gendiagnostik sollte erwogen werden bei familiärer Häufung von NET, bei multiplen pankreatischen NET, bei Gastrinomen, bei Insulinomen insbesondere, wenn das Lebensalter unter 30 Jahren liegt oder bei Vorliegen von mindestens zwei MEN1 typischen Tumoren.
Empfehlung 3.50
Bei duodenalen oder pankreatischen NEN im Rahmen einer MEN1 kann zusätzlich zu Chromogranin A auch PP bestimmt werden.
Empfehlung 3.51
Zum Nachweis anderer MEN1 assoziierter Tumormanifestationen sollen zudem Serumcalcium, PTH und Prolaktin bestimmt werden.
Empfehlung 3.52
Bei duodenalen oder pankreatischen NET im Rahmen einer MEN1 soll unabhängig von der Klinik auch eine Gastrinbestimmung erfolgen.
Empfehlung 3.53
Weitere Diagnostik wie Insulin, C-Peptid und Hungerversuch, IGF-1, Dexamethason- Hemmtest, VIP oder Glukagon sollten bei klinischem Verdacht bestimmt werden.
3.3.1. Nuklearmedizinische Verfahren
Empfehlung 3.54
Eine initiale SSR-Bildgebung soll bevorzugt mittels PET/CT bei jedem NET G1 oder NET G2 erfolgen. Ausnahmen hiervon sind: Magen-NET Typ I und Rektum-NET G1 (jeweils < 1 cm und ohne Risikofaktoren), und der Zufallsbefund eines Appendix-NET (< 1 cm) ohne Risikofaktoren.
Empfehlung 3.55
Soweit möglich und verfügbar soll die funktionelle SSR Bildgebung mittels einem SSTR-PET/CT erfolgen.
Empfehlung 3.56
Eine funktionelle SSR-Bildgebung idealerweise als SSR-PET/CT kann bei morphologisch gut differenzierten NET G3 (nach WHO Klassifikation 2017 für NEN des Pankreas) zumindest einmalig durchgeführt werden, da diese Untergruppe trotz des höheren Proliferationsgrades häufig noch eine Expression des SSR aufweist und sich hieraus evtl. therapeutische Konsequenzen ergeben können.
Empfehlung 3.57
Bei NEC G3 kann ein FDG PET/CT zum initialen Staging, Restaging und zur Rezidivdiagnostik indiziert sein.
Empfehlung 3.58
Die MIBG-Szintigraphie sollte nicht als Standardverfahren bei G1-G2 NET angewandt werden.
3.3.2. CT/MRT
Empfehlung 3.59
Für die Primärdiagnostik von abdominellen NET oder Metastasen soll eine Schnittbildgebung mittels hochauflösender Multidetektor-CT (in resultierender Schichtdicke von ≤ 2 mm) mit Kontrastmittel (3 Phasen, inkl. früharterieller Phase) oder eine KM-unterstützte MRT durchgeführt werden, gegebenenfalls in Kombination mit einer funktionellen SR-PET, wenn das Hybridgerät den oben genannten vollen diagnostischen Spezifikationen entspricht.
Empfehlung 3.60
Für den Nachweis pulmonaler Metastasen oder eines pulmonalen Primarius sollte eine CT durchgeführt werden, welche ggf. in eine PET/CT-Untersuchung integriert sein kann, wenn die damit verbundenen qualitativen Abstriche der CT klinisch akzeptabel erscheinen.
Empfehlung 3.61
Bei entsprechender Verfügbarkeit und gesicherter (und zum CT vergleichbarer) Qualität sollte in Fällen mit absehbaren, langfristigen, regelmäßigen abdominellen Verlaufskontrollen aus Strahlenschutzgründen einer MRT gegenüber der CT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung 3.62
Für den Nachweis von Lebermetastasen kann bei entsprechender Fragestellung die Durchführung einer MRT gegenüber einer CT vorteilhaft sein.
3.3.3. Sonographie
Empfehlung 3.63
Eine transabdominelle Ultraschalluntersuchung kann eine sinnvolle Ergänzung oder Alternative zu einer abdominellen Schnittbildgebung mittels CT oder MRT bei der bildgebenden Verlaufskontrolle sein.
3.3.3.2. Echokardiographie
Empfehlung 3.64
Eine transthorakale Echokardiographie (TTE) sollte bei allen Patienten mit einem Karzinoid-Syndrom zumindest im Rahmen der Primärdiagnostik einmalig zum Ausschluss eines Hedinger-Syndromes durchgeführt werden.
3.4. Diagnostik bei CUP
Empfehlung 3.65
Als diagnostische Mittel können beim CUP-Syndrom folgende Untersuchungen zum Einsatz kommen: CT-Abdomen, MRT-Sellink, Hydro-CT, Ileocoloskopie, ÖGD, obere Endosonographie, SSR-PET-CT.
3.5.1. Nachsorge bei Z.n. R0-Resektion
Empfehlung 3.66
Eine Nachsorge soll bei allen NET (mit Ausnahme der in Empfehlung 68 ausgeführten Appendix NET) auch bei Zustand nach R0 Resektion und ohne Nachweis einer Metastasierung erfolgen und richtet sich in Ihrer Art und Häufigkeit nach der Tumorentität.
Empfehlung 3.67
Bei Patienten mit Appendektomie und R0 Resektion eines NET der Appendix (pT1, < 1cm ohne Risikofaktoren) sollte auf eine spezifische Tumornachsorge verzichtet werden.
Empfehlung 3.68
Für die laborchemische Nachsorge nach R0 Resektion kann die Bestimmung von Chromogranin A unter Berücksichtigung der oben genannten Einschränkungen als allgemeiner neuroendokriner Tumormarker im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung bestimmt werden.
Empfehlung 3.69
Die bildgebenden Verlaufskontrollen sollen mindestens eine CT oder MRT und in größeren Intervallen auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT beinhalten.
Empfehlung 3.70
Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte bei NET G1/2 im Rahmen der initialen Diagnostik optimalerweise mittels PET/CT erfolgen, dann alle 1 – 3 Jahre, bzw. im Verlauf immer dann, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Empfehlung 3.71
Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrolle sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors orientieren. Bei NET G1 sollte diese zunächst alle 6 – 12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Empfehlung 3.72
Bei fehlendem Tumornachweis unter fortgesetzter bildgebender Verlaufskontrolle kann eine sukzessive Verlängerung der Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Empfehlung 3.73
Aufgrund des meist langsamen Tumorwachstums insbesondere gut differenzierter NET soll eine langfristige ggfs. auch lebenslange Tumornachsorge erfolgen.
Empfehlung 3.74
Eine Nachsorge sollte auch nach erfolgter kompletter Tumorentfernung und fehlendem Nachweis einer Metastasierung über einen Zeitraum von mindestens 10 – 15 Jahren durchgeführt werden.
Empfehlung 3.75
Die Nachsorgeintervalle und Nachsorgedauer sollte in Abhängigkeit von der Tumorentität und Tumorbiologie individuell festgelegt werden.
3.5.2. Verlaufskontrolle bei metastasierter Situation
Empfehlung 3.76
Bei Patienten mit inoperablem Rest- oder Rezidivtumor und bei Vorliegen von Metastasen soll eine regelmäßige laborchemische und bildgebende Verlaufskontrolle durchgeführt werden.
Empfehlung 3.77
Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrollen sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors, der durchgeführten Therapie, der Wachstumskinetik des Tumors und der speziellen NET-Entität orientieren. Als grobe Orientierung sollte bei NET G1 diese zunächst alle 6 – 12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Empfehlung 3.78
Bei stabiler Befundsituation und ohne Hinweise für einen Tumorprogress kann eine Verlängerung der oben genannten Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Empfehlung 3.79
Bei der laborchemischen Diagnostik soll Chromogranin A als Tumormarker im Rahmen der Verlaufskontrollen bei jedem NET mit initial erhöhtem Chromogranin A bestimmt werden.
Empfehlung 3.80
Bei NEC kann zusätzlich die Bestimmung von NSE zur Verlaufsbeurteilung herangezogen werden.
Empfehlung 3.81
Bei Patienten mit einem initial erhöhten Tumormarker oder Hormonparameter (insbes. 5-HIES) sollte dieser Tumormarker zusätzlich zur laborchemischen Verlaufskontrolle herangezogen werden.
Empfehlung 3.82
Eine Bestimmung weiterer Hormonparameter soll nur bei spezifischer Symptomatik durchgeführt werden.
Empfehlung 3.83
Bei MEN1 soll die Bestimmung von Ca, PTH, Prolaktin, IGF-1, Gastrin und Nüchtern-Glukose ohne klinische Auffälligkeiten in der Routinenachsorge jährlich bestimmt werden.
Empfehlung 3.84
Weitere spezifische Tumormarker und Hormontests (z. B. Dexamethason-Hemmtest) sollten nur bei klinischer Symptomatik durchgeführt werden.
Empfehlung 3.85
Für die bildgebenden Verlaufskontrollen soll eine schnittbildgebende Diagnostik entweder mittels CT oder MRT erfolgen, sowie im Intervall auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT.
Empfehlung 3.86
Die Auswahl des bildgebenden Verfahrens (CT, MRT) sollte sich an individuellen Besonderheiten (Patienten-Alter, Lokalisation des Tumors/der Metastasen), der Verfügbarkeit, der lokalen Expertise und der im Verlauf erfolgten Therapie orientieren.
Empfehlung 3.87
Aufgrund der kumulativen Strahlenexposition im Rahmen einer repetitiven Bildgebung sollte insbesondere bei jungen Patienten (v.a. junge Frauen im reproduktionsfähigen Alter) bei vergleichbarer diagnostischer Aussagekraft der MRT der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung 3.88
Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte vorzugsweise mittels PET/CT bei metastasierten NET (G1 – 3) im Rahmen der initialen Diagnostik erfolgen, um das Ausmaß der Metastasierung einschätzen zu können und um die Möglichkeit einer Peptid-Radiorezeptortherapie zu überprüfen.
Empfehlung 3.89
Im weiteren Verlauf sollte diese bei vorhandenem Speicherverhalten wiederholt werden, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
4.1. Allgemeiner Teil: Endoskopische Therapie
Empfehlung 4.1
Bei gegebener Indikation zur endoskopischen Resektion sollten rektale NET mittels ESD oder modifizierter EMR (EMR-C, EMR-L, EMR-CMI) en bloc reseziert werden.
Empfehlung 4.2
Bei gegebener Indikation für gastrale NET (>5mm) sollten diese mittels ESD oder EMR en-bloc reseziert werden; kleine gastrale NET (<5mm) können mit der Biopsiezange entfernt werden.
Empfehlung 4.3
Im Duodenum soll eine ESD zur Resektion von NET aufgrund des hohen Perforationsrisikos nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 4.4
Bei älteren oder komorbiden Patienten können die nachfolgend genannten Indikationen zur alleinigen endoskopischen Therapie von gastrointestinalen NET erweitert werden.
4.2. Gastrische NET
Empfehlung 4.5
Gut differenzierte gastrische NET Typ I und Typ II sollen endoskopisch überwacht (< 1 cm) bzw. endoskopisch therapiert (bis 2 cm) werden.
Empfehlung 4.6
Nach kurativer endoskopischer Resektion kleiner (< 1 cm) gut differenzierter (G1/G2) gastrischer NET Typ III ohne tiefe Submukosainfiltration, ohne Lymphgefäßinfiltration, ohne Angioinvasion kann auf eine chirurgische Nachresektion verzichtet werden.
Empfehlung 4.7
Vor einer endoskopischen Therapie von Typ I NET des Magens soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Histologie aus der nicht neoplastischen Magenkorpusschleimhaut, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie (bei NET Typ I ≥ 1 cm).
Empfehlung 4.8
Die endoskopische Resektion aller multiplen unter 1 cm großen gut differenzierten gastrischen NET Typ I und Typ II ist nicht erforderlich.
Empfehlung 4.9
Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter gastrischer NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen.
Empfehlung 4.10
Weitere Nachsorgeuntersuchungen sollten nicht erfolgen.
4.3. Duodenale NET
Empfehlung 4.11
Bis 1 cm große, gut differenzierte (G1) duodenale NET (mit Ausnahme der Gastrinome) können endoskopisch mittels EMR reseziert werden.
Empfehlung 4.12
Eine endoskopische Therapie von duodenalen Gastrinomen soll nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 4.13
Vor einer endoskopischen Therapie von duodenalen NET soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie, spezielle Anamneseerhebung (Gastrinom-typische Anamnese? MEN1-Anamnese?).
Empfehlung 4.14
Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter duodenaler NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen.
Empfehlung 4.15
Weitere Nachsorgeuntersuchungen sollten nicht erfolgen.
4.4. NET der Papille
Empfehlung 4.16
Bei kleinen (< 2 cm), gut differenzierten (G1) NET der Papille kann eine endoskopische Resektion der Papille erfolgen.
Empfehlung 4.17
Fortgeschrittene NET der Papille sollen chirurgisch entfernt werden.
4.5. Dünndarm NET
Empfehlung 4.18
Eine Entfernung von jejunalen oder ilealen NET soll nur durch eine operative Resektion vorgenommen werden.
4.6. Kolon NET
Empfehlung 4.19
NET des Kolons können bei Vorliegen bestimmter Kriterien (Größe < 10 mm, keine Submukosainvasion, G1) endoskopisch entfernt werden.
Empfehlung 4.20
Die Entscheidung, ob die endoskopische Resektion kurativ war, soll am resezierten Präparat histologisch gestellt werden. Bei nicht-kurativer Resektion soll eine onkologische Nachresektion erfolgen.
Empfehlung 4.21
Auch beim histologischen Nachweis fokaler NET innerhalb endoskopisch resezierter Adenome sollen die Kriterien für die NET-Komponente beachtet werden.
4.7. Rektum NET
Empfehlung 4.22
Bis 1 cm große, gut differenzierte NET des Rektum G1 sollen endoskopisch reseziert werden.
Empfehlung 4.23
Vor einer endoskopischen Therapie histologisch gesicherter, bislang nicht abgetragener Rektum-NET sollte eine Endosonographie durchgeführt werden.
Empfehlung 4.24
Besteht makroskopisch der Verdacht auf einen endoskopisch-R0-resektablen, gut-differenzierten Rektum-NET, sollte auf die Biopsieentnahme verzichtet werden.
Empfehlung 4.25
Bioptisch gesicherte 1 – 5 mm große, G1-gut-differenzierte Rektum-NET, die endoskopisch-makroskopisch nicht mehr auffindbar sind und nicht angioinvasiv wachsen, sollten nach 1 Jahr rektoskopisch und endosonographisch nachuntersucht werden.
Empfehlung 4.26
Bei unauffälligen Befunden kann auf eine weitere Nachsorge verzichtet werden.
Empfehlung 4.27
Inkomplett abgetragene, gut differenzierte Rektum-NET ohne lymphatische oder Angioinvasion, ohne Lymphknotenmetastasen, ohne Infiltration der Muscularis propria und einer Größe < 10 mm können einer nochmaligen endoskopischen Resektion unterzogen werden.
Empfehlung 4.28
Nach kurativer endoskopischer Resektion von gut differenzierten (G1) Rektum-NET (ohne Risikokonstellation) von < 1 cm soll eine endoskopische Kontrolle (Rektoskopie und Endosonographie) nach 1 Jahr erfolgen.
Empfehlung 4.29
Wenn diese unauffällig ist, kann auf weitere Nachsorgeuntersuchungen verzichtet werden.
4.8. Pankreas NET
Empfehlung 4.30
Zur symptomatischen Therapie eines resektablen Insulinoms kann eine EUS gesteuerte endoskopisch-ablative Therapie bei Kontraindikation zur Operation erwogen werden.
5.1.1. Lebermetastasen NET G1/G2
Empfehlung 5.1
Alle Lebermetastasen von Patienten mit G1/2-Tumoren, die operativ vollständig entfernbar erscheinen (siehe Definition ENETS), sollten reseziert werden. Dies sollte angestrebt werden, wenn die vollständige Entfernung des Primarius und eventueller Lymphknotenmetastasen möglich ist und keine diffusen extrahepatischen Fernmetastasen vorliegen.
Empfehlung 5.2
Resektable Metastasen sollten reseziert werden, auch wenn ein Primärtumor nicht darstellbar ist.
Empfehlung 5.3
Bei der meist multifokalen Metastasierung sollte unter kurativer Intention oder dem Ziel der Symptomkontrolle parenchymsparenden Resektionen der Vorzug geben werden.
Empfehlung 5.4
Bei Patienten mit NET G1/2 Tumoren sollte die Entscheidung zur 1- oder 2- zeitigen Entfernung des Primärtumors und seines Lymphknotenabflussgebietes sowie vorhandener Lebermetastasen vom Allgemeinzustand des Patienten und der Ausdehnung des Eingriffs abhängig gemacht werden. Die hepatische Resektion kann damit ggf. auch in einer zweiten Sitzung erfolgen.
Empfehlung 5.5
Bei allen Patienten mit Lebermetastasen eines NET, die operiert werden, kann eine Cholezystektomie erwogen werden.
5.1.2. Lebermetastasen NEN G3
Empfehlung 5.6
Lebermetastasen von Patienten mit NEC sollten nicht primär reseziert werden.
Empfehlung 5.7
Solitäre Metastasen bei G3 CUP können in Einzelfällen reseziert werden.
5.1.3. Primärtumorresektion bei nicht kurativ resektablen NET
Empfehlung 5.8
Die Entfernung des Primarius kann auch bei nicht kurativ resektablen Metastasen indiziert sein, wenn der Primarius Beschwerden verursacht oder um Komplikationen (z.B. Ileus) vorzubeugen.
5.1.4. Indikation zur Debulking-Operation
Empfehlung 5.9
Debulking-Operationen können indiziert sein, wenn dadurch lokale Beschwerden verbessert oder ein hormonelles Syndrom, das medikamentös nicht ausreichend therapierbar ist, durch die Resektion eines Großteils der Tumorlast verbessert wird.
5.1.5. Indikation zur Lebertransplantation bei NET G1/G2 mit disseminierter Lebermetastasierung (Typ 3 nach ENETS)
Empfehlung 5.10
Bei selektionierten Patienten mit funktionellen NET G1/G2 und einem medikamentös nicht beeinflussbaren hormonellen Syndrom oder Patienten mit nicht-funktionellen Tumoren und einer diffusen nicht resektablen Lebermetastasierung, die auf alle anderen verfügbaren Behandlungsoptionen nicht ansprechen, kann eine Lebertransplantation erwogen werden.
5.1.6. Knochenmetastasen und/ oder Fernmetastasen von NET G1/G2 in anderen Organen (z.B. ZNS, PC, Peritoneum)
Empfehlung 5.11
Extrahepatische, nicht-ossäre Fernmetastasen von NET G1/G2, die mit geringer Morbidität vollständig entfernt werden können, sollten chirurgisch entfernt werden, wenn damit Tumorfreiheit erzielt oder Komplikationen verhindert bzw. therapiert werden können.
Empfehlung 5.12
Eine Peritonektomie bei Peritonealmetastasierung kann bei umschriebener lokaler Aussaat von G1/2 Tumoren erwogen werden.
Empfehlung 5.13
Eine HIPEC-Therapie sollte außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden, da diese gegenüber alleiniger zytoreduktiver Therapie bisher keinen Benefit gezeigt hat.
5.2.1. CUP NEN
Empfehlung 5.14
Bei einer abdominellen Manifestation von gut differenzierten NET mit unbekanntem Ursprung (CUP) (G1/G2) kann eine diagnostische Laparatomie erwogen werden, wenn die nicht invasive Diagnostik ohne Primärtumornachweis blieb.
5.2.2.1. Magen NEN Typ 1 und Typ 2
Empfehlung 5.15
Eine chirurgische Resektion von Typ 1/2 Magen NEN sollte unabhängig von einer Multiplizität bei einer Größe >2 cm, bei Angioinvasion, Infiltration der M. propria und/ oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen erfolgen.
Empfehlung 5.16
Ist das Magen NEN >2cm, infiltriert die Submukosa und liegen keine Zeichen lokaler Lymphknotenmetastasen vor, kann eine lokale Resektion (Wedge-Resektion) oder eine formale Magenteilresektion vorgenommen werden.
Empfehlung 5.17
Bei Typ 1/2 Magen-NEN soll eine onkologische Magenresektion (partiell, subtotale oder total) mit systematischer D2-Lymphadenektomie nur bei prä- oder intraoperativ nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen vorgenommen werden.
5.2.2.2. Magen NEN Typ 3 und 4
Empfehlung 5.18
Typ 3 und 4 Magen NEN >1 cm ohne Fernmetastasen sollten primär operiert werden.
Empfehlung 5.19
Die chirurgische Therapie der Typ 3 und 4 Magen NEN sollte analog der Therapie des Adenokarzinoms mit subtotaler/totaler Gastrektomie und systematischer D2 Lymphknotendissektion erfolgen.
Empfehlung 5.20
Die chirurgische Resektion von Lebermetastasen und des Primärtumors kann bei Typ 3 Magen NET erwogen werden, wenn eine lokale R0-Situation erreichbar ist.
5.2.3. Sporadische duodenale NEN
Empfehlung 5.21
Nicht-funktionelle duodenale NET über 2 cm und alle duodenalen Gastrinome ohne diffuse Fernmetastasierung sollten reseziert werden, wenn keine signifikante Komorbidität gegen eine Operation spricht.
Empfehlung 5.22
Nicht-funktionelle duodenale NET zwischen 1-2 cm sollten operativ reseziert werden, wenn Risikofaktoren wie Infiltration der Muscularis propria, lymphovaskuläre Invasion, ein Ki67 >2 % oder Lymphknotenmetastasen vorliegen.
Empfehlung 5.23
Bei nicht-funktionellen und funktionellen duodenalen NET<2cm ohne Hinweis auf Metastasen sollte eine lokale Exzision favorisiert werden.
Empfehlung 5.24
Bei allen Gastrinomen und bei V.a. Lymphknotenmetastasen nicht-funktioneller duodenaler NEN sollte eine systematische Lymphadenektomie erfolgen.
Empfehlung 5.25
Vor Operation eines duodenalen Gastrinoms sollte das Vorliegen eines MEN1-Syndroms und ggf. eines pHPT abgeklärt sein.
5.2.4.1. Sporadische nicht-funktionelle pNEN
Empfehlung 5.26
Alle NF-pNEN >2 cm ohne diffuse Fernmetastasierung sollten reseziert werden, wenn nicht eine signifikante Komorbidität gegen eine Operation spricht.
Empfehlung 5.27
Asymptomatische NF-pNEN ≤ 2 cm können bei selektionierten Patienten überwacht werden.
Empfehlung 5.28
Das Ausmaß der Pankreasresektion (formal oder atypisch) sollte von der Größe (</> 2cm) und Lokalisation (Pankreas-Kopf und Hals versus Pankreas-Korpus und Schwanz; Tiefe im Gewebe; Abstand zum Ductus Wirsungianus) des NF-pNEN abhängig gemacht werden.
Empfehlung 5.29
Bei NF-pNEN ≤2 cm mit potentiell benignem Verhalten und prä- sowie intraoperativ unauffälligen Lymphknoten sollte keine systematische prophylaktische Lymphknotendissektion durchgeführt werden.
Empfehlung 5.30
Minimal-invasive Prozeduren bei NF-pNEN können bei selektionierten Patienten durchgeführt werden.
5.2.4.2. Sporadisches Insulinom
Empfehlung 5.31
Insulinome ohne chirurgisch inkurable Fernmetastasen sollen reseziert werden.
Empfehlung 5.32
Bei potentiell gutartigen Insulinomen sollte die Enukleation (laparoskopisch oder offen) oder limitierte Pankreasresektion (laparoskopisch oder offen) einer formalen Pankreasresektion vorgezogen werden.
Empfehlung 5.33
Der intraoperative Ultraschall und die Möglichkeit eines intraoperativen histologischen Gefrierschnitts sollen zur sicheren intraoperativen Diagnose des Insulinoms vorgehalten werden.
Empfehlung 5.34
Bei potentiell malignen Insulinomen (große Tumore und/oder V. a. Lymphknotenmetastasen) ohne Fernmetastasen soll die vollständige Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie durchgeführt werden.
Empfehlung 5.35
Bei malignen Insulinomen mit resektablen Fernmetastasen soll die komplette Entfernung des Primärtumors und der Metastasen angestrebt werden.
Empfehlung 5.36
Bei malignen Insulinomen mit chirurgisch nicht kurablen Fernmetastasen sollte die Entfernung des Primärtumors und ein Debulking der Fernmetastasen zur Verbesserung der Hypoglykämiesymptomatik erwogen werden.
Empfehlung 5.37
Eine blinde Resektion von Pankreasgewebe ohne intraoperativen Tumornachweis soll nicht durchgeführt werden. Bei Nichtauffinden des Insulinoms soll der Patient einer spezialisierten Einheit zur weiteren Diagnostik und Therapie zugewiesen werden.
5.2.4.3. Sporadisches Gastrinom
Empfehlung 5.38
Die chirurgische Resektion mit dem Ziel der Heilung sollte bei allen Patienten mit sporadischem ZES ohne Lebermetastasen oder signifikante Komorbidität durchgeführt werden.
Empfehlung 5.39
Für eine kurative Operation sollen die komplette Resektion des Primärtumors und eine systematische Lymphadenektomie im Gastrinomdreieck erfolgen.
Empfehlung 5.40
Das Resektionsausmaß sollte von der Lokalisation des Primärtumors und seiner Nähe zum Pankreasgang abhängig gemacht werden.
Empfehlung 5.41
Bei präoperativ negativer Bildgebung soll die weitere Diagnostik und Therapie an einem spezialisierten Zentrum erfolgen.
Empfehlung 5.42
Bei Nichtauffinden des Gastrinoms soll keine totale oder subtotale Magenresektion durchgeführt werden.
5.2.4.4. Seltene sporadische hormonproduzierende NENs (z.B. Vipom, Glukagonom)
Empfehlung 5.43
Metabolische Störungen, Elektrolytentgleisungen und Dehydrierungszustände sollten präoperativ bestmöglich ausgeglichen werden.
Empfehlung 5.44
Bei nicht fernmetastasierten malignen seltenen funktionellen pNETs soll die vollständige Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie angestrebt werden.
Empfehlung 5.45
Bei fernmetastierten seltenen funktionellen pNETs mit resektablen Fernmetastasen sollte die komplette Entfernung des Primärtumors und der Metastasen angestrebt werden.
Empfehlung 5.46
Bei fernmetastierten funktionellen pNETs mit nicht-resektablen Fernmetastasen kann die Entfernung des Primärtumors und ein Debulking der Fernmetastasen aus funktionellen Gründen erwogen werden.
5.2.5. Ileojejunale NEN
Empfehlung 5.47
Die chirurgische Resektion ileojejunaler NEN ist die Therapie der Wahl bei kurativer Intention.
Empfehlung 5.48
Vor Operation eines ileojejunalen NEN mit Karzinoidsyndrom soll eine Herzbeteiligung/Hedinger Syndrom u.a mit einer Echokardiographie überprüft werden.
Empfehlung 5.49
Aufgrund der möglichen Multifokalität der Tumore soll intraoperativ der gesamte Dünndarm durchgetastet werden.
Empfehlung 5.50
Vor Operation eines Dünndarm-NETs bei einem Patienten mit Karzinoid-Syndrom sollten perioperativ Somatostatinanaloga zur Vermeidung einer Karzinoidkrise gegeben werden.
5.2.6. Appendix – NEN und GCC
Empfehlung 5.51
Bei Appendix-NEN < 2 cm, ohne histologische Risikofaktoren (d.h. R0-Resektion, keine Lymphknotenmetastasen, keine Angioinvasion, keine Infiltration der Mesoappendix, Ki67 < 2 %) soll eine alleinige Appendektomie erfolgen.
Empfehlung 5.52
Bei Tumoren < 2 cm mit Risikofaktoren wie ein erhöhter Ki67-Index > 2 %, einer R1-Resektion, einer Angioinvasion des Tumors und einer Invasion der Mesoappendix über 3 mm sollte eine Ileozökalresektion/Hemikolektomie rechts unter Mitnahme des Lymphknotenabflussgebietes der A/V. ileocolica erfolgen.
Empfehlung 5.53
In allen Fällen eines Appendix NEN > 2 cm sollte primär eine rechtseitige onkologische Hemikolektomie vorgenommen werden.
Empfehlung 5.54
Beim lokalisierten Becherzell-NEN (Goblet Cell Carcinoid, GCC) soll eine Hemikolektomie rechts durchgeführt werden.
Empfehlung 5.55
Das fernmetastasierte GCC sollte analog zum kolorektalen Karzinom therapiert werden.
Empfehlung 5.56
Bei peritoneal metastasiertem GCC (Becherzellkarzinoid) sollte eine zytoreduktive Chirurgie mit Peritonektomie, Adnektomie und HIPEC erwogen werden, sofern eine R0- oder R1-Resektion erreicht werden kann.
5.2.7. Kolon NEN
Empfehlung 5.57
Kolon-NEN > 1 cm sollen chirurgisch analog zum Kolonkarzinom reseziert werden.
Empfehlung 5.58
Bei einer Größe < 1 cm sollte ebenfalls eine Operation erwogen werden, wenn ein G2/G3 Tumor vorliegt, eine Infiltration der M. propria oder Angioinvasion gegeben ist, oder der Tumor endoskopisch inkomplett abgetragen wurde.
Empfehlung 5.59
Bei NEC mit lokoregionärer oder gar Fernmetastasierung sollte keine primäre Operation durchgeführt werden, sofern keine Notfallindikation besteht.
5.2.8. Rektale NET
Empfehlung 5.60
Eine totale mesorektale Exzision sollte bei rektalen NET G1/G2 < 1 cm ohne nachgewiesene Lymphknotenmetastasen nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 5.61
Bei rektalen NET zwischen 1 – 2 cm Größe ohne Invasion der M. propria, ohne Lymphknotenmetastasen und mit einer G1/G2 Differenzierung sollte eine transanale Resektion erwogen werden.
Empfehlung 5.62
Alle rektalen NET (außer NEC G3) > 2 cm, rektale NET mit lokoregionalen Lymphknotenmetastasen oder NET G3 sollten analog zum Adenokarzinom des Rektums onkologisch reseziert werden.
Empfehlung 5.63
Bei lokalisiertem NEC ohne Hinweis auf Lymphknoten- oder Fernmetastasen kann eine primäre Resektion erwogen werden.
5.2.9.1. Allgemeine Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von GEP-NEN beim MEN1-Syndrom
Empfehlung 5.64
Eine rein prophylaktische Operation beim MEN1- oder VHL-Syndrom, die zu der Entwicklung von pNEN prädisponieren, soll nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 5.65
Das Resektionsausmaß sollte sich nach Lage, Größe, Anzahl und Präsenz von lokoregionären Metastasen richten.
Empfehlung 5.66
Eine primäre totale Pankreatektomie sollte vermieden werden.
5.2.9.2. MEN1-assoziiertes duodenales ZES
Empfehlung 5.67
Patienten mit MEN1-ZES sollten durch multidisziplinäre Teams, welche eine relevante Erfahrung bei der Diagnose und der Therapie dieses Syndroms aufweisen, behandelt werden.
Empfehlung 5.68
Der Operationszeitpunkt und das Operationausmaß sollte entsprechend der Patientencharakteristika (Alter, Komorbidität etc.) und den Präferenzen der Patienten festgelegt werden.
Empfehlung 5.69
Jede Operation für ein MEN1-ZES sollte zumindest eine Duodenotomie mit der Exzision von Duodenalwandgastrinomen einschließlich einer systematischen peripankreatischen Lymphadenektomie umfassen.
Empfehlung 5.70
Die höhere Heilungschance durch eine partielle Pankreatikoduodenektomie oder totale Duodenektomie zum Zeitpunkt des biochemischen ZES-Nachweises soll mit den Patienten im Hinblick auf Nutzen und Risiko diskutiert werden.
5.2.9.3. MEN1-assoziierte NF-pNEN
Empfehlung 5.71
Nicht-funktionelle pNEN im Rahmen einer MEN1 sollen operiert werden, wenn die Tumorgröße 2 cm überschreitet oder in der Bildgebung der Verdacht auf eine Lymphknotenmetastasierung besteht, sofern eine diffuse Fernmetastasierung ausgeschlossen ist und keine signifikante Komorbidität vorliegt.
Empfehlung 5.72
Nicht-funktionelle MEN1-pNEN ≤ 1 cm sollen in der Regel nicht reseziert werden.
Empfehlung 5.73
Bei MEN1-NF-pNEN zwischen 1 und 2 cm kann sowohl eine Operation als auch eine engmaschige Überwachung erwogen werden. Über Vor- und Nachteile des Vorgehens muss der Patient aufgeklärt werden. Die Wachstumsdynamik zwischen zwei Untersuchungszeitpunkten spielt für die Indikationsstellung eine wichtige Rolle.
5.2.9.4. MEN1-assoziiertes Insulinom
Empfehlung 5.74
Die operative Therapie des pankreatischen Hyperinsulinismus im Rahmen des MEN1 soll die biochemische Heilung erzielen und soll unabhängig von der Tumorgröße auch bei Insulinomen unter 1 cm durchgeführt werden.
Empfehlung 5.75
Parenchym-sparende Operationen (Enukleation oder umschriebene Teil-Resektionen des Pankreas) sollen gegenüber der formalen subtotalen Pankreasresektion bevorzugt zum Einsatz kommen.
Empfehlung 5.76
Mit der Insulinomentfernung können ggf. auch funktionell inaktive pankreatische NEN größer 1 – 2 cm mitentfernt werden.
Empfehlung 5.77
Der intraoperative Ultraschall (IOUS) und die Messung der intraoperativen Serumglukose vor und nach Tumorentfernung sollen als Qualitätskontrolle erfolgen.
Empfehlung 5.78
Bei Rezidiven soll eine Reoperation erfolgen, wobei wiederum eine umschriebene lokale Resektion angestrebt werden und einer Pankreatektomie im Falle eines benignen Insulinoms vorgezogen werden soll.
Empfehlung 5.79
Bei malignem Insulinom im Rahmen des MEN1 soll eine R0-Resektion des Primärtumors mit systematischer Lymphadenektomie durchgeführt werden.
6. Medikamentöse Therapie
Empfehlung 6.1
Bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren und neuroendokrinen Karzinomen sollte die Therapie interdisziplinär festgelegt werden.
6.1.1. Abwartende Strategie bei nicht resektablen G1/G2 NET ohne Funktionalität
Empfehlung 6.2
Bei asymptomatischen Patienten mit nicht-resektabler Metastasierung eines gut-differenzierten NET kann eine abwartend kontrollierende Strategie als Alternative zu einer sofortigen Therapie mit Somatostatinanaloga verfolgt werden.
6.1.2. Therapie mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention
Empfehlung 6.3
Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen somatostatinrezeptor-positiven, intestinalen NET und einer Proliferationsrate von < 10 % soll die Gabe von Somatostatinanaloga als erste systemische Therapie erfolgen.
Empfehlung 6.4
Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen, somatostatinrezeptor-positiven, gut differenzierten NET der Bauchspeicheldrüse mit Ki67 < 10 % und niedriger oder mittlerer hepatischer Tumorlast können Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention in der Erstlinientherapie gegeben werden.
Empfehlung 6.5
Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen, somatostatinrezeptor-positiven, gut differenzierten NET des Magens, Duodenums, Kolons oder Rektums mit Ki67 < 10 % und niedriger oder mittlerer Tumorlast können Somatostatinanaloga als Erstlinientherapie eingesetzt werden.
Empfehlung 6.6
Bei pankreatischen metastasierten NET G2 mit Ki67 > 10 % sollte keine antiproliferative Erstlinientherapie mit SSA durchgeführt werden; dies gilt auch für Patienten mit G2-Tumoren < 10 %, aber deutlicher Wachstumsdynamik oder hoher, symptomatischer Tumorlast.
Empfehlung 6.7
Bei NET mit hoher hepatischer Tumorlast > 50 % kann eine alleinige Therapie mit Somatostatinanaloga nur in Einzelfällen bei Rezeptorpositivität, niedriger Proliferationsrate, Symptomarmut (funktionelle Syndrome ausgenommen) oder fehlenden therapeutischen Alternativen empfohlen werden.
Empfehlung 6.8
Eine Somatostatinanaloga-Therapie trotz negativem bildmorphologischen Somatostatinrezeptorstatus sollte zur antiproliferativen Therapie nicht erfolgen.
Empfehlung 6.9
Bei Somatostatinrezeptor-positiven, gut-differenzierten NET mit einem Ki67-Wert < 10 % kann eine Therapie mit Somatostatinanaloga auch nach Vorbehandlung erwogen werden.
6.1.3. Einsatz von Interferon-alpha aus antiproliferativer Indikation bei metastasierten NET
Empfehlung 6.10
Interferon-alpha (IFN- α) kann zur Behandlung von Patienten mit gut differenzierten NET des Dünndarms eingesetzt werden, wenn Patienten eine Therapie mit Somatostatinanaloga wegen Unverträglichkeit absetzen müssen oder sich bei negativem Somatostatinrezeptorstatus nicht für eine Therapie mit Somatostatinanaloga qualifizieren.
6.2.1.1. Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Empfehlung 6.11
Bei Patienten mit primär irresektablen pankreatischen NET, die durch eine Tumorrückbildung resektabel werden könnten, kann als individueller Heilversuch eine neoadjuvante Therapie zum Downstaging gewählt werden.
Empfehlung 6.12
Die Chemotherapie sollte als Erstlinientherapie bei Patienten mit pankreatischem NET eingesetzt werden bei hoher hepatischer Tumorlast (> 25 %), signifikantem Tumorprogress in 6 Monaten oder G2 NET mit > 10 % Ki67.
Empfehlung 6.13
Die Kombination von Streptozotocin und 5-Fluorouracil sollte als Standardchemotherapie bei pankreatischen NET eingesetzt werden.
Empfehlung 6.14
Als orales Chemotherapieschema kann alternativ auch Capecitabin/Temozolomid bei pankreatischen NET gegeben werden.
Empfehlung 6.15
In der chemotherapeutischen Behandlung metastasierter pankreatischer NET sollte eine Therapiezeit von mindestens 6 Monaten angestrebt werden.
Empfehlung 6.16
Auch ohne dokumentierten Tumorprogress kann eine Chemotherapie empfohlen werden bei Patienten mit pankreatischem NET und hoher Tumorlast und/oder tumorassoziierten Symptomen.
Empfehlung 6.17
Die Chemotherapie kann sowohl bei G1 als auch G2 NET eingesetzt werden.
Empfehlung 6.18
Everolimus oder Sunitinib können bei progredienten nicht-resektablen pankreatischen NET gegeben werden.
Empfehlung 6.19
Die Auswahl für die eine oder andere molekulare Therapie erfolgt in erster Linie basierend auf der Komorbidität und den jeweiligen Kontraindikationen/Nebenwirkungen.
Empfehlung 6.20
Everolimus oder Sunitinib sollten nicht in der Erstlinientherapie eingesetzt werden.
6.2.1.2. Sequenz von STZ/5FU im Vergleich zu targeted drugs (Everolimus, Sunitinb, SSA) bei pankreatischen NET
Empfehlung 6.21
Eine Ausnahme zur Erstlinienchemotherapie stellen NET mit niedriger Tumorlast und geringer Proliferationsrate dar, bei denen eine SSA-Therapie bei positivem SSR-Status als hinreichend erscheint.
Empfehlung 6.22
Bei signifikantem Progress sollte die weitere Therapieabfolge (Chemotherapie, molekular-zielgerichtete Therapie oder PRRT) in einem interdisziplinären Tumorboard unter Berücksichtigung von Tumordynamik und Komorbidität festgelegt werden.
Empfehlung 6.23
Wenn bei Patienten mit pankreatischen NET SSA die Erstlinientherapie darstellt, erfolgt der Einsatz von Sunitinib bzw. Everolimus in der Zweitlinie oder in der Drittlinie nach systemischer Chemotherapie.
6.2.2.1. Chemotherapie bei gut-differenzierten extrapankreatischen NET
Empfehlung 6.24
Bei NET G1/G2 des Dünndarms sollte keine Chemotherapie zum Einsatz kommen.
Empfehlung 6.25
Bei NET G1/G2 des Dünndarms soll eine Chemotherapie erst nach jeweils Therapieversagen der gut evaluierten systemischen Therapieansätze mit Biotherapie (Somatostatinanaloga, Interferon-alpha), Radiorezeptortherapie und Everolimus in Erwägung gezogen werden.
Empfehlung 6.26
Bei gastralen NET Typ 3 und kolorektalen NET G2 kann eine primäre Chemotherapie nach interdisziplinärer Indikationsstellung in Betracht gezogen werden, wenn ein aggressiver Tumorverlauf besteht.
6.2.2.2. Stellenwert von Sunitinib bei extrapankreatischen NET
Empfehlung 6.27
Sunitinib soll außerhalb von Studien bei Patienten mit extrapankreatischen NET nicht verordnet werden.
6.2.2.3. Stellenwert von Everolimus bei extrapankreatischen NET
Empfehlung 6.28
Everolimus kann bei progredienten NET des Jejunums/Ileums nach SSA und PRRT gegeben werden.
Empfehlung 6.29
Everolimus kann bei progredienten NET des Magens, Duodenums sowie bei kolorektalen NET gegeben werden.
6.2.2.4. Therapiesequenz bei extrapankreatischen NET
Empfehlung 6.30
Bei NET G1/G2 des Jejunum/Ileums sollte als Systemtherapie die Therapie mit Somatostatinanaloga, und nachfolgend bei Therapieversagen die Radiorezeptortherapie (PRRT), eingesetzt werden.
Empfehlung 6.31
Bei progredienten NET G1/G2 des Rektums oder hoher Tumorlast kann eine Radiorezeptortherapie (PRRT) oder eine Therapie mit Everolimus gegeben werden.
Empfehlung 6.32
Bei metastasiertem CUP-NET und Irresektabilität oder Inoperabilität sollte sich die systemische Therapie nach dem wahrscheinlichsten Primarius orientieren.
6.3. Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Empfehlung 6.33
Cisplatin+Etoposid oder Carboplatin+Etoposid soll als Standardtherapie bei extrapulmonalen metastasierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC) G3 unabhängig von der Primärtumorlokalisation und unabhängig von der Klassifikation in kleinzelliges NEC oder großzelliges NEC eingesetzt werden.
Empfehlung 6.34
In der metastasierten Situation des NEC sollten 6 Therapiezyklen angestrebt werden. Dabei soll das Therapieansprechen engmaschig überprüft werden – klinisch und biochemisch (NSE, LDH, CgA) nach jedem Therapiezyklus und bildmorphologisch alle 3 Monate.
Empfehlung 6.35
Bei Neuroendokrinen Tumoren (NET) G3 kann keine Chemotherapiekombination als Standard empfohlen werden.
Empfehlung 6.36
Einem weniger toxischen Regime (z.B. Temozolomid-basiert oder bei pankreatischem NET G3 STZ/5FU) sollte der Vorzug gegeben werden.
Empfehlung 6.37
Bei NEC G3 mit unbekanntem Primärtumor (CUP) sollte eine primäre Chemotherapie durchgeführt werden.
Empfehlung 6.38
Die Auswahl des Chemotherapieregimes beim Mixed Adenoneuroendocrine Carcinoma (MANEC) sollte jeweils nach der die Prognose maßgeblich bestimmenden Tumorkomponente erfolgen.
Empfehlung 6.39
Bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC G3) extrapulmonalen Ursprungs können nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie Capectitabin plus Temozolomid, FOLFOX oder FOLFIRI als mögliche Zweitlinien-Chemotherapien eingesetzt werden.
Empfehlung 6.40
Bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC) extrapulmonalen Ursprungs sollte Topotecan nicht eingesetzt werden.
Empfehlung 6.41
Sunitinib und Everolimus sollen bei extrapulmonalen NEC G3 nicht außerhalb klinischer Studien eingesetzt werden.
Empfehlung 6.42
In der metastasierten Situation sollte beim Becherzellkarzinoid der Appendix eine Chemotherapie mit FOLFOX oder XELOX durchgeführt werden.
Empfehlung 6.43
Eine adjuvante Chemotherapie beim Becherzellkarzinoid der Appendix kann in Analogie zum Adenokarzinom des Colon bei fortgeschrittenen Tumorstadien als individuelle Therapieentscheidung gegeben werden, jedoch existieren keinerlei Studiendaten für dieses Vorgehen.
6.4. Adjuvante Therapie
Empfehlung 6.44
Bei Patienten mit gut-differenzierten NET soll nach R0/R1-Resektion keine adjuvante Therapie außerhalb von klinischen Studien erfolgen.
Empfehlung 6.45
Bei Patienten mit R0/R1-Resektion eines Neuroendokrinen Karzinoms kann eine adjuvante Therapie in Analogie zum kleinzelligen Bronchialkarzinom als Einzelfallentscheidung gegeben werden.
6.5.1. Karzinoid-Syndrom
Empfehlung 6.46
Somatostatin- Analoga (SSA) sollen in der Erstlinientherapie des Karzinoid-Syndroms eingesetzt werden.
Empfehlung 6.47
Bei nicht ausreichend kontrolliertem Karzinoid-Syndrom wird wegen der guten Verträglichkeit als erste Maßnahme eine hochdosierte SSA-Therapie empfohlen.
Empfehlung 6.48
Bei weiterhin nicht ausreichender Symptomkontrolle können Interferon-alpha (IFN-alpha), sowie lokoregionäre und lokal-ablative Therapieverfahren (transarterielle Embolisation [TAE], transarterielle Chemoembolisation [TACE], Radiofrequenzablation [RFA], selektive intraarterielle Radiotherapie [SIRT]), Tumordebulking sowie PRRT eingesetzt werden.
Empfehlung 6.49
Telotristatethyl kann bei SSA-refraktärer Diarrhoe im Rahmen des Karzinoidsyndroms additiv eingesetzt werden.
6.5.2. Insulinom
Empfehlung 6.50
Der Patient mit metastasiertem Insulinom sollte frühzeitig für lokoregionäre Therapien evaluiert werden.
Empfehlung 6.51
Beim lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Insulinom mit rezidivierenden Hypoglykämien sollte Diazoxid als Erstlinientherapie zur Symptomkontrolle eingesetzt werden.
Empfehlung 6.52
SSA können zur Behandlung von Hypoglykämien beim lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Insulinom eingesetzt werden.
Empfehlung 6.53
Die Therapieeinleitung sollte unter stationären Bedingungen erfolgen.
Empfehlung 6.54
Bei therapierefraktären Hypoglykämien sollten eine Behandlung mit Everolimus oder nuklearmedizinische Behandlungsverfahren eingesetzt werden.
6.5.3. Gastrinom/Zollinger-Ellison-Syndrom
Empfehlung 6.55
Beim Gastrin-Hypersekretionssyndrom sind hochdosierte Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) die initiale Therapie der Wahl.
6.5.4. VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom)
Empfehlung 6.56
Neben der symptomatischen Therapie, insbesondere einer adäquaten Korrektur der Flüssigkeits- und Elektrolytdefizite, sollen beim VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom) Somatostatin-Analoga eingesetzt werden.
6.5.5. Glukagonom-Syndrom
Empfehlung 6.57
Neben supportiven Maßnahmen, die sich auf die Kontrolle der diabetogenen Stoffwechsellage und der Malnutrition richten müssen, sollen SSA beim Glukagonom-Syndrom zur Symptomkontrolle eingesetzt werden.
6.6. Therapie von Knochenmetastasen
Empfehlung 6.58
Bei lokalisiertem Knochenbefall sollte bei klinischer Symptomatik die lokale Radiatio erfolgen.
Empfehlung 6.59
Alternativ kann je nach befallenem Skelettabschnitt eine chirurgische Therapie der Läsion (z. B. am Wirbelkörper) erfolgen.
Empfehlung 6.60
Bei asymptomatischem Patienten sollte bei isolierter Knochenläsion ohne Frakturgefährdung bzw. lokaler Kompression eine abwartende Haltung eingenommen werden.
Empfehlung 6.61
Bei diffusen osteolytischen Metastasen sollte zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen eine knochenstabilisierende Substanz eingesetzt werden, z. B. Bisphosphonate oder Denosumab.
Empfehlung 6.62
Bei multilokulären Schmerzen im Rahmen multipler Knochenmetastasen bei SSR-positiven NET sollte eine PRRT in das Therapiekonzept mit einbezogen werden.
Empfehlung 6.63
Bei ausgeprägter Schmerzsymptomatik auf dem Boden isolierter oder weniger ossärer Foki, die einer Radiatio gut zugänglich sind, sollte der Radiatio gegenüber der PRRT der Vorzug gegeben werden.
7.1.1. Einleitung einer nuklearmedizinischen Therapie
Empfehlung 7.1
PRRT/Radioembolisation (RE) sollten bei Patienten mit metastasierten, neuroendokrinen Tumoren nicht als First-line Therapie eingesetzt werden.
Empfehlung 7.2
Vor Einleitung einer nuklearmedizinischen Therapie sollte ein Progress der Erkrankung dokumentiert sein.
7.1.2. Entscheidungskriterien für die Verfahrenswahl (RE/TAE/TACE/PRRT) bei ausschließlicher, nicht resektabler Lebermetastasierung
Empfehlung 7.3
Bei ausschließlicher Lebermetastasierung ausgehend von einem Dünndarm-Primarius sollte bei Progress unter einer Therapie mit Somatostatinanaloga bei hohem SSR-Besatz die PRRT als Zweitlinientherapie eingesetzt werden.
Empfehlung 7.4
Alternativ dazu können bei rein hepatischem Befall lokoregionäre Therapieverfahren geprüft werden.
Empfehlung 7.5
Beide kommerziell erhältlichen Yttrium 90-Mikrosphären können für die RE bei Lebermetastasen eingesetzt werden.
7.1.3. Kombination von SIRT, PRRT und TACE
Empfehlung 7.6
PRRT und RE sollen nicht zeitgleich kombiniert gegeben werden, der Einsatz in Sequenz im Verlauf ist möglich.
Empfehlung 7.7
Eine zeitgleiche Kombination von RE und TACE soll nicht erfolgen, eine Therapiefolge in Sequenz kann erwogen werden.
7.1.4. Cut-off Werte für die Tumorlast für die Initiierung einer PRRT
Empfehlung 7.8
Bei persistierendem Karzinoid-Syndrom unter SSA Therapie und/oder Progress unter SSA kann eine PRRT im inoperablen, metastasierten Stadium bei hohem SSR-Besatz auch bei geringer Tumorlast (Oligometastasierung) angeboten werden.
Empfehlung 7.9
Die PRRT sollte nicht eingesetzt werden, wenn die Leberlast bereits zu einer deutlichen Leberfunktionseinschränkung mit drohendem Leberversagen führt, die Knochenmarksreserve hochgradig eingeschränkt ist, der Karnofsky-Index bei < 60 % liegt, eine höhergradige Nierenfunktionseinschränkung vorliegt und/oder die geschätzte Überlebenszeit unter 3 Monaten liegt.
Empfehlung 7.10
Bei lytischen, frakturgefährdeten oder schmerzhaften Knochenmetastasen (v.a. mit großem Weichteilanteil und/oder spinaler Kompression) sollte primär eine perkutane Radiatio, ggf. ein operatives Vorgehen erfolgen.
7.1.5. Somatostatinrezeptorbesatz als Kriterium für die Durchführung der PRRT
Empfehlung 7.11
Für die Entscheidung zur PRRT soll die molekulare SSR-Bildgebung (bevorzugt mit SSR PET/CT) herangezogen werden.
Empfehlung 7.12
Für eine Entscheidung zur PRRT sollte der Tumor-Uptake über dem Uptake im normalen Lebergewebe liegen. Das Ergebnis der Immunhistochemie ist hierbei für die Therapieentscheidung nicht von Bedeutung.
7.1.6. Auswahl des Radiopharmazeutikums und die Art der Anwendung bei PRRT
Empfehlung 7.13
Zum Einsatz von Lu-177 besteht aktuell die höchste Evidenz bzw. liegen Daten bzgl. eines günstigeren Nebenwirkungsprofils im Vgl. zu Yttrium-90 vor. Lu-177 sollte daher bevorzugt angewandt werden.
7.1.7. Stellenwert für die Therapie mit I-131-MIBG in der Behandlung von metastasierten, inoperablen NEN
Empfehlung 7.14
Bei metastasierten, inoperablen und progredienten NEN kann nach Ausschöpfung etablierter Therapieoptionen eine I-123 MIBG Diagnostik – und bei positiver Speicherung – eine I-131 MIBG-Therapie erfolgen.
7.2. Allgemeine Empfehlungen zur Verlaufskontrolle und Nachsorge nach nuklearmedizinischen Therapieverfahren bei metastasierter Erkrankung
Empfehlung 7.15
Nach PRRT sollte zur Verlaufskontrolle des Therapieansprechens eine KM-gestützte SSR-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden. Bei KI gegen eine KM-Gabe oder bei schlecht abgrenzbaren Leberfiliae in der CT sollte ergänzend eine MRT Leber durchgeführt werden.
7.3.1. Pankreatische NEN G1/2
Empfehlung 7.16
Nach Versagen einer medikamentösen Therapie (nach Biotherapie/targeted drugs bei niedrigproliferativen Tumoren oder Chemotherapie bei höherproliferativen Tumoren) kann die PRRT bei hohem SSR-Besatz angeboten werden.
7.3.2. Gastrointestinale gut-differenzierte NEN
Empfehlung 7.17
Bei SSR-positiven Midgut-Tumoren sollte die PRRT bei Progress unter Biotherapie und fehlenden Kontraindikationen als Zweitlinien-Therapie zur Anwendung kommen.
7.3.3. Neuroendokrine NET G3/NEC G3
Empfehlung 7.18
Die PRRT soll bei NEC G3 (WHO-Klassifikation 2017) nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 7.19
Bei der Subgruppe der gut differenzierten NET G3 (WHO-Klassifikation 2017) mit hoher SSR-Expression kann nach der Chemotherapie – sofern weiterhin SSR-positive Metastasen nachweisbar sind – eine PRRT erwogen werden, wobei eine individuelle Therapieentscheidung erst nach Beratung im interdisziplinären Tumorboard erfolgen sollte.
.
.
7.4. Begleitende periinterventionelle und symptomatische Therapie bei Hypersekretionssyndromen
Empfehlung 7.20
Bei Patienten mit ausgeprägtem Karzinoid-Syndrom soll post-therapeutisch eine Symptomkontrolle mittels Octreotid-Dauerinfusion über einen bedarfsabhängigen Zeitraum erfolgen.
Empfehlung 7.21
Bei Anwendung einer RE bei Patienten mit ausgeprägtem Karzinoid-Syndrom soll peri-interventionell zur Vorbeugung einer Karzinoid-Krise eine Octreotid-Dauerinfusion verabreicht werden.
Empfehlung 7.22
Unter PRRT soll zur überbrückenden Symptomkontrolle bei Karzinoid-Syndrom zwischen den Therapiezyklen ein SSA verabreicht werden.
Empfehlung 7.23
Die kurzwirksamen SSA sollen mindestens 6 bis 12 Stunden (präferentiell 24 h) vor der geplanten PRRT abgesetzt werden. Die Depotpräparate sollten 4 bis 6 Wochen zuvor pausiert werden.
8.1. Perkutane Therapien – Lokale Ablation
Empfehlung 8.1
Die lokal-ablative Therapie des neuroendokrinen Primarius, z.B. beim Pankreas-NET, sollte primär nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 8.2
Irresektable Lebermetastasen eines NET können mittels lokaler Ablation behandelt werden, wenn eine Oligometastasierung (< 3-5 Metastasen) mit einem Durchmesser von weniger als 3,5 – 5 cm vorliegt.
Empfehlung 8.3
Die Wahl des geeigneten Ablationsverfahrens von irresektablen Lebermetastasen (Radiofrequenzablation (RFA) versus Mikrowellenablation (MWA)) sollte von der lokalen Expertise abhängen.
Empfehlung 8.4
Bei biliodigestiver Anastomose sollte eine Thermoablation von Lebermetastasen nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 8.5
Beim Karzinoidsyndrom soll eine prophylaktische periinterventionelle Medikation mit Somatostatin-Analoga vor Durchführung einer Ablation von Lebermetastasen zur Vermeidung einer Karzinoidkrise durchgeführt werden.
8.2. Transarterielle Therapien – Transarterielle Embolisation (TAE) bzw. transarterielle Chemo-Embolisation (TACE)
Empfehlung 8.6
Beim symptomatischen NET und dem Vorliegen nicht resektabler, multipler Lebermetastasen kann eine Embolisationstherapie (TAE/TACE) der Leber durchgeführt werden.
Empfehlung 8.7
Bei irresektablen NET-Lebermetastasen mit prognostisch bestimmendem hepatischem Progress kann eine Embolisationstherapie durchgeführt werden.
Empfehlung 8.8
Bei lebensqualitätseinschränkenden Symptomen durch multiple Leberfiliae beim NET kann eine Embolisationstherapie der Leber durchgeführt werden.
Empfehlung 8.9
Eine Embolisationstherapie kann bei hepatischem Progress und stabiler extrahepatischer Metastasierung durchgeführt werden.
Empfehlung 8.10
Bei Durchführung einer transarteriellen Therapie (TAE/TACE/RE) soll bei hormonaktivem NET eine periinterventionelle Therapie mit SAA zur Prophylaxe eine Karzinoidkrise erfolgen.
Empfehlung 8.11
Bei einer biliodigestiven Anastomose sollte eine TAE/TACE aufgrund des erhöhten Risikos eines Leberabszesses kritisch gegenüber den anderen Therapieoptionen abgewogen werden.
Empfehlung 8.12
Beim Vorhandensein von Gallengangsstents kann eine TAE/TACE durchgeführt werden.
Empfehlung 8.13
Die Auswahl, ob eine transarterielle Embolisation (TAE) oder eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) bei der Embolisationstherapie des hepatisch metastasierten NET verwendet wird, sollte von der lokalen Expertise und der zu erwartenden Toxizität abhängig gemacht werden.
Empfehlung 8.14
Je ausgeprägter die Tumorlast ist, desto selektiver sollte die initiale Embolisation (TAE/TACE) erfolgen und danach die Verträglichkeit und das Therapieansprechen evaluiert werden.
Empfehlung 8.15
Bei repetitiven Behandlungen sollten initial, d.h. bis zur Embolisation aller Zielläsionen, Intervalle von 4 – 8 Wochen eingehalten werden. Die weiteren Intervalle sollten individuell vom Therapieansprechen, der Verträglichkeit und dem Verlauf der Erkrankung abhängig gemacht werden.
8.3. Transarterielle Therapien – Radioembolisation (RE) oder Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Empfehlung 8.16
Bei nicht-resektablen, disseminierten, prognosebestimmenden NET-Lebermetastasen kann bei entsprechender lokaler Expertise eine Radioembolisation (RE/SIRT) gegenüber der transarteriellen (Chemo-) Embolisation (TAE/TACE) bevorzugt werden.
Empfehlung 8.17
Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte einer RILD/REILD durch sequentielle Therapie der Leber (z. B. zeitlich (4 – 6 Wochen) getrennte Behandlung des rechten und linken Leberlappens) vorgebeugt werden.
Empfehlung 8.18
Weitere Maßnahmen können sein: Dosisreduktion von bis zu 30 %, postinterventionelle Medikation mit Ursodeoxycholsäure, Steroiden und ggf. niedermolekularem Heparin und Pentoxifyllin.
Empfehlung 8.19
Im Falle von extrahepatischen Metastasen sollte die Radioembolisation (RE/SIRT) nur bei disseminierten, nicht-resektablen NET-Lebermetastasen, die voraussichtlich die weitere Prognose bestimmen, eingesetzt werden.
Empfehlung 8.20
Bei hormonell-aktiven NET-Lebermetastasen kann die Radioembolisation (RE/SIRT) zur Symptomlinderung erwogen werden.
Empfehlung 8.21
Bei vermutlich geringerem Abszessrisiko als bei der RFA/TAE/TACE kann die RE/SIRT bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose durchgeführt werden.
Starke Empfehlung und Empfehlungsgrad A
3.1.1. Pathologie allgemein
Empfehlung 3.1
Histopathologische Befunde aus Biopsaten sollen als minimale Informationen die histologische Klassifikation (NET oder NEC), den Differenzierungsgrad (hoch differenziert versus niedrig differenziert) und das proliferationsbasierte Grading mit Angabe des Ki-67- (Mib1-) Index beinhalten.
Empfehlung 3.2
Bei Resektaten soll neben der histologischen Klassifikation und dem proliferationsbasierten Grading die TNM-Klassifikation in der aktuellen Version angegeben werden, welche üblicherweise das T-, N-, M-, L-, V- und Pn-Stadium enthält.
Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Empfehlung 3.4
Bei der histologischen Aufarbeitung aller NEN-Präparate des Gastrointestinaltraktes sollen eine Hämatoxylin-Eosin (HE) und PAS-Färbung erfolgen, um insbesondere die Morphologie hinsichtlich der Differenzierung gut vs. gering differenziert vornehmen zu können.
Empfehlung 3.5
Zudem soll die immunhistochemische Analyse der beiden generellen neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A erfolgen. Die Kombination von Synaptophysin und Chromogranin A soll primär durchgeführt werden.
Empfehlung 3.6
Die Bestimmung der Proliferationsrate soll immunhistochemisch mittels anti-Ki67 Antikörper (Mib1) erfolgen.
Empfehlung 3.7
Die Quantifizierung der Ki67 (MIB1)-positiven Tumorzellkerne soll bezogen auf alle Tumorzellkerne in einem gegebenen Areal erfolgen.
Empfehlung 3.8
Die Quantifizierung soll bei geringer mikroskopischer Vergrößerung in den proliferationsaktivsten Arealen erfolgen (hot spots).
Empfehlung 3.9
Die Zählung der positiven Zellen soll mindestens in einem high power field (~0,2 mm², ca. 500-2000 Tumorzellen) durchgeführt werden.
3.1.2. Pathologie spezieller Teil, organspezifische Untersuchungen
Empfehlung 3.17
Bei morphologischen Hinweisen auf das Vorliegen eines gemischt Adeno-Neuroendokrinen Tumors sollen ergänzende Untersuchungen zur Diagnosesicherung eines MANEC erfolgen.
Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen.
Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen.
Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
3.2.1. Allgemeine Labordiagnostik
Empfehlung 3.18
Bei allen NEN soll Chromogranin A zumindest einmalig bestimmt werden.
Empfehlung 3.19
Ein direkter Vergleich der CgA Ergebnisse zwischen verschiedenen Assays ist nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle von CgA sollen immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden.
Empfehlung 3.20
Chromogranin A soll nicht als Screeningparameter für einen NET, sondern nur bei histologisch gesichertem NET als Tumormarker für die Steuerung der Therapie und Nachsorge durchgeführt werden.
Empfehlung 3.21
Eine gleichzeitige Medikation mit PPI soll bei der Interpretation berücksichtigt werden.
Empfehlung 3.22
Wenn klinisch möglich soll für die Bestimmung von Chromogranin A eine Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für mindestens 3 Halbwertszeiten (10 – 14 Tage) abgesetzt werden.
Empfehlung 3.23
Bei CgA-Erhöhung ohne bisherigen NEN Nachweis sollen alle möglichen Faktoren, die zu einer unspezifischen Erhöhung der CgA-Spiegel beitragen können (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, chron. atrophe Gastritis, PPI Therapie, HP-assoziierte Gastritis, Durchfallerkrankungen, ...), bei der Interpretation berücksichtigt und wenn möglich ausgeschlossen werden.
Empfehlung 3.24
Bei V.a. NET des Jejunums/Ileums soll zusätzlich und unabhängig vom Vorliegen einer dem Karzinoid-Syndrom entsprechenden Symptomatik eine 5-HIES-Bestimmung erfolgen.
Empfehlung 3.25
Für die Zeit der Urinsammlung sollen interferierende Nahrungsmittel und – sofern klinisch vertretbar – Medikamente vermieden werden und der Patient soll über die genauen Sammelbedingungen in Form einer schriftlichen Anleitung informiert werden.
3.2.2. Spezielle Labordiagnostik
Empfehlung 3.30
Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter soll nur bei entsprechender klinischer Symptomatik erfolgen.
Empfehlung 3.31
Bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom soll eine Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden Sammelurin durchgeführt werden.
Empfehlung 3.32
Die Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms (ZES)/Gastrinoms soll durch den Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum bei gleichzeitigem Nachweis einer verstärkten Magensäuresekretion durch den Nachweis eines erniedrigten Magensaft pH < 2 gestellt werden.
Empfehlung 3.33
Sind die Gastrinspiegel im Grenzbereich erhöht und liegt der pH unter 2 soll zur weiteren Differentialdiagnose ein Sekretin-Test durchgeführt werden.
Empfehlung 3.34
Für die Diagnostik eines Gastrinoms sollen nur spezifische Gastrinassays herangezogen werden.
Empfehlung 3.38
Für eine laborchemische Sicherung eines Insulinoms soll eine faktitielle Ursache einer Hypoglykämie durch die gleichzeitige Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid sowie ggfs. durch ein Drogen-Screening auf Sulfonylharnstoffe oder andere Insulinsekretagoga im Serum und Urin zum Zeitpunkt einer Hypoglykämie ausgeschlossen werden.
Empfehlung 3.39
Zum Nachweis eines Insulinoms soll ein 72 h Hungerversuch durchgeführt werden.
Empfehlung 3.41
Das Verhältnis von Insulin/Glukose soll nicht zur Diagnosestellung herangezogen werden.
Empfehlung 3.51
Zum Nachweis anderer MEN1 assoziierter Tumormanifestationen sollen zudem Serumcalcium, PTH und Prolaktin bestimmt werden.
Empfehlung 3.52
Bei duodenalen oder pankreatischen NET im Rahmen einer MEN1 soll unabhängig von der Klinik auch eine Gastrinbestimmung erfolgen.
3.3.1. Nuklearmedizinische Verfahren
Empfehlung 3.54
Eine initiale SSR-Bildgebung soll bevorzugt mittels PET/CT bei jedem NET G1 oder NET G2 erfolgen. Ausnahmen hiervon sind: Magen-NET Typ I und Rektum-NET G1 (jeweils < 1 cm und ohne Risikofaktoren), und der Zufallsbefund eines Appendix-NET (< 1 cm) ohne Risikofaktoren.
Empfehlung 3.55
Soweit möglich und verfügbar soll die funktionelle SSR Bildgebung mittels einem SSTR-PET/CT erfolgen.
3.3.2. CT/MRT
Empfehlung 3.59
Für die Primärdiagnostik von abdominellen NET oder Metastasen soll eine Schnittbildgebung mittels hochauflösender Multidetektor-CT (in resultierender Schichtdicke von ≤ 2 mm) mit Kontrastmittel (3 Phasen, inkl. früharterieller Phase) oder eine KM-unterstützte MRT durchgeführt werden, gegebenenfalls in Kombination mit einer funktionellen SR-PET, wenn das Hybridgerät den oben genannten vollen diagnostischen Spezifikationen entspricht.
3.5.1. Nachsorge bei Z.n. R0-Resektion
Empfehlung 3.66
Eine Nachsorge soll bei allen NET (mit Ausnahme der in Empfehlung 68 ausgeführten Appendix NET) auch bei Zustand nach R0 Resektion und ohne Nachweis einer Metastasierung erfolgen und richtet sich in Ihrer Art und Häufigkeit nach der Tumorentität.
Empfehlung 3.69
Die bildgebenden Verlaufskontrollen sollen mindestens eine CT oder MRT und in größeren Intervallen auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT beinhalten.
Empfehlung 3.73
Aufgrund des meist langsamen Tumorwachstums insbesondere gut differenzierter NET soll eine langfristige ggfs. auch lebenslange Tumornachsorge erfolgen.
3.5.2. Verlaufskontrolle bei metastasierter Situation
Empfehlung 3.76
Bei Patienten mit inoperablem Rest- oder Rezidivtumor und bei Vorliegen von Metastasen soll eine regelmäßige laborchemische und bildgebende Verlaufskontrolle durchgeführt werden.
Empfehlung 3.79
Bei der laborchemischen Diagnostik soll Chromogranin A als Tumormarker im Rahmen der Verlaufskontrollen bei jedem NET mit initial erhöhtem Chromogranin A bestimmt werden.
Empfehlung 3.82
Eine Bestimmung weiterer Hormonparameter soll nur bei spezifischer Symptomatik durchgeführt werden.
Empfehlung 3.83
Bei MEN1 soll die Bestimmung von Ca, PTH, Prolaktin, IGF-1, Gastrin und Nüchtern-Glukose ohne klinische Auffälligkeiten in der Routinenachsorge jährlich bestimmt werden.
Empfehlung 3.85
Für die bildgebenden Verlaufskontrollen soll eine schnittbildgebende Diagnostik entweder mittels CT oder MRT erfolgen, sowie im Intervall auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT.
4.1. Allgemeiner Teil: Endoskopische Therapie
Empfehlung 4.3
Im Duodenum soll eine ESD zur Resektion von NET aufgrund des hohen Perforationsrisikos nicht durchgeführt werden.
4.2. Gastrische NET
Empfehlung 4.5
Gut differenzierte gastrische NET Typ I und Typ II sollen endoskopisch überwacht (< 1 cm) bzw. endoskopisch therapiert (bis 2 cm) werden.
Empfehlung 4.7
Vor einer endoskopischen Therapie von Typ I NET des Magens soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Histologie aus der nicht neoplastischen Magenkorpusschleimhaut, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie (bei NET Typ I ≥ 1 cm).
Empfehlung 4.9
Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter gastrischer NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen.
4.3. Duodenale NET
Empfehlung 4.12
Eine endoskopische Therapie von duodenalen Gastrinomen soll nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 4.13
Vor einer endoskopischen Therapie von duodenalen NET soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie, spezielle Anamneseerhebung (Gastrinom-typische Anamnese? MEN1-Anamnese?).
Empfehlung 4.14
Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter duodenaler NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen.
4.4. NET der Papille
Empfehlung 4.17
Fortgeschrittene NET der Papille sollen chirurgisch entfernt werden.
4.5. Dünndarm NET
Empfehlung 4.18
Eine Entfernung von jejunalen oder ilealen NET soll nur durch eine operative Resektion vorgenommen werden.
4.6. Kolon NET
Empfehlung 4.20
Die Entscheidung, ob die endoskopische Resektion kurativ war, soll am resezierten Präparat histologisch gestellt werden. Bei nicht-kurativer Resektion soll eine onkologische Nachresektion erfolgen.
Empfehlung 4.21
Auch beim histologischen Nachweis fokaler NET innerhalb endoskopisch resezierter Adenome sollen die Kriterien für die NET-Komponente beachtet werden.
4.7. Rektum NET
Empfehlung 4.22
Bis 1 cm große, gut differenzierte NET des Rektum G1 sollen endoskopisch reseziert werden.
Empfehlung 4.28
Nach kurativer endoskopischer Resektion von gut differenzierten (G1) Rektum-NET (ohne Risikokonstellation) von < 1 cm soll eine endoskopische Kontrolle (Rektoskopie und Endosonographie) nach 1 Jahr erfolgen.
5.2.2.1. Magen NEN Typ 1 und Typ 2
Empfehlung 5.17
Bei Typ 1/2 Magen-NEN soll eine onkologische Magenresektion (partiell, subtotale oder total) mit systematischer D2-Lymphadenektomie nur bei prä- oder intraoperativ nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen vorgenommen werden.
5.2.4.2. Sporadisches Insulinom
Empfehlung 5.31
Insulinome ohne chirurgisch inkurable Fernmetastasen sollen reseziert werden.
Empfehlung 5.33
Der intraoperative Ultraschall und die Möglichkeit eines intraoperativen histologischen Gefrierschnitts sollen zur sicheren intraoperativen Diagnose des Insulinoms vorgehalten werden.
Empfehlung 5.34
Bei potentiell malignen Insulinomen (große Tumore und/oder V. a. Lymphknotenmetastasen) ohne Fernmetastasen soll die vollständige Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie durchgeführt werden.
Empfehlung 5.35
Bei malignen Insulinomen mit resektablen Fernmetastasen soll die komplette Entfernung des Primärtumors und der Metastasen angestrebt werden.
Empfehlung 5.37
Eine blinde Resektion von Pankreasgewebe ohne intraoperativen Tumornachweis soll nicht durchgeführt werden. Bei Nichtauffinden des Insulinoms soll der Patient einer spezialisierten Einheit zur weiteren Diagnostik und Therapie zugewiesen werden.
5.2.4.3. Sporadisches Gastrinom
Empfehlung 5.39
Für eine kurative Operation sollen die komplette Resektion des Primärtumors und eine systematische Lymphadenektomie im Gastrinomdreieck erfolgen.
Empfehlung 5.41
Bei präoperativ negativer Bildgebung soll die weitere Diagnostik und Therapie an einem spezialisierten Zentrum erfolgen.
Empfehlung 5.42
Bei Nichtauffinden des Gastrinoms soll keine totale oder subtotale Magenresektion durchgeführt werden.
5.2.4.4. Seltene sporadische hormonproduzierende NENs (z.B. Vipom, Glukagonom)
Empfehlung 5.44
Bei nicht fernmetastasierten malignen seltenen funktionellen pNETs soll die vollständige Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie angestrebt werden.
5.2.5. Ileojejunale NEN
Empfehlung 5.48
Vor Operation eines ileojejunalen NEN mit Karzinoidsyndrom soll eine Herzbeteiligung/Hedinger Syndrom u.a mit einer Echokardiographie überprüft werden.
Empfehlung 5.49
Aufgrund der möglichen Multifokalität der Tumore soll intraoperativ der gesamte Dünndarm durchgetastet werden.
5.2.6. Appendix – NEN und GCC
Empfehlung 5.51
Bei Appendix-NEN < 2 cm, ohne histologische Risikofaktoren (d.h. R0-Resektion, keine Lymphknotenmetastasen, keine Angioinvasion, keine Infiltration der Mesoappendix, Ki67 < 2 %) soll eine alleinige Appendektomie erfolgen.
Empfehlung 5.54
Beim lokalisierten Becherzell-NEN (Goblet Cell Carcinoid, GCC) soll eine Hemikolektomie rechts durchgeführt werden.
5.2.7. Kolon NEN
Empfehlung 5.57
Kolon-NEN > 1 cm sollen chirurgisch analog zum Kolonkarzinom reseziert werden.
5.2.9.1. Allgemeine Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von GEP-NEN beim MEN1-Syndrom
Empfehlung 5.64
Eine rein prophylaktische Operation beim MEN1- oder VHL-Syndrom, die zu der Entwicklung von pNEN prädisponieren, soll nicht durchgeführt werden.
5.2.9.2. MEN1-assoziiertes duodenales ZES
Empfehlung 5.70
Die höhere Heilungschance durch eine partielle Pankreatikoduodenektomie oder totale Duodenektomie zum Zeitpunkt des biochemischen ZES-Nachweises soll mit den Patienten im Hinblick auf Nutzen und Risiko diskutiert werden.
5.2.9.3. MEN1-assoziierte NF-pNEN
Empfehlung 5.71
Nicht-funktionelle pNEN im Rahmen einer MEN1 sollen operiert werden, wenn die Tumorgröße 2 cm überschreitet oder in der Bildgebung der Verdacht auf eine Lymphknotenmetastasierung besteht, sofern eine diffuse Fernmetastasierung ausgeschlossen ist und keine signifikante Komorbidität vorliegt.
Empfehlung 5.72
Nicht-funktionelle MEN1-pNEN ≤ 1 cm sollen in der Regel nicht reseziert werden.
5.2.9.4. MEN1-assoziiertes Insulinom
Empfehlung 5.74
Die operative Therapie des pankreatischen Hyperinsulinismus im Rahmen des MEN1 soll die biochemische Heilung erzielen und soll unabhängig von der Tumorgröße auch bei Insulinomen unter 1 cm durchgeführt werden.
Empfehlung 5.75
Parenchym-sparende Operationen (Enukleation oder umschriebene Teil-Resektionen des Pankreas) sollen gegenüber der formalen subtotalen Pankreasresektion bevorzugt zum Einsatz kommen.
Empfehlung 5.77
Der intraoperative Ultraschall (IOUS) und die Messung der intraoperativen Serumglukose vor und nach Tumorentfernung sollen als Qualitätskontrolle erfolgen.
Empfehlung 5.78
Bei Rezidiven soll eine Reoperation erfolgen, wobei wiederum eine umschriebene lokale Resektion angestrebt werden und einer Pankreatektomie im Falle eines benignen Insulinoms vorgezogen werden soll.
Empfehlung 5.79
Bei malignem Insulinom im Rahmen des MEN1 soll eine R0-Resektion des Primärtumors mit systematischer Lymphadenektomie durchgeführt werden.
6.1.2. Therapie mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention
Empfehlung 6.3
Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen somatostatinrezeptor-positiven, intestinalen NET und einer Proliferationsrate von < 10 % soll die Gabe von Somatostatinanaloga als erste systemische Therapie erfolgen.
6.2.2.1. Chemotherapie bei gut-differenzierten extrapankreatischen NET
Empfehlung 6.25
Bei NET G1/G2 des Dünndarms soll eine Chemotherapie erst nach jeweils Therapieversagen der gut evaluierten systemischen Therapieansätze mit Biotherapie (Somatostatinanaloga, Interferon-alpha), Radiorezeptortherapie und Everolimus in Erwägung gezogen werden.
6.2.2.2. Stellenwert von Sunitinib bei extrapankreatischen NET
Empfehlung 6.27
Sunitinib soll außerhalb von Studien bei Patienten mit extrapankreatischen NET nicht verordnet werden.
6.3. Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Empfehlung 6.33
Cisplatin+Etoposid oder Carboplatin+Etoposid soll als Standardtherapie bei extrapulmonalen metastasierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC) G3 unabhängig von der Primärtumorlokalisation und unabhängig von der Klassifikation in kleinzelliges NEC oder großzelliges NEC eingesetzt werden.
Empfehlung 6.34
In der metastasierten Situation des NEC sollten 6 Therapiezyklen angestrebt werden. Dabei soll das Therapieansprechen engmaschig überprüft werden – klinisch und biochemisch (NSE, LDH, CgA) nach jedem Therapiezyklus und bildmorphologisch alle 3 Monate.
Empfehlung 6.41
Sunitinib und Everolimus sollen bei extrapulmonalen NEC G3 nicht außerhalb klinischer Studien eingesetzt werden.
6.4. Adjuvante Therapie
Empfehlung 6.44
Bei Patienten mit gut-differenzierten NET soll nach R0/R1-Resektion keine adjuvante Therapie außerhalb von klinischen Studien erfolgen.
6.5.1. Karzinoid-Syndrom
Empfehlung 6.46
Somatostatin- Analoga (SSA) sollen in der Erstlinientherapie des Karzinoid-Syndroms eingesetzt werden.
6.5.4. VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom)
Empfehlung 6.56
Neben der symptomatischen Therapie, insbesondere einer adäquaten Korrektur der Flüssigkeits- und Elektrolytdefizite, sollen beim VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom) Somatostatin-Analoga eingesetzt werden.
6.5.5. Glukagonom-Syndrom
Empfehlung 6.57
Neben supportiven Maßnahmen, die sich auf die Kontrolle der diabetogenen Stoffwechsellage und der Malnutrition richten müssen, sollen SSA beim Glukagonom-Syndrom zur Symptomkontrolle eingesetzt werden.
7.1.3. Kombination von SIRT, PRRT und TACE
Empfehlung 7.6
PRRT und RE sollen nicht zeitgleich kombiniert gegeben werden, der Einsatz in Sequenz im Verlauf ist möglich.
Empfehlung 7.7
Eine zeitgleiche Kombination von RE und TACE soll nicht erfolgen, eine Therapiefolge in Sequenz kann erwogen werden.
7.1.5. Somatostatinrezeptorbesatz als Kriterium für die Durchführung der PRRT
Empfehlung 7.11
Für die Entscheidung zur PRRT soll die molekulare SSR-Bildgebung (bevorzugt mit SSR PET/CT) herangezogen werden.
7.3.3. Neuroendokrine NET G3/NEC G3
Empfehlung 7.18
Die PRRT soll bei NEC G3 (WHO-Klassifikation 2017) nicht durchgeführt werden.
Empfehlung 7.19
Bei der Subgruppe der gut differenzierten NET G3 (WHO-Klassifikation 2017) mit hoher SSR-Expression kann nach der Chemotherapie – sofern weiterhin SSR-positive Metastasen nachweisbar sind – eine PRRT erwogen werden, wobei eine individuelle Therapieentscheidung erst nach Beratung im interdisziplinären Tumorboard erfolgen sollte.
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7.4. Begleitende periinterventionelle und symptomatische Therapie bei Hypersekretionssyndromen
Empfehlung 7.20
Bei Patienten mit ausgeprägtem Karzinoid-Syndrom soll post-therapeutisch eine Symptomkontrolle mittels Octreotid-Dauerinfusion über einen bedarfsabhängigen Zeitraum erfolgen.
Empfehlung 7.21
Bei Anwendung einer RE bei Patienten mit ausgeprägtem Karzinoid-Syndrom soll peri-interventionell zur Vorbeugung einer Karzinoid-Krise eine Octreotid-Dauerinfusion verabreicht werden.
Empfehlung 7.22
Unter PRRT soll zur überbrückenden Symptomkontrolle bei Karzinoid-Syndrom zwischen den Therapiezyklen ein SSA verabreicht werden.
Empfehlung 7.23
Die kurzwirksamen SSA sollen mindestens 6 bis 12 Stunden (präferentiell 24 h) vor der geplanten PRRT abgesetzt werden. Die Depotpräparate sollten 4 bis 6 Wochen zuvor pausiert werden.
8.1. Perkutane Therapien – Lokale Ablation
Empfehlung 8.5
Beim Karzinoidsyndrom soll eine prophylaktische periinterventionelle Medikation mit Somatostatin-Analoga vor Durchführung einer Ablation von Lebermetastasen zur Vermeidung einer Karzinoidkrise durchgeführt werden.
8.2. Transarterielle Therapien – Transarterielle Embolisation (TAE) bzw. transarterielle Chemo-Embolisation (TACE)
Empfehlung 8.10
Bei Durchführung einer transarteriellen Therapie (TAE/TACE/RE) soll bei hormonaktivem NET eine periinterventionelle Therapie mit SAA zur Prophylaxe eine Karzinoidkrise erfolgen.
Leitlinie
Neuroendokrine Tumore
1. Informationen zur Leitlinie
Die Informationen zur Leitlinie sind in dieser digitalen Kurzfassung nicht enthalten. Sie finden diese in der Original-PDF-Fassung der Leitlinie hier.
Besonderer Hinweis:
Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, sodass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zurzeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde in allen unseren Leitlinien die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzerinnen und Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der DGVS mitgeteilt werden. Der Benutzerinnen und Benutzer selbst bleiben verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung. In allen unseren Leitlinien sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Unsere Leitlinien sind in allen ihren Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der DGVS unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.
2. Methodologisches Vorgehen
Die methodischen Details sind in dieser digitalen Kurzfassung nicht enthalten. Sie finden diese in der Original-PDF-Fassung der Leitlinie und im Leitlinienreport hier.
3. Diagnostik
3.1. Pathologie
3.1.1. Pathologie allgemein
Konsensbasierte Empfehlung 3.1
Histopathologische Befunde aus Biopsaten sollen als minimale Informationen die histologische Klassifikation (NET oder NEC), den Differenzierungsgrad (hoch differenziert versus niedrig differenziert) und das proliferationsbasierte Grading mit Angabe des Ki-67- (Mib1-) Index beinhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 3.2
Bei Resektaten soll neben der histologischen Klassifikation und dem proliferationsbasierten Grading die TNM-Klassifikation in der aktuellen Version angegeben werden, welche üblicherweise das T-, N-, M-, L-, V- und Pn-Stadium enthält.
Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Zusätzlich soll der R-Status (Resektionsrandstatus) angegeben werden bezogen auf das Resektat, sowie Angaben zur Gefäßinvasion und Perineuralscheideninfiltration.
Pathologie allgemein
Hintergrund
Die TNM-Klassifikation orientiert sich an der UICC Klassifikation (8. Auflage) und der überarbeiteten ENETS Leitlinie zur Pathologie-Diagnostik und Risikostratifizierung von neuroendokrinen Neoplasien * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/.
In den Organregionen Appendix und Pankreas bestehen zwischen der UICC- und der ENETS-Klassifikation Unterschiede. Hier empfiehlt sich die Angabe beider Klassifikationen im histopathologischen Befundbericht * Klöppel, G, Rindi, G, Perren, A, Komminoth, P, Klimstra, DS, The ENETS and AJCC/UICC TNM classifications of the neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and the pancreas: a statement.. Virchows Arch, 2010. 456 (6)(6): p. 595-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20422210/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.3
Eine erneute Histologiegewinnung sollte bei Abweichen des klinischen Verlaufs von der gestellten histologischen Diagnose erwogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.4
Bei der histologischen Aufarbeitung aller NEN-Präparate des Gastrointestinaltraktes sollen eine Hämatoxylin-Eosin (HE) und PAS-Färbung erfolgen, um insbesondere die Morphologie hinsichtlich der Differenzierung gut vs. gering differenziert vornehmen zu können.
Pathologie allgemein
Hintergrund
Die HE Färbung ist die Standardfärbung in der diagnostischen Histopathologie. Die PAS Färbung ist in vielen Fällen ergänzend hilfreich bezüglich der Fragestellung, ob in den Tumorzellen neurosekretorische Vesikel enthalten sind. Diese sind in aller Regel in der PAS Färbung negativ (im Gegensatz zu den schleimbildenden Adenokarzinomen, diese sind in der PAS Färbung positiv). Die Einordnung einer NEN als hoch differenziert (NET) oder niedrig differenziert wird konventionell morphologisch entsprechend den Vorgaben der WHO vorgenommen * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Bosman, F. T., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO classification of tumours of the digestive systemInternational Agency for Research on Cancer Lyon, 2010..
Konsensbasierte Empfehlung 3.5
Zudem soll die immunhistochemische Analyse der beiden generellen neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A erfolgen. Die Kombination von Synaptophysin und Chromogranin A soll primär durchgeführt werden.
Pathologie allgemein
Hintergrund
Für die Diagnosestellung einer NEN ist der Nachweis neurosekretorischer Vesikelproteine definierend. Diese liegen in zwei Formen vor, i.e. small dense core oder large dense core Vesikel. Small dense core Vesikel sind in NEN nahezu ubiquitär vertreten. Synaptophysin weist daher als Marker von small dense core Vesikeln eine sehr hohe Sensitivität für die Diagnostik von NEN auf, jedoch im Einzelfall eine mangelnde Spezifität * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Bosman, F. T., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO classification of tumours of the digestive systemInternational Agency for Research on Cancer Lyon, 2010.. Large dense core Vesikel sind nur in einem Teil der NEN nachweisbar. Chromogranin A weist als Marker für diese Vesikel eine sehr hohe Spezifität, jedoch insbesondere bei NEC eine mangelnde Sensitivität auf * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Bosman, F. T., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO classification of tumours of the digestive systemInternational Agency for Research on Cancer Lyon, 2010.. Im Einzelfall kann eine ergänzende Analyse des CD56 Antigens hilfreich sein und in Erwägung gezogen werden. Der Routineeinsatz des CD56 Antigens zur differentialdiagnostischen Fragestellung des Vorliegens einer NEN wird jedoch wegen der mangelhaften Spezifität nicht empfohlen * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Bosman, F. T., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO classification of tumours of the digestive systemInternational Agency for Research on Cancer Lyon, 2010.. Die Analyse weiterer Markerproteine wird zur differentialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber anderen Tumorentitäten empfohlen (z.B. Paragangliom, malignes Melanom, Lymphom, gering differenziertes Karzinom und Tumoren mit klein-rund-blauzelliger Differenzierung) * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Bosman, F. T., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO classification of tumours of the digestive systemInternational Agency for Research on Cancer Lyon, 2010..
Konsensbasierte Empfehlung 3.6
Die Bestimmung der Proliferationsrate soll immunhistochemisch mittels anti-Ki67 Antikörper (Mib1) erfolgen.
Pathologie allgemein
Hintergrund
Die Analyse einer repräsentativen Paraffin-eingebetteten Gewebeprobe ist ausreichend. Bei größeren Operations-Präparaten empfiehlt es sich aufgrund einer möglicherweise vorliegenden Tumorheterogenität, die Analyse sowohl am Primarius als auch an repräsentativem Metastasengewebe vorzunehmen * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Dhall, D, Mertens, R, Bresee, C, Parakh, R, Wang, HL, Li, M, et.al. Ki-67 proliferative index predicts progression-free survival of patients with well-differentiated ileal neuroendocrine tumors.. Hum Pathol, 2012. 43 (4)(4): p. 489-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21937080/, * Khan, MS, Luong, TV, Watkins, J, Toumpanakis, C, Caplin, ME, Meyer, T, A comparison of Ki-67 and mitotic count as prognostic markers for metastatic pancreatic and midgut neuroendocrine neoplasms.. Br J Cancer, 2013. 108 (9)(9): p. 1838-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579216/.
Die Quantifizierung des Ki67-Antigens kann optional ergänzt werden durch die konventionell morphologische Analyse der Mitosen. Die Bestimmung von Ki67 ist jedoch präziser und reproduzierbarer als die Analyse der Mitoserate * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Dhall, D, Mertens, R, Bresee, C, Parakh, R, Wang, HL, Li, M, et.al. Ki-67 proliferative index predicts progression-free survival of patients with well-differentiated ileal neuroendocrine tumors.. Hum Pathol, 2012. 43 (4)(4): p. 489-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21937080/, * Khan, MS, Luong, TV, Watkins, J, Toumpanakis, C, Caplin, ME, Meyer, T, A comparison of Ki-67 and mitotic count as prognostic markers for metastatic pancreatic and midgut neuroendocrine neoplasms.. Br J Cancer, 2013. 108 (9)(9): p. 1838-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579216/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.7
Die Quantifizierung der Ki67 (MIB1)-positiven Tumorzellkerne soll bezogen auf alle Tumorzellkerne in einem gegebenen Areal erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.8
Die Quantifizierung soll bei geringer mikroskopischer Vergrößerung in den proliferationsaktivsten Arealen erfolgen (hot spots).
Konsensbasierte Empfehlung 3.9
Die Zählung der positiven Zellen soll mindestens in einem high power field (~0,2 mm², ca. 500-2000 Tumorzellen) durchgeführt werden.
Pathologie allgemein; Kommentar zu 2.7-9
Hintergrund
Die Auszählung kann manuell oder computergestützt erfolgen. Die Auswertung kann auch an sehr kleinen Paraffin-eingebetteten Gewebeproben erfolgen, immer unter der Voraussetzung, dass ausreichend Tumorzellen erfasst sind. Eine immunhistochemische Analyse an Ausstrichpräparaten wird mangels Zuverlässigkeit nicht empfohlen. * Hasegawa, T, Yamao, K, Hijioka, S, Bhatia, V, Mizuno, N, Hara, K, et.al. Evaluation of Ki-67 index in EUS-FNA specimens for the assessment of malignancy risk in pancreatic neuroendocrine tumors.. Endoscopy, 2014. 46 (1)(1): p. 32-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24218309/, * Weynand, B, Borbath, I, Bernard, V, Sempoux, C, Gigot, JF, Hubert, C, et.al. Pancreatic neuroendocrine tumour grading on endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration: high reproducibility and inter-observer agreement of the Ki-67 labelling index.. Cytopathology, 2014. 25 (6)(6): p. 389-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24750272/, * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.10
Bei Erstdiagnose eines NET kann die Durchführung einer Immunhistochemie gegen den Somatostatin-Rezeptor 2A (SSTR2A) als optionale Diagnostik erfolgen, wenn klinisch gewünscht.
Pathologie allgemein
Hintergrund
Die immunhistochemische Analyse des SSTR2A ersetzt keinesfalls die nuklearmedizinische Untersuchung. Die immunhistochemische Untersuchung kann insbesondere bei Erstdiagnosestellung durchgeführt werden und bietet dann einen wichtigen diagnostischen Ausgangs-Parameter. Eine kräftige membranöse Expression des SSTR2A korrespondiert in den allermeisten Fällen mit einer entsprechend positiven nuklearmedizinischen Bildgebung. Hingegen ist die immunhistochemische Negativität für den SSTR2A nicht zwangsläufig mit einer negativen nuklearmedizinischen Bildgebung korreliert * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Volante, M, Brizzi, MP, Faggiano, A, La Rosa, S, Rapa, I, Ferrero, A, et.al. Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy.. Mod Pathol, 2007. 20 (11)(11): p. 1172-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17873898/, * Körner, M, Waser, B, Schonbrunn, A, Perren, A, Reubi, JC, Somatostatin receptor subtype 2A immunohistochemistry using a new monoclonal antibody selects tumors suitable for in vivo somatostatin receptor targeting.. Am J Surg Pathol, 2012. 36 (2)(2): p. 242-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22251942/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.11
Die zusätzliche immunhistochemische Analyse von Hormonen und/oder biogenen Aminen kann als optionale, klinisch orientierte Diagnostik erwogen werden. Sie bedarf einer spezifischen klinischen Fragestellung und eines klinischen Auftrags. Mögliche klinische Fragestellungen sind z.B. die Validierung der klinisch vermuteten endokrinologischen Symptomatik, Herausarbeiten von spezifischen Markern, die für eine endokrinologische Verlaufskontrolle herangezogen werden können oder bei Multifokalität von NET die Sicherung der Diagnose, dass der funktionell aktive NET reseziert wurde.
Pathologie allgemein
Hintergrund
Die Analyse von spezifischen Hormonen und/oder biogenen Aminen gehört in den Bereich der optionalen Diagnostik, wie sie sehr häufig an größeren klinischen NEN Zentren nachgefragt wird. Sie setzt ein größeres Repertoire an gut standardisierten Antikörpern voraus, eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und auch spezialisierte Kenntnisse zum Peptid-/Aminphänotyp von NET in definierten Abschnitten des Verdauungstraktes. Diese sind in Tabelle „Immunhistochemische Marker bei spezifischen NET in unterschiedlichen Abschnitten des Verdauungstraktes“ zusammengefasst. Die Liste kann je nach klinischer Befundkonstellation ergänzt werden durch den Nachweis zahlreicher weiterer Hormone bei ektoper Hormonbildung (z.B. ACTH Nachweis bei Cushing Syndrom).
Tabelle 1: Immunhistochemische Marker bei spezifischen NET in unterschiedlichen Abschnitten des Verdauungstraktes
| Hormon Marker | |
| Magen | Gastrin, Serotonin, VMAT2 |
| Duodenum | Gastrin, Serotonin, Somatostatin |
| Pankreas | Gastrin, Glukagon, Insulin, Pankreatisches Polypeptid, Serotonin, Somatostatin |
| Insulinom | Insulin, Proinsulin |
| Glukagonom | Glukagon |
| VIPom | VIP |
| Gastrinom | Gastrin |
| Dünndarm | Serotonin, Gastrin, Somatostatin |
| Appendix | Serotonin |
| Colon | Serotonin |
| Rektum | (Entero-)Glukagon, Pankreatisches Polypeptid, Serotonin |
3.1.2. Pathologie spezieller Teil, organspezifische Untersuchungen
Konsensbasierte Empfehlung 3.12
Bei größeren Operationspräparaten von Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung des Duodenums zur Identifikation des duodenalen Gastrinoms und auch bezüglich der Fragestellung einer möglichen Multifokalität Gastrin-produzierender NET erfolgen.
Pathologie, spezieller Teil
Hintergrund
Duodenale Gastrinome treten gehäuft im Rahmen eines MEN1-Syndromes auf. Es handelt sich dann meist um winzige (<5 mm im Durchmesser große) und sehr häufig multifokal vorliegende metastasierte NET. Auch sporadische – in aller Regel solitär vorliegende – Gastrinome des Duodenums sind häufig sehr klein und können bei geringer Größe bereits metastasieren. Die bei dem Zollinger-Ellison-Syndrom zugrundeliegende Hypergastrinämie ist in der Regel verursacht durch lokoregionäre Lymphknoten- oder Lebermetastasen, die klinisch und makroskopisch meist gut abgegrenzt werden können. Der Nachweis des häufig winzigen duodenalen Primarius und weiterer möglicherweise vorliegender winziger Gastrinome und deren Vorläuferläsionen setzt jedoch eine intensive Gewebsaufarbeitung für eine Diagnosestellung voraus. Hierzu ist neben der Gewebsentnahme aus makroskopisch tumorsuspekten Arealen auch die Entnahme aus makroskopisch unauffälligen Arealen erforderlich * Anlauf, M, Enosawa, T, Henopp, T, Schmitt, A, Gimm, O, Brauckhoff, M, et.al. Primary lymph node gastrinoma or occult duodenal microgastrinoma with lymph node metastases in a MEN1 patient: the need for a systematic search for the primary tumor.. Am J Surg Pathol, 2008. 32 (7)(7): p. 1101-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18520436/, * Anlauf, M, Garbrecht, N, Henopp, T, Schmitt, A, Schlenger, R, Raffel, A, et.al. Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features.. World J Gastroenterol, 2006. 12 (34)(34): p. 5440-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17006979/, * Anlauf, M, Perren, A, Meyer, CL, Schmid, S, Saremaslani, P, Kruse, ML, et.al. Precursor lesions in patients with multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal gastrinomas.. Gastroenterology, 2005. 128 (5)(5): p. 1187-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15887103/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.13
Bei größeren Tumorpräparaten eines Glukagonoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) erfolgen.
Pathologie, spezieller Teil
Hintergrund
Glukagonome treten ausschließlich im Pankreas auf. Bei Assoziation mit einem klinisch relevanten Glukagonom-Syndrom liegt meist ein fortgeschrittenes, ausgedehnt metastasiertes Tumorstadium vor. Zugrunde liegt ein solitärer metastasierter NET. Bei der seltenen Differentialdiagnose einer Glukagon-Zell-Hyperplasie und -Neoplasie (GCHN) handelt es sich um eine multifokale Tumorerkrankung des Pankreas, gekennzeichnet durch eine Glukagon-bildende Mikroadenomatose (i.e. multiple glukagon-produzierende NET < 5 mm im Durchmesser). Der Nachweis von solchen multifokal vorliegenden Mikroadenomen innerhalb des Pankreas setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspekten und auch makroskopisch unauffälligen Pankreasparenchym voraus * Anlauf, M, Schlenger, R, Perren, A, Bauersfeld, J, Koch, CA, Dralle, H, et.al. Microadenomatosis of the endocrine pancreas in patients with and without the multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome.. Am J Surg Pathol, 2006. 30 (5)(5): p. 560-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16699310/, * Henopp, T, Anlauf, M, Schmitt, A, Schlenger, R, Zalatnai, A, Couvelard, A, et.al. Glucagon cell adenomatosis: a newly recognized disease of the endocrine pancreas.. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94 (1)(1): p. 213-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18957496/, * Klöppel, G, Anlauf, M, Perren, A, Sipos, B, Hyperplasia to neoplasia sequence of duodenal and pancreatic neuroendocrine diseases and pseudohyperplasia of the PP-cells in the pancreas.. Endocr Pathol, 2014. 25 (2)(2): p. 181-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24718881/, * Sipos, B, Sperveslage, J, Anlauf, M, Hoffmeister, M, Henopp, T, Buch, S, et.al. Glucagon cell hyperplasia and neoplasia with and without glucagon receptor mutations.. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100 (5)(5): p. E783-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25695890/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.14
Bei größeren Tumorpräparaten eines Insulinoms sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der differentialdiagnostischen Fragestellung einer Insulinomatose erfolgen.
Pathologie, spezieller Teil
Hintergrund
Insulinome treten ausschließlich im Pankreas auf. Es handelt sich um solitäre, häufig kleine NET (< 2cm im Durchmesser). Bei der seltenen Differentialdiagnose einer Insulinomatose handelt es sich um multifokale, meist sehr kleine Insulin-bildende NET. Diese liegen häufig als Mikroadenome (< 5 mm im Durchmesser) vor. Der Nachweis solcher Mikroadenome und einer möglicherweise vorliegenden Multifokalität setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspektem und auch makroskopisch unauffälligem Pankreasparenchym voraus. Auch die Abgrenzung gegenüber der Differentialdiagnose einer adulten Nesidioblastose ist nur durch die Analyse von makroskopisch unauffälligem Pankreasgewebe möglich * Anlauf, M, Bauersfeld, J, Raffel, A, Koch, CA, Henopp, T, Alkatout, I, et.al. Insulinomatosis: a multicentric insulinoma disease that frequently causes early recurrent hyperinsulinemic hypoglycemia.. Am J Surg Pathol, 2009. 33 (3)(3): p. 339-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19011561/, * Anlauf, M, Perren, A, Klöppel, G, Endocrine precursor lesions and microadenomas of the duodenum and pancreas with and without MEN1: criteria, molecular concepts and clinical significance.. Pathobiology, 2007. 74 (5)(5): p. 279-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17890894/, * Anlauf, M, Wieben, D, Perren, A, Sipos, B, Komminoth, P, Raffel, A, et.al. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia in 15 adults with diffuse nesidioblastosis: diagnostic criteria, incidence, and characterization of beta-cell changes.. Am J Surg Pathol, 2005. 29 (4)(4): p. 524-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767809/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.15
Bei größeren Tumorpräparaten von Patienten mit MEN1-Syndrom sollte eine intensivierte Gewebsaufarbeitung bezüglich der Fragestellung einer Multifokalität und eine immunhistochemische Untersuchung von Gastrin, Serotonin, Somatostatin, Insulin und/oder Proinsulin, Glukagon sowie Pankreatischem Polypeptid bei gezielter klinischer Fragestellung durchgeführt werden.
Pathologie, spezieller Teil
Hintergrund
Patienten mit MEN1-Syndrom zeigen häufig multiple NET im Bereich von Magen, Duodenum und Pankreas. Bei den MEN1-assoziierten NET des Magens handelt es sich in aller Regel um Histamin-produzierende Tumoren der ECL Zellen. Im Duodenum liegen gehäuft Gastrin- oder Somatostatin-produzierende NET vor. Die multifokal vorliegenden MEN1-assoziierten NET und Mikroadenome des Pankreas können das gesamte Spektrum pankreatischer Hormone exprimieren, i.e. Glukagon, Insulin, Somatostatin oder Pankreatisches Polypeptid. Auch die Expression von ektopen Hormonen ist in MEN1-asssoziierten NET des Pankreas möglich. Der Nachweis der häufig sehr kleinen MEN1-assoziierten NET in den o.g. Organsystemen setzt bei der Organpräparation eine intensivierte Gewebeentnahme aus tumorsuspekten und auch makroskopisch unauffälligen Arealen voraus. Die Analyse von Peptidhormonen und/ oder biogenen Aminen orientiert sich an der klinischen Fragestellung (z.B. bei Vorliegen eines Zollinger-Ellison-Syndroms der Nachweis des Gastrin-bildenden NET und ggf. dessen Metastasen, bei der Klinik einer hyperinsulinämischen persistierenden Hypoglykämie der Nachweis des Insulin-bildenden NET und ggf. dessen Metastasen etc.) * Anlauf, M, Garbrecht, N, Henopp, T, Schmitt, A, Schlenger, R, Raffel, A, et.al. Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features.. World J Gastroenterol, 2006. 12 (34)(34): p. 5440-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17006979/, * Anlauf, M, Perren, A, Meyer, CL, Schmid, S, Saremaslani, P, Kruse, ML, et.al. Precursor lesions in patients with multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal gastrinomas.. Gastroenterology, 2005. 128 (5)(5): p. 1187-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15887103/, * Anlauf, M, Enosawa, T, Henopp, T, Schmitt, A, Gimm, O, Brauckhoff, M, et.al. Primary lymph node gastrinoma or occult duodenal microgastrinoma with lymph node metastases in a MEN1 patient: the need for a systematic search for the primary tumor.. Am J Surg Pathol, 2008. 32 (7)(7): p. 1101-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18520436/, * Klöppel, G, Anlauf, M, Perren, A, Sipos, B, Hyperplasia to neoplasia sequence of duodenal and pancreatic neuroendocrine diseases and pseudohyperplasia of the PP-cells in the pancreas.. Endocr Pathol, 2014. 25 (2)(2): p. 181-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24718881/.
Die Gewebeaufarbeitung und gezielte immunhistochemische Analyse der in aller Regel multipel vorliegenden neuroendokrinen Läsionen bedarf einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit, insbesondere auch Kenntnis der klinisch vorliegenden Hormon-assoziierten Syndrome und deren möglichen histomorphologischen Korrelaten in den unterschiedlichen Abschnitten des Verdauungstraktes.
Unbekannter Primars
Unbekannter Primarius
Konsensbasierte Empfehlung 3.16
Bei NET mit unklarem Primarius sollte die Analyse der Transkriptionsfaktoren TTF1, CDX2, Isl-1 sowie ggfs. spezifischer Peptidhormone und/oder biogener Amine in Abhängigkeit der klinischen Fragestellung erwogen werden, um ggfs. dadurch Rückschlüsse auf einen möglichen Primärtumor zu erhalten.
Pathologie, spezieller Teil
Hintergrund
Die klinische Fragestellung nach der Lokalisation des Primarius anhand von Metastasengewebe ist eine relativ häufige Frage, insbesondere an größeren NEN Zentren. Sie gehört in den Bereich der klinisch orientierten optionalen Diagnostik und setzt auf Seiten der Pathologie neben einem breiten, gut etablierten Repertoire von Antikörpern grundlegende Kenntnisse zum Expressions-Spektrum von NEN in unterschiedlichen Organsystemen voraus. Einschränkend angemerkt werden muss, dass die Analyse von Transkriptionsfaktoren und biogenen Aminen/Peptidhormonen zuverlässig nur bei hoch differenzierten Tumoren (NET) angewendet werden kann. Bei gering differenzierten Neoplasien (NEC) sind organspezifische Marker nur eingeschränkt verlässlich. Eine Analyse der o.g. Marker kann hier jedoch im Einzelfall hilfreich sein * Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/, * Schmitt, AM, Riniker, F, Anlauf, M, Schmid, S, Soltermann, A, Moch, H, et.al. Islet 1 (Isl1) expression is a reliable marker for pancreatic endocrine tumors and their metastases.. Am J Surg Pathol, 2008. 32 (3)(3): p. 420-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18300808/.
MANEC
MANEC
Konsensbasierte Empfehlung 3.17
Bei morphologischen Hinweisen auf das Vorliegen eines gemischt Adeno-Neuroendokrinen Tumors sollen ergänzende Untersuchungen zur Diagnosesicherung eines MANEC erfolgen.
Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen.
Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
Entsprechend den Vorgaben der WHO soll eine semiquantitative Festlegung und präzise Diagnosestellung der neuroendokrinen Komponente und der Adenokarzinomkomponente erfolgen.
Beide Komponenten sollen getrennt diagnostiziert und im Befund dargestellt werden (alternativ Diagnosestellung einer amphikrinen Differenzierung).
Pathologie, spezieller Teil
Hintergrund
Für die Risikostratifizierung und die Therapie von MANEC ist die präzise Diagnostik beider im Tumor vorliegender Komponenten entscheidend. Die Therapie orientiert sich in aller Regel an der biologisch maligneren (in den meisten Befunden dominierenden) Komponente. Beide Komponenten werden entsprechend den gültigen Leitlinien diagnostiziert und prozentual angegeben * Bosman, F. T., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO classification of tumours of the digestive systemInternational Agency for Research on Cancer Lyon, 2010..
Beim amphikrinen Phänotyp des MANEC liegen beide Phänotypen (adenoid und neuroendokrin) nicht nebeneinander, sondern in einer Tumorzelle vor. Es handelt sich meist um biologisch hoch aggressive Neoplasien. Diese treten im Verdauungstrakt gehäuft im Pankreas auf * Bosman, F. T., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO classification of tumours of the digestive systemInternational Agency for Research on Cancer Lyon, 2010..
3.2. Labordiagnostik
3.2.1. Allgemeine Labordiagnostik
Chromogranin A
Chromogranin A
Konsensbasierte Empfehlung 3.18
Bei allen NEN soll Chromogranin A zumindest einmalig bestimmt werden.
Pathologie, spezieller Teil
Hintergrund
Chromogranin A ist der wichtigste allgemeine Tumormarker für neuroendokrine Neoplasien, der sowohl bei hormonaktiven als auch bei funktionell inaktiven neuroendokrinen Tumoren erhöht sein kann. Eine Erhöhung von Chromogranin A findet sich bei fast allen Gastrinomen, sehr häufig bei Phäochromozytomen und NET des Dünndarms sowie häufig bei nicht funktionellen pankreatischen NET. Seine Bestimmung wird bei allen NEN zumindest einmalig empfohlen * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Taupenot, L, Harper, KL, O'Connor, DT, The chromogranin-secretogranin family.. N Engl J Med, 2003. 348 (12)(12): p. 1134-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12646671/, * Sobol, RE, Memoli, V, Deftos, LJ, Hormone-negative, chromogranin A-positive endocrine tumors.. N Engl J Med, 1989. 320 (7)(7): p. 444-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2536475/, * Stridsberg, M, Husebye, ES, Chromogranin A and chromogranin B are sensitive circulating markers for phaeochromocytoma.. Eur J Endocrinol, 1997. 136 (1)(1): p. 67-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9037129/, * Janson, ET, Sorbye, H, Welin, S, Federspiel, B, Grønbæk, H, Hellman, P, et.al. Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Acta Oncol, 2014. 53 (10)(10): p. 1284-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25140861/. Falsch negative/normale Chromogranin A Spiegel finden sich häufig bei NET des Appendix, Duodenum, Insulinomen, typischen Lungenkarzinoiden, Paragangliomen, rektalen NET und bei NEC * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Ardill, JE, O'Dorisio, TM, Circulating biomarkers in neuroendocrine tumors of the enteropancreatic tract: application to diagnosis, monitoring disease, and as prognostic indicators.. Endocrinol Metab Clin North Am, 2010. 39 (4)(4): p. 777-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21095544/, * Gut, P, Czarnywojtek, A, Fischbach, J, Bączyk, M, Ziemnicka, K, Wrotkowska, E, et.al. Chromogranin A - unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls.. Arch Med Sci, 2016. 12 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26925113/.
Chromogranin A ist bei differenzierten NET G1 und G2 sensitiver als die NSE und weist auch im Vergleich zur 5-HIES-Ausscheidung bei NET des Dünndarms eine höhere Sensitivität auf * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Janson, ET, Holmberg, L, Stridsberg, M, Eriksson, B, Theodorsson, E, Wilander, E, et.al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center.. Ann Oncol, 1997. 8 (7)(7): p. 685-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9296223/, * Baudin, E, Gigliotti, A, Ducreux, M, Ropers, J, Comoy, E, Sabourin, JC, et.al. Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours.. Br J Cancer, 1998. 78 (8)(8): p. 1102-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9792158/. Bei hochproliferativen NEC findet sich eine meist nur geringgradige Erhöhung von CgA bei ca. 60 % der Patienten * Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/, * Korse, CM, Taal, BG, Vincent, A, van Velthuysen, ML, Baas, P, Buning-Kager, JC, et.al. Choice of tumour markers in patients with neuroendocrine tumours is dependent on the histological grade. A marker study of Chromogranin A, Neuron specific enolase, Progastrin-releasing peptide and cytokeratin fragments.. Eur J Cancer, 2012. 48 (5)(5): p. 662-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21945100/.
Je nach Tumorentität, Tumorstadium und gewähltem cut-off weist Chromogranin A eine Sensitivität und Spezifität von 60 2 100 % auf mit einer Sensitivität von etwa 30 % bei lokoregionalen NET und 70 % bei Patienten mit metastasierten NET. Bei Vorliegen eines metastasierten NET werden Spezifitäten von bis zu 100 % angegeben. * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Taupenot, L, Harper, KL, O'Connor, DT, The chromogranin-secretogranin family.. N Engl J Med, 2003. 348 (12)(12): p. 1134-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12646671/, * Baudin, E, Gigliotti, A, Ducreux, M, Ropers, J, Comoy, E, Sabourin, JC, et.al. Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours.. Br J Cancer, 1998. 78 (8)(8): p. 1102-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9792158/, * O'Connor, DT, Deftos, LJ, Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms.. N Engl J Med, 1986. 314 (18)(18): p. 1145-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3007986/, * Modlin, IM, Gustafsson, BI, Moss, SF, Pavel, M, Tsolakis, AV, Kidd, M, Chromogranin A--biological function and clinical utility in neuro endocrine tumor disease.. Ann Surg Oncol, 2010. 17 (9)(9): p. 2427-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217257/, * Campana, D, Nori, F, Piscitelli, L, Morselli-Labate, AM, Pezzilli, R, Corinaldesi, R, et.al. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors?. J Clin Oncol, 2007. 25 (15)(15): p. 1967-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17513802/, * Zatelli, MC, Torta, M, Leon, A, Ambrosio, MR, Gion, M, Tomassetti, P, et.al. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study.. Endocr Relat Cancer, 2007. 14 (2)(2): p. 473-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17639060/, * Ardill, JE, Erikkson, B, The importance of the measurement of circulating markers in patients with neuroendocrine tumours of the pancreas and gut.. Endocr Relat Cancer, 2003. 10 (4)(4): p. 459-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713258/, * Niederle, B, Pape, UF, Costa, F, Gross, D, Kelestimur, F, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 125-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26758972/, * Falconi, M, Plockinger, U, Kwekkeboom, DJ, Manfredi, R, Korner, M, Kvols, L, et.al. Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors/carcinoma.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 196-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312380/, * Eriksson, B, Arnberg, H, Lindgren, PG, Lörelius, LE, Magnusson, A, Lundqvist, G, et.al. Neuroendocrine pancreatic tumours: clinical presentation, biochemical and histopathological findings in 84 patients.. J Intern Med, 1990. 228 (2)(2): p. 103-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2168468/, * Gkolfinopoulos, S, Tsapakidis, K, Papadimitriou, K, Papamichael, D, Kountourakis, P, Chromogranin A as a valid marker in oncology: Clinical application or false hopes?. World J Methodol, 2017. 7 (1)(1): p. 9-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28396845/.
Die Höhe des Chromogranin A-Spiegels ist abhängig vom Tumorvolumen und kann als prognostischer Faktor oder als Hinweis für ein Rezidiv beziehungsweise Tumorprogress dienen, auch wenn die Korrelation hierzu nicht in allen Studien sehr eng ist * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Korse, CM, Taal, BG, Vincent, A, van Velthuysen, ML, Baas, P, Buning-Kager, JC, et.al. Choice of tumour markers in patients with neuroendocrine tumours is dependent on the histological grade. A marker study of Chromogranin A, Neuron specific enolase, Progastrin-releasing peptide and cytokeratin fragments.. Eur J Cancer, 2012. 48 (5)(5): p. 662-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21945100/, * Janson, ET, Holmberg, L, Stridsberg, M, Eriksson, B, Theodorsson, E, Wilander, E, et.al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center.. Ann Oncol, 1997. 8 (7)(7): p. 685-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9296223/, * Campana, D, Nori, F, Piscitelli, L, Morselli-Labate, AM, Pezzilli, R, Corinaldesi, R, et.al. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors?. J Clin Oncol, 2007. 25 (15)(15): p. 1967-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17513802/, * Nehar, D, Lombard-Bohas, C, Olivieri, S, Claustrat, B, Chayvialle, JA, Penes, MC, et.al. Interest of Chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine tumours.. Clin Endocrinol (Oxf), 2004. 60 (5)(5): p. 644-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15104570/, * Pirker, RA, Pont, J, Pöhnl, R, Schütz, W, Griesmacher, A, Müller, MM, Usefulness of chromogranin A as a marker for detection of relapses of carcinoid tumours.. Clin Chem Lab Med, 1998. 36 (11)(11): p. 837-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9877088/, * Arnold, R, Wilke, A, Rinke, A, Mayer, C, Kann, PH, Klose, KJ, et.al. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6 (7)(7): p. 820-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18547872/, * Welin, S, Stridsberg, M, Cunningham, J, Granberg, D, Skogseid, B, Oberg, K, et.al. Elevated plasma chromogranin A is the first indication of recurrence in radically operated midgut carcinoid tumors.. Neuroendocrinology, 2009. 89 (3)(3): p. 302-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19176944/, * Massironi, S, Conte, D, Sciola, V, Spampatti, MP, Ciafardini, C, Valenti, L, et.al. Plasma chromogranin A response to octreotide test: prognostic value for clinical outcome in endocrine digestive tumors.. Am J Gastroenterol, 2010. 105 (9)(9): p. 2072-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20372113/, * Jensen, KH, Hilsted, L, Jensen, C, Mynster, T, Rehfeld, JF, Knigge, U, Chromogranin A is a sensitive marker of progression or regression in ileo-cecal neuroendocrine tumors.. Scand J Gastroenterol, 2013. 48 (1)(1): p. 70-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23094948/, * Yao, JC, Pavel, M, Phan, AT, Kulke, MH, Hoosen, S, St Peter, J, et.al. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with everolimus.. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96 (12)(12): p. 3741-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21994954/, * Giovanella, L, La Rosa, S, Ceriani, L, Uccella, S, Erba, P, Garancini, S, Chromogranin-A as a serum marker for neuroendocrine tumors: comparison with neuron-specific enolase and correlation with immunohistochemical findings.. Int J Biol Markers, 1999. 14 (3)(3): p. 160-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10569138/, * Ter-Minassian, M, Chan, JA, Hooshmand, SM, Brais, LK, Daskalova, A, Heafield, R, et.al. Clinical presentation, recurrence, and survival in patients with neuroendocrine tumors: results from a prospective institutional database.. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (2)(2): p. 187-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23319495/, * Shen, C, Dasari, A, Chu, Y, Halperin, DM, Zhou, S, Xu, Y, et.al. Clinical, pathological, and demographic factors associated with development of recurrences after surgical resection in elderly patients with neuroendocrine tumors.. Ann Oncol, 2017. 28 (7)(7): p. 1582-1589., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444105/.
Bei Patienten mit NET, die mit SSA behandelt werden, kann die Korrelation zwischen der Tumormasse und Chromogranin A verloren gehen oder abgeschwächt werden, da SSA die Synthese und Sekretion von Chromogranin A hemmen. Dies muss bei der Interpretation der Chromogranin A-Werte berücksichtigt werden und wenn möglich sollten Verlaufskontrollen immer zum gleichen Zeitpunkt des SSA Injektionsintervalls durchgeführt werden * Gut, P, Czarnywojtek, A, Fischbach, J, Bączyk, M, Ziemnicka, K, Wrotkowska, E, et.al. Chromogranin A - unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls.. Arch Med Sci, 2016. 12 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26925113/, * Falconi, M, Plockinger, U, Kwekkeboom, DJ, Manfredi, R, Korner, M, Kvols, L, et.al. Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors/carcinoma.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 196-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312380/, * Eriksson, B, Arnberg, H, Lindgren, PG, Lörelius, LE, Magnusson, A, Lundqvist, G, et.al. Neuroendocrine pancreatic tumours: clinical presentation, biochemical and histopathological findings in 84 patients.. J Intern Med, 1990. 228 (2)(2): p. 103-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2168468/, * Massironi, S, Conte, D, Sciola, V, Spampatti, MP, Ciafardini, C, Valenti, L, et.al. Plasma chromogranin A response to octreotide test: prognostic value for clinical outcome in endocrine digestive tumors.. Am J Gastroenterol, 2010. 105 (9)(9): p. 2072-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20372113/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.19
Ein direkter Vergleich der CgA Ergebnisse zwischen verschiedenen Assays ist nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle von CgA sollen immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Eine Vielzahl von Methoden wird zur Bestimmung von Chromogranin A eingesetzt und die Referenzbereiche zeigen eine große Schwankungsbreite in Abhängigkeit von den eingesetzten Bestimmungsmethoden, dem Anteil an miterfassten Fragmenten und den angesetzten Grenzwerten. So schwanken die Sensitivitäten im direkten Vergleich von drei kommerziell verfügbaren Assays zwischen 67 % und 93 %, was in zwei prospektiven multizentrischen Studien zu einer klinischen Diskordanz in 36 % und einer sehr hohen Variabilitätsrate zwischen verschiedenen klinischen Laboren geführt hat. * Zatelli, MC, Torta, M, Leon, A, Ambrosio, MR, Gion, M, Tomassetti, P, et.al. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study.. Endocr Relat Cancer, 2007. 14 (2)(2): p. 473-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17639060/, * Eriksson, B, Arnberg, H, Oberg, K, Hellman, U, Lundqvist, G, Wernstedt, C, et.al. A polyclonal antiserum against chromogranin A and B--a new sensitive marker for neuroendocrine tumours.. Acta Endocrinol (Copenh), 1990. 122 (2)(2): p. 145-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2316306/, * O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/, * Stridsberg, M, Eriksson, B, Oberg, K, Janson, ET, A comparison between three commercial kits for chromogranin A measurements.. J Endocrinol, 2003. 177 (2)(2): p. 337-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12740022/, * Leon, A, Torta, M, Dittadi, R, degli Uberti, E, Ambrosio, MR, Delle Fave, G, et.al. Comparison between two methods in the determination of circulating chromogranin A in neuroendocrine tumors (NETs): results of a prospective multicenter observational study.. Int J Biol Markers, 2005. 20 (3)(3): p. 156-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16240843/, * Verderio, P, Dittadi, R, Marubini, E, Pizzamiglio, S, Gion, M, De Apollonia, L, et.al. An Italian program of External Quality Control for chromogranin A (CgA) assay: performance evaluation of CgA determination.. Clin Chem Lab Med, 2007. 45 (9)(9): p. 1244-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17663633/. Ein wesentlicher Grund für die starke Interassay-Variabilität ist neben einem fehlenden internationalen Standard die Anwesenheit von zahlreichen proteolytischen Fragmenten von Chromogranin A, wobei dem Nachweis des intakten Chromogranin A eine höhere Sensitivität für die Diagnose eines NET zugesprochen wird * O'Connor, DT, Deftos, LJ, Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms.. N Engl J Med, 1986. 314 (18)(18): p. 1145-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3007986/, * Stridsberg, M, Oberg, K, Li, Q, Engström, U, Lundqvist, G, Measurements of chromogranin A, chromogranin B (secretogranin I), chromogranin C (secretogranin II) and pancreastatin in plasma and urine from patients with carcinoid tumours and endocrine pancreatic tumours.. J Endocrinol, 1995. 144 (1)(1): p. 49-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7891024/. Ein direkter Vergleich der CgA-Ergebnisse zwischen den verschiedenen Assays ist daher nicht möglich und Bestimmungen für die Verlaufskontrolle sollten immer nur mit dem gleichen Assay vorgenommen werden * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.20
Chromogranin A soll nicht als Screeningparameter für einen NET, sondern nur bei histologisch gesichertem NET als Tumormarker für die Steuerung der Therapie und Nachsorge durchgeführt werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Aufgrund zahlreicher, nicht mit einem NET assoziierten Ursachen, die zu einer Chromogranin A-Erhöhung führen können, ist Chromogranin A nicht als diagnostischer Marker für den Nachweis eines neuroendokrinen Tumors geeignet. So zeigte sich in einer multizentrischen prospektiven Studie nur eine Sensitivität von 71 bis 83 % für die Diskriminierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten mit einem NET * Zatelli, MC, Torta, M, Leon, A, Ambrosio, MR, Gion, M, Tomassetti, P, et.al. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study.. Endocr Relat Cancer, 2007. 14 (2)(2): p. 473-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17639060/. Falsch hohe Werte werden gefunden bei eingeschränkter Nierenfunktion, M. Parkinson, Schwangerschaft, unbehandelter Hypertonie, Glukocorticoidexzess, entzündlichen Darmerkrankungen, Lebererkrankungen, bei Hypergastrinämie aufgrund einer chronisch atrophen Gastritis Typ A, PPI-Einnahme, Helicobacter pylori assoziierter Gastritis und beim Vorhandensein von heterophilen Antikörpern aber auch bei nicht-neuroendokrinen Tumoren kann Chromogranin A in 10 – 30 % der Fälle erhöht sein, wie zum Beispiel bei Pankreas-, Prostata- und Mammakarzinomen, multiplen Myelomen und HCC, sodass Chromogranin A kein geeigneter Parameter für ein Screening bzgl. eines neuroendokrinen Tumors ist * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Gut, P, Czarnywojtek, A, Fischbach, J, Bączyk, M, Ziemnicka, K, Wrotkowska, E, et.al. Chromogranin A - unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls.. Arch Med Sci, 2016. 12 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26925113/, * Modlin, IM, Gustafsson, BI, Moss, SF, Pavel, M, Tsolakis, AV, Kidd, M, Chromogranin A--biological function and clinical utility in neuro endocrine tumor disease.. Ann Surg Oncol, 2010. 17 (9)(9): p. 2427-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217257/, * O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/, * Giusti, M, Sidoti, M, Augeri, C, Rabitti, C, Minuto, F, Effect of short-term treatment with low dosages of the proton-pump inhibitor omeprazole on serum chromogranin A levels in man.. Eur J Endocrinol, 2004. 150 (3)(3): p. 299-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15012614/, * Spadaro, A, Ajello, A, Morace, C, Zirilli, A, D'arrigo, G, Luigiano, C, et.al. Serum chromogranin-A in hepatocellular carcinoma: diagnostic utility and limits.. World J Gastroenterol, 2005. 11 (13)(13): p. 1987-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800991/, * Sciola, V, Massironi, S, Conte, D, Caprioli, F, Ferrero, S, Ciafardini, C, et.al. Plasma chromogranin a in patients with inflammatory bowel disease.. Inflamm Bowel Dis, 2009. 15 (6)(6): p. 867-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19090560/, * Massironi, S, Fraquelli, M, Paggi, S, Sangiovanni, A, Conte, D, Sciola, V, et.al. Chromogranin A levels in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma.. Dig Liver Dis, 2009. 41 (1)(1): p. 31-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18762462/, * Pregun, I, Herszényi, L, Juhász, M, Miheller, P, Hritz, I, Patócs, A, et.al. Effect of proton-pump inhibitor therapy on serum chromogranin a level.. Digestion, 2011. 84 (1)(1): p. 22-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21304238/. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz kann Chromogranin A aufgrund seiner renalen Elimination nicht als Tumormarker eingesetzt werden, da die Spiegel mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung zunehmend ansteigen, nicht durch eine Dialyse abgesenkt werden und bei terminaler Niereninsuffizienz zum Teil sehr hohe Werte gemessen werden * O'Connor, DT, Pandlan, MR, Carlton, E, Cervenka, JH, Hslao, RJ, Rapid radioimmunoassay of circulating chromogranin A: in vitro stability, exploration of the neuroendocrine character of neoplasia, and assessment of the effects of organ failure.. Clin Chem, 1989. 35 (8)(8): p. 1631-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2547534/, * Hsiao, RJ, Mezger, MS, O'Connor, DT, Chromogranin A in uremia: progressive retention of immunoreactive fragments.. Kidney Int, 1990. 37 (3)(3): p. 955-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2313983/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.21
Eine gleichzeitige Medikation mit PPI soll bei der Interpretation berücksichtigt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.22
Wenn klinisch möglich soll für die Bestimmung von Chromogranin A eine Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für mindestens 3 Halbwertszeiten (10 – 14 Tage) abgesetzt werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Die höchsten, nicht mit einem NET assoziierten Chromogranin A-Spiegel finden sich im Zusammenhang mit einer ECL-Hyperplasie im Rahmen einer Hypergastrinämie, wie sie bei der chronisch atrophischen Gastritis und unter Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie mit zunehmender Dauer bei über 60 % der Patienten gefunden wird und die auch bei Vorliegen eines NET zu einem weiteren Anstieg der Chromogranin A-Spiegel führen kann. Da selbst niedrig dosierte PPI und zu einem geringeren Ausmaß auch H2-Rezeptor-Antagonisten bereits nach kurzer Zeit zu einem signifikanten Anstieg der Chromogranin A-Spiegel führen können und die Chromogranin A-Spiegel bereits 5 Tage nach dem Absetzen bereits wieder signifikant abfallen, muss eine Begleitmedikation mit einem Säureblocker bei der Interpretation unbedingt berücksichtigt und – wenn klinisch möglich – vor der Bestimmung für 1-2 Wochen pausiert werden * Pregun, I, Herszényi, L, Juhász, M, Miheller, P, Hritz, I, Patócs, A, et.al. Effect of proton-pump inhibitor therapy on serum chromogranin a level.. Digestion, 2011. 84 (1)(1): p. 22-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21304238/, * Giusti, M, Sidoti, M, Augeri, C, Rabitti, C, Minuto, F, Effect of short-term treatment with low dosages of the proton-pump inhibitor omeprazole on serum chromogranin A levels in man.. Eur J Endocrinol, 2004. 150 (3)(3): p. 299-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15012614/, * Sanduleanu, S, De Bruïne, A, Stridsberg, M, Jonkers, D, Biemond, I, Hameeteman, W, et.al. Serum chromogranin A as a screening test for gastric enterochromaffin-like cell hyperplasia during acid-suppressive therapy.. Eur J Clin Invest, 2001. 31 (9)(9): p. 802-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11589723/, * Sanduleanu, S, Stridsberg, M, Jonkers, D, Hameeteman, W, Biemond, I, Lundqvist, G, et.al. Serum gastrin and chromogranin A during medium- and long-term acid suppressive therapy: a case-control study.. Aliment Pharmacol Ther, 1999. 13 (2)(2): p. 145-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10102943/. Auch wenn nach Meinung vieler Experten eine CgA- Bestimmung zur Verlaufskontrolle bei gesicherter Diagnose eines NET und stabiler Medikation auch unter fortlaufender PPI-Therapie sinnvoll sein kann, muss bei der Interpretation berücksichtigt werden, dass bei Patienten ohne NET mit zunehmender Dauer einer PPI-Therapie ein deutlicher Anstieg der Chromogranin A-Spiegel beschrieben wurde * Sanduleanu, S, Stridsberg, M, Jonkers, D, Hameeteman, W, Biemond, I, Lundqvist, G, et.al. Serum gastrin and chromogranin A during medium- and long-term acid suppressive therapy: a case-control study.. Aliment Pharmacol Ther, 1999. 13 (2)(2): p. 145-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10102943/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.23
Bei CgA-Erhöhung ohne bisherigen NEN Nachweis sollen alle möglichen Faktoren, die zu einer unspezifischen Erhöhung der CgA-Spiegel beitragen können (Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, chron. atrophe Gastritis, PPI Therapie, HP-assoziierte Gastritis, Durchfallerkrankungen, …), bei der Interpretation berücksichtigt und wenn möglich ausgeschlossen werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Obwohl die Bestimmung von Chromogranin A nicht als Screeningsuntersuchung auf das Vorliegen eines NET geeignet ist und von allen Fachgesellschaften in dieser Indikation abgelehnt wird, stellt die differentialdiagnostische Abklärung eines erhöhten Chromogranin A-Spiegels bei Patienten ohne bisherigen Nachweis eines NET ein sehr häufiges klinisches Problem dar, was oft zu einer starken Verunsicherung des Patienten und einer nicht unerheblichen Mehrdiagnostik führt, die bis hin zu einer funktionellen Bildgebung reichen kann. Um den diagnostischen Aufwand so gering wie möglich zu halten, sollten daher zunächst alle oben genannten Faktoren, die zu einer nicht NET-spezifischen Erhöhung führen können, erfasst, wenn möglich behoben und bei der Interpretation berücksichtigt werden. Die häufigsten Ursachen einer unspezifischen Chromogranin A-Erhöhung – die selten das 4-5-fache des oberen Normbereichs überschreitet – sind eine Niereninsuffizienz, eine atrophe Gastritis und vor allem die Säureblockade mit PPI. So kann oft bereits das Pausieren einer säureblockierenden Therapie mit anschließender Verlaufskontrolle zu einer Normalisierung der Chromogranin A Spiegel führen * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * Gut, P, Czarnywojtek, A, Fischbach, J, Bączyk, M, Ziemnicka, K, Wrotkowska, E, et.al. Chromogranin A - unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls.. Arch Med Sci, 2016. 12 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26925113/, * O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/, * Pregun, I, Herszényi, L, Juhász, M, Miheller, P, Hritz, I, Patócs, A, et.al. Effect of proton-pump inhibitor therapy on serum chromogranin a level.. Digestion, 2011. 84 (1)(1): p. 22-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21304238/.
5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)
5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)
Konsensbasierte Empfehlung 3.24
Bei V.a. NET des Jejunums/Ileums soll zusätzlich und unabhängig vom Vorliegen einer dem Karzinoid-Syndrom entsprechenden Symptomatik eine 5-HIES-Bestimmung erfolgen.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Die 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) ist das Abbauprodukt von Serotonin, welches von vielen neuroendokrinen Tumoren vor allem des Dünndarms sezerniert wird und maßgeblich an der Entstehung des klinischen Krankheitsbildes des Karzinoid-Syndroms mit wässrigen Diarrhoen und Flushing und einer desmoplastischen Reaktion des Bindegewebes beteiligt ist. Die Bestimmung von 5-HIES im 24Stunden Sammelurin ist neben CgA der wichtigste Laborparameter für den Nachweis und die Verlaufskontrolle eines fortgeschrittenen hormonaktiven NET des Dünndarms. 5-HIES hat eine Sensitivität von 70-75 % und eine Spezifität von 85-100 % für den Nachweis eines fortgeschrittenen NET des Dünndarms. Die Sensitivität ist höher bei beim Vorhandensein eines Karzinoid-Syndroms (bis 100%) und ist deutlich geringer bei NET des Vorderdarms und Hinterdarms, da diese geringeren Mengen an Serotonin produzieren und seltener ein Karzinoid-Syndrom verursachen * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * Ardill, JE, Erikkson, B, The importance of the measurement of circulating markers in patients with neuroendocrine tumours of the pancreas and gut.. Endocr Relat Cancer, 2003. 10 (4)(4): p. 459-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713258/, * Niederle, B, Pape, UF, Costa, F, Gross, D, Kelestimur, F, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 125-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26758972/, * O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/, * Feldman, JM, O'Dorisio, TM, Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors.. Am J Med, 1986. 81 (6B)(6B): p. 41-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2432780/. Da selbst bei klinisch hormoninaktiven GEP-NET in fast 50 % der Fälle erhöhte 5-HIES- Spiegel gefunden werden, sollte initial zumindest bei allen NET des Dünndarms eine einmalige Bestimmung von 5-HIES erfolgen * Phan, Alexandria T., Wolin, Edward M., Liyanage, Nilani, Mirakhur, Beloo, Pitman Lowenthal, Susan W., Vinik, Aaron, et.al. Effect of lanreotide depot (LAN) on 5-hydroxyindoleacetic acid (5HIAA) and chromogranin A (CgA) in gastroenteropancreatic neuroendocrine (GEP NET) tumors: Correlation with tumor response and progression-free survival (PFS) from the phase III CLARINET study.Wolters Kluwer. Journal of Clinical Oncology, 2017. 35(15_suppl): p. 4095 - 4095., https://doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4095. Darüber hinaus werden für das Karzinoid-Syndrom neben Serotonin auch die Sekretion weiterer Tachykinine wie Substanz P und Neurokinin A verantwortlich gemacht, sodass in seltenen Fällen die 5-HIES- Ausscheidung auch beim Vorhandensein eines Karzinoid-Syndroms unauffällig sein kann, insbesondere wenn keine Durchfälle bestehen * Feldman, JM, O'Dorisio, TM, Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors.. Am J Med, 1986. 81 (6B)(6B): p. 41-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2432780/. Durch Absenken des Grenzwerts auf 2,8 mmol/mol Kreatinin kann die Sensitivität auf 68 % angehoben werden (bei 89 % Spezifität) während bei einem hohen Grenzwert von 6,7 mmol/mol Kreatinin die Sensitivität bei nur 52% liegt aber die Spezifität bei 98 % * Meijer, WG, Kema, IP, Volmer, M, Willemse, PH, de Vries, EG, Discriminating capacity of indole markers in the diagnosis of carcinoid tumors.. Clin Chem, 2000. 46 (10)(10): p. 1588-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11017936/. Es besteht keine gute Korrelation zwischen der Höhe der 5-HIES-Spiegel und dem Schweregrad der Symptome, was wahrscheinlich auf eine fluktuierende Serotoninsekretion durch den Tumor und zusätzliche Mediatoren des Karzinoid-Syndroms zurückzuführen ist. In den meisten Studien ist eine erhöhte 5-HIES-Ausscheidung im Urin mit einer schlechteren Prognose assoziiert, auch wenn dies bei insgesamt heterogener Datenlage keinen verlässlichen unabhängigen prognostischen Parameter darstellt * Janson, ET, Holmberg, L, Stridsberg, M, Eriksson, B, Theodorsson, E, Wilander, E, et.al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center.. Ann Oncol, 1997. 8 (7)(7): p. 685-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9296223/, * Feldman, JM, O'Dorisio, TM, Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors.. Am J Med, 1986. 81 (6B)(6B): p. 41-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2432780/, * Turner, GB, Johnston, BT, McCance, DR, McGinty, A, Watson, RG, Patterson, CC, et.al. Circulating markers of prognosis and response to treatment in patients with midgut carcinoid tumours.. Gut, 2006. 55 (11)(11): p. 1586-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556667/, * van der Horst-Schrivers, AN, Post, WJ, Kema, IP, Links, TP, Willemse, PH, Wymenga, AN, et.al. Persistent low urinary excretion of 5-HIAA is a marker for favourable survival during follow-up in patients with disseminated midgut carcinoid tumours.. Eur J Cancer, 2007. 43 (18)(18): p. 2651-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17825550/, * Zandee, WT, Kamp, K, van Adrichem, RC, Feelders, RA, de Herder, WW, Limited value for urinary 5-HIAA excretion as prognostic marker in gastrointestinal neuroendocrine tumours.. Eur J Endocrinol, 2016. 175 (5)(5): p. 361-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27491374/, * Formica, V, Wotherspoon, A, Cunningham, D, Norman, AR, Sirohi, B, Oates, J, et.al. The prognostic role of WHO classification, urinary 5-hydroxyindoleacetic acid and liver function tests in metastatic neuroendocrine carcinomas of the gastroenteropancreatic tract.. Br J Cancer, 2007. 96 (8)(8): p. 1178-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17406366/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.25
Für die Zeit der Urinsammlung sollen interferierende Nahrungsmittel und – sofern klinisch vertretbar – Medikamente vermieden werden und der Patient soll über die genauen Sammelbedingungen in Form einer schriftlichen Anleitung informiert werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Verschiedene Methoden sind für die Bestimmung der 5-HIES-Ausscheidung verfügbar, am häufigsten wird die HPLC eingesetzt * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/. Für eine Verbesserung der Stabilität soll der Urin in Plastikbehältern unter Zusatz von Säure über 24 h gesammelt und bis zur Bestimmung kühl gelagert werden. Mindestens 3 Tage vor der Sammelperiode sollen interferierende Nahrungsmittel mit hohem Serotoningehalt (Pflaumen, Ananas, Bananen, Tomaten, Avocado, Auberginen, Walnüsse), die zu falsch hohen Ergebnissen führen können, sowie interferierende Medikamente vermieden werden. Medikamente, die zu falsch hohen Werten führen können sind: Cumarine, Koffein, Fluorouracil, Paracetamol, Phentolamin, Reserpin, Nikotin, Acetaminophen, Phenobarbital, Ephedrine, Methamphetamine, Melphalan, Phenacetin, Mesalamin. Medikamente, die zu falsch niedrigen Werten führen können sind Aspirin, Heparin, Levodopa, Chlorpromazin, Streptozotocin, Ranitidin, MAO-Hemmer, Phenothiazin, Isoniazid, Corticotrophin. Auch Alkohol kann zu falsch niedrigen Werten führen. Falsch niedrige Werte werden gefunden bei Niereninsuffizienz oder Dialyse, falsch hohe Werte bei Malabsorption. Die genauen Bedingungen des Sammelns sollen dem Patienten zusätzlich zur mündlichen Erklärung in Form einer schriftlichen Anleitung mitgegeben werden * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/, * Kissinger, PT, Felice, LJ, Riggin, RM, Pachla, LA, Wenke, DC, Electrochemical detection of selected organic components in the eluate from high-performance liquid-chromatography.. Clin Chem, 1974. 20 (8)(8): p. 992-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4851810/, * Mailman, RB, Kilts, CD, Analytical considerations for quantitative determination of serotonin and its metabolically related products in biological matrices.. Clin Chem, 1985. 31 (11)(11): p. 1849-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2414038/, * Kema, IP, Schellings, AM, Meiborg, G, Hoppenbrouwers, CJ, Muskiet, FA, Influence of a serotonin- and dopamine-rich diet on platelet serotonin content and urinary excretion of biogenic amines and their metabolites.. Clin Chem, 1992. 38 (9)(9): p. 1730-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1382000/, * Kema, IP, Meijer, WG, Meiborg, G, Ooms, B, Willemse, PH, de Vries, EG, Profiling of tryptophan-related plasma indoles in patients with carcinoid tumors by automated, on-line, solid-phase extraction and HPLC with fluorescence detection.. Clin Chem, 2001. 47 (10)(10): p. 1811-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11568091/, * Kema, IP, de Vries, EG, Muskiet, FA, Clinical chemistry of serotonin and metabolites.. J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 2000. 747 (1-2)(1-2): p. 33-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11103898/, * Kroll, CA, Magera, MJ, Helgeson, JK, Matern, D, Rinaldo, P, Liquid chromatographic-tandem mass spectrometric method for the determination of 5-hydroxyindole-3-acetic acid in urine.. Clin Chem, 2002. 48 (11)(11): p. 2049-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12406994/, * Cleare, AJ, Keating, J, Ealing, J, Sherwood, RA, A case of coeliac disease detected via raised 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid.. Ann Clin Biochem, 1997. 34 ( Pt 4) (): p. 440-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9247682/, * Nuttall, KL, Pingree, SS, The incidence of elevations in urine 5-hydroxyindoleacetic acid.. Ann Clin Lab Sci, 1998. 28 (3)(3): p. 167-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9646859/, * Mashige, F, Matsushima, Y, Kanazawa, H, Sakuma, I, Takai, N, Bessho, F, et.al. Acidic catecholamine metabolites and 5-hydroxyindoleacetic acid in urine: the influence of diet.. Ann Clin Biochem, 1996. 33 ( Pt 1) (): p. 43-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8929065/
Konsensbasierte Empfehlung 3.26
Bei ausreichender methodischer Qualität der Bestimmung und der Sammelmethode und geringem klinischem Verdacht kann auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine einmalige Bestimmung ausreichend sein, bei grenzwertigen Befunden oder starkem klinischem Verdacht sollte eine Mehrfachbestimmung durchgeführt werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Aufgrund von zum Teil starker intraindividueller Schwankungen der 5-HIES-Ausscheidung im Urin wird von den meisten Experten eine Zweifachbestimmung zum sicheren Ausschluss oder der Erstdiagnose eines Karzinoid-Syndroms empfohlen * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/. Bei geringem klinischem Verdacht und gesicherter Qualität der Sammelbedingungen und der Bestimmungsmethode kann nach Expertenmeinung des Leitliniengremiums auch eine Einfachbestimmung zum Ausschluss eines Karzinoid-Syndroms ausreichend sein.
Inwieweit sich die Bestimmung der 5-HIES-Ausscheidung im nächtlichen 8-Stunden Sammelurin aufgrund der geringeren tageszeitlichen Schwankung als Alternative zur 24 Stunden Urinsammlung bei der Bestimmung von 5-HIES im Urin durchsetzten wird, muss in weiteren Studien geklärt werden * Zuetenhorst, JM, Korse, CM, Bonfrer, JM, Peter, E, Lamers, CB, Taal, BG, Daily cyclic changes in the urinary excretion of 5-hydroxyindoleacetic acid in patients with carcinoid tumors.. Clin Chem, 2004. 50 (9)(9): p. 1634-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247155/, * Gedde-Dahl, M, Thiis-Evensen, E, Tjølsen, AM, Mordal, KS, Vatn, M, Bergestuen, DS, Comparison of 24-h and overnight samples of urinary 5-hydroxyindoleacetic acid in patients with intestinal neuroendocrine tumors.. Endocr Connect, 2013. 2 (1)(1): p. 50-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23781318/. Eine weitere vielversprechende Alternative zu der aufwändigen, fehlerbehafteten und für den Patienten unangenehmen Urinsammlung stellt die Bestimmung von 5-HIES im Serum mittels Flüssigkeits-Chromatographie und Tandem-Massenspektometrie dar, für welche vergleichbare Sensitivitäten und Spezifitäten wie für die 5-HIES-Ausscheidung im Urin berichtet wurden * Adaway, JE, Dobson, R, Walsh, J, Cuthbertson, DJ, Monaghan, PJ, Trainer, PJ, et.al. Serum and plasma 5-hydroxyindoleacetic acid as an alternative to 24-h urine 5-hydroxyindoleacetic acid measurement.. Ann Clin Biochem, 2016. 53 (Pt 5)(Pt 5): p. 554-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26438520/, * Tohmola, N, Itkonen, O, Sane, T, Markkanen, H, Joenväärä, S, Renkonen, R, et.al. Analytical and preanalytical validation of a new mass spectrometric serum 5-hydroxyindoleacetic acid assay as neuroendocrine tumor marker.. Clin Chim Acta, 2014. 428 (): p. 38-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24211728/, * Tellez, MR, Mamikunian, G, O'Dorisio, TM, Vinik, AI, Woltering, EA, A single fasting plasma 5-HIAA value correlates with 24-hour urinary 5-HIAA values and other biomarkers in midgut neuroendocrine tumors (NETs).. Pancreas, 2013. 42 (3)(3): p. 405-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23160483/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.27
Eine Bestimmung von Serotonin im Serum sollte aufgrund von starken individuellen Schwankungen und methodischen Problemen routinemäßig nicht durchgeführt werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Die Bestimmung von Serotonin im Serum ist prinzipiell möglich, zeigt aber aufgrund starker individueller Schwankungen und methodischer Probleme eine geringere Sensitivität und Spezifität und wird daher in der klinischen Routine nicht für die Verlaufskontrolle von Patienten mit NET empfohlen * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * Feldman, JM, O'Dorisio, TM, Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors.. Am J Med, 1986. 81 (6B)(6B): p. 41-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2432780/. Auch die Bestimmung von Serotonin in den Thrombozyten, in welchen Serotonin in Abhängigkeit von den Serumspiegeln gespeichert wird, besitzt zwar nach einigen Publikationen eine bessere Sensitivität und Spezifität, konnte sich aber in der klinischen Routine aufgrund von eingeschränkter Verfügbarkeit nicht durchsetzen * Meijer, WG, Kema, IP, Volmer, M, Willemse, PH, de Vries, EG, Discriminating capacity of indole markers in the diagnosis of carcinoid tumors.. Clin Chem, 2000. 46 (10)(10): p. 1588-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11017936/.
Neuronen-spezifische Enolase (NSE)
Neuronen-spezifische Enolase (NSE)
Konsensbasierte Empfehlung 3.28
Bei NEC sollte neben Chromogranin A zumindest einmalig auch NSE bestimmt werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Die Neuronen-spezifische Enolase (NSE) ist ein zytoplasmatisches Enzym, welches in Zellen neuronalen und neuroektodermalen Ursprungs gefunden wird. Erhöhte Konzentrationen von NSE im Serum werden bei etwa 20-45 % der differenzierten NET gefunden und scheinen mit einer negativen Prognose assoziiert zu sein * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Baudin, E, Gigliotti, A, Ducreux, M, Ropers, J, Comoy, E, Sabourin, JC, et.al. Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours.. Br J Cancer, 1998. 78 (8)(8): p. 1102-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9792158/, * Korse, CM, Taal, BG, Vincent, A, van Velthuysen, ML, Baas, P, Buning-Kager, JC, et.al. Choice of tumour markers in patients with neuroendocrine tumours is dependent on the histological grade. A marker study of Chromogranin A, Neuron specific enolase, Progastrin-releasing peptide and cytokeratin fragments.. Eur J Cancer, 2012. 48 (5)(5): p. 662-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21945100/, * Yao, JC, Pavel, M, Phan, AT, Kulke, MH, Hoosen, S, St Peter, J, et.al. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with everolimus.. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96 (12)(12): p. 3741-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21994954/, * Giovanella, L, La Rosa, S, Ceriani, L, Uccella, S, Erba, P, Garancini, S, Chromogranin-A as a serum marker for neuroendocrine tumors: comparison with neuron-specific enolase and correlation with immunohistochemical findings.. Int J Biol Markers, 1999. 14 (3)(3): p. 160-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10569138/, * Kissinger, PT, Felice, LJ, Riggin, RM, Pachla, LA, Wenke, DC, Electrochemical detection of selected organic components in the eluate from high-performance liquid-chromatography.. Clin Chem, 1974. 20 (8)(8): p. 992-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4851810/. Dabei weist die NSE im Vergleich zu Chromogranin A eine geringere Sensitivität und Spezifität für den Nachweis eines differenzierten NET auf und wird daher bei NET nicht als Routineparameter empfohlen * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Baudin, E, Gigliotti, A, Ducreux, M, Ropers, J, Comoy, E, Sabourin, JC, et.al. Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours.. Br J Cancer, 1998. 78 (8)(8): p. 1102-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9792158/, * Bajetta, E, Ferrari, L, Martinetti, A, Celio, L, Procopio, G, Artale, S, et.al. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic antigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors.. Cancer, 1999. 86 (5)(5): p. 858-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10463986/. Im Gegensatz zu Chromogranin A zeigt die NSE jedoch eine Assoziation mit höher proliferativen und undifferenzierten NEN, bei denen es eine zu CgA vergleichbare oder leicht bessere Sensitivität und Spezifität und prognostische Aussagekraft besitzt. So findet sich bei insgesamt begrenzter Datenlage eine Erhöhung von NSE bei 54 % der NET G2 (vs. 19 % der NET G1, * Korse, CM, Taal, BG, Vincent, A, van Velthuysen, ML, Baas, P, Buning-Kager, JC, et.al. Choice of tumour markers in patients with neuroendocrine tumours is dependent on the histological grade. A marker study of Chromogranin A, Neuron specific enolase, Progastrin-releasing peptide and cytokeratin fragments.. Eur J Cancer, 2012. 48 (5)(5): p. 662-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21945100/) und bei 50-70 % aller NEN G3 * Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/, * Baudin, E, Gigliotti, A, Ducreux, M, Ropers, J, Comoy, E, Sabourin, JC, et.al. Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours.. Br J Cancer, 1998. 78 (8)(8): p. 1102-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9792158/, * Korse, CM, Taal, BG, Vincent, A, van Velthuysen, ML, Baas, P, Buning-Kager, JC, et.al. Choice of tumour markers in patients with neuroendocrine tumours is dependent on the histological grade. A marker study of Chromogranin A, Neuron specific enolase, Progastrin-releasing peptide and cytokeratin fragments.. Eur J Cancer, 2012. 48 (5)(5): p. 662-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21945100/. Die Bestimmung von NSE als allgemeinem Tumormarker kann daher zusätzlich zu Chromogranin A insbesondere bei hochproliferativen NET G2/3 und vor allem bei NEC zumindest bei der Erstdiagnose ein weiterer hilfreicher Tumormarker sein * Garcia-Carbonero, R, Sorbye, H, Baudin, E, Raymond, E, Wiedenmann, B, Niederle, B, et.al. ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 186-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731334/.
Carcinoembryonales Antigen (CEA)
Carcinoembryonales Antigen (CEA)
Konsensbasierte Empfehlung 3.29
Bei MANEC sollte neben Chromogranin A auch CEA bestimmt werden.
Allgemeine Labordiagnostik
Hintergrund
Obwohl CEA (Carcinoembryonales Antigen) als Tumormarker bei NET aufgrund der sehr geringen Sensitivität von nur 15 % keine Rolle spielt * Bajetta, E, Ferrari, L, Martinetti, A, Celio, L, Procopio, G, Artale, S, et.al. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic antigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors.. Cancer, 1999. 86 (5)(5): p. 858-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10463986/ und keine guten Daten zu seiner Rolle bei gemischten adenoneuroendokrinen Karzinomen MANEC (mixed adeno-neuroendocrine carcinoma) vorliegen, wird von den Experten der Leitlinie empfohlen, bei MANEC zusätzlich zu CgA auch das CEA zu bestimmen, da der immunhistologische Nachweis eine wichtige Rolle bei der Diagnose eines MANEC * Pape, UF, Perren, A, Niederle, B, Gross, D, Gress, T, Costa, F, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 135-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262080/, * Ahlman, H, Nilsson, O, McNicol, AM, Ruszniewski, P, Niederle, B, Ricke, J, et.al. Poorly-differentiated endocrine carcinomas of midgut and hindgut origin.. Neuroendocrinology, 2008. 87 (1)(1): p. 40-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17940332/ und CEA ein wichtiger Tumormarker für zahlreiche Adenokarzinome ist.
3.2.2. Spezielle Labordiagnostik
Konsensbasierte Empfehlung 3.30
Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter soll nur bei entsprechender klinischer Symptomatik erfolgen.
Spezielle Labordiagnostik
Hintergrund
Neben den allgemeinen Tumormarkern NSE und CgA sowie der bei einem Großteil der Dünndarm NET erhöhten 5-HIES-Ausscheidung gibt es eine Reihe von weiteren hormonellen Parametern und Tumormarkern, die in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation und dem Vorliegen einer möglichen hormonellen Klinik in speziellen Situationen für die Diagnostik und Verlaufsbeobachtung hilfreich sein können. So kann bei einem NEN mit unbekanntem Primarius neben der Immunhistochemie und der funktionellen Bildgebung mittels PET auch die Bestimmung von zusätzlichen Laborparametern Hinweise auf die Primärlokalisation ergeben, wie zum Beispiel das pankreatische Polypeptid als Hinweis für einen nicht funktionellen Pankreas NET und die 5-HIES-Ausscheidung als Hinweis für einen intestinalen NET. Bei gesichertem Karzinoid-Syndrom ist die Bestimmung des N-terminalen pro-brain natriuretic peptide (NTpro BNP) ein hilfreicher Marker für das Vorliegen eines Karzinoid-Herzsyndroms (Hedinger Syndrom) mit rechtsventrikulärer Fibrosierung des Endokards, Trikuspidalinsuffizienz und Pulmonalstenose * Davar, J, Connolly, HM, Caplin, ME, Pavel, M, Zacks, J, Bhattacharyya, S, et.al. Diagnosing and Managing Carcinoid Heart Disease in Patients With Neuroendocrine Tumors: An Expert Statement.. J Am Coll Cardiol, 2017. 69 (10)(10): p. 1288-1304., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28279296/, * Bhattacharyya, S, Toumpanakis, C, Caplin, ME, Davar, J, Usefulness of N-terminal pro-brain natriuretic peptide as a biomarker of the presence of carcinoid heart disease.. Am J Cardiol, 2008. 102 (7)(7): p. 938-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18805126/. Darüber hinaus werden für die Diagnose eines funktionell aktiven NET neben dem Vorhandensein eines entsprechenden klinischen Krankheitsbildes auch der Nachweis der inadäquaten Hormonsekretion gefordert, sodass der alleinige immunhistochemische Nachweis für die Diagnosestellung nicht ausreichend ist * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/.
Die Tabelle fasst die möglichen Indikationen für die Bestimmung biochemischer Parameter zusammen.
Tabelle 2: Übersicht über mögliche Indikationen für die Bestimmung biochemischer Parameter.
| Parameter | Indikation |
| Chromogranin A | bei allen NEN zumindest einmalig |
| NSE | bei allen NEN G3 zumindest einmalig |
| 5-HIES | bei allen NEN des Dünndarms zumindest einmalig, bei V.a. Karzinoid-Syndrom |
| Pankreatisches Polypeptid (PP) | bei unbekanntem Primarius, (pankreatische NET) |
| Insulin/C-Peptid | bei V.a. Insulinom (pNET) |
| Gastrin | bei duodenalen NET zumindest einmalig, bei V.a. Zollinger-Ellison-Syndrom |
| Glukagon | bei V.a. Glukagonom/Erythema necrotica migrans (pNET) |
| VIP | bei Durchfällen (pNET) |
| PTHrP | bei Hypercalciämie |
| Calcitonin | bei V.a. MTC, Durchfälle (pNET) |
| ACTH/Cortisol | bei V.a. Cushing Syndrom |
| GHRH | bei V.a. Akromegalie (meist pulmonale und pankreatische NET) |
Karzinoid-Syndrom
Karzinoid-Syndrom
Konsensbasierte Empfehlung 3.31
Bei Verdacht auf ein Karzinoid-Syndrom soll eine Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden Sammelurin durchgeführt werden.
Spezielle Labordiagnostik
Hintergrund
Der Nachweis einer erhöhten Ausscheidung von 5-HIES im Sammelurin hat bei Vorliegen von klinischen Zeichen eines Karzinoid-Syndroms mit Auftreten von Flushing und Diarrhoe eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität für das Vorliegen eines hepatisch metastasierten, Serotonin-produzierenden NET jejunoilealen Ursprungs. In seltenen Fällen wurde jedoch auch bei gastroenteropankreatischen NET anderer Lokalisation das Vorliegen eines Karzinoid-Syndroms mit erhöhter 5-HIES-Ausscheidung beschrieben, sodass bei entsprechender klinischer Symptomatik in sehr seltenen Fällen auch bei NET des Duodenums, des Appendix oder colorektalen NET zusätzlich zu Chromogranin A die Bestimmung von 5-HIES im Urin sinnvoll sein kann * Virgone, C, Cecchetto, G, Alaggio, R, Ferrari, A, Bisogno, G, Conte, M, et.al. Appendiceal neuroendocrine tumours in childhood: Italian TREP project.. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2014. 58 (3)(3): p. 333-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24145622/, * Plöckinger, U, Couvelard, A, Falconi, M, Sundin, A, Salazar, R, Christ, E, et.al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated tumour/carcinoma of the appendix and goblet cell carcinoma.. Neuroendocrinology, 2008. 87 (1)(1): p. 20-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17934252/, * Delle Fave, G, Kwekkeboom, DJ, Van Cutsem, E, Rindi, G, Kos-Kudla, B, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 74-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262004/, * Caplin, M, Sundin, A, Nillson, O, Baum, RP, Klose, KJ, Kelestimur, F, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 88-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261972/. Mit Ausnahme der bronchopulmonalen und urogenitalen NET, bei denen sich ein Karzinoid-Syndrom aufgrund der Umgehung des portalen Kreislaufs auch ohne Lebermetastasierung entwickeln kann, ist das Auftreten eines Karzinoidsyndroms mit Erhöhung der 5-HIES-Ausscheidung bei lokalisierten intestinalen NET ohne hepatische Metastasierung eine Rarität und nur in wenigen Fällen in der Literatur beschrieben. Eine 5-HIES-Bestimmung wird daher hier nur in Ausnahmefällen empfohlen * Naalla, R, Konchada, K, Kannappan, O, Lingadakai, R, Duodenal carcinoid with carcinoid syndrome.. BMJ Case Rep, 2014. 2014 ():, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24414187/, * Zavras, N, Schizas, D, Machairas, N, Damaskou, V, Economopoulos, N, Machairas, A, Carcinoid syndrome from a carcinoid tumor of the pancreas without liver metastases: A case report and literature review.. Oncol Lett, 2017. 13 (4)(4): p. 2373-2376., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28454406/, * Roth, J, Raschka, C, Hammar, CH, [Pronounced flush symptoms in carcinoid syndrome without liver metastases].. Leber Magen Darm, 1994. 24 (6)(6): p. 259-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7531269/, * Sonnet, S, Wiesner, W, Flush symptoms caused by a mesenteric carcinoid without liver metastases.. JBR-BTR, 2002. 85 (5)(5): p. 254-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12463502/, * Feldman, JM, Jones, RS, Carcinoid syndrome from gastrointestinal carcinoids without liver metastasis.. Ann Surg, 1982. 196 (1)(1): p. 33-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7092350/
Zollinger-Ellison Syndrom / Gastrinom
Zollinger-Ellison Syndrom/Gastrinom
Konsensbasierte Empfehlung 3.32
Die Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms (ZES)/Gastrinoms soll durch den Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum bei gleichzeitigem Nachweis einer verstärkten Magensäuresekretion durch den Nachweis eines erniedrigten Magensaft pH < 2 gestellt werden.
Spezielle Labordiagnostik
Hintergrund
Die biochemische Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms durch einen Gastrin-sezernierenden neuroendokrinen Tumor des Duodenums oder Pankreas erfolgt durch den Nachweis von erhöhten Gastrinspiegeln im Blut bei daraus resultierender verstärkter Magensäuresekretion * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/. Eine alleinige basale oder stimulierte Gastrinbestimmung ohne Nachweis eines erniedrigten Magensaft-pH ist für die Diagnosestellung nicht ausreichend, da eine starke Erhöhung der Serum-Gastrinspiegel auch bei chronisch atrophischer Fundusgastritis, Helicobacter pylori Infektion, Magenausgangsstenose, Niereninsuffizienz, Kurzdarm-Syndrom, und vor allem unter einer PPI-Therapie gefunden werden kann. So können insbesondere bei laufender PPI-Therapie stark erhöhte Nüchternplasmaspiegel von Gastrin mit Werten über > 1000 pg/ml gefunden werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.33
Sind die Gastrinspiegel im Grenzbereich erhöht und liegt der pH unter 2 soll zur weiteren Differentialdiagnose ein Sekretin-Test durchgeführt werden.
Spezielle Labordiagnostik
Hintergrund
Wenn der nüchterne Serumgastrinspiegel über das 10-fache der oberen Norm erhöht ist (meist > 1000 pg/ml) und der Magensaft-pH kleiner 2 ist, ist die Diagnose eines Gastrinoms gesichert * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/. In 60% der Fälle eines Zollinger-Ellison-Syndroms liegen die Gastrinspiegel unterhalb dieser Schwelle (ca. 200 – 1000 pg/ml), sodass bei einem pH <2 eine weitere Abklärung durch den Sekretin-Test notwendig ist * Berna, MJ, Hoffmann, KM, Serrano, J, Gibril, F, Jensen, RT, Serum gastrin in Zollinger-Ellison syndrome: I. Prospective study of fasting serum gastrin in 309 patients from the National Institutes of Health and comparison with 2229 cases from the literature.. Medicine (Baltimore), 2006. 85 (6)(6): p. 295-330., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17108778/, * Frucht, H, Howard, JM, Slaff, JI, Wank, SA, McCarthy, DM, Maton, PN, et.al. Secretin and calcium provocative tests in the Zollinger-Ellison syndrome. A prospective study.. Ann Intern Med, 1989. 111 (9)(9): p. 713-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2572194/. Bei einem Anstieg von Gastrin um mehr als 200 pg/ml ist der Sekretin-Test als positiv zu werten. Ein Anstieg der Serumgastrinspiegel nach Gabe von Sekretin 2 U/kg Körpergewicht i.v. um über 120 pg/ml hat eine Sensitivität und Spezifität für das Vorliegen eines Zollinger-Ellison-Syndroms von 94% bzw. 100% * Berna, MJ, Hoffmann, KM, Long, SH, Serrano, J, Gibril, F, Jensen, RT, Serum gastrin in Zollinger-Ellison syndrome: II. Prospective study of gastrin provocative testing in 293 patients from the National Institutes of Health and comparison with 537 cases from the literature. evaluation of diagnostic criteria, proposal of new criteria, and correlations with clinical and tumoral features.. Medicine (Baltimore), 2006. 85 (6)(6): p. 331-364., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17108779/. Falsch positive Ergebnisse des Sekretintests finden sich insbesondere dann, wenn der Sekretintest im Zusammenhang mit einer Hypochlorhydrie (BAO < 5 mEq/h in der Magensaftanalyse) oder Achlorhydrie bei atropher Gastritis oder fortgesetzter PPI-Therapie durchgeführt wird oder werden muss * Shah, P, Singh, MH, Yang, YX, Metz, DC, Hypochlorhydria and achlorhydria are associated with false-positive secretin stimulation testing for Zollinger-Ellison syndrome.. Pancreas, 2013. 42 (6)(6): p. 932-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23851430/, sodass der Ausschluss/Nachweis einer atrophen Gastritis durch eine Mapping-Biopsie der Schleimhaut ebenso wie die Dokumentation der Magensäureproduktion durch eine pH-Bestimmung oder Magensaftanalyse bei der Interpretation der Ergebnisse zwingend zu fordern ist und im Zweifelsfall der Patient zur weiteren Diagnostik an ein entsprechendes Zentrum verwiesen werden sollte.
Konsensbasierte Empfehlung 3.34
Für die Diagnostik eines Gastrinoms sollen nur spezifische Gastrinassays herangezogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.35
Wenn klinisch möglich, sollten die PPI für 10 – 14 Tage vor dem Test abgesetzt und durch H2-Blocker ersetzt werden. Letztere sollten – soweit klinisch möglich – 48 Stunden vor dem Test abgesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.36
Bei eingeschränkter Expertise oder Nichtverfügbarkeit der notwendigen methodischen Voraussetzungen sollte der Patient zur Diagnostik in ein erfahrenes NET-Zentrum überwiesen werden.
Spezielle Labordiagnostik
Hintergrund
Neben der eingeschränkten Verfügbarkeit von Sekretin stellt die zunehmende Verbreitung unspezifischer Gastrinassays ein relevantes Problem dar, da dies zu schwerwiegenden klinischen Fehlinterpretationen führen kann. So zeigten in einer Untersuchung 7 von 12 kommerziell verfügbaren Assays entweder falsch normale oder falsch hohe Werte an, was durch die unterschiedlichen im Plasma vorhandenen Fragmente von Gastrin erklärt werden kann * Rehfeld, JF, Gingras, MH, Bardram, L, Hilsted, L, Goetze, JP, Poitras, P, The Zollinger-Ellison syndrome and mismeasurement of gastrin.. Gastroenterology, 2011. 140 (5)(5): p. 1444-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21315717/. Für die Diagnostik sollen daher nur spezifische Gastrinassays herangezogen werden und bei der Blutabnahme muss ein rascher Transfer der Plasmaröhrchen auf Eis ins Labor gewährleistet sein * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/. Ein großes klinisches Problem ist die Notwendigkeit des Absetzens einer Protonenpumpen-Inhibitor-Therapie für die Diagnostik, da es hierdurch bei der Bestimmung der Serumgastrinspiegel oder der Durchführung des Sekretin-Stimulationstests häufig zu falsch positiven Befunden kommen kann. Ein Absetzen der PPI Therapie bei Patienten mit Verdacht auf ein Zollinger-Ellison-Syndrom sollte nicht abrupt und unkontrolliert durchgeführt werden, da die Patienten hierbei durch eine Ulkuskomplikation gefährdet werden können * Poitras, P, Gingras, MH, Rehfeld, JF, The Zollinger-Ellison syndrome: dangers and consequences of interrupting antisecretory treatment.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012. 10 (2)(2): p. 199-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21871248/. Die Patienten sollten daher für die weitere Diagnostik in ein erfahrenes Zentrum überwiesen werden, wo die Diagnostik unter Verfügbarkeit von Sekretin und einer Magensaftanalyse optimalerweise unter stationären Bedingungen und mit langsamem Ausschleichen der PPI Therapie bei gleichzeitigem Magenschutz durch H2-Blocker individuell durchgeführt werden kann * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/, * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * Shah, P, Singh, MH, Yang, YX, Metz, DC, Hypochlorhydria and achlorhydria are associated with false-positive secretin stimulation testing for Zollinger-Ellison syndrome.. Pancreas, 2013. 42 (6)(6): p. 932-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23851430/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.37
Bei allen gesicherten Gastrinomen sollte, wenn keine Gendiagnostik zum Ausschluss oder Nachweis einer MEN1 erfolgt, zumindest einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Spezielle Labordiagnostik
Hintergrund
Bei 20 % aller Patienten mit Gastrinom tritt dies im Rahmen einer multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) auf. MEN1-assoziierte Gastrinome sind in der Regel multiple, kleine (< 5mm), intramukosale Läsionen im Duodenum. Sie wachsen meist langsam, zeigen jedoch häufig frühzeitig bereits eine Metastasierung in regionale Lymphknoten oder die Leber. Sie finden sich nur selten im Pankreas, wo sie schwer von nicht-funktionellen pankreatischen NEN zu unterscheiden sind * Anlauf, M, Garbrecht, N, Henopp, T, Schmitt, A, Schlenger, R, Raffel, A, et.al. Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features.. World J Gastroenterol, 2006. 12 (34)(34): p. 5440-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17006979/, * Fendrich, V, Langer, P, Waldmann, J, Bartsch, DK, Rothmund, M, Management of sporadic and multiple endocrine neoplasia type 1 gastrinomas.. Br J Surg, 2007. 94 (11)(11): p. 1331-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17939142/, * Gibril, F, Schumann, M, Pace, A, Jensen, RT, Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature.. Medicine (Baltimore), 2004. 83 (1)(1): p. 43-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14747767/. Aufgrund der Häufigkeit einer Assoziation eines Gastrinoms mit einer MEN1 empfiehlt die Clinical Practice Guideline der Amerikanischen Gesellschaft für Endokrinologie bei Patienten mit Gastrinom die Durchführung einer entsprechenden MEN1-Gendiagnostik. Sollte diese, aus welchen Gründen auch immer, nicht erfolgen, wird zumindest ein biochemisches Screening empfohlen, um das Vorliegen eines primären Hyperparathyreoidismus und eines Prolaktinoms, als der häufigsten weiteren Manifestationsformen einer MEN1, ausschließen zu können, bzw. bei Auffälligkeiten weitere diagnostische Maßnahmen einzuleiten * Thakker, RV, Newey, PJ, Walls, GV, Bilezikian, J, Dralle, H, Ebeling, PR, et.al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1).. J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97 (9)(9): p. 2990-3011., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22723327/.
Insulinom
Insulinom
Konsensbasierte Empfehlung 3.38
Für eine laborchemische Sicherung eines Insulinoms soll eine faktitielle Ursache einer Hypoglykämie durch die gleichzeitige Bestimmung von Insulin, Proinsulin und C-Peptid sowie ggfs. durch ein Drogen-Screening auf Sulfonylharnstoffe oder andere Insulinsekretagoga im Serum und Urin zum Zeitpunkt einer Hypoglykämie ausgeschlossen werden.
Spezielle Labordiagnostik – Insulinom
Hintergrund
Das Insulinom ist der häufigste hormonaktive Tumor des Pankreas und stellt sich klinisch durch die sogenannte Whipple-Trias dar mit: 1. Symptomen einer Hypoglykämie, 2. dem Nachweis von erniedrigten Blutzuckerspiegeln und 3. dem Verschwinden der Symptome nach Glucosegabe. Die Definition einer Hypoglykämie ist in diesem Zusammenhang nicht einheitlich und reicht je nach Empfehlung von 40-55 mg/dl (2,2- 3,0 mmol/l) als oberem Grenzwert * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Montori, VM, Seaquist, ER, et.al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94 (3)(3): p. 709-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19088155/, * Service, FJ, Hypoglycemic disorders.. N Engl J Med, 1995. 332 (17)(17): p. 1144-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7700289/.
Eine der wichtigsten Differentialdiagnosen zu einem Insulinom stellt bei ähnlicher Klinik die faktitielle Hypoglykämie dar, die für eine korrekte Diagnosestellung eines Insulinoms noch vor Einleitung einer weiteren bildgebenden Diagnostik unbedingt ausgeschlossen sein muss. Der Verdacht auf eine Hypoglykämia factitia ergibt sich aus der Kombination von hohen Seruminsulinspiegeln bei supprimiertem C-Peptid oder beim Nachweis von Sulfonylharnstoffen oder anderer Insulinsekretagoga * Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/, * Hirshberg, B, Skarulis, MC, Pucino, F, Csako, G, Brennan, R, Gorden, P, Repaglinide-induced factitious hypoglycemia.. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86 (2)(2): p. 475-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11157993/, * de Herder, WW, Niederle, B, Scoazec, JY, Pauwels, S, Kloppel, G, Falconi, M, et.al. Well-differentiated pancreatic tumor/carcinoma: insulinoma.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 183-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312378/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.39
Zum Nachweis eines Insulinoms soll ein 72 h Hungerversuch durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.40
Der 72 Stunden Hungerversuch sollte in einem erfahrenen Zentrum stationär durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.41
Das Verhältnis von Insulin/Glukose soll nicht zur Diagnosestellung herangezogen werden.
Spezielle Labordiagnostik – Insulinom
Hintergrund
Die Durchführung eines Hungerversuchs ist der Goldstandard für die biochemische Diagnose eines Insulinoms, auch wenn in der Literatur unterschiedliche Kriterien für die Durchführung und Interpretation der Werte existieren * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Montori, VM, Seaquist, ER, et.al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94 (3)(3): p. 709-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19088155/, * Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Seaquist, ER, Service, FJ, Diagnostic accuracy of an "amended" insulin-glucose ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas.. Ann Intern Med, 2013. 158 (6)(6): p. 500-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23552360/, * Guettier, JM, Lungu, A, Goodling, A, Cochran, C, Gorden, P, The role of proinsulin and insulin in the diagnosis of insulinoma: a critical evaluation of the Endocrine Society clinical practice guideline.. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98 (12)(12): p. 4752-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24081736/, * Okabayashi, T, Shima, Y, Sumiyoshi, T, Kozuki, A, Ito, S, Ogawa, Y, et.al. Diagnosis and management of insulinoma.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (6)(6): p. 829-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23430217/, * Nauck, MA, Meier, JJ, Diagnostic accuracy of an "amended" insulin-glucose ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas.. Ann Intern Med, 2012. 157 (11)(11): p. 767-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208166/, * Buffet, A, Vezzosi, D, Maiza, JC, Grunenwald, S, Bennet, A, Caron, P, Increased plasma β-hydroxybutyrate levels during the fasting test in patients with endogenous hyperinsulinaemic hypoglycaemia.. Eur J Endocrinol, 2013. 169 (1)(1): p. 91-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657581/, * Agin, A, Charrie, A, Chikh, K, Tabarin, A, Vezzosi, D, Fast test: clinical practice and interpretation.. Ann Endocrinol (Paris), 2013. 74 (3)(3): p. 174-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23790314/, * De León, DD, Stanley, CA, Determination of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia.. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2013. 27 (6)(6): p. 763-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24275188/, * Toaiari, M, Davì, MV, Dalle Carbonare, L, Boninsegna, L, Castellani, C, Falconi, M, et.al. Presentation, diagnostic features and glucose handling in a monocentric series of insulinomas.. J Endocrinol Invest, 2013. 36 (9)(9): p. 753-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23608735/. Nach der Leitlinie der Endocrine Society sind die Diagnosekriterien für den biochemischen Nachweis eines Insulinoms: Hypoglykämie-Symptome mit gleichzeitigem Nachweis von Serumglukosespiegel < 55 mg/dl (in nasschemischer Messung und mit Inhibition der Glykolyse im Probenmaterial) und Insulin Spiegel ≥ 3 uU/ml und C-Peptid-Spiegel ≥ 0,6 ng/ml sowie Proinsulinspiegel von ≥ 5,0 pmol/l. Eine Bestimmung der ß-Hydroxybutyrat-Spiegel oder Urin-Ketonkörper sollte am Ende des Tests durchgeführt werden, um ein ausreichendes Fasten zu bestätigen * Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Montori, VM, Seaquist, ER, et.al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94 (3)(3): p. 709-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19088155/, * Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Seaquist, ER, Service, FJ, Diagnostic accuracy of an "amended" insulin-glucose ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas.. Ann Intern Med, 2013. 158 (6)(6): p. 500-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23552360/, * Guettier, JM, Lungu, A, Goodling, A, Cochran, C, Gorden, P, The role of proinsulin and insulin in the diagnosis of insulinoma: a critical evaluation of the Endocrine Society clinical practice guideline.. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98 (12)(12): p. 4752-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24081736/. Niedrige Hydroxybutyrat-Spiegel (< 2,7 mmol/l) im Zusammenhang mit einer nachgewiesenen Hypoglykämie weisen auf eine inadäquate autonome Insulinsekretion hin, auch wenn insbesondere bei Patienten mit Insulinomrezidiv und Z.n. partieller Pankreatektomie auch höhere Hydroxybutyrat-Spiegel beschrieben wurden * Buffet, A, Vezzosi, D, Maiza, JC, Grunenwald, S, Bennet, A, Caron, P, Increased plasma β-hydroxybutyrate levels during the fasting test in patients with endogenous hyperinsulinaemic hypoglycaemia.. Eur J Endocrinol, 2013. 169 (1)(1): p. 91-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657581/. Ein Glukagon-Test am Ende der 72 Stunden Hungerperiode kann zusätzlich durchgeführt werden. Ein Anstieg der Serumglukose um mindestens 25 mg/dl nach i.v. Gabe von Glukagon belegt die Insulin-vermittelte Hypoglykämie * Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Seaquist, ER, Service, FJ, Diagnostic accuracy of an "amended" insulin-glucose ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas.. Ann Intern Med, 2013. 158 (6)(6): p. 500-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23552360/. Ein Insulin/Glukoseindex wird bei Verwendung eines spezifischen Insulinassays und zusätzlicher Bestimmung von Proinsulin als biochemisches Diagnose-Kriterium für ein Insulinom von den meisten Autoren nicht empfohlen * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/, * Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Seaquist, ER, Service, FJ, Diagnostic accuracy of an "amended" insulin-glucose ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas.. Ann Intern Med, 2013. 158 (6)(6): p. 500-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23552360/. Allerdings kann eine autonome Insulinsekretion alleine aufgrund dieser Kriterien im 72h-Hungerversuch nicht immer ausgeschlossen werden, da in einer Subgruppe nur postprandiale Hypoglykämien auftreten, sodass in diesen Fällen eine veränderte Insulinsekretion im Glukosetoleranztest als weiteres Diagnosekriterium herangezogen werden kann * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * Toaiari, M, Davì, MV, Dalle Carbonare, L, Boninsegna, L, Castellani, C, Falconi, M, et.al. Presentation, diagnostic features and glucose handling in a monocentric series of insulinomas.. J Endocrinol Invest, 2013. 36 (9)(9): p. 753-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23608735/, * Iida, K, Ohara, T, Hino, Y, Nobuhara, M, Ishida, J, Chihara, K, Glucose-responsive insulinoma in a patient with postprandial hypoglycemia in the morning.. Intern Med, 2010. 49 (19)(19): p. 2123-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20930440/. Die Bestimmung von Chromogranin A ist für die biochemische Diagnosestellung eines Insulinoms nicht hilfreich, da es im Gegensatz zu der sehr guten Sensitivität von 92 % bei nicht funktionellen pankreatischen NET bei Insulinomen mit einer Sensitivität von 73 % häufig nicht erhöht ist * Qiao, XW, Qiu, L, Chen, YJ, Meng, CT, Sun, Z, Bai, CM, et.al. Chromogranin A is a reliable serum diagnostic biomarker for pancreatic neuroendocrine tumors but not for insulinomas.. BMC Endocr Disord, 2014. 14 (): p. 64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25099181/.
Magen NET
Magen NET
Konsensbasierte Empfehlung 3.42
Zum Nachweis einer atrophen Gastritis kann neben einer Mapping-Biopsie der Magenschleimhaut eine Serumgastrin- und pH-Magensaftbestimmung durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.43
Bei Nachweis einer chronisch atrophen Gastritis sollte zusätzlich ein Blutbild, Vitamin B12-Spiegel, TSH und ggf. Intrinsic Faktor- und Parietalzellantikörper bestimmt werden.
Spezielle Labordiagnostik – Magen NET
Hintergrund
Bis zu 50 % aller Patienten mit chronisch atropher Gastritis weisen positive Intrinsic-Faktor Autoantikörper bzw. Schilddrüsenautoantikörper (TPO – und TAK-Autoantikörper) auf. Um eine möglicherweise damit assoziierte perniziöse Anämie bzw. einen Vitamin B12-Mangel oder eine Hypothyreose zu detektieren, sollten daher neben dem Blutbild (makrozytäre Anämie) auch der Vitamin B12-Spiegel bestimmt werden sowie die Schilddrüsenfunktion, um ggfs. eine entsprechende Substitutionstherapie einleiten zu können * Delle Fave, G, Kwekkeboom, DJ, Van Cutsem, E, Rindi, G, Kos-Kudla, B, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 74-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262004/, * Rindi, G, Luinetti, O, Cornaggia, M, Capella, C, Solcia, E, Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study.. Gastroenterology, 1993. 104 (4)(4): p. 994-1006., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7681798/, * Merola, E, Sbrozzi-Vanni, A, Panzuto, F, D'Ambra, G, Di Giulio, E, Pilozzi, E, et.al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (3)(3): p. 207-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21811050/.
Duodenale NET
Duodenale NET
Konsensbasierte Empfehlung 3.44
Neben CgA kann die Bestimmung des Serum-Gastrin als zusätzlicher Laborparameter auch beim klinisch asymptomatischen Patienten sinnvoll sein.
Konsensbasierte Empfehlung 3.45
Bei periampullären NET sollte an eine Assoziation mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen gedacht und nach entsprechenden klinischen Manifestationen gesucht werden.
Spezielle Labordiagnostik – Duodenale NET
Hintergrund
Eine Gastrinsekretion stellt die häufigste funktionelle Aktivität bei etwa 10 % der duodenalen NET dar, gefolgt von einer Serotoninsekretion mit einem Karzinoid-Syndrom in etwa 4 % der Fälle, andere paraneoplastische Hormonsekretionen sind eine Rarität. Da die Klinik bei einem Gastrinom im frühen Stadium noch unspezifisch sein kann, kann die Bestimmung von Gastrin als zusätzlicher Laborparameter auch beim klinisch asymptomatischen Patienten mit duodenalem NET sinnvoll sein * Delle Fave, G, Kwekkeboom, DJ, Van Cutsem, E, Rindi, G, Kos-Kudla, B, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 74-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262004/, * Sato, Y, Hashimoto, S, Mizuno, K, Takeuchi, M, Terai, S, Management of gastric and duodenal neuroendocrine tumors.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (30)(30): p. 6817-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27570419/, * Burke, AP, Sobin, LH, Federspiel, BH, Shekitka, KM, Helwig, EB, Carcinoid tumors of the duodenum. A clinicopathologic study of 99 cases.. Arch Pathol Lab Med, 1990. 114 (7)(7): p. 700-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1694655/. Multiple duodenale NET sind selten (ca. 9 %) und sollten ebenso wie das Vorliegen eines ZES an eine MEN1 denken lassen, mit der etwa 6 % aller duodenalen NET und 20 – 30 % aller duodenalen Gastrinome assoziiert sind. Bei periampullären NEN, die oft eine positive Immunhistologie für Somatostatin aufweisen (ohne klinisches Krankheitsbild) und häufiger mit einer Neurofibromatose von Recklinghausen assoziiert sind, sollte bei Erstdiagnose eines duodenalen NEN im Bereich der Ampulle an die Neurofibromatose von Recklinghausen gedacht und nach entsprechenden klinischen Manifestationen gesucht werden * Burke, AP, Sobin, LH, Federspiel, BH, Shekitka, KM, Helwig, EB, Carcinoid tumors of the duodenum. A clinicopathologic study of 99 cases.. Arch Pathol Lab Med, 1990. 114 (7)(7): p. 700-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1694655/, * Hoffmann, KM, Furukawa, M, Jensen, RT, Duodenal neuroendocrine tumors: Classification, functional syndromes, diagnosis and medical treatment.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005. 19 (5)(5): p. 675-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16253893/, * Mao, C, Shah, A, Hanson, DJ, Howard, JM, Von Recklinghausen's disease associated with duodenal somatostatinoma: contrast of duodenal versus pancreatic somatostatinomas.. J Surg Oncol, 1995. 59 (1)(1): p. 67-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7745981/, * Delle Fave, G, O'Toole, D, Sundin, A, Taal, B, Ferolla, P, Ramage, JK, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 119-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26784901/, * Lodish, MB, Stratakis, CA, Endocrine tumours in neurofibromatosis type 1, tuberous sclerosis and related syndromes.. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2010. 24 (3)(3): p. 439-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20833335/, * Burke, AP, Sobin, LH, Shekitka, KM, Federspiel, BH, Helwig, EB, Somatostatin-producing duodenal carcinoids in patients with von Recklinghausen's neurofibromatosis. A predilection for black patients.. Cancer, 1990. 65 (7)(7): p. 1591-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1968779/, * Witzigmann, H, Loracher, C, Geissler, F, Wagner, T, Tannapfel, A, Uhlmann, D, et.al. Neuroendocrine tumours of the duodenum. Clinical aspects, pathomorphology and therapy.. Langenbecks Arch Surg, 2002. 386 (7)(7): p. 525-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11819111/.
Pankreatische NET
Pankreatische NET
Konsensbasierte Empfehlung 3.46
Bei klinischem Verdacht auf ein VIPom sollte zur Diagnosesicherung VIP im Serum bestimmt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.47
Bei klinischem Verdacht auf ein Glukagonom sollte zur Diagnosesicherung eine Bestimmung von Glukagon durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.48
Bei pankreatischen NET sollte im Hinblick auf eine mögliche Assoziation mit einer MEN1 einmalig eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden.
Spezielle Labordiagnostik – Pankreatische NET
Hintergrund
Neben Chromogranin A kann die Bestimmung des pankreatischen Polypeptids (PP) als Tumormarker bei nicht funktionellen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren für die Differentialdiagnose und für den Nachweis eines Progresses oder eines Tumorrezidivs zu einem früheren Zeitpunkt hilfreich sein. Das pankreatische Polypeptid (PP) besitzt im Vergleich zu Chromogranin A eine deutlich geringere Sensitivität von etwa 40 – 60 % und eine Spezifität von etwa 65 % für den Nachweis von pankreatischen NET, kann aber in Kombination mit CgA insbesondere bei den hormoninaktiven pankreatischen NET eine Sensitivität von bis zu 80 –90 % aufweisen * Walter, T, Chardon, L, Chopin-laly, X, Raverot, V, Caffin, AG, Chayvialle, JA, et.al. Is the combination of chromogranin A and pancreatic polypeptide serum determinations of interest in the diagnosis and follow-up of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumours?. Eur J Cancer, 2012. 48 (12)(12): p. 1766-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22133573/, * Panzuto, F, Severi, C, Cannizzaro, R, Falconi, M, Angeletti, S, Pasquali, A, et.al. Utility of combined use of plasma levels of chromogranin A and pancreatic polypeptide in the diagnosis of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors.. J Endocrinol Invest, 2004. 27 (1)(1): p. 6-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15053236/, * Falconi, M, Bartsch, DK, Eriksson, B, Klöppel, G, Lopes, JM, O'Connor, JM, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 120-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261872/.
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer tumorspezifischen hormonellen Klinik sollten die entsprechenden hormonellen Marker bestimmt werden (z. B. VIP bei V.a. VIPom und Glukagon bei V.a. ein Glukagonom). Da bis zu 15 – 30 % aller pankreatischer NET im Rahmen einer MEN1 auftreten, sollte zumindest einmalig bei allen pankreatischen NET als biochemisches Screening zusätzlich eine Bestimmung von Serumcalcium, PTH und Prolaktin durchgeführt werden * Falconi, M, Bartsch, DK, Eriksson, B, Klöppel, G, Lopes, JM, O'Connor, JM, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 120-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261872/, * O'Toole, D, Salazar, R, Falconi, M, Kaltsas, G, Couvelard, A, de Herder, WW, et.al. Rare functioning pancreatic endocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 189-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312379/.
MEN1
MEN1
Konsensbasierte Empfehlung 3.49
Eine MEN1 Gendiagnostik sollte erwogen werden bei familiärer Häufung von NET, bei multiplen pankreatischen NET, bei Gastrinomen, bei Insulinomen insbesondere, wenn das Lebensalter unter 30 Jahren liegt oder bei Vorliegen von mindestens zwei MEN1 typischen Tumoren.
Spezielle Labordiagnostik – MEN1
Hintergrund
Die Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) ist charakterisiert durch das Auftreten von Tumoren in 2 oder mehr endokrinen Drüsen bei einem Patienten. Charakteristisch ist das Auftreten von Nebenschilddrüsenadenomen, NEN des Pankreas (sowie des Magens, Duodenums, der Lunge und des Thymus) und von Hypophysenadenomen (häufig Prolaktinome und Wachstumshormon-sezernierende Adenome). Die MEN1 tritt auf im Rahmen von Mutationen des Menin-Gens und wird autosomal dominant vererbt. Etwa 10 % der Mutationen entstehen de novo. In etwa 80 % der Fälle lässt sich durch eine molekulargenetische Diagnostik eine spezifische Mutation nachweisen, wobei keine relevanten Mutations-Hotspots vorliegen und auch keine Genotyp-Phänotyp Korrelation besteht. Die klinische Ausprägung kann bei unterschiedlichen Familienmitgliedern trotz identischer Mutation eine starke Variabilität zeigen. Nebenschilddrüsenadenome treten bei bis zu 95 % aller MEN1 Patienten auf, ein Hypophysenadenom bei etwa 30 – 40 %. 40 – 70 % aller MEN1 Patienten entwickeln im Laufe ihres Lebens einen neuroendokrinen Tumor des Pankreas, neuroendokrine Tumore der Lunge finden sich bei etwa 8 % der Patienten, NEN des Magens bei 5 – 7 % und neuroendokrine Neoplasien des Thymus bei 1 % * Jensen, RT, Berna, MJ, Bingham, DB, Norton, JA, Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies.. Cancer, 2008. 113 (7 Suppl)(7 Suppl): p. 1807-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798544/, * Sakurai, A, Yamazaki, M, Suzuki, S, Fukushima, T, Imai, T, Kikumori, T, et.al. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan.. Endocr J, 2012. 59 (10)(10): p. 859-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22785103/, * Gibril, F, Schumann, M, Pace, A, Jensen, RT, Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature.. Medicine (Baltimore), 2004. 83 (1)(1): p. 43-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14747767/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.50
Bei duodenalen oder pankreatischen NEN im Rahmen einer MEN1 kann zusätzlich zu Chromogranin A auch PP bestimmt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.51
Zum Nachweis anderer MEN1 assoziierter Tumormanifestationen sollen zudem Serumcalcium, PTH und Prolaktin bestimmt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.52
Bei duodenalen oder pankreatischen NET im Rahmen einer MEN1 soll unabhängig von der Klinik auch eine Gastrinbestimmung erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.53
Weitere Diagnostik wie Insulin, C-Peptid und Hungerversuch, IGF-1, Dexamethason- Hemmtest, VIP oder Glukagon sollten bei klinischem Verdacht bestimmt werden.
Spezielle Labordiagnostik
Hintergrund
s. Hintergrund zu Empfehlung 3.84 Nachsorge
3.3. Bildgebende Diagnostik
3.3.1. Nuklearmedizinische Verfahren
Konsensbasierte Empfehlung 3.54
Eine initiale SSR-Bildgebung soll bevorzugt mittels PET/CT bei jedem NET G1 oder NET G2 erfolgen. Ausnahmen hiervon sind: Magen-NET Typ I und Rektum-NET G1 (jeweils < 1 cm und ohne Risikofaktoren), und der Zufallsbefund eines Appendix-NET (< 1 cm) ohne Risikofaktoren.
Konsensbasierte Empfehlung 3.55
Soweit möglich und verfügbar soll die funktionelle SSR Bildgebung mittels einem SSTR-PET/CT erfolgen.
Nuklearmedizinische Verfahren
Hintergrund
Für die nuklearmedizinische Bildgebung von SSR-positiven NET stehen verschiedene Radiopharmaka mit hohen Affinitäten vor allem für den SSR-Subtyp 2 zur Verfügung. Prinzipiell ist von einer Gleichwertigkeit der drei am häufigsten genutzten Somatostatinanaloga DOTATATE, DOTATOC und DOTANOC in der Bildgebung von NET auszugehen * Poeppel, TD, Binse, I, Petersenn, S, Lahner, H, Schott, M, Antoch, G, et.al. 68Ga-DOTATOC versus 68Ga-DOTATATE PET/CT in functional imaging of neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2011. 52 (12)(12): p. 1864-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072704/, * Kabasakal, L, Demirci, E, Ocak, M, Decristoforo, C, Araman, A, Ozsoy, Y, et.al. Comparison of ⁶⁸Ga-DOTATATE and ⁶⁸Ga-DOTANOC PET/CT imaging in the same patient group with neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012. 39 (8)(8): p. 1271-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22526963/. In einer prospektiven Vergleichsstudie zeigte sich für gastrointestinale NET eine klare signifikante Überlegenheit für die [68Ga]-DOTA-Peptid-PET/CT im Vergleich zu Octreoscan® und CT/MRT, mit einer Sensitivität von jeweils 95,1 %, 30,9 %, und 45,3 % * Sadowski, SM, Neychev, V, Millo, C, Shih, J, Nilubol, N, Herscovitch, P, et.al. Prospective Study of 68Ga-DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites.. J Clin Oncol, 2016. 34 (6)(6): p. 588-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26712231/. Insbesondere in der Diagnose von Knochenmetastasen zeigte sich eine signifikant höhere Sensitivität der SSR-PET/CT von 94,1 % im Vergleich zu 12,4 % von CT/MRT. Folglich sollte zum Nachweis von Knochenmetastasen eine SSR-PET/CT erfolgen. Diese diagnostische Überlegenheit führte bei 32,8 % der Patienten zu einer Änderung in Bezug auf das therapeutische Vorgehen durch zusätzliche Befunde in der [68Ga]-DOTA-Peptid-PET/CT. Eine Unterscheidung in Bezug auf die Lokalisation des Primärtumors erfolgte nicht. Für unterschiedliche Primärtumorlokalisationen gibt es nur retrospektive Studien. So konnte für pankreatische NET eine signifikant höhere Sensitivität der SSR-PET/CT von 100 % im Vergleich zu 65,2 % der MRT gezeigt werden * Schmid-Tannwald, C, Schmid-Tannwald, CM, Morelli, JN, Neumann, R, Haug, AR, Jansen, N, et.al. Comparison of abdominal MRI with diffusion-weighted imaging to 68Ga-DOTATATE PET/CT in detection of neuroendocrine tumors of the pancreas.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (6)(6): p. 897-907., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23460395/.
Nur falls eine SSR-PET/CT nicht verfügbar ist, soll zusätzlich zu CT/MRT alternativ ein Octreoscan® durchgeführt werden. Dieser Octreoscan® sollte bevorzugt als SPECT/CT durchgeführt werden, da die SPECT/CT im Vergleich zur planaren Szintigraphie eine signifikant höhere diagnostische Genauigkeit aufweist * Sainz-Esteban, A, Olmos, R, González-Sagrado, M, González, ML, Ruiz, MÁ, García-Talavera, P, et.al. Contribution of ¹¹¹In-pentetreotide SPECT/CT imaging to conventional somatostatin receptor scintigraphy in the detection of neuroendocrine tumours.. Nucl Med Commun, 2015. 36 (3)(3): p. 251-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25369750/.
Da Insulinome teils keine Expression von SSR aufweisen, ist die Wertigkeit der SSR-PET/CT nicht klar, auch wenn einzelne Studien, wenngleich mit niedrigen Fallzahlen, von Sensitivitäten von bis zu 87-90 % berichten * Nockel, P, Babic, B, Millo, C, Herscovitch, P, Patel, D, Nilubol, N, et.al. Localization of Insulinoma Using 68Ga-DOTATATE PET/CT Scan.. J Clin Endocrinol Metab, 2017. 102 (1)(1): p. 195-199., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27805844/, * Prasad, V, Sainz-Esteban, A, Arsenic, R, Plöckinger, U, Denecke, T, Pape, UF, et.al. Role of (68)Ga somatostatin receptor PET/CT in the detection of endogenous hyperinsulinaemic focus: an explorative study.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43 (9)(9): p. 1593-600., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26923247/. Eine neue Entwicklung stellt die PET/CT mit [68Ga]-NOTA-Exendin-4, das an den GLP-1 Rezeptor bindet, dar. In einer prospektiven Pilotstudie erreichte sie eine patientenbezogene Sensitivität von 97,7 % * Luo, Y, Pan, Q, Yao, S, Yu, M, Wu, W, Xue, H, et.al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-Exendin-4 for Detecting Localized Insulinoma: A Prospective Cohort Study.. J Nucl Med, 2016. 57 (5)(5): p. 715-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26795291/. Jedoch ist [68Ga]-NOTA-Exendin-4 bislang nur in ausgewählten Zentren verfügbar.
Konsensbasierte Empfehlung 3.56
Eine funktionelle SSR-Bildgebung idealerweise als SSR-PET/CT kann bei morphologisch gut differenzierten NET G3 (nach WHO Klassifikation 2017 für NEN des Pankreas) zumindest einmalig durchgeführt werden, da diese Untergruppe trotz des höheren Proliferationsgrades häufig noch eine Expression des SSR aufweist und sich hieraus evtl. therapeutische Konsequenzen ergeben können.
Nuklearmedizinische Verfahren
Hintergrund
Studien haben gezeigt, dass G3 NET eine bessere Prognose als G3 NEC aufweisen; allerdings gibt es keinen klaren Konsens über die Behandlung von G3 NET. Wenn G3 NET Somatostatin-Rezeptoren exprimieren, stellt die Durchführung einer PRRT eine prinzipielle Möglichkeit dar. Daher sollten alle G3 NET mindestens einmal mit SSR-PET/CT dargestellt werden.
Eine SSR-PET/CT-Bildgebung kann auch bei NEC G3, die bezogen auf den Proliferationsindex klinisch ein nur sehr langsames/diskrepantes Tumorwachstum zeigen oder nicht auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprechen, sinnvoll sein, da sich in seltenen Fällen hieraus prognostische und therapeutische Konsequenzen ergeben können und diese Tumoren dadurch auch nach klonaler Heterogenität beurteilt werden können * Partelli, S, Rinzivillo, M, Maurizi, A, Panzuto, F, Salgarello, M, Polenta, V, et.al. The role of combined Ga-DOTANOC and (18)FDG PET/CT in the management of patients with pancreatic neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2014. 100 (4)(4): p. 293-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25301162/, * Olsen, IH, Langer, SW, Federspiel, BH, Oxbøl, J, Loft, A, Berthelsen, AK, et.al. (68)Ga-DOTATOC PET and gene expression profile in patients with neuroendocrine carcinomas: strong correlation between PET tracer uptake and gene expression of somatostatin receptor subtype 2.. Am J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 6 (1)(1): p. 59-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27069766/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.57
Bei NEC G3 kann ein FDG PET/CT zum initialen Staging, Restaging und zur Rezidivdiagnostik indiziert sein.
Nuklearmedizinische Verfahren
Hintergrund
Generell ist die konventionelle Bildgebung für das Staging und Restaging des G3 NEC ausreichend, bei Patienten mit einem groß- und kleinzelligen NEC der Lunge sowie des Urogenitaltraktes kann das FDG PET präoperativ jedoch ergänzend eingesetzt werden * Kayani, I, Conry, BG, Groves, AM, Win, T, Dickson, J, Caplin, M, et.al. A comparison of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT in pulmonary neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2009. 50 (12)(12): p. 1927-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19910422/, * Kouba, E, Cheng, L, Neuroendocrine Tumors of the Urinary Bladder According to the 2016 World Health Organization Classification: Molecular and Clinical Characteristics.. Endocr Pathol, 2016. 27 (3)(3): p. 188-99., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27334654/. Ein FDG-PET/CT kann auch bei NET G1/2 sinnvoll sein, da die FDG-PET prognostische Aussagekraft bei G1/2 NET aufweist und insbesondere zur Biopsieplanung bei unklaren Verläufen eingesetzt werden kann.
Konsensbasierte Empfehlung 3.58
Die MIBG-Szintigraphie sollte nicht als Standardverfahren bei G1-G2 NET angewandt werden.
Nuklearmedizinische Verfahren
Hintergrund
Die MIBG-Szintigraphie sollte aufgrund ihrer niedrigen Sensitivität von 49 – 52 % insbesondere im Vergleich zur SSR-PET/CT nicht als Standarddiagnostik angewandt werden * Binderup, T, Knigge, U, Loft, A, Mortensen, J, Pfeifer, A, Federspiel, B, et.al. Functional imaging of neuroendocrine tumors: a head-to-head comparison of somatostatin receptor scintigraphy, 123I-MIBG scintigraphy, and 18F-FDG PET.. J Nucl Med, 2010. 51 (5)(5): p. 704-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395333/, * Ezziddin, S, Logvinski, T, Yong-Hing, C, Ahmadzadehfar, H, Fischer, HP, Palmedo, H, et.al. Factors predicting tracer uptake in somatostatin receptor and MIBG scintigraphy of metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2006. 47 (2)(2): p. 223-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16455627/.
3.3.2. CT/MRT
Konsensbasierte Empfehlung 3.59
Für die Primärdiagnostik von abdominellen NET oder Metastasen soll eine Schnittbildgebung mittels hochauflösender Multidetektor-CT (in resultierender Schichtdicke von ≤ 2 mm) mit Kontrastmittel (3 Phasen, inkl. früharterieller Phase) oder eine KM-unterstützte MRT durchgeführt werden, gegebenenfalls in Kombination mit einer funktionellen SR-PET, wenn das Hybridgerät den oben genannten vollen diagnostischen Spezifikationen entspricht.
CT/ MRT
Hintergrund
Neben dem transabdominellen Ultraschall und dem Ultraschall mit Kontrastmittel ist beim Staging von NEN die CT mit einer mittleren Sensitivität und Spezifität von 82 % und 96 % für pankreatische NEN (119 Patienten) sowie eine mittlere Detektionsrate von 79 % für Lebermetastasen (79 Patienten) und die MRT mit einer Sensitivität und Spezifität von bis zu 100 % für pankreatische NEN und von 70-80 % und 98 % für Lebermetastasen (2 Studien, 200 Patienten) in wenigen neueren Studien als Schnittbildgebung zur Primärdiagnostik bei bekannter abdomineller NEN und deren Metastasen im Rahmen eines Stagings geeignet * Sundin, A, Arnold, R, Baudin, E, Cwikla, JB, Eriksson, B, Fanti, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine & Hybrid Imaging.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 212-244., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355596/, * Sahani, DV, Bonaffini, PA, Fernández-Del Castillo, C, Blake, MA, Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: role of imaging in diagnosis and management.. Radiology, 2013. 266 (1)(1): p. 38-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23264526/. Essenziell ist hierbei die intravenöse Kontrastmittelgabe insbesondere bei der CT wobei eine mehrphasige (in der Regel arteriell, portalvenös und Equilibrium; auf eine native CT kann verzichtet werden) Darstellung des Oberbauches für die verbesserte Detektion und Charakterisierung von Leber- und Pankreasläsionen wichtig ist * Sundin, A, Arnold, R, Baudin, E, Cwikla, JB, Eriksson, B, Fanti, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine & Hybrid Imaging.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 212-244., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355596/. Eine früharterielle Phase kann bei der Metastasendetektion und bei der Primärtumordetektion in Darm oder Pankreas entscheidend sein * Ruf, J, Schiefer, J, Furth, C, Kosiek, O, Kropf, S, Heuck, F, et.al. 68Ga-DOTATOC PET/CT of neuroendocrine tumors: spotlight on the CT phases of a triple-phase protocol.. J Nucl Med, 2011. 52 (5)(5): p. 697-704., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21498531/. Es sollte kein positives (röntgendichtes) orales Kontrastmittel bei der CT verwendet werden, damit kleine kontrastmittelaufnehmende Tumoren in der Darm- und Magenwand nicht maskiert werden * Sundin, A, Arnold, R, Baudin, E, Cwikla, JB, Eriksson, B, Fanti, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine & Hybrid Imaging.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 212-244., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355596/. Eine Sonderform der CT- oder MRT-Untersuchung ist die CT-/MR-Enterographie bzw. das CT-/MR-Enteroklysma. Dabei wird der Darm mit einer Wasser-Mannitol-Mischung distendiert, um die Darmwände besser beurteilen zu können. Dies kann in seltenen Fällen indiziert sein, wenn der Nachweis/Ausschluss eines intestinalen Primarius von klinischer Relevanz ist und mit der konventionellen CT oder MRT bzw. mit der SR-Bildgebung die klinische Fragestellung nicht ausreichend gut beantwortet werden kann.
Im Gegensatz zum Ultraschall gelingt mit der CT und MRT die allumfassende Darstellung des untersuchten Körperabschnittes. Der initiale Status der Tumorausbreitung für die Verlaufsbeobachtung soll untersucherunabhängig und in lückenloser Bilddokumentation festgehalten werden. Für die eventuelle Operationsplanung muss die vollständige Topographie der Tumormanifestationen mit relevanten anatomischen Strukturen bereitgestellt werden. Aus diesen Gründen ersetzt auch der kontrastmittelgestützte Ultraschall die CT oder MRT nicht.
Der Einsatz funktioneller bildgebender Verfahren der Nuklearmedizin ist zur CT und MRT komplementär * Ruf, J, Schiefer, J, Furth, C, Kosiek, O, Kropf, S, Heuck, F, et.al. 68Ga-DOTATOC PET/CT of neuroendocrine tumors: spotlight on the CT phases of a triple-phase protocol.. J Nucl Med, 2011. 52 (5)(5): p. 697-704., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21498531/, * Flechsig, P, Zechmann, CM, Schreiweis, J, Kratochwil, C, Rath, D, Schwartz, LH, et.al. Qualitative and quantitative image analysis of CT and MR imaging in patients with neuroendocrine liver metastases in comparison to (68)Ga-DOTATOC PET.. Eur J Radiol, 2015. 84 (8)(8): p. 1593-1600., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25999064/, * Schreiter, NF, Nogami, M, Steffen, I, Pape, UF, Hamm, B, Brenner, W, et.al. Evaluation of the potential of PET-MRI fusion for detection of liver metastases in patients with neuroendocrine tumours.. Eur Radiol, 2012. 22 (2)(2): p. 458-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21904802/, wobei die morphologische Bildgebung mittels CT und MRT zur Bestimmung von Größe und Topographie der Tumormanifestationen aber unabdingbar ist. Eine CT- oder MRT-Untersuchung kann dabei mit der funktionellen nuklearmedizinischen Diagnostik in sogenannten Hybridgeräten (PET-CT, SPECT-CT, MR-PET) kombiniert werden. Um die CT- oder MRT-Untersuchung vollwertig in die nuklearmedizinische Untersuchung zu integrieren, muss ein solches Hybridgerät den vollen diagnostischen Einsatz der CT- oder MRT-Technik gewährleisten können.
Konsensbasierte Empfehlung 3.60
Für den Nachweis pulmonaler Metastasen oder eines pulmonalen Primarius sollte eine CT durchgeführt werden, welche ggf. in eine PET/CT-Untersuchung integriert sein kann, wenn die damit verbundenen qualitativen Abstriche der CT klinisch akzeptabel erscheinen.
CT/ MRT
Hintergrund
Die Detektion von Lungenrundherden und damit Lungenmetastasen gelingt am sensitivsten mit der dünnschichtigen CT. Für die intrapulmonale Diagnostik und ein orientierendes mediastinales Tumorstaging hinsichtlich eines Lymphknotenbefalls ist eine native CT in resultierender Schichtdicke von ≤ 1 mm in Niedrigdosistechnik ausreichend, wohingegen eine kontrastmittelgestützte CT mit normaler Strahlendosis in venöser Phase notwendig ist, um mediastinale und Thoraxwandweichteile exakt zu differenzieren. Es muss also vor der Untersuchung klar sein, welche diagnostische Genauigkeit die CT in diesen Regionen erzielen soll. Die CT zum Thoraxstaging kann in eine PET/CT-Untersuchung integriert werden, muss aber in Atemanhaltetechnik und maximaler Inspiration durchgeführt werden, um die maximale diagnostische Genauigkeit in der Lunge zu erreichen. Wird die Thoraxkomponente der Schwächungskorrektur-CT oder die diagnostische KM-CT für die Bildfusion aus dem regulären PET-CT-Protokoll für das Staging verwendet, dann sind Abstriche bei der Sensitivität für intrapulmonale Läsionen zu erwarten * Juergens, KU, Weckesser, M, Stegger, L, Franzius, C, Beetz, M, Schober, O, et.al. Tumor staging using whole-body high-resolution 16-channel PET-CT: does additional low-dose chest CT in inspiration improve the detection of solitary pulmonary nodules?. Eur Radiol, 2006. 16 (5)(5): p. 1131-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16450084/. Bei der Detektorkollimation ist darauf zu achten, dass die Thorax-CT in einem einzigen Atemanhaltemanöver für den Patienten durchführbar ist, dies gilt auch für PET-CT-Geräte.
Konsensbasierte Empfehlung 3.61
Bei entsprechender Verfügbarkeit und gesicherter (und zum CT vergleichbarer) Qualität sollte in Fällen mit absehbaren, langfristigen, regelmäßigen abdominellen Verlaufskontrollen aus Strahlenschutzgründen einer MRT gegenüber der CT der Vorzug gegeben werden.
CT/ MRT
Hintergrund
Bei Beachtung der Kontraindikationen, Verwendung sicherer MRT-Kontrastmittel und normaler Nierenfunktion ist zum jetzigen Zeitpunkt keine nachteilige Wirkung der MRT-Untersuchung bekannt * Runge, VM, Critical Questions Regarding Gadolinium Deposition in the Brain and Body After Injections of the Gadolinium-Based Contrast Agents, Safety, and Clinical Recommendations in Consideration of the EMA's Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee Recommendation for Suspension of the Marketing Authorizations for 4 Linear Agents.. Invest Radiol, 2017. 52 (6)(6): p. 317-323., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28368880/. Insbesondere bei Patienten mit guter Prognose und jungem Lebensalter sollte die MRT gewählt werden, welche zudem bei Staging und Verlaufskontrolle bei guten Untersuchungsbedingungen vor allem in der Leber (insb. bei Verwendung von diffusionsgewichteten Sequenzen und leberspezifischem Kontrastmittel) eine höhere diagnostische Genauigkeit hat * Zech, CJ, Korpraphong, P, Huppertz, A, Denecke, T, Kim, MJ, Tanomkiat, W, et.al. Randomized multicentre trial of gadoxetic acid-enhanced MRI versus conventional MRI or CT in the staging of colorectal cancer liver metastases.. Br J Surg, 2014. 101 (6)(6): p. 613-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24652690/, * Löwenthal, D, Zeile, M, Lim, WY, Wybranski, C, Fischbach, F, Wieners, G, et.al. Detection and characterisation of focal liver lesions in colorectal carcinoma patients: comparison of diffusion-weighted and Gd-EOB-DTPA enhanced MR imaging.. Eur Radiol, 2011. 21 (4)(4): p. 832-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20886339/, * Farchione, A, Rufini, V, Brizi, MG, Iacovazzo, D, Larghi, A, Massara, RM, et.al. Evaluation of the Added Value of Diffusion-Weighted Imaging to Conventional Magnetic Resonance Imaging in Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Comparison With 68Ga-DOTANOC Positron Emission Tomography/Computed Tomography.. Pancreas, 2016. 45 (3)(3): p. 345-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26418904/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.62
Für den Nachweis von Lebermetastasen kann bei entsprechender Fragestellung die Durchführung einer MRT gegenüber einer CT vorteilhaft sein.
CT/ MRT
Hintergrund
Die akkurate Detektion von Lebermetastasen im Rahmen des Primärstagings spielt eine große Rolle für die nachfolgende Verlaufskontrolle und ist für einen kurativen chirurgischen Ansatz bei NEN zur Evaluation und Planung essenziell. Die Literatur zum kolorektalen Karzinom (breiteste Datenlage) zeigt klar eine Überlegenheit der MRT gegenüber der CT beim Metastasennachweis * Zech, CJ, Korpraphong, P, Huppertz, A, Denecke, T, Kim, MJ, Tanomkiat, W, et.al. Randomized multicentre trial of gadoxetic acid-enhanced MRI versus conventional MRI or CT in the staging of colorectal cancer liver metastases.. Br J Surg, 2014. 101 (6)(6): p. 613-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24652690/, * Niekel, MC, Bipat, S, Stoker, J, Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment.. Radiology, 2010. 257 (3)(3): p. 674-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20829538/, weshalb sie zur Operationsplanung als Standard gefordert werden sollte. Eine weitere Verbesserung der Detektionsrate und der Spezifität der MRT ist durch den Einsatz der diffusionsgewichteten Sequenzen und den Einsatz von leberspezifischem Kontrastmittel möglich, wobei hier auch ein Vorteil gegenüber der SR-PET/CT, die dennoch wichtige ergänzende Befunde liefert, gezeigt wurde * Schreiter, NF, Nogami, M, Steffen, I, Pape, UF, Hamm, B, Brenner, W, et.al. Evaluation of the potential of PET-MRI fusion for detection of liver metastases in patients with neuroendocrine tumours.. Eur Radiol, 2012. 22 (2)(2): p. 458-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21904802/, * Zech, CJ, Korpraphong, P, Huppertz, A, Denecke, T, Kim, MJ, Tanomkiat, W, et.al. Randomized multicentre trial of gadoxetic acid-enhanced MRI versus conventional MRI or CT in the staging of colorectal cancer liver metastases.. Br J Surg, 2014. 101 (6)(6): p. 613-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24652690/, * Löwenthal, D, Zeile, M, Lim, WY, Wybranski, C, Fischbach, F, Wieners, G, et.al. Detection and characterisation of focal liver lesions in colorectal carcinoma patients: comparison of diffusion-weighted and Gd-EOB-DTPA enhanced MR imaging.. Eur Radiol, 2011. 21 (4)(4): p. 832-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20886339/, * Farchione, A, Rufini, V, Brizi, MG, Iacovazzo, D, Larghi, A, Massara, RM, et.al. Evaluation of the Added Value of Diffusion-Weighted Imaging to Conventional Magnetic Resonance Imaging in Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Comparison With 68Ga-DOTANOC Positron Emission Tomography/Computed Tomography.. Pancreas, 2016. 45 (3)(3): p. 345-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26418904/, * Luersen, GF, Wei, W, Tamm, EP, Bhosale, PR, Szklaruk, J, Evaluation of Magnetic Resonance (MR) Biomarkers for Assessment of Response With Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: Comparison of the Measurements of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases (NETLM) With Various MR Sequences and at Multiple Phases of Contrast Administration.. J Comput Assist Tomogr, 2016. 40 (5)(5): p. 717-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636124/, * Dromain, C, de Baere, T, Lumbroso, J, Caillet, H, Laplanche, A, Boige, V, et.al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging.. J Clin Oncol, 2005. 23 (1)(1): p. 70-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15625361/, * d'Assignies, G, Fina, P, Bruno, O, Vullierme, MP, Tubach, F, Paradis, V, et.al. High sensitivity of diffusion-weighted MR imaging for the detection of liver metastases from neuroendocrine tumors: comparison with T2-weighted and dynamic gadolinium-enhanced MR imaging.. Radiology, 2013. 268 (2)(2): p. 390-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23533288/.
3.3.3. Sonographie
Konsensbasierte Empfehlung 3.63
Eine transabdominelle Ultraschalluntersuchung kann eine sinnvolle Ergänzung oder Alternative zu einer abdominellen Schnittbildgebung mittels CT oder MRT bei der bildgebenden Verlaufskontrolle sein.
Sonographie
Hintergrund
Aufgrund der nahezu ubiquitären Verfügbarkeit und risikolosen und kostengünstigen Prozedur sowie der ausreichenden Sensitivität bei der Metastasendetektion in der Leber ist der Ultraschall geeignet, Markerläsionen im Verlauf zu dokumentieren. Dies kann eine Alternative zu CT und MRT darstellen, um z.B. rasch orientierende Information über den Tumorstatus zu bekommen und das weitere diagnostische Vorgehen zu planen. Eine Steigerung der Genauigkeit kann durch intravenöses Ultraschallkontrastmittel erreicht werden.
3.3.3.1. Endosonographie
Endosonographie
Die Rolle der Endosonograhie bei gastralen, duodenalen und rektalen NEN wird im Kapitel 4 Endoskopische Therapie näher ausgeführt. Zudem spielt die Endosongraphie bei unbekanntem Primärtumor (s. Empfehlung 3.65) und zur Verlaufskontrolle kleiner pankreatischer Befunde im Rahmen der MEN1-Erkrankung eine wichtige Rolle.
3.3.3.2. Echokardiographie
Konsensbasierte Empfehlung 3.64
Eine transthorakale Echokardiographie (TTE) sollte bei allen Patienten mit einem Karzinoid-Syndrom zumindest im Rahmen der Primärdiagnostik einmalig zum Ausschluss eines Hedinger-Syndromes durchgeführt werden.
Echokardiographie
Hintergrund
Bei Vorliegen eines Karzinoid-Syndromes ist die Durchführung einer Herzultraschalluntersuchung zum Nachweis bzw. Ausschluss einer Karzinoid-Herzerkrankung (Hedinger-Syndrom) indiziert.
Eine initiale Herzultraschalluntersuchung kann auch sinnvoll sein bei Patienten ohne klinisches Karzinoidsyndrom, aber mit Erhöhung der 5-HIES-Spiegel und klinischen Verdachstsmomenten (Herzinsuffizienz, erhöhtes BNP, auskultatorischer Vitiumverdacht). Als Nebenbefund in einer Staging-CT kann ein im Vergleich zum linken Ventrikel vergrößerter rechter Ventrikel (Diameter auf Klappenebene) ein Indikator für eine zweitgradige Trikuspidalinsuffizuienz (TI) sein (in einer Studie mit 44 Patienten war die Sensitivität und Spezifität zur Erkennung einer TI-II gegenüber T-0/I 89 % und 72 %), was mit einem TTE weiter abgeklärt werden sollte * Baur, AD, Kunz, F, Schwenke, C, Pschowski, R, Röpke, TK, Pavel, M, et.al. Maximizing Information From Routine Staging Computed Tomography in Functional Neuroendocrine Neoplasms: Are There Findings Indicating the Presence of Carcinoid Heart Disease?. J Comput Assist Tomogr, 2016. 40 (2)(2): p. 277-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26760186/. Ein klinischer Risikofaktor scheint auch die in CT oder MRT dargestellte fibrotische Raffung um mesenteriale Lymphknotenmetastasen ilealer NETs zu sein * Rodríguez Laval, V, Pavel, M, Steffen, IG, Baur, AD, Dilz, LM, Fischer, C, et.al. Mesenteric Fibrosis in Midgut Neuroendocrine Tumors: Functionality and Radiological Features.. Neuroendocrinology, 2018. 106 (2)(2): p. 139-147., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28384635/.
3.4. Diagnostik bei CUP
Konsensbasierte Empfehlung 3.65
Als diagnostische Mittel können beim CUP-Syndrom folgende Untersuchungen zum Einsatz kommen: CT-Abdomen, MRT-Sellink, Hydro-CT, Ileocoloskopie, ÖGD, obere Endosonographie, SSR-PET-CT.
Diagnostik bei CUP
Hintergrund
Die bildgebende Basis-Diagnostik beinhaltet in der Regel eine hochauflösende Multidetektor-CT (in resultierender Schichtdicke von ≤2 mm) von Thorax und Abdomen (inklusive Becken). Essenziell ist hierbei die intravenöse, wobei eine mehrphasige (in der Regel arteriell und portalvenös) Darstellung des Oberbauches für die verbesserte Detektion und Charakterisierung eines möglichen Primärtumors wichtig ist * Sundin, A, Arnold, R, Baudin, E, Cwikla, JB, Eriksson, B, Fanti, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine & Hybrid Imaging.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 212-244., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355596/. Eine früharterielle Phase kann insbesondere bei der Primärtumordetektion in Darm oder Pankreas entscheidend sein * Ruf, J, Schiefer, J, Furth, C, Kosiek, O, Kropf, S, Heuck, F, et.al. 68Ga-DOTATOC PET/CT of neuroendocrine tumors: spotlight on the CT phases of a triple-phase protocol.. J Nucl Med, 2011. 52 (5)(5): p. 697-704., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21498531/. Es sollte kein positives (röntgendichtes) orales Kontrastmittel bei der CT verwendet werden, damit kleine kontrastmittelaufnehmende Tumoren in der Darm- und Magenwand nicht maskiert werden * Sundin, A, Arnold, R, Baudin, E, Cwikla, JB, Eriksson, B, Fanti, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine & Hybrid Imaging.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 212-244., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355596/.
Darüber hinaus sollte routinemäßig eine einmalige endoskopische Diagnostik mittels ÖGD und Ileocoloskopie erfolgen. Weitere bildgebende Verfahren (z.B. Endosonographie des Pankreas, MRT-Sellink, Hydro-CT etc.) erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose. Die routinemäßige Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist in der Regel nicht sinnvoll. Auch eine im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt meist nicht zur Primärtumoridentifikation bei.
Mit einer PET-CT Untersuchung (SSR-PET/CT bei NET, FDG-PET/CT bei NEC) zu Anfang der Diagnostik gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/ oder MRT können häufig eingespart werden, die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Die Identifikation des Primärtumors ist vor allem bei gut differenzierten SSR-exprimierenden NET häufiger möglich als mit der konventionellen CT oder MRT[175, 176]; die Datenlage insbesondere zur FDG-PET-Diagnostik bei NEC ist jedoch nicht eindeutig * Moller, AK, Loft, A, Berthelsen, AK, Damgaard Pedersen, K, Graff, J, Christensen, CB, et.al. 18F-FDG PET/CT as a diagnostic tool in patients with extracervical carcinoma of unknown primary site: a literature review.. Oncologist, 2011. 16 (4)(4): p. 445-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21427201/, * Kwee, TC, Basu, S, Cheng, G, Alavi, A, FDG PET/CT in carcinoma of unknown primary.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010. 37 (3)(3): p. 635-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19882152/, * Sève, P, Billotey, C, Broussolle, C, Dumontet, C, Mackey, JR, The role of 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose positron emission tomography in disseminated carcinoma of unknown primary site.. Cancer, 2007. 109 (2)(2): p. 292-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17167760/.
Zumindest für gut differenzierten NET sollte daher eine initiale SSR-Bildgebung (idealerweise als SSR-PET/CT) erfolgen.
Neben der Routinelabordiagnostik sollte bei histologisch gesicherter NEN als Tumormarker eine Bestimmung von Chromogranin A erfolgen, sowie bei NEC zusätzlich von NSE (siehe auch Hintergrund zu Empfehlungen 3.18-3.22 und 3.28). Aufgrund der Häufigkeit von NET im Bereich des Dünndarms und der damit meist assoziierten Serotonin-Produktion sollte bei NET und unklarem Primärtumor darüber hinaus auch eine Bestimmung von 5-HIES im 24-h-Sammelurin erwogen werden, da diese eine relativ hohe Spezifität für einen Primarius im Bereich des Dünndarms (oder seltener der Lunge) aufweist (siehe auch Hintergrund zu Empfehlung 3.24). Der Nachweis erhöhter Serumspiegel des pankreatischen Polypeptids (PP) kann ein Hinweis für einen nicht funktionellen Pankreas NET sein. Die Bestimmung weiterer biochemischer Parameter sollte sich nach der entsprechenden klinischen Symptomatik richten (siehe Hintergrund und Tabelle zu Empfehlung 3.30).
3.5. Nachsorge und Verlaufskontrolle
Nachsorge und Verlaufskontrolle
Insgesamt ist die Datenlage für die Empfehlungen zur Nachsorge und Verlaufskontrolle sehr schlecht und beruht im Wesentlichen auf der persönlichen Expertise der Teilnehmer der Konsensuskonferenz. Dabei stehen die unten aufgeführten Empfehlungen im Einklang mit den ENETS Konsensus-Empfehlungen für die Nachsorge von NEN * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/. Die Nachsorge von NEN Patienten sollte bevorzugt in spezialisierten Zentren mit großer Erfahrung bei der Behandlung von NEN Patienten oder zumindest in enger Kooperation mit einem NET- Zentrum erfolgen. In der nachsorgenden Einrichtung müssen alle notwendigen diagnostischen Maßnahmen verfügbar sein und die regelmäßige Vorstellung der Patienten in einem interdisziplinären Tumorboard gewährleistet sein. Eine wesentliche Aufgabe des Tumorboards ist es, neben den Vorschlägen zur Therapie auch die Ergebnisse der Verlaufskontrollen interdisziplinär zu beurteilen und im Rahmen der Nachsorge die weiteren diagnostischen Maßnahmen und Kontrollintervalle individuell und unter Berücksichtigung der unten genannten Faktoren festzulegen * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/.
3.5.1. Nachsorge bei Z.n. R0-Resektion
Konsensbasierte Empfehlung 3.66
Eine Nachsorge soll bei allen NET (mit Ausnahme der in Empfehlung 68 ausgeführten Appendix NET) auch bei Zustand nach R0 Resektion und ohne Nachweis einer Metastasierung erfolgen und richtet sich in Ihrer Art und Häufigkeit nach der Tumorentität.
Konsensbasierte Empfehlung 3.67
Bei Patienten mit Appendektomie und R0 Resektion eines NET der Appendix (pT1, < 1cm ohne Risikofaktoren) sollte auf eine spezifische Tumornachsorge verzichtet werden.
Nachsorge bei Z.n. R0-Resektion
Hintergrund
Auch wenn es kaum evidenzbasierte Daten zur Nachsorge bei NEN gibt, wird vom Expertenpanel der Leitlinie eine Nachsorge bei allen Patienten mit NEN empfohlen. Die einzige Ausnahme stellt dabei ein im Rahmen einer Appendektomie R0-resezierter NET G1 der Appendix < 1 cm und ohne Risikofaktoren dar, bei welchem aufgrund des extrem geringen Risikos für eine Metastasierung auf eine spezifische Nachsorge verzichtet werden sollte * Murray, SE, Lloyd, RV, Sippel, RS, Chen, H, Oltmann, SC, Postoperative surveillance of small appendiceal carcinoid tumors.. Am J Surg, 2014. 207 (3)(3): p. 342-5; discussion 345., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24393285/, * Pape, UF, Niederle, B, Costa, F, Gross, D, Kelestimur, F, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas).. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 144-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26730583/, * Boudreaux, JP, Klimstra, DS, Hassan, MM, Woltering, EA, Jensen, RT, Goldsmith, SJ, et.al. The NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: well-differentiated neuroendocrine tumors of the Jejunum, Ileum, Appendix, and Cecum.. Pancreas, 2010. 39 (6)(6): p. 753-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20664473/. Auch bei Patienten mit kurativ entferntem Appendix-NET im Rahmen einer Hemikolektomie ohne Lymphknoten- oder residualen Tumorbefall und bei gut differenzierten NET G1/2 und einer Größe von 1-2 cm besteht ein sehr geringes Rezidiv- und Metastasierungsrisiko, sodass eine spezifische Nachsorge nicht in jedem Fall zwingend notwendig erscheint, aufgrund der unzureichenden Datenlage jedoch individuell in Erwägung gezogen werden kann. Risikofaktoren, die eine Nachsorge auch bei Appendix NET mit einer Größe von 1-2 cm empfehlenswert machen sind das Vorliegen von Angioinvasion, Invasion der Mesoappendix > 3 mm, NET G2, Lokalisation an der Basis der Appendix und unsicherer Resektionsrand. Bei einer Größe > 2 cm, NEN G3, LK-Befall oder Metastasen ist eine regelmäßige Nachsorge in jedem Fall zwingend notwendig * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/, * Pape, UF, Niederle, B, Costa, F, Gross, D, Kelestimur, F, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas).. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 144-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26730583/.
Konsensbasierte Empfehlung 3.68
Für die laborchemische Nachsorge nach R0 Resektion kann die Bestimmung von Chromogranin A unter Berücksichtigung der oben genannten Einschränkungen als allgemeiner neuroendokriner Tumormarker im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung bestimmt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.69
Die bildgebenden Verlaufskontrollen sollen mindestens eine CT oder MRT und in größeren Intervallen auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT beinhalten.
Konsensbasierte Empfehlung 3.70
Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte bei NET G1/2 im Rahmen der initialen Diagnostik optimalerweise mittels PET/CT erfolgen, dann alle 1 – 3 Jahre, bzw. im Verlauf immer dann, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Nachsorge bei Z.n. R0-Resektion
Hintergrund
Die Nachsorge R0-resezierter Patienten umfasst in der Regel sowohl laborchemische als auch bildgebende und – bei NET des Ösophagus, Magens, Duodenums und kolorektalen NET – auch endoskopische Verfahren (siehe hierzu auch Empfehlungen 4.9, 4.13 und 4.23 im Abschnitt Endoskopie). Dabei ist Chromogranin A auch in der Nachsorge der wichtigste allgemeine NET- Tumormarker der neben den initial erhöhten Biomarkern bei allen Verlaufskontrollen mitbestimmt werden sollte (mit Ausnahme von NET des Appendix und des Rektums) * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/.
Die Auswahl des bildgebenden Verfahrens (US, CT, MRT, Somatostatinrezeptor-Bildgebung) sollte sich an individuellen Besonderheiten (Patienten-Alter, Tumorcharakteristika, Lokalisation des Tumors) der Verfügbarkeit und der lokalen Expertise orientieren. Während in den amerikanischen Leitlinien der routinemäßige Einsatz einer Somatostatinrezeptor-Bildgebung im Rahmen der Nachsorge bei resezierten NET nicht empfohlen wird * Kulke, MH, Shah, MH, Benson, AB, Bergsland, E, Berlin, JD, Blaszkowsky, LS, et.al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015.. J Natl Compr Canc Netw, 2015. 13 (1)(1): p. 78-108., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25583772/, erscheint nach Ansicht der Experten dieser Leitlinie und in Übereinstimmung mit den Leitlinien der ENETS die Durchführung einer funktionellen SSR-Bildgebung zumindest bei Patienten mit initial positivem Befund aufgrund der damit verbundenen möglichen therapeutischen Konsequenzen durchaus empfehlenswert * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/. Ausnahmen hiervon sind ggf. Patienten mit nicht metastasierten NET G1 des Magens und die oben genannten NET des Appendix und Rektums sowie solitäre Insulinome, die keiner weiteren Nachsorge bedürfen.
Nachsorgeintervalle bei R0 resezierten NEN
Nachsorgeintervalle bei R0 resezierten NEN
Konsensbasierte Empfehlung 3.71
Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrolle sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors orientieren. Bei NET G1 sollte diese zunächst alle 6 – 12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Konsensbasierte Empfehlung 3.72
Bei fehlendem Tumornachweis unter fortgesetzter bildgebender Verlaufskontrolle kann eine sukzessive Verlängerung der Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Nachsorgeintervalle bei R0 resezierten NEN
Hintergrund
Die Nachsorgeintervalle bei R0-resezierten Patienten richten sich nach dem Proliferationsgrad, dem Tumorstadium, der Tumorlokalisation, dem vorherigen Proliferationsverhalten, einer möglichen Hormonaktivität oder hereditärem Hintergrund, dem zeitlichen Abstand von der Resektion und anderen individuellen klinischen Parametern. In der Regel werden Nachsorgeintervalle von 6-12 Monaten bei NET G1/2 und 3 Monaten bei NEN G3 empfohlen. Kürzere Intervalle von 3-6 Monaten werden bei R0 resezierten NET G1/2 des Duodenums und Pankreas sowie bei über 2 cm großen NET G1/2 des Appendix und Rektums empfohlen, eine Nachsorge alle 3 Monate bei NET G1/2 des Ösophagus und bei NET Typ 3 des Magens * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/. Nachsorgeuntersuchungsintervalle von 12 Monaten sind bei niedrigproliferativen NET G1 des Rektums mit einer Größe von 1-2 cm ausreichend. Bei NET G1/2 des Rektums < 1cm genügt eine einmalige endoskopische Nachsorge, bei Insulinomen (pT1, < 2cm) mit niedrigem Proliferationsindex und ohne Hinweis auf hereditäre Genese erscheint ebenfalls eine einmalige Nachsorgeuntersuchung mit Bildgebung nach ca. 6 Monaten ausreichend. Ein häufiges klinisches Problem stellt die Tatsache dar, dass bei der Mehrzahl der im Rahmen einer Endoskopie als Zufallsbefund in der Biopsie diagnostizierten/abgetragenen rektalen NET eine R0 Resektion im Biopsat nicht mit Sicherheit belegt ist. Bei fraglich inkomplett abgetragenem G1-differenzierten Rektum-NET < 1 cm und ohne Risikofaktoren sollen kurzfristig als auch nach 1 Jahr Kontrollbiopsien entnommen werden. Sind diese Kontrollen sowie die Endosonographie nach 1 Jahr unauffällig, kann auf weitere Kontrollen verzichtet werden. Je länger die tumorfreie Nachsorgezeit ist, umso länger können die Nachsorgeintervalle gestreckt werden. Die Nachsorgeintervalle sollten jedoch nicht länger als 3 Jahre betragen. Eine Ausweitung der Nachsorgeintervalle kann im Einzelfall, vor allem in der Langzeitnachsorge ggf. auch auf 5 Jahre ausgedehnt werden.
Dauer der Nachsorge bei R0 resezierten NEN
Dauer der Nachsorge bei R0 resezierten NEN
Konsensbasierte Empfehlung 3.73
Aufgrund des meist langsamen Tumorwachstums insbesondere gut differenzierter NET soll eine langfristige ggfs. auch lebenslange Tumornachsorge erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.74
Eine Nachsorge sollte auch nach erfolgter kompletter Tumorentfernung und fehlendem Nachweis einer Metastasierung über einen Zeitraum von mindestens 10 – 15 Jahren durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.75
Die Nachsorgeintervalle und Nachsorgedauer sollte in Abhängigkeit von der Tumorentität und Tumorbiologie individuell festgelegt werden.
Dauer der Nachsorge bei R0 resezierten NEN
Hintergrund
Aufgrund des langsamen Wachstums von NET mit dem möglichen Auftreten von Rezidiven oder Metastasen auch viele Jahre bis Jahrzehnte nach der Resektion wird – mit Ausnahme von NET des Appendix, Rektums und der Insulinome, wenn sie die oben genannten Kriterien für ein niedriges Risiko erfüllen – auch bei R0 Resektion von GEP-NET eine langfristige Nachsorge empfohlen. In den meisten Studien tritt der Großteil der Rezidive etwa zwei Jahre nach Resektion eines GEP-NET und innerhalb der ersten 5 Jahre auf, während im Zeitraum von 5-10 Jahren nur noch wenige Rezidive hinzukommen und nach 10 Jahren in erster Linie in Einzelfällen oder bei Pateinten mit hereditärem Hintergrund das Auftreten eines Rezidivs oder einer Fernmetastasierung beschrieben werden * Ter-Minassian, M, Chan, JA, Hooshmand, SM, Brais, LK, Daskalova, A, Heafield, R, et.al. Clinical presentation, recurrence, and survival in patients with neuroendocrine tumors: results from a prospective institutional database.. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (2)(2): p. 187-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23319495/, * Shen, C, Dasari, A, Chu, Y, Halperin, DM, Zhou, S, Xu, Y, et.al. Clinical, pathological, and demographic factors associated with development of recurrences after surgical resection in elderly patients with neuroendocrine tumors.. Ann Oncol, 2017. 28 (7)(7): p. 1582-1589., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444105/, * Strosberg, JR, Cheema, A, Weber, JM, Ghayouri, M, Han, G, Hodul, PJ, et.al. Relapse-free survival in patients with nonmetastatic, surgically resected pancreatic neuroendocrine tumors: an analysis of the AJCC and ENETS staging classifications.. Ann Surg, 2012. 256 (2)(2): p. 321-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415420/, * Boninsegna, L, Panzuto, F, Partelli, S, Capelli, P, Delle Fave, G, Bettini, R, et.al. Malignant pancreatic neuroendocrine tumour: lymph node ratio and Ki67 are predictors of recurrence after curative resections.. Eur J Cancer, 2012. 48 (11)(11): p. 1608-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129889/, * Casadei, R, Ricci, C, Pezzilli, R, Campana, D, Tomassetti, P, Calculli, L, et.al. Are there prognostic factors related to recurrence in pancreatic endocrine tumors?. Pancreatology, 2010. 10 (1)(1): p. 33-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299821/, * Kim, SJ, Kim, JW, Oh, DY, Han, SW, Lee, SH, Kim, DW, et.al. Clinical course of neuroendocrine tumors with different origins (the pancreas, gastrointestinal tract, and lung).. Am J Clin Oncol, 2012. 35 (6)(6): p. 549-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21659833/, * Tsutsumi, K, Ohtsuka, T, Fujino, M, Nakashima, H, Aishima, S, Ueda, J, et.al. Analysis of risk factors for recurrence after curative resection of well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors based on the new grading classification.. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2014. 21 (6)(6): p. 418-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24142395/. Die Nachsorge sollte daher zumindest für 10 Jahre * Kulke, MH, Shah, MH, Benson, AB, Bergsland, E, Berlin, JD, Blaszkowsky, LS, et.al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015.. J Natl Compr Canc Netw, 2015. 13 (1)(1): p. 78-108., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25583772/, * Strosberg, JR, Halfdanarson, TR, Bellizzi, AM, Chan, JA, Dillon, JS, Heaney, AP, et.al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors.. Pancreas, 2017. 46 (6)(6): p. 707-714., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28609356/ und gegebenenfalls auch lebenslänglich erfolgen, insbesondere bei jüngeren Patienten und bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Rezidiv * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/, * Shigematsu, Y, Kanda, H, Konishi, T, Takazawa, Y, Inoue, Y, Muto, T, et.al. Recurrence 30 Years after Surgical Resection of a Localized Rectal Neuroendocrine Tumor.. Intern Med, 2017. 56 (12)(12): p. 1521-1525., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28626177/. Eine Ausdehnung der Untersuchungsintervalle auf zum Beispiel 12 Monate und länger kann mit zunehmender Dauer der Rezidiv-Freiheit in Erwägung gezogen werden.
3.5.2. Verlaufskontrolle bei metastasierter Situation
Konsensbasierte Empfehlung 3.76
Bei Patienten mit inoperablem Rest- oder Rezidivtumor und bei Vorliegen von Metastasen soll eine regelmäßige laborchemische und bildgebende Verlaufskontrolle durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.77
Die Zeitabstände der bildgebenden und laborchemischen Verlaufskontrollen sollten sich an der proliferativen Aktivität des Tumors, der durchgeführten Therapie, der Wachstumskinetik des Tumors und der speziellen NET-Entität orientieren. Als grobe Orientierung sollte bei NET G1 diese zunächst alle 6 – 12 Monate erfolgen, bei NET G2 alle 6 Monate, während bei NET/NEC G3 initial mindestens alle 3 Monate eine bildgebende Verlaufskontrolle erfolgen sollte.
Konsensbasierte Empfehlung 3.78
Bei stabiler Befundsituation und ohne Hinweise für einen Tumorprogress kann eine Verlängerung der oben genannten Nachsorgeintervalle gerechtfertigt sein.
Verlaufskontrolle bei metastasierter Situation
Hintergrund
Alle Patienten mit einem fortgeschrittenen metastasierten NEN bedürfen einer lebenslänglichen Verlaufskontrolle, die sich in der Art der durchgeführten Untersuchungen grundsätzlich nicht von der Nachsorge nach kompletter Resektion unterscheidet, sich aber stark nach den individuellen Tumorparametern, der klinischen Situation des Patienten, seiner Therapie und dem therapeutischen Ansprechen richtet.
In der Regel sind die Untersuchungsintervalle bei Patienten mit residualem Tumorgewebe kürzer als bei primär R0 resezierten Patienten. Eine engmaschige Verlaufskontrolle wird insbesondere bei schnell wachsenden Tumoren mit hohem Proliferationsgrad, bei einer hohen Tumorlast (z.B. > 30 % metastatischem Leberbefall), bei disseminierter Erkrankung mit Vorliegen von Lungen- oder Knochenmetastasen, bei sehr stark erhöhten Tumormarkern (> 10 x der oberen Norm), bei klinischer Verschlechterung des Patienten (z.B. Gewichtsabnahme, Asthenie) und bei schweren, nicht gut kontrollierten Hormonsyndromen empfohlen. Dabei spielt bei der Beurteilung der Aggressivität der Tumore neben dem Grading insbesondere das oft nur im bildgebenden Verlauf beurteilbare klinische Progressionsverhalten der Tumore eine entscheidende Rolle. So werden bei rasch wachsenden NEN kurze Untersuchungsintervalle von 3 Monaten und bei langsam wachsenden oder unter der Therapie bzw. in den Therapiepausen stabilen Tumoren längere Intervalle von 6 – 12 Monaten empfohlen. Dabei kann z. B. das Intervall der bildgebenden Untersuchungen bei einem über ein Jahr stabilen GEP-NET auf 6 Monate ausgedehnt werden, wobei die klinischen und laborchemischen Untersuchungen weiterhin alle 3 Monatedurchgeführt werden * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/.
Labordiagnostik in der Verlaufskontrolle
Labordiagnostik in der Verlaufskontrolle
Konsensbasierte Empfehlung 3.79
Bei der laborchemischen Diagnostik soll Chromogranin A als Tumormarker im Rahmen der Verlaufskontrollen bei jedem NET mit initial erhöhtem Chromogranin A bestimmt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.80
Bei NEC kann zusätzlich die Bestimmung von NSE zur Verlaufsbeurteilung herangezogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.81
Bei Patienten mit einem initial erhöhten Tumormarker oder Hormonparameter (insbes. 5-HIES) sollte dieser Tumormarker zusätzlich zur laborchemischen Verlaufskontrolle herangezogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.82
Eine Bestimmung weiterer Hormonparameter soll nur bei spezifischer Symptomatik durchgeführt werden.
Labordiagnostik in der Verlaufskontrolle
Hintergrund
Grundsätzlich gelten für die Laborkontrollen in der metastasierten Situation die gleichen Besonderheiten und Einschränkungen wie bei der Erstdiagnose und der Nachsorge bei resezierten NEN.
Konsensbasierte Empfehlung 3.83
Bei MEN1 soll die Bestimmung von Ca, PTH, Prolaktin, IGF-1, Gastrin und Nüchtern-Glukose ohne klinische Auffälligkeiten in der Routinenachsorge jährlich bestimmt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.84
Weitere spezifische Tumormarker und Hormontests (z. B. Dexamethason-Hemmtest) sollten nur bei klinischer Symptomatik durchgeführt werden.
Labordiagnostik in der Verlaufskontrolle
Hintergrund
Neben pulmonalen und GEP-NEN treten bei Pat. mit MEN1-Erkrankung gehäuft ein primärer Hyperparathyreoidismus sowie Hypophysenadenome auf. Die Hypophysenadenome sind häufig funktionell aktiv und produzieren in erster Linie Prolaktin, gefolgt von Wachstumshormon * Thakker, RV, Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4).. Mol Cell Endocrinol, 2014. 386 (1-2)(1-2): p. 2-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23933118/. Als biochemische Screeningparameter empfiehlt die Clinical Practice Guideline der Amerikanischen Endocrine Society die jährliche Bestimmung von Calcium und Parathormon zur Detektion eines (Rezidiv-)Hyperparathyreoidismus sowie Prolaktin und Wachstumshormon zur Detektion eines Prolaktinoms oder einer Akromegalie * Thakker, RV, Newey, PJ, Walls, GV, Bilezikian, J, Dralle, H, Ebeling, PR, et.al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1).. J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97 (9)(9): p. 2990-3011., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22723327/. Bei den gastro-entero-pankreatischen NEN kommt den funktionell aktiven Gastrin- oder Insulin-sezernierenden NET eine besondere Rolle zu. MEN1-assoziierte Gastrinome zeichnen sich dadurch aus, dass sie in der Regel als sehr kleine, kaum detektierbare intramukosale Tumore im Duodenum lokalisiert sind, jedoch bereits frühzeitig metastasieren. Der Nachweis einer relevanten Gastrinerhöhung (für die Besonderheiten bei der Interpretation der Gastrinspiegel siehe Empfehlungen zur biochemischen Diagnostik des Gastrinoms) spricht daher für eine Tumorlokalisation im Duodenum bzw. bereits vorhandene lymphogene oder hepatische Metastasen und kann bei der Planung der weiteren Lokalisationsdiagnostik und Therapie hilfreich sein * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/. Der Nachweis einer Nüchternhypoglykämie (klinisch und parallel durch Bestimmung der venösen Plasma-Glukose) kann ein Hinweis auf das Vorliegen einer autonomen Insulinsekretion im Rahmen eines pankreatischen NET sein, weshalb bei der jährlichen biochemischen Kontrolle bei allen MEN1-Patienten neben einer entsprechenden diesbezüglichen Anamneseerhebung auch die Bestimmung der Nüchtern-Glukose nach Fasten seit dem Vorabend sinnvoll ist. Diese sollte (insbesondere bei fehlender direkter Analysemöglichkeit) zur Hemmung der Glykolyse im Fluoridplasma erfolgen.
Bildgebung in der Verlaufskontrolle
Bildgebung in der Verlaufskontrolle
Konsensbasierte Empfehlung 3.85
Für die bildgebenden Verlaufskontrollen soll eine schnittbildgebende Diagnostik entweder mittels CT oder MRT erfolgen, sowie im Intervall auch eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung, optimalerweise mittels PET/CT.
Konsensbasierte Empfehlung 3.86
Die Auswahl des bildgebenden Verfahrens (CT, MRT) sollte sich an individuellen Besonderheiten (Patienten-Alter, Lokalisation des Tumors/der Metastasen), der Verfügbarkeit, der lokalen Expertise und der im Verlauf erfolgten Therapie orientieren.
Konsensbasierte Empfehlung 3.87
Aufgrund der kumulativen Strahlenexposition im Rahmen einer repetitiven Bildgebung sollte insbesondere bei jungen Patienten (v.a. junge Frauen im reproduktionsfähigen Alter) bei vergleichbarer diagnostischer Aussagekraft der MRT der Vorzug gegeben werden.
Konsensbasierte Empfehlung 3.88
Eine Somatostatinrezeptor-Bildgebung sollte vorzugsweise mittels PET/CT bei metastasierten NET (G1 – 3) im Rahmen der initialen Diagnostik erfolgen, um das Ausmaß der Metastasierung einschätzen zu können und um die Möglichkeit einer Peptid-Radiorezeptortherapie zu überprüfen.
Konsensbasierte Empfehlung 3.89
Im weiteren Verlauf sollte diese bei vorhandenem Speicherverhalten wiederholt werden, wenn sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen oder eine Änderung des therapeutischen Konzeptes geplant ist.
Bildgebung in der Verlaufskontrolle
Hintergrund
In der Regel stellt das CT aufgrund der sehr guten Auflösung, der guten Vergleichbarkeit bei standardisierten Schnittebenen, der guten Verfügbarkeit und der geringeren Kosten das bevorzugte bildgebende Verfahren bei der Nachsorge insbesondere von Patienten mit hoher Tumorlast dar * Kulke, MH, Shah, MH, Benson, AB, Bergsland, E, Berlin, JD, Blaszkowsky, LS, et.al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015.. J Natl Compr Canc Netw, 2015. 13 (1)(1): p. 78-108., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25583772/. Vorteile bezüglich des MRT ergeben sich bei jüngeren Patienten aufgrund der geringeren Strahlenbelastung, für den Nachweis kleinerer Lebermetastasen (insbesondere, wenn eine Metastasenresektion geplant ist) und bei pankreatischen oder rektalen NEN * Kulke, MH, Shah, MH, Benson, AB, Bergsland, E, Berlin, JD, Blaszkowsky, LS, et.al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015.. J Natl Compr Canc Netw, 2015. 13 (1)(1): p. 78-108., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25583772/, * Dromain, C, de Baere, T, Lumbroso, J, Caillet, H, Laplanche, A, Boige, V, et.al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging.. J Clin Oncol, 2005. 23 (1)(1): p. 70-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15625361/. Bei sonographisch gut beurteilbaren Läsionen (z. B. Lebermetastasen) kann auch eine sonographische Diagnostik für einzelne Verlaufskontrollen herangezogen werden. Zusätzlich zu den schnittbildgebenden Verfahren wird bei zuvor SSR-positiven Tumoren in größeren Abständen von zumeist 12 – 24 Monaten die Durchführung einer funktionellen Somatostatinrezeptor-Bildgebung empfohlen * Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/. Dabei ist das PET-CT aufgrund der wesentlich höheren Sensitivität und Auflösung, der geringeren Strahlenbelastung und der kürzeren Untersuchungszeiten der Octreotidszinitigraphie und SPECT-Untersuchung deutlich überlegen und kann aufgrund des möglichen Nachweises zusätzlicher, in der konventionellen Bildgebung nicht entdeckter kleinerer Metastasen und zur Beurteilung des Speicherverhaltens für die Planung einer operativen Therapie oder PRRT von entscheidender Bedeutung sein.
Bei NEN G3 hat in der Regel die 18FDG-PET-CT die höhere Sensitivität und sollte bei diesen Tumoren als funktionelle Bildgebung bevorzugt eingesetzt werden. Eine positive 18FDG-PET-CT ist mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert * Binderup, T, Knigge, U, Loft, A, Federspiel, B, Kjaer, A, 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival of patients with neuroendocrine tumors.. Clin Cancer Res, 2010. 16 (3)(3): p. 978-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20103666/, spielt aber in der Nachsorge aufgrund oft fehlender therapeutischer Konsequenzen eine untergeordnete Rolle. Im Gegensatz dazu kann bei NEN G3 mit geringerer Proliferationsrate (ca. < 50 %) und noch differenzierter Morphologie (NET G3) die Durchführung einer Somatostatinrezeptor-Bildgebung sinnvoll sein, um die seltene Möglichkeit einer Peptid-Radiorezeptortherapie zu überprüfen.
4. Endoskopische Therapie
4.1. Allgemeiner Teil: Endoskopische Therapie
Konsensbasierte Empfehlung 4.1
Bei gegebener Indikation zur endoskopischen Resektion sollten rektale NET mittels ESD oder modifizierter EMR (EMR-C, EMR-L, EMR-CMI) en bloc reseziert werden.
Allgemeiner Teil: Endoskopische Therapie
Hintergrund
Für die endoskopische Resektion gastrointestinaler NET sind beschrieben:
- Entfernung mittels Zangenbiopsie
- Schlingenresektion
- Endoskopische Mukosaresektion (EMR) in konventioneller Technik (Unterspritzung mit anschließender Schlingenresektion)
- EMR in modifizierter Form (Kappentechnik EMR-C, Ligaturtechnik EMR-L, EMR nach zirkumferentieller Inzision EMR-CMI)
- Endoskopische Submukosadissektion (ESD)
- Resektion nach Applikation eines over-the-scope Clips (OTSC) bzw. endoskopische Vollwandresektion (FTRD)
Zur endoskopischen Resektion rektaler NET liegen multiple Studien zur konventionellen EMR, zur modifizierten EMR (EMR-C, EMR-L, EMR-CMI) und auch zur ESD vor. In einer Meta-Analyse sehen Zhong et al. die ESD der EMR hinsichtlich kompletter Resektion signifikant überlegen (OR 0,29; 95% CI 0,14-0,58; p=0.000). Der Zeitbedarf der ESD war höher; Komplikationen und Rezidive unterschieden sich nicht signifikant * Zhong, DD, Shao, LM, Cai, JT, Endoscopic mucosal resection vs endoscopic submucosal dissection for rectal carcinoid tumours: a systematic review and meta-analysis.. Colorectal Dis, 2013. 15 (3)(3): p. 283-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083227/. In den vier eingeschlossenen Studien betrug die R0-Resektionsrate 52,2 % – 84,6 % für die EMR gegenüber 77,8 % – 100 % für die ESD. Eine kürzlich publizierte Studie bestätigt diese Ergebnisse und zeigt einen geringen Vorteil der EMR-C im Vergleich zur konventionellen EMR (hinsichtlich kompletter Resektionen) aber auch zur ESD (hinsichtlich der Eingriffszeit) bei der endoskopischen Resektion rektaler NET * Yang, DH, Park, Y, Park, SH, Kim, KJ, Ye, BD, Byeon, JS, et.al. Cap-assisted EMR for rectal neuroendocrine tumors: comparisons with conventional EMR and endoscopic submucosal dissection (with videos).. Gastrointest Endosc, 2016. 83 (5)(5): p. 1015-22; quiz 1023-.e6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26460225/. Eine weitere Meta-Analyse von Zhou et al. vergleicht die konventionelle EMR mit modifizierter EMR (EMR-C, EMR-L) und mit ESD. Auch hier zeigt sich die ESD der konventionellen EMR hinsichtlich kompletter Resektion signifikant überlegen (RR 0,89, 95% CI 9,79-0,99; p=0,03). Auch die modifizierte EMR war der konventionellen EMR signifikant überlegen (RR 0,72, 95% CI 0,60-0,86; p=0,0004); zwischen modifizierter EMR und ESD bestand kein signifikanter Unterschied (RR 1,03, 95% CI 0,95-1,11; p=0,52) * Zhou, X, Xie, H, Xie, L, Li, J, Cao, W, Fu, W, Endoscopic resection therapies for rectal neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis.. J Gastroenterol Hepatol, 2014. 29 (2)(2): p. 259-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24118068/. In beide Meta-Analysen wurden ausschließlich retrospektive Studien eingeschlossen. Eine kürzlich publizierte Studie vergleicht die ESD mit EMR-CMI. Die R0-Resektionsraten unterschieden sich nicht signifikant (88,2 % vs. 81,2 %; p=0,592), der Zeitbedarf der ESD war höher (20,1 vs. 9,7 Minuten; p=0,004) * Cheung, DY, Choi, SK, Kim, HK, Kim, SS, Chae, HS, Seo, KJ, et.al. Circumferential submucosal incision prior to endoscopic mucosal resection provides comparable clinical outcomes to submucosal dissection for well-differentiated neuroendocrine tumors of the rectum.. Surg Endosc, 2015. 29 (6)(6): p. 1500-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25277474/.
Neue Resektionsverfahren: Sarker et al. berichten über die endoskopische Resektion submuköser Tumoren nach Applikation eines over-the-scope clips (OTSC). Bei der Resektion von 5 NET (Durchmesser 9-15 mm; Duodenum n=4, Rektum n=1) gelang in allen Fällen eine R0-Resektion; Komplikationen traten nicht auf * Sarker, S, Gutierrez, JP, Council, L, Brazelton, JD, Kyanam Kabir Baig, KR, Mönkemüller, K, Over-the-scope clip-assisted method for resection of full-thickness submucosal lesions of the gastrointestinal tract.. Endoscopy, 2014. 46 (9)(9): p. 758-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24830398/. Als Einzelfälle sind auch endoskopische Vollwand-Resektionen unter Verwendung eines sog. FTRD-Systems beschrieben * Grauer, M, Gschwendtner, A, Schäfer, C, Neumann, H, Resection of rectal carcinoids with the newly introduced endoscopic full-thickness resection device.. Endoscopy, 2016. 48 Suppl 1 (): p. E123-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27008564/. Größere Studien sind erforderlich, um den Stellenwert dieser neuen Resektionsverfahren bewerten zu können.
Konsensbasierte Empfehlung 4.2
Bei gegebener Indikation für gastrale NET (>5mm) sollten diese mittels ESD oder EMR en-bloc reseziert werden; kleine gastrale NET (<5mm) können mit der Biopsiezange entfernt werden.
Allgemeiner Teil: Endoskopische Therapie
Hintergrund
Kleinere Studien zur EMR bei gastralen NET zeigten 100%ige technische Erfolgsraten * Merola, E, Sbrozzi-Vanni, A, Panzuto, F, D'Ambra, G, Di Giulio, E, Pilozzi, E, et.al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (3)(3): p. 207-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21811050/, * Uygun, A, Kadayifci, A, Polat, Z, Yilmaz, K, Gunal, A, Demir, H, et.al. Long-term results of endoscopic resection for type I gastric neuroendocrine tumors.. J Surg Oncol, 2014. 109 (2)(2): p. 71-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24165913/. In einer prospektiven Studie berichten Merola et al. über 33 Resektionen (Entfernung mit Biopsiezange bei Läsionen <5 mm; EMR bei Läsionen >5mm). Eine komplette Resektion war in allen Fällen möglich * Merola, E, Sbrozzi-Vanni, A, Panzuto, F, D'Ambra, G, Di Giulio, E, Pilozzi, E, et.al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (3)(3): p. 207-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21811050/. In einer Studie von Hopper et al. zur EMR-L (n=34) zeigten alle Resektate eine R0-Resektion * Hopper, AD, Bourke, MJ, Hourigan, LF, Tran, K, Moss, A, Swan, MP, En-bloc resection of multiple type 1 gastric carcinoid tumors by endoscopic multi-band mucosectomy.. J Gastroenterol Hepatol, 2009. 24 (9)(9): p. 1516-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19743997/. Komplikationen wurden in beiden Studien nicht berichtet. Für die ESD gastraler NET sind zwei größere Studien mit R0-Resektionsraten von 97 % bzw. 100 % publiziert; Komplikationen waren je eine verzögerte Blutung in beiden Studien * Chen, WF, Zhou, PH, Li, QL, Xu, MD, Yao, LQ, Clinical impact of endoscopic submucosal dissection for gastric neuroendocrine tumors: a retrospective study from mainland China.. ScientificWorldJournal, 2012. 2012 (): p. 869769., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23326217/, * Li, QL, Zhang, YQ, Chen, WF, Xu, MD, Zhong, YS, Ma, LL, et.al. Endoscopic submucosal dissection for foregut neuroendocrine tumors: an initial study.. World J Gastroenterol, 2012. 18 (40)(40): p. 5799-806., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23155323/. Eine sehr kleine, nicht randomisierte Studie vergleicht EMR und ESD (n=6 vs. n=7); in dieser Studie wird für die EMR eine R0-Resektionsrate für den lateralen Rand von 33,3 % angegeben. In der ESD-Gruppe waren alle Resektionen histologisch R0 * Sato, Y, Takeuchi, M, Hashimoto, S, Mizuno, K, Kobayashi, M, Iwafuchi, M, et.al. Usefulness of endoscopic submucosal dissection for type I gastric carcinoid tumors compared with endoscopic mucosal resection.. Hepatogastroenterology, 2013. 60 (126)(126): p. 1524-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23933946/. Prospektive Vergleichsstudien oder Meta-Analysen zu verschiedenen Resektionsverfahren liegen für gastrale NET aktuell jedoch nicht vor.
Konsensbasierte Empfehlung 4.3
Im Duodenum soll eine ESD zur Resektion von NET aufgrund des hohen Perforationsrisikos nicht durchgeführt werden.
Allgemeiner Teil: Endoskopische Therapie
Hintergrund
In einer kleinen Studie berichten Scheerer et al. über eine erfolgreiche EMR kleiner duodenaler NET in 90 % beim Vorliegen einer „low-risk“-Histologie (Größe <10mm, G1, Beschränkung auf Mukosa und Submukosa) * Scheerer, F, Schmitt, W, [Non-functional duodenal neuroendocrine neoplasia in the proximal duodenum--case reports and proposal for a "high-risk-/low-risk-concept" in the decision for local endoscopic therapy].. Z Gastroenterol, 2013. 51 (11)(11): p. 1240-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24243571/. Weitere, sehr kleine Publikationen zur EMR duodenaler NET beschreiben verschiedene EMR-Techniken mit jeweils hohen R0-Resektionsraten. Yokoyama et al. beschreiben eine erfolgreiche Resektion von 4 größeren Bulbus-NET (bis 13 mm Durchmesser) mittels konventioneller EMR * Yokoyama, S, Takifuji, K, Tani, M, Kawai, M, Naka, T, Uchiyama, K, et.al. Endoscopic resection of duodenal bulb neuroendocrine tumor larger than 10 mm in diameter.. BMC Gastroenterol, 2011. 11 (): p. 67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21658277/. Otaki et al. berichten über 5 erfolgreiche Resektionen mittels EMR-CMI; Neumann et al. berichten eine erfolgreiche Resektion mittels EMR-L * Neumann, H, Ramesh, J, Wilcox, CM, Mönkemüller, K, Resection of carcinoids in the duodenal bulb using the band ligation technique with the Duette mucosectomy device.. Endoscopy, 2013. 45 Suppl 2 UCTN (): p. E365-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24285050/, * Otaki, Y, Homma, K, Nawata, Y, Imaizumi, K, Arai, S, Endoscopic mucosal resection with circumferential mucosal incision of duodenal carcinoid tumors.. World J Gastrointest Endosc, 2013. 5 (4)(4): p. 197-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23596546/. Für die ESD duodenaler NET liegen nur kleine Studien mit hier relevanten Komplikationsraten vor. In einer Studie von Suzuki et al. wird über 2 Perforationen bei der Resektion von 3 duodenalen NET berichtet * Suzuki, S, Ishii, N, Uemura, M, Deshpande, GA, Matsuda, M, Iizuka, Y, et.al. Endoscopic submucosal dissection (ESD) for gastrointestinal carcinoid tumors.. Surg Endosc, 2012. 26 (3)(3): p. 759-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21993939/. Matsumoto et al. berichten über die ESD von 14 duodenalen Läsionen (davon 7 NET); hier traten drei Perforationen auf * Matsumoto, S, Miyatani, H, Yoshida, Y, Endoscopic submucosal dissection for duodenal tumors: a single-center experience.. Endoscopy, 2013. 45 (2)(2): p. 136-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22930172/. Eine koreanische retrospektive Studie vergleicht EMR (n=18), EMR-L (n=16), EMR-CMI (n=3) und ESD (n=4). Eine histologische R0-Situation konnte in 56 %, 25 %, 33 % bzw. 100 % erreicht werden. Blutungen traten bei 6 %, 0 %, 33 % bzw. 75 % auf; Perforationen wurden hier nicht berichtet * Kim, GH, Kim, JI, Jeon, SW, Moon, JS, Chung, IK, Jee, SR, et.al. Endoscopic resection for duodenal carcinoid tumors: a multicenter, retrospective study.. J Gastroenterol Hepatol, 2014. 29 (2)(2): p. 318-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24117946/. Prospektive Vergleichsstudien oder Meta-Analysen zu verschiedenen Resektionsverfahren liegen für duodenale NET aktuell nicht vor.
Konsensbasierte Empfehlung 4.4
Bei älteren oder komorbiden Patienten können die nachfolgend genannten Indikationen zur alleinigen endoskopischen Therapie von gastrointestinalen NET erweitert werden.
Allgemeiner Teil: Endoskopische Therapie
Hintergrund
Da viele Patienten mit NET des Gastrointestinaltraktes, gleich welchen Typs und welcher Größe, bei Diagnosestellung hochbetagt sind und an signifikanten Komorbiditäten leiden, kann im Einzelfall selbst bei Vorliegen von Risikofaktoren das konservative oder minimal-invasive Vorgehen der onkologischen Resektion vorzuziehen sein, wobei die Vorteile, aber auch die Risiken des konservativen oder minimal-invasiven Vorgehens mit dem Patienten besprochen werden müssen * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/.
4.2. Gastrische NET
Konsensbasierte Empfehlung 4.5
Gut differenzierte gastrische NET Typ I und Typ II sollen endoskopisch überwacht (< 1 cm) bzw. endoskopisch therapiert (bis 2 cm) werden.
Gastrische NET
Hintergrund
Neuroendokrine Tumoren des Magens werden in 4 Typen unterteilt (s. Tabelle „Klinisch-pathologische Charakteristika der neuroendokrinen Magenneoplasien“). Entsprechend dieser Einteilung ergeben sich unterschiedliche therapeutische Optionen.
Etwa 70 – 80 % aller NET des Magens gehören dem Typ I an. Betroffen sind in der Mehrzahl (> 80 %) Frauen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren. Diese NET präsentieren sich als multiple polypöse Schleimhautvorwölbungen im Korpus und Fundus, die gewöhnlich kleiner als 1 cm sind. Sie treten im Zusammenhang mit einer (autoimmunen) chronisch atrophischen Korpusgastritis und einer damit gelegentlich verbundenen perniziösen Anämie auf. Ein hormonelles Syndrom entwickelt sich nicht * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * Ruszniewski, P, Delle Fave, G, Cadiot, G, Komminoth, P, Chung, D, Kos-Kudla, B, et.al. Well-differentiated gastric tumors/carcinomas.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 158-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312375/.
Rund 5 – 6 % aller Magen-NET entfallen auf den Typ II, der mit einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) und einem Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) als Folge eines Gastrinoms assoziiert ist * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/.
Auf den Typ III der Magen-NET entfallen 14 – 25 %. Als sporadischer NET ist er mit keiner weiteren Erkrankung assoziiert. Das mittlere Alter der Patienten liegt bei 50 Jahren, wobei Männer und Frauen gleich häufig betroffen sind. Die solitär auftretenden, polypoiden Tumoren zeigen keine spezielle Lokalisation im Magen, sind häufig zum Zeitpunkt der Diagnose bereits größer als 1 cm, infiltrieren die Muscularis propria und/ oder zeigen eine Angioinvasion. Bei diesen Tumoren muss daher häufig mit Lymphknoten- und Lebermetastasen gerechnet werden * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/.
Die schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinome des Magens können als Typ IV der neuroendokrinen Magenneoplasien bezeichnet werden. Es sind seltene und sporadische Karzinome, die in allen Bereichen des Magens auftreten, ulzeriert sind und zum Zeitpunkt der Diagnose meist eine erhebliche Größe aufweisen. Betroffen sind vor allem ältere Männer (> 60. Lebensjahr). Mikroskopisch handelt es sich um solide Karzinome, die an klein- oder großzellige Bronchialkarzinome erinnern, reich an Mitosen sind sowie eine Angioinvasion und eine tiefe Wandinfiltration zeigen. Die Proliferationsrate liegt in der Regel weit über 20 – 30 % (G3) * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/.
Gut differenzierte NET des Magens vom Typ I, Typ II oder Typ III, die auf die Mukosa/Submukosa beschränkt sind, einen Durchmesser bis zu 1 cm besitzen, eine niedrige proliferative Aktivität (Ki67 <2 %, G1) zeigen und nicht angioinvasiv sind, können als NET ohne Risikofaktoren bezeichnet werden * Grozinsky-Glasberg, S, Thomas, D, Strosberg, JR, Pape, UF, Felder, S, Tsolakis, AV, et.al. Metastatic type 1 gastric carcinoid: a real threat or just a myth?. World J Gastroenterol, 2013. 19 (46)(46): p. 8687-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379587/.
Aufgrund des benignen Verhaltens kleiner gut differenzierter (G1) gastraler NET Typ I und II können diese entweder jährlich bioptisch überwacht oder endoskopisch reseziert werden * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/. Vergleichende Studien liegen diesbezüglich jedoch nicht vor. In jedem Fall werden Kontrollgastroskopien alle 12 Monate angeraten * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/, * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/.
Sind die Typ I und Typ II NET zwischen 1 und 2 cm groß und zeigen sonst keine weiteren Risikofaktoren, wird eine endoskopische Abtragung durch Mukosektomie * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/, * Kulke, MH, Anthony, LB, Bushnell, DL, de Herder, WW, Goldsmith, SJ, Klimstra, DS, et.al. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas.. Pancreas, 2010. 39 (6)(6): p. 735-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20664472/, * Scherübl, H, Faiss, S, Zeitz, M, [Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract--diagnosis and therapy].. Dtsch Med Wochenschr, 2003. 128 Suppl 2 (): p. S81-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12817330/ oder endoskopische Submukosa-Dissektion (ESD) * Li, QL, Zhang, YQ, Chen, WF, Xu, MD, Zhong, YS, Ma, LL, et.al. Endoscopic submucosal dissection for foregut neuroendocrine tumors: an initial study.. World J Gastroenterol, 2012. 18 (40)(40): p. 5799-806., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23155323/, * Sato, Y, Takeuchi, M, Hashimoto, S, Mizuno, K, Kobayashi, M, Iwafuchi, M, et.al. Usefulness of endoscopic submucosal dissection for type I gastric carcinoid tumors compared with endoscopic mucosal resection.. Hepatogastroenterology, 2013. 60 (126)(126): p. 1524-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23933946/ empfohlen. Tumorrezidive nach endoskopischer Therapie können in bis zu 60 % auftreten * Merola, E, Sbrozzi-Vanni, A, Panzuto, F, D'Ambra, G, Di Giulio, E, Pilozzi, E, et.al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (3)(3): p. 207-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21811050/. Prognoserelevante Tumorrezidive nach Polypektomie oder Mukosektomie wurden bislang jedoch nicht beobachtet. Das Langzeitoutcome nach endoskopischer Therapie ist vergleichbar dem der operativen Therapie * Gladdy, RA, Strong, VE, Coit, D, Allen, PJ, Gerdes, H, Shia, J, et.al. Defining surgical indications for type I gastric carcinoid tumor.. Ann Surg Oncol, 2009. 16 (11)(11): p. 3154-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19727959/.
Für Patienten mit kleinen (< 2 cm) Magen-NET Typ I und II mit G2 Differenzierung liegen keine einheitlichen Studien und Leitlinienempfehlungen vor. Die aktuell gültige ENETS Leitlinie empfiehlt bei gut differenzierten Magen NET Typ I und II ein rein endoskopisches Vorgehen, ohne zwischen G1/G2 oder anhand des Ki67-Index zu differenzieren * Delle Fave, G, Kwekkeboom, DJ, Van Cutsem, E, Rindi, G, Kos-Kudla, B, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 74-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262004/, * Delle Fave, G, O'Toole, D, Sundin, A, Taal, B, Ferolla, P, Ramage, JK, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 119-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26784901/. Aufgrund der lückenhaften Datenlage sollte jedoch in diesen Fällen in Abhängigkeit weiterer Risikofaktoren (s.u.) und in Abhängigkeit von Alter und Komorbiditäten zwischen einem lokal endoskopischen oder einem radikal chirurgischen Verfahren entschieden werden.
Bei Risikofaktoren wie Angioinvasion, Infiltration der muskulären Wandschicht, G3 oder V.a. Lymphknotenmetastasen sollte zur Operation geraten werden. Zudem ist bei R1 nach endoskopischer Therapie die lokale chirurgische Exzision zu diskutieren, ebenso bei NET mit einem Ki67 >10 %, obwohl es hierzu keine guten Daten gibt. Der Evidenzgrad für diese Empfehlung ist somit niedrig und auf der Ebene einer Expertenmeinung * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/, * Scherübl, H, Faiss, S, Zeitz, M, [Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract--diagnosis and therapy].. Dtsch Med Wochenschr, 2003. 128 Suppl 2 (): p. S81-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12817330/.
Während in den USA gut differenzierte, nicht metastasierte Magen-NET vom Typ I und Typ II bis zu einem Durchmesser von 3 cm oftmals konservativ oder minimal-invasiv behandelt werden * Landry, CS, Brock, G, Scoggins, CR, McMasters, KM, Martin, RC, A proposed staging system for gastric carcinoid tumors based on an analysis of 1,543 patients.. Ann Surg Oncol, 2009. 16 (1)(1): p. 51-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18953609/, wird in Europa und Japan bei gut differenzierten Magen-NET, welche die Submukosa überschreiten oder über 2 cm groß sind und in den meisten Fällen auch gleichzeitig eine Angioinvasion und erhöhte Proliferation (> 2 %) zeigen (NET mit Risikofaktoren), die Operation empfohlen * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/, * Landry, CS, Brock, G, Scoggins, CR, McMasters, KM, Martin, RC, A proposed staging system for gastric carcinoid tumors based on an analysis of 1,543 patients.. Ann Surg Oncol, 2009. 16 (1)(1): p. 51-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18953609/. Kontrollierte Studien zu diesen unterschiedlichen Vorgehensweisen fehlen jedoch bislang * Ruszniewski, P, Delle Fave, G, Cadiot, G, Komminoth, P, Chung, D, Kos-Kudla, B, et.al. Well-differentiated gastric tumors/carcinomas.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 158-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312375/, * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/.
Tabelle 3: Klinisch-pathologische Charakteristika der neuroendokrinen Magenneoplasien.
| Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren | Schlecht differenzierte neuroendokrine Magenkarzinome | |||
| Typ I | Typ II | Typ III | Typ IV | |
| Häufigkeit | 70 – 80 % | 5 – 6 % | 14 – 25 % | 6 – 8 % |
| Eigenschaften | Meist < 1 cm, multipel | Meist <1 cm, multipel | Oft > 2 cm, solitär | > 2 cm, solitär,oft exulzeriert |
| Assoziationen | CAG | MEN1/ZES | Keine | Keine |
| Histologie | Gut differenziert, meist G1 | Gut differenziert, meist G1 | Gut bis mäßig differenziert, G1/G2 | Schlecht differenziert, G3 |
| Gastrin i.S. | (Sehr) hoch | (Sehr) hoch | Normal | Normal |
| Magen-pH | Anazid | Hyperazid | Normal | Normal |
| Metastasen | < 10 % | 10 – 30 % | 50 – 100 % | 80 –100 % |
| Tumorbedingte Todesfälle | Keine | < 10 % | 25 – 30 % | > 50 % |
| CAG chronisch atrophische Korpusgastritis, MEN1 multiple endokrine Neoplasie Typ 1, ZES Zollinger-Ellison-Syndrom. | ||||
Tabelle: Klinisch-pathologische Charakteristika der neuroendokrinen Magenneoplasien
Tabelle nach * Chiloiro, S, Lanza, F, Bianchi, A, Schinzari, G, Brizi, MG, Giampietro, A, et.al. Pancreatic neuroendocrine tumors in MEN1 disease: a mono-centric longitudinal and prognostic study.. Endocrine, 2018. 60 (2)(2): p. 362-367., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28567607/, * Schmitt, AM, Riniker, F, Anlauf, M, Schmid, S, Soltermann, A, Moch, H, et.al. Islet 1 (Isl1) expression is a reliable marker for pancreatic endocrine tumors and their metastases.. Am J Surg Pathol, 2008. 32 (3)(3): p. 420-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18300808/* Taupenot, L, Harper, KL, O'Connor, DT, The chromogranin-secretogranin family.. N Engl J Med, 2003. 348 (12)(12): p. 1134-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12646671/, * Sobol, RE, Memoli, V, Deftos, LJ, Hormone-negative, chromogranin A-positive endocrine tumors.. N Engl J Med, 1989. 320 (7)(7): p. 444-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2536475/.
Konsensbasierte Empfehlung 4.6
Nach kurativer endoskopischer Resektion kleiner (< 1 cm) gut differenzierter (G1/G2) gastrischer NET Typ III ohne tiefe Submukosainfiltration, ohne Lymphgefäßinfiltration, ohne Angioinvasion kann auf eine chirurgische Nachresektion verzichtet werden.
Gastrische NET
Hintergrund
Gastrale NET Typ III < 1cm sollen endoskopisch reseziert werden, um eine optimale histopathologische Einschätzung zur Graduierung und Invasionstiefe zu erhalten. Bei fehlenden Risikofaktoren kann auf eine chirurgische Nachresektion verzichtet werden. Typ III Magen-NET sollen primär operiert werden, wenn sie bei Diagnosestellung über 1 cm groß sind und/ oder Risikofaktoren (tiefe Submukosainfiltration, L1, V1, G3) aufweisen * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/. Eine neuere Studie belegt, dass auch bei gastrischen Typ III NET < 2cm ohne Risikofaktoren eine endoskopische Therapie erfolgen kann * Kwon, YH, Jeon, SW, Kim, GH, Kim, JI, Chung, IK, Jee, SR, et.al. Long-term follow up of endoscopic resection for type 3 gastric NET.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (46)(46): p. 8703-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379589/. Siehe hierzu auch die Empfehlungen im Kapitel 5 zur chirurgischen Therapie.
Konsensbasierte Empfehlung 4.7
Vor einer endoskopischen Therapie von Typ I NET des Magens soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Histologie aus der nicht neoplastischen Magenkorpusschleimhaut, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie (bei NET Typ I ≥ 1 cm).
Gastrische NET
Hintergrund
Typ I NET des Magens sind definiert als gut differenzierte NET des Magens, die im Zusammenhang mit einer (autoimmunen) chronisch atrophischen Korpusgastritis (CAG) und einer Hypergastrinämie im Serum auftreten * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * Lawrence, B, Kidd, M, Svejda, B, Modlin, I, A clinical perspective on gastric neuroendocrine neoplasia.. Curr Gastroenterol Rep, 2011. 13 (1)(1): p. 101-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21080245/. Somit muss vor einer entsprechenden Therapie Folgendes festgelegt werden:
- Definition des gut differenzierten NET durch die Histologie
- Definition der CAG im Magencorpus durch die Histologie (Cave: bei Fehlen einer CAG kann bei gleichzeitiger Hypergastrinämie auch ein ZES und somit ein Typ II vorliegen)
- Definition der Hypergastrinämie im Serum (zum Beweis des Entstehens des Typ I NET auf dem Boden einer ECL Zell- und G-Zell Hyperplasie)
Darüber hinaus sollte eine Endosonographie bei gastralen NET Typ I über 1 cm Größe zur genauen präinterventionellen Größenbestimmung und zum Ausschluss einer Infiltration tieferer Magenwandschichten sowie zum Ausschluss von LK-Metastasen erfolgen * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * Lawrence, B, Kidd, M, Svejda, B, Modlin, I, A clinical perspective on gastric neuroendocrine neoplasia.. Curr Gastroenterol Rep, 2011. 13 (1)(1): p. 101-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21080245/, * Ruszniewski, P, Delle Fave, G, Cadiot, G, Komminoth, P, Chung, D, Kos-Kudla, B, et.al. Well-differentiated gastric tumors/carcinomas.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 158-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312375/.
Weiterführende diagnostische Maßnahmen (Chromogranin A Bestimmung, CT, Rezeptor-Szintigraphie) haben keine therapeutischen Implikationen * Ruszniewski, P, Delle Fave, G, Cadiot, G, Komminoth, P, Chung, D, Kos-Kudla, B, et.al. Well-differentiated gastric tumors/carcinomas.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 158-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312375/, * Lawrence, B, Kidd, M, Svejda, B, Modlin, I, A clinical perspective on gastric neuroendocrine neoplasia.. Curr Gastroenterol Rep, 2011. 13 (1)(1): p. 101-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21080245/.
Konsensbasiertes Statement 4.8
Die endoskopische Resektion aller multiplen unter 1 cm großen gut differenzierten gastrischen NET Typ I und Typ II ist nicht erforderlich.
Gastrische NET
Hintergrund
Aufgrund des benignen Verhaltens kleiner gut differenzierter NET Typ I und II * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/ und der in ihrer speziellen pathophysiologischen Tumorgenese begründeten hohen Rezidivhäufigkeit nach endoskopischen Resektionen * Merola, E, Sbrozzi-Vanni, A, Panzuto, F, D'Ambra, G, Di Giulio, E, Pilozzi, E, et.al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (3)(3): p. 207-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21811050/ muss eine endoskopische Resektion aller sichtbarer Läsionen nicht durchgeführt werden. Eine endoskopische Resektion von „Indextumoren“ und eine alleinige jährliche Überwachung sind gerechtfertigt * Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/, * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/
Konsensbasierte Empfehlung 4.9
Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter gastrischer NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 4.10
Weitere Nachsorgeuntersuchungen sollten nicht erfolgen.
Hinweis
Siehe Hintergrund zu Empfehlung 4.5
4.3. Duodenale NET
Konsensbasierte Empfehlung 4.11
Bis 1 cm große, gut differenzierte (G1) duodenale NET (mit Ausnahme der Gastrinome) können endoskopisch mittels EMR reseziert werden.
Duodenale NET
Hintergrund
Neuroendokrine Tumoren des Duodenums werden heutzutage 5- bis 10-fach häufiger festgestellt als noch vor 35 Jahren * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Neuroendocrine tumors of the small bowels are on the rise: Early aspects and management.. World J Gastrointest Endosc, 2010. 2 (10)(10): p. 325-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21160582/. Duodenale NET werden oftmals „en passant“ im Rahmen einer Ösophagogastroduodenoskopie diagnostiziert, die unter anderer Fragestellung erfolgt * Scherübl, H, Schwertner, C, Steinberg, J, Stölzel, U, Pohl, J, Dralle, H, et.al. [Neuroendocrine tumors of the small bowels are on the rise: early tumors and their management].. Z Gastroenterol, 2010. 48 (3)(3): p. 406-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20183784/. Abgesehen von den duodenalen Gastrinomen entwickeln die duodenalen NET in der Regel kein hormonelles Syndrom und bleiben lange asymptomatisch * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/.
Gut differenzierte, nicht-funktionelle NET des Duodenums, die auf die Mukosa/Submukosa beschränkt sind, einen Durchmesser bis zu 1 cm besitzen, eine niedrige proliferative Aktivität (Ki67 < 2 %, G1) zeigen und nicht angioinvasiv wachsen, können als NET ohne Risikofaktoren bezeichnet werden. Sie können endoskopisch mittels EMR reseziert werden * Kim, GH, Kim, JI, Jeon, SW, Moon, JS, Chung, IK, Jee, SR, et.al. Endoscopic resection for duodenal carcinoid tumors: a multicenter, retrospective study.. J Gastroenterol Hepatol, 2014. 29 (2)(2): p. 318-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24117946/, * Kim, SH, Park, CH, Ki, HS, Jun, CH, Park, SY, Kim, HS, et.al. Endoscopic treatment of duodenal neuroendocrine tumors.. Clin Endosc, 2013. 46 (6)(6): p. 656-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24340261/. Das Risiko von Lymphknotenmetastasen ist bei ihnen sehr gering * Kachare, SD, Liner, KR, Vohra, NA, Zervos, EE, Fitzgerald, TL, A modified duodenal neuroendocrine tumor staging schema better defines the risk of lymph node metastasis and disease-free survival.. Am Surg, 2014. 80 (8)(8): p. 821-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25105406/, * Randle, RW, Ahmed, S, Newman, NA, Clark, CJ, Clinical outcomes for neuroendocrine tumors of the duodenum and ampulla of Vater: a population-based study.. J Gastrointest Surg, 2014. 18 (2)(2): p. 354-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24114680/. Eine endoskopische Resektion mittels ESD soll aufgrund der hohen Perforationsrate nicht erfolgen (s. Empfehlung 4.3).
Eine Studie der Mayo-Klinik belegt, dass auch bei duodenalen NET von 1-2cm Durchmesser und ohne Risikofaktoren eine endoskopische Therapie erwogen werden kann. 18 von 19 Patienten mit duodenalen NET < 2 cm blieben nach einer lokalen (endoskopischen oder transduodenalen) Exzision krankheitsfrei * Soga, J, Endocrinocarcinomas (carcinoids and their variants) of the duodenum. An evaluation of 927 cases.. J Exp Clin Cancer Res, 2003. 22 (3)(3): p. 349-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14582691/.
Duodenale NET mit Angioinvasion oder einer Proliferationsrate > 2% oder Infiltration der tiefen Submukosa oder einer Grösse von > 2 cm sollen primär operiert werden * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/, * Randle, RW, Ahmed, S, Newman, NA, Clark, CJ, Clinical outcomes for neuroendocrine tumors of the duodenum and ampulla of Vater: a population-based study.. J Gastrointest Surg, 2014. 18 (2)(2): p. 354-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24114680/. Ferner ist die endoskopische Therapie nicht adäquat bei duodenalen Gastrinomen (jedweder Größe), bei schlecht-differenzierten (G3) neuroendokrinen Karzinomen (jedweder Größe) sowie bei sporadischen, oftmals periampullär gelegenen Somatostatin-produzierenden Duodenum-NET von > 1 – 2 cm * Mekhjian, HS, O'Dorisio, TM, VIPoma syndrome.. Semin Oncol, 1987. 14 (3)(3): p. 282-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2820063/, * O'Dorisio, TM, Mekhjian, HS, Gaginella, TS, Medical therapy of VIPomas.. Endocrinol Metab Clin North Am, 1989. 18 (2)(2): p. 545-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2545444/, * Makis, W, McCann, K, Riauka, TA, McEwan, AJ, Glucagonoma Pancreatic Neuroendocrine Tumor Treated With 177Lu DOTATATE Induction and Maintenance Peptide Receptor Radionuclide Therapy.. Clin Nucl Med, 2015. 40 (11)(11): p. 877-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26204206/. Die schlecht differenzierten (G3) neuroendokrinen Karzinome des Duodenums finden sich meist periampullär oder direkt im Bereich der Papilla Vateri. Ihre Proliferationsrate liegt in der Regel weit über 20 % (G3). Zu letzteren Entitäten wird auch auf den Abschnitt „Papillen-NET“ verwiesen.
Eine besondere Entität neuroendokriner Tumoren stellen die gangliozytischen Paragangliome des Duodenums dar, die als benigne Neoplasien gelten. In einer Fallserie aus Korea wurden bis 3 cm große, gangliozytische Paragangliome des Duodenums erfolgreich endoskopisch entfernt * Park, SJ, Kim, DH, Lim, H, Lee, JH, Choi, KD, Song, HJ, et.al. Endoscopic resection as a possible radical treatment for duodenal gangliocytic paraganglioma: a report of four cases.. Korean J Gastroenterol, 2014. 63 (2)(2): p. 114-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24561698/.
Konsensbasierte Empfehlung 4.12
Eine endoskopische Therapie von duodenalen Gastrinomen soll nicht durchgeführt werden.
Hinweis
Hintergrund
Da selbst kleine Gastrinome < 1 cm häufig metastasieren, ist eine endoskopische Behandlung nicht adäquat * Vanoli, A, La Rosa, S, Klersy, C, Grillo, F, Albarello, L, Inzani, F, et.al. Four Neuroendocrine Tumor Types and Neuroendocrine Carcinoma of the Duodenum: Analysis of 203 Cases.. Neuroendocrinology, 2017. 104 (2)(2): p. 112-125., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26910321/. S. auch Hintergrund zu Empfehlung 4.10.
Konsensbasierte Empfehlung 4.13
Vor einer endoskopischen Therapie von duodenalen NET soll mindestens folgende Diagnostik durchgeführt werden: Histologie aus dem NET, Gastrinbestimmung im Serum, Endosonographie, spezielle Anamneseerhebung (Gastrinom-typische Anamnese? MEN1-Anamnese?).
Duodenale NET
Hintergrund
Duodenale NET treten i.d.R. sporadisch auf; insbesondere duodenale Gastrinome können aber Bestandteil der hereditären MEN1-Erkrankung sein. Hinsichtlich Gastrinome und MEN1 wird auf die Abschnitte Gastrinom und MEN1 in Kapitel 5 der Leitlinie verwiesen.
Präinterventionell soll eine Endosonographie erfolgen zur genauen Größenbestimmung des NET, zum Ausschluss einer Infiltration tieferer Darmwandschichten sowie zum Ausschluss von LK-Metastasen * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/.
Weiterführende diagnostische Maßnahmen (wie CT, MRT, Somatostatinrezeptor-Szintigraphie, Chromogranin A-Bestimmung) sind bei gut-differenzierten, nichtfunktionellen duodenalen NET < 1 cm präinterventionell nicht erforderlich * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/, * O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/. Eine Gastrinbestimmung i.S. zum Ausschluß eines Gastrinoms wird empfohlen, bei Gastrinom-typischer Anamnese (Zollinger-Ellison-Syndrom) soll zusätzlich zur Bestimmung des basalen Gastrinwertes eine Bestimmung des Magen pH und ggf. ein Sekretintest (pH < 2, aber erhöhtes Gastrin von < 1000) durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 4.14
Nach kurativer endoskopischer Resektion gut differenzierter duodenaler NET (ohne Risikokonstellation) sollen endoskopische Kontrollen in jährlichen Abständen erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 4.15
Weitere Nachsorgeuntersuchungen sollten nicht erfolgen.
Duodenale NET
Hintergrund
Kontrollendoskopien alle 12 Monate werden angeraten * Min, BH, Kim, ER, Lee, JH, Kim, KM, Min, YW, Rhee, PL, et.al. Management strategy for small duodenal carcinoid tumors: does conservative management with close follow-up represent an alternative to endoscopic treatment?. Digestion, 2013. 87 (4)(4): p. 247-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23751414/. Vergleichende Studien liegen diesbezüglich jedoch nicht vor. Die Dauer der Überwachung soll sich am Metastasierungs- und Rezidivrisiko, am Lebensalter und an therapeutischen Konsequenzen orientieren * Min, BH, Kim, ER, Lee, JH, Kim, KM, Min, YW, Rhee, PL, et.al. Management strategy for small duodenal carcinoid tumors: does conservative management with close follow-up represent an alternative to endoscopic treatment?. Digestion, 2013. 87 (4)(4): p. 247-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23751414/. Bei älteren Patienten mit R0-reseziertem, G1-gut-differenziertem duodenalen NET < 1 cm kann bei unauffälliger Kontroll-Duodenoskopie und -Endosonographie die Nachsorge nach 1 Jahr beendet werden.
4.4. NET der Papille
Konsensbasierte Empfehlung 4.16
Bei kleinen (< 2 cm), gut differenzierten (G1) NET der Papille kann eine endoskopische Resektion der Papille erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 4.17
Fortgeschrittene NET der Papille sollen chirurgisch entfernt werden.
NET der Papille
Hintergrund
Ein NET der Papille ist eine seltene Manifestation eines NET. In retrospektiven Serien von Papillektomiepräparaten werden NET der Papille in unter 10 % der Resektate beschrieben * Cheng, CL, Sherman, S, Fogel, EL, McHenry, L, Watkins, JL, Fukushima, T, et.al. Endoscopic snare papillectomy for tumors of the duodenal papillae.. Gastrointest Endosc, 2004. 60 (5)(5): p. 757-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15557951/, * Hatzitheoklitos, E, Büchler, MW, Friess, H, Poch, B, Ebert, M, Mohr, W, et.al. Carcinoid of the ampulla of Vater. Clinical characteristics and morphologic features.. Cancer, 1994. 73 (6)(6): p. 1580-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8156484/, * Will, U, Müller, AK, Fueldner, F, Wanzar, I, Meyer, F, Endoscopic papillectomy: data of a prospective observational study.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (27)(27): p. 4316-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23885142/. Das SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Programm zählte über einen 35-Jahreszeitraum 6081 Fälle einer Neoplasie der Ampulla Vateri, davon waren 139 (2,2 %) NET: Nach alter Nomenklatur 82 sog. Karzinoide und 57 hochgradig differenzierte Neuroendokrine Karzinome (42 neuroendokrine Karzinome, 9 kleinzellige Karzinome, 6 großzellige Karzinome) * Albores-Saavedra, J, Schwartz, AM, Batich, K, Henson, DE, Cancers of the ampulla of vater: demographics, morphology, and survival based on 5,625 cases from the SEER program.. J Surg Oncol, 2009. 100 (7)(7): p. 598-605., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19697352/. NET der Papille können in Assoziation zu einer Neurofibromatose Typ 1 (Morbus Recklinghausen, periphere Neurofibromatose), zu endokrinen Syndromen wie etwa dem Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES), der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 1, und dem Cushing Syndrom oder spontan auftreten * Stamm, B, Hedinger, CE, Saremaslani, P, Duodenal and ampullary carcinoid tumors. A report of 12 cases with pathological characteristics, polypeptide content and relation to the MEN I syndrome and von Recklinghausen's disease (neurofibromatosis).. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1986. 408 (5)(5): p. 475-89., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2869609/. Sie zeigen häufig eine Somatostatin-Reaktivität in der immunhistochemischen Untersuchung, klinische Zeichen eines Somatostatin-Syndroms sind aber eine Rarität. Als typische Symptome von NET der Papille werden Oberbauchschmerzen, ein Ikterus oder rezidivierende intestinale Blutungen bei Ulzeration der Schleimhaut über dem submukösen Tumor beobachtet, es können begleitend erhöhte Serumspiegel von Pankreasenzymen (Lipase, Amylase) auftreten.
Ein NET der Papille wächst primär submukös und kann daher in vielen Fällen nicht vor einer Resektion histologisch gesichert werden. Tumore unter 2 cm sind eher gut differenziert (G1), Tumore über 3 cm entsprechen häufiger einem neuroendokrinen Karzinom (NEC) * Makhlouf, HR, Burke, AP, Sobin, LH, Carcinoid tumors of the ampulla of Vater: a comparison with duodenal carcinoid tumors.. Cancer, 1999. 85 (6)(6): p. 1241-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189128/. Bei NECs sind – abhängig vom Entartungsgrad des Karzinoms – in 20 bis 45 % regionäre Lymphknoten befallen * Albores-Saavedra, J, Hart, A, Chablé-Montero, F, Henson, DE, Carcinoids and high-grade neuroendocrine carcinomas of the ampulla of vater: a comparative analysis of 139 cases from the surveillance, epidemiology, and end results program-a population based study.. Arch Pathol Lab Med, 2010. 134 (11)(11): p. 1692-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21043824/. Wenn kein Hinweis auf Fernmetasen vorliegt wird in kurativer Therapieindikation bei NECs daher allgemein eine chirurgische Resektion mit Entfernung der Lymphabflussbahnen empfohlen.
Bei kleinen (< 2 cm), gut differenzierten (G1) NET der Papille kann sowohl eine endoskopische Papillektomie wie auch eine chirurgische Entfernung (z. B. Pylorus-erhaltende partielle Duodenopankreatektomie) eine kurative Therapie darstellen, wenn keine Metastasen nachweisbar sind * De Palma, GD, Masone, S, Siciliano, S, Maione, F, Falleti, J, Mansueto, G, et.al. Endocrine carcinoma of the major papilla: report of two cases and review of the literature.. Surg Oncol, 2010. 19 (4)(4): p. 235-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19586767/, * Odabasi, M, Yildiz, KM, Cengiz, E, Hasan, AH, Gunay, E, Ozkan, E, et.al. Treatment of ampullary neuroendocrine tumor by endoscopic snare papillectomy.. Am J Case Rep, 2013. 14 (): p. 439-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24179583/; kontrollierte Studien zum Vergleich dieser Therapien in dieser Indikation liegen nicht vor. Es muss daher im Einzelfall die geringe Morbidität der endoskopischen Abtragung, die nur von einer bildgebenden Untersuchung (z. B. Endoskopischer Ultraschall bzw. radiologische Schnittbildgebung) der regionären Lymphknotenstationen begleitet ist * Ito, K, Fujita, N, Noda, Y, Kobayashi, G, Horaguchi, J, Takasawa, O, et.al. Preoperative evaluation of ampullary neoplasm with EUS and transpapillary intraductal US: a prospective and histopathologically controlled study.. Gastrointest Endosc, 2007. 66 (4)(4): p. 740-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17905017/, gegen den Erhalt eines histologischen Lymphknotenstatus, den die chirurgische Entfernung bei allerdings höherer Morbidität und Mortalität bietet, abgewogen werden. Nach endoskopischer Papillektomie besteht eine gute Prognose nach kompletter (R0) Resektion bei G1-Tumoren. Sollte in Verlaufskontrollen Lymphknotenmetastasen auftreten, muss eine chirurgische Resektion erwogen werden.
4.5. Dünndarm NET
Konsensbasierte Empfehlung 4.18
Eine Entfernung von jejunalen oder ilealen NET soll nur durch eine operative Resektion vorgenommen werden.
Dünndarm NET
Hintergrund
Etwa ein Drittel der Dünndarmtumore sind NET, die vorzugsweise im distalen Dünndarm vorkommen. Nach Ergebnissen des SEER-Programms kann zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in 29 % ein lokal beschränkt wachsender Tumor, in 41 % regionäre Lymphknotenmetastasen und in 30 % Fernmetastasen erwartet werden * Modlin, IM, Champaneria, MC, Chan, AK, Kidd, M, A three-decade analysis of 3,911 small intestinal neuroendocrine tumors: the rapid pace of no progress.. Am J Gastroenterol, 2007. 102 (7)(7): p. 1464-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17391319/, * Yao, JC, Hassan, M, Phan, A, Dagohoy, C, Leary, C, Mares, JE, et.al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States.. J Clin Oncol, 2008. 26 (18)(18): p. 3063-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18565894/. 10 – 20 % der Tumore können eine zweite NET-Manifestation im Dünndarm synchron oder metachron aufweisen. NET können sich als mittlere intestinale Blutung manifestieren oder werden durch abdominale Beschwerden (z.B. Schmerzen) bzw. nach Auftreten von Lebermetastasen auffällig. Die Tumore sind submukös lokalisiert und können eine Ulzeration der Mukosa ausbilden.
Eine endoskopische Diagnostik ist bei allen Patienten mit Verdacht auf einen Dünndarm-NET – bzw. bei intestinalen Symptomen (z. B. Abklärung einer Dünndarmblutung) oder zur Suche des Primarius bei Lebermetastasen – indiziert, wenn eine therapeutische Konsequenz absehbar ist * Bailey, AA, Debinski, HS, Appleyard, MN, Remedios, ML, Hooper, JE, Walsh, AJ, et.al. Diagnosis and outcome of small bowel tumors found by capsule endoscopy: a three-center Australian experience.. Am J Gastroenterol, 2006. 101 (10)(10): p. 2237-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17032187/, * Johanssen, S, Boivin, M, Lochs, H, Voderholzer, W, The yield of wireless capsule endoscopy in the detection of neuroendocrine tumors in comparison with CT enteroclysis.. Gastrointest Endosc, 2006. 63 (4)(4): p. 660-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16564869/. Als diagnostische Methoden stehen die Dünndarmkapselendoskopie und die Ballonenteroskopie zur Verfügung * Bellutti, M, Fry, LC, Schmitt, J, Seemann, M, Klose, S, Malfertheiner, P, et.al. Detection of neuroendocrine tumors of the small bowel by double balloon enteroscopy.. Dig Dis Sci, 2009. 54 (5)(5): p. 1050-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18770038/, * van Tuyl, SA, van Noorden, JT, Timmer, R, Stolk, MF, Kuipers, EJ, Taal, BG, Detection of small-bowel neuroendocrine tumors by video capsule endoscopy.. Gastrointest Endosc, 2006. 64 (1)(1): p. 66-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16813805/. Die Resektion des Dünndarmtumors wird chirurgisch durchgeführt, der Tumor wird zusammen mit dem Lymphabflussgebiet entfernt. Experimentelle Ansätze zu einer endoskopischen Resektion dieser Tumore werden bisher nicht sichtbar. Eine endoskopische Resektion ist aus grundsätzlichen Erwägungen nicht zu empfehlen, da das Risiko eines transmuralen Defektes hoch ist und die Lymphabstrombahn bei einer endoskopischen Resektion nicht entfernt werden kann.
4.6. Kolon NET
Konsensbasierte Empfehlung 4.19
NET des Kolons können bei Vorliegen bestimmter Kriterien (Größe < 10 mm, keine Submukosainvasion, G1) endoskopisch entfernt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 4.20
Die Entscheidung, ob die endoskopische Resektion kurativ war, soll am resezierten Präparat histologisch gestellt werden. Bei nicht-kurativer Resektion soll eine onkologische Nachresektion erfolgen.
Kolon NET
Hintergrund
Die Datenlage zur endoskopischen Resektion von NET des Kolons ist – abgesehen von NET des Rektums – sehr spärlich. Al Natour et al. analysierten das Risiko von Lymphknotenmetastasen bei 929 operativ therapierten kolorektalen NET. Bei mukosalen NET mit einem Durchmesser < 1 cm lag das Risiko für Lymphknotenmetastasen bei lediglich 4 % * Al Natour, RH, Saund, MS, Sanchez, VM, Whang, EE, Sharma, AM, Huang, Q, et.al. Tumor size and depth predict rate of lymph node metastasis in colon carcinoids and can be used to select patients for endoscopic resection.. J Gastrointest Surg, 2012. 16 (3)(3): p. 595-602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22143420/. Damit kann eine endoskopische Therapie dieser kleinen mukosalen NET durchgeführt werden. Im Falle einer Risikokonstellation oder einer nicht-kurativen endoskopischen Resektion muss eine chirurgisch-onkologische Nachresektion erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 4.21
Auch beim histologischen Nachweis fokaler NET innerhalb endoskopisch resezierter Adenome sollen die Kriterien für die NET-Komponente beachtet werden.
Kolon NET
Hintergrund
Pulitzer et al. berichteten über den histologischen Nachweis von kleinen NET innerhalb endoskopisch entfernter Adenome; die NET waren in den 4 berichteten Fällen 5 – 15 mm groß. Nach einem mittleren Follow-up von 2 Jahren trat kein Rezidiv auf; allerdings waren zwei Patienten nach initial inkompletter endoskopischer Resektion operiert worden * Pulitzer, M, Xu, R, Suriawinata, AA, Waye, JD, Harpaz, N, Microcarcinoids in large intestinal adenomas.. Am J Surg Pathol, 2006. 30 (12)(12): p. 1531-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17122508/. Zwei weitere Publikationen berichten über aus unterschiedlichen Anteilen zusammengesetzte Tumore (Adenomanteile und NET). Lin et al. berichten über 5 Fälle, wobei der NET in 4 Fällen auf die Mukosa beschränkt war und in einem Fall eine Submukosainvasion vorlag. Alle Patienten wurden nach der Polypektomie operiert; nur bei der submukosainvasiven Läsion war im chirurgischen Resektat eine Lymphknotenmetastase nachweisbar * Lin, J, Goldblum, JR, Bennett, AE, Bronner, MP, Liu, X, Composite intestinal adenoma-microcarcinoid.. Am J Surg Pathol, 2012. 36 (2)(2): p. 292-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22082602/. Salaria et al. konnten in 11 Adenomen fokale NET nachweisen (Ki-67 in allen Läsionen < 2 %); bei 10 nachverfolgbaren Patienten wurde im Verlauf kein Rezidiv beobachtet * Salaria, SN, Abu Alfa, AK, Alsaigh, NY, Montgomery, E, Arnold, CA, Composite intestinal adenoma-microcarcinoid clues to diagnosing an under-recognised mimic of invasive adenocarcinoma.. J Clin Pathol, 2013. 66 (4)(4): p. 302-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23393204/.
4.7. Rektum NET
Konsensbasierte Empfehlung 4.22
Bis 1 cm große, gut differenzierte NET des Rektum G1 sollen endoskopisch reseziert werden.
Rektum NET
Hintergrund
Neuroendokrine Tumoren (NET) des Rektums werden heutzutage 30- bis 35-fach häufiger festgestellt als noch vor 40 Jahren * Scherübl, H, Rectal carcinoids are on the rise: early detection by screening endoscopy.. Endoscopy, 2009. 41 (2)(2): p. 162-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19214898/, * Scherübl, H, Streller, B, Stabenow, R, Herbst, H, Höpfner, M, Schwertner, C, et.al. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: epidemiological changes in Germany.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (47)(47): p. 9012-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379626/. Rektum-NET entwickeln in der Regel kein hormonelles Syndrom und bleiben lange Zeit asymptomatisch. Ihre Diagnose erfolgt meist im asymptomatischen Stadium und oftmals im Rahmen einer Vorsorgekoloskopie * Scherübl, H, Rectal carcinoids are on the rise: early detection by screening endoscopy.. Endoscopy, 2009. 41 (2)(2): p. 162-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19214898/, * Scherübl, H, Streller, B, Stabenow, R, Herbst, H, Höpfner, M, Schwertner, C, et.al. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: epidemiological changes in Germany.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (47)(47): p. 9012-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379626/.
Neuroendokrine Tumoren des Rektums, die auf die Mukosa/Submukosa beschränkt sind, einen Durchmesser bis maximal 10 mm besitzen, eine niedrige proliferative Aktivität (Ki67 < 2 %, G1) zeigen und weder lymphovaskulär noch angioinvasiv wachsen, können als NET ohne Risikofaktoren bezeichnet werden. Sie können endoskopisch reseziert werden * de Mestier, L, Brixi, H, Gincul, R, Ponchon, T, Cadiot, G, Updating the management of patients with rectal neuroendocrine tumors.. Endoscopy, 2013. 45 (12)(12): p. 1039-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24163193/, * He, L, Deng, T, Luo, H, Efficacy and safety of endoscopic resection therapies for rectal carcinoid tumors: a meta-analysis.. Yonsei Med J, 2015. 56 (1)(1): p. 72-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25510749/, * Jeon, JH, Cheung, DY, Lee, SJ, Kim, HJ, Kim, HK, Cho, HJ, et.al. Endoscopic resection yields reliable outcomes for small rectal neuroendocrine tumors.. Dig Endosc, 2014. 26 (4)(4): p. 556-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24447261/, * Kasuga, A, Chino, A, Uragami, N, Kishihara, T, Igarashi, M, Fujita, R, et.al. Treatment strategy for rectal carcinoids: a clinicopathological analysis of 229 cases at a single cancer institution.. J Gastroenterol Hepatol, 2012. 27 (12)(12): p. 1801-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22743039/, * Kim, GU, Kim, KJ, Hong, SM, Yu, ES, Yang, DH, Jung, KW, et.al. Clinical outcomes of rectal neuroendocrine tumors ≤ 10 mm following endoscopic resection.. Endoscopy, 2013. 45 (12)(12): p. 1018-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288222/, * Nakamura, K, Osada, M, Goto, A, Iwasa, T, Takahashi, S, Takizawa, N, et.al. Short- and long-term outcomes of endoscopic resection of rectal neuroendocrine tumours: analyses according to the WHO 2010 classification.. Scand J Gastroenterol, 2016. 51 (4)(4): p. 448-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26540372/. Das Risiko einer stattgehabten Metastasierung ist bei ihnen gering * Soga, J, Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract: an analysis of 1914 reported cases.. Cancer, 2005. 103 (8)(8): p. 1587-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15742328/, * Nakamura, K, Osada, M, Goto, A, Iwasa, T, Takahashi, S, Takizawa, N, et.al. Short- and long-term outcomes of endoscopic resection of rectal neuroendocrine tumours: analyses according to the WHO 2010 classification.. Scand J Gastroenterol, 2016. 51 (4)(4): p. 448-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26540372/, * de Mestier, L, Brixi, H, Gincul, R, Ponchon, T, Cadiot, G, Updating the management of patients with rectal neuroendocrine tumors.. Endoscopy, 2013. 45 (12)(12): p. 1039-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24163193/, * Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/. Für die endoskopische Resektion kommen die endoskopische Mukosaresektion ohne (EMR) oder mit Kappe (EMR-C), modifizierte endoskopische Mukosaresektionstechniken (EMR-L; EMR-CMI), oder die endoskopische Submukosadissektion (ESD) in Betracht. Kontrollierte große Studien, die die einzelnen Techniken prospektiv vergleichen, liegen nicht vor (s. hierzu auch Empfehlung 4.1).
Liegen Risikofaktoren in Form einer lymphovaskulären Angioinvasion, Infiltration der muskulären Wandschicht (Muscularis propria), Lymphknotenmetastasen oder einer erhöhten Proliferationsrate (Ki67 > 10 %) vor, soll Patienten ohne wesentliche Komorbiditäten zur Operation geraten werden * de Mestier, L, Brixi, H, Gincul, R, Ponchon, T, Cadiot, G, Updating the management of patients with rectal neuroendocrine tumors.. Endoscopy, 2013. 45 (12)(12): p. 1039-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24163193/, * Kasuga, A, Chino, A, Uragami, N, Kishihara, T, Igarashi, M, Fujita, R, et.al. Treatment strategy for rectal carcinoids: a clinicopathological analysis of 229 cases at a single cancer institution.. J Gastroenterol Hepatol, 2012. 27 (12)(12): p. 1801-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22743039/, * McDermott, FD, Heeney, A, Courtney, D, Mohan, H, Winter, D, Rectal carcinoids: a systematic review.. Surg Endosc, 2014. 28 (7)(7): p. 2020-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584484/. Die Festlegung des Ki67 Schwellenwertes von > % bei G2 erfolgt aufgrund von Expertenmeinungen. Gute Evidenz liegt nicht vor, ein geeigneter cut-off-Wert sollte in weiteren Studien evaluiert werden.
Für Patienten mit kleinen (< 1 cm) rektalen NET und G2 Differenzierung und Patienten mit rektalen NET zwischen 10 und 20 mm Größe und G1 Differenzierung liegen keine einheitlichen Studien und Leitlinienempfehlungen vor. Aufgrund der lückenhaften Datenlage sollte jedoch in diesen Fällen in Abhängigkeit weiterer Risikofaktoren (s.o.) und in Abhängigkeit von Alter und Komorbiditäten zwischen einem lokal endoskopischen oder einem radikal chirurgischen Verfahren entschieden werden.
Konsensbasierte Empfehlung 4.23
Vor einer endoskopischen Therapie histologisch gesicherter, bislang nicht abgetragener Rektum-NET sollte eine Endosonographie durchgeführt werden.
Rektum NET
Hintergrund
Zur genauen Größenbestimmung des Rektum-NET, zum Ausschluss einer Infiltration tieferer Darmwandschichten (Muscularis propria) sowie zum Ausschluss von Lymphknotenmetastasen soll vor der endoskopischen Resektion eine Endosonographie erfolgen * Eick, J, Steinberg, J, Schwertner, C, Ring, W, Scherübl, H, [Rectal neuroendocrine tumors: endoscopic therapy].. Chirurg, 2016. 87 (4)(4): p. 288-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26801755/.
Weiterführende diagnostische Maßnahmen wie MRT des Beckens, CT, Somatostatin-rezeptorszintigrafie sind bei gut-differenzierten Rektum-NET < 1 cm präinterventionell nicht erforderlich. Anders verhält es sich bei Rektum-NET > 1 cm, bei V.a. Lymphknotenmetastasen, bei lymphatischer und/ oder Angioinvasion, bei Infiltration der Muscularis propria oder bei einer Proliferationsrate von ≥ 2 %. Zudem soll bei allen Patienten mit Rektum-NET eine komplette Koloskopie durchgeführt werden, um multifokale NET sowie synchrone Adenome und Adenokarzinome des Dickdarms festzustellen und entsprechend zu behandeln.
Konsensbasierte Empfehlung 4.24
Besteht makroskopisch der Verdacht auf einen endoskopisch-R0-resektablen, gut-differenzierten Rektum-NET, sollte auf die Biopsieentnahme verzichtet werden.
Rektum NET
Hintergrund
Initiale Biopsieentnahmen aus einem Rektum-NET können infolge der Narbenbildung die R0-Resektionsrate einer späteren endoskopischen Resektion verringern * Lee, SP, Sung, IK, Kim, JH, Lee, SY, Park, HS, Shim, CS, The effect of preceding biopsy on complete endoscopic resection in rectal carcinoid tumor.. J Korean Med Sci, 2014. 29 (4)(4): p. 512-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24753698/.
Konsensbasierte Empfehlung 4.25
Bioptisch gesicherte 1 – 5 mm große, G1-gut-differenzierte Rektum-NET, die endoskopisch-makroskopisch nicht mehr auffindbar sind und nicht angioinvasiv wachsen, sollten nach 1 Jahr rektoskopisch und endosonographisch nachuntersucht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 4.26
Bei unauffälligen Befunden kann auf eine weitere Nachsorge verzichtet werden.
Rektum NET
Hintergrund
Es handelt sich hierbei immer um Rektum-NET von < 1 cm im Durchmesser; i.d.R. sind es 1 – 5 mm große, gut-differenzierte (G1) NET, die mittels Biopsiezange abgetragen wurden und histologisch keine lymphovaskuläre Infiltration aufweisen * de Mestier, L, Brixi, H, Gincul, R, Ponchon, T, Cadiot, G, Updating the management of patients with rectal neuroendocrine tumors.. Endoscopy, 2013. 45 (12)(12): p. 1039-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24163193/, * Eick, J, Steinberg, J, Schwertner, C, Ring, W, Scherübl, H, [Rectal neuroendocrine tumors: endoscopic therapy].. Chirurg, 2016. 87 (4)(4): p. 288-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26801755/. Angesichts der guten Prognose von 1 – 5 mm großen, gut-differenzierten (G1) und nicht-angioinvasiv wachsenden NET des Rektums ist eine rektoskopische und endosonographische Kontrolluntersuchung nach 1 Jahr ausreichend. Nicht mehr auffindbare Rektum-NET mit anderen Charakteristika sollen in einem Referenzzentrum vorgestellt werden. Vergleichende Studien liegen nicht vor. Um das Auffinden kleiner Rektum-NET zu erleichtern, ist bei der initialen Endoskopie ggf. eine Markierung (z.B. mit Tusche) empfehlenswert.
Konsensbasierte Empfehlung 4.27
Inkomplett abgetragene, gut differenzierte Rektum-NET ohne lymphatische oder Angioinvasion, ohne Lymphknotenmetastasen, ohne Infiltration der Muscularis propria und einer Größe < 10 mm können einer nochmaligen endoskopischen Resektion unterzogen werden.
Rektum NET
Hintergrund
Bei inkomplett abgetragenen, gut-differenzierten Rektum-NET ohne lymphatische oder Angioinvasion, ohne Lymphknotenmetastasen, ohne Infiltration der Muscularis propria und einer Größe < 10 mm kommen prinzipiell die nochmalige endoskopische oder die transanale (mikrochirurgische) Resektion in Frage * McDermott, FD, Heeney, A, Courtney, D, Mohan, H, Winter, D, Rectal carcinoids: a systematic review.. Surg Endosc, 2014. 28 (7)(7): p. 2020-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584484/, * Scherübl, H, de Mestier, L, Cadiot, G, Therapy of rectal carcinoids of 11 to 19 mm: a matter of debate.. Gastrointest Endosc, 2014. 80 (3)(3): p. 532-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25127951/, * Ramage, JK, De Herder, WW, Delle Fave, G, Ferolla, P, Ferone, D, Ito, T, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for Colorectal Neuroendocrine Neoplasms.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 139-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26730835/. Unabhängig vom gewählten Verfahren soll die erfolgreiche R0-Resektion des Rektum-NET histologisch bestätigt werden.
Bei fraglich inkomplett abgetragenem G1-differenzierten Rektum-NET < 1 cm und ohne Risikofaktoren sollen kurzfristig als auch nach 1 Jahr Kontrollbiopsien entnommen werden. Sind diese Kontrollen sowie die Endosonographie nach 1 Jahr unauffällig, kann auf weitere Kontrollen verzichtet werden. Bei Resektion von gut-differenzierten Rektum-NET > 1 cm soll eine langfristige, jährliche Nachsorge erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 4.28
Nach kurativer endoskopischer Resektion von gut differenzierten (G1) Rektum-NET (ohne Risikokonstellation) von < 1 cm soll eine endoskopische Kontrolle (Rektoskopie und Endosonographie) nach 1 Jahr erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 4.29
Wenn diese unauffällig ist, kann auf weitere Nachsorgeuntersuchungen verzichtet werden.
Rektum NET
Hintergrund
Vergleichende Studien zur Nachsorge liegen nicht vor. Angesichts der exzellenten Prognose von G1-gut differenzierten Rektum-NET von < 1 cm und ohne Risikokonstellation sollte insbesondere bei älteren Patienten keine regelhafte Nachsorge erfolgen. Eine einmalige Kontrolle nach 1 Jahr mittels Rektoskopie und Endosonographie soll angeboten werden.
Das Vorgehen bei gut differenzierten Rektum-NET wird im Therapiealgorithmus 1 zusammengefasst.
Therapiealgorithmus 1: Vorgehen bei gut differenzierten NET des Rektums
Therapiealgorithmus 1: Vorgehen bei gut differenzierten NET des Rektums
4.8. Pankreas NET
Konsensbasierte Empfehlung 4.30
Zur symptomatischen Therapie eines resektablen Insulinoms kann eine EUS gesteuerte endoskopisch-ablative Therapie bei Kontraindikation zur Operation erwogen werden.
Pankreas NET
Hintergrund
Die Therapiemöglichkeiten von Insulinomen sind vielfältig * Okabayashi, T, Shima, Y, Sumiyoshi, T, Kozuki, A, Ito, S, Ogawa, Y, et.al. Diagnosis and management of insulinoma.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (6)(6): p. 829-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23430217/. In Fällen einer insuffizienten Kontrolle des Hyperinsulinismus kann eine endosonographisch gesteuerte ablative Therapie erfolgen. Einzelfallberichte bzgl. dieser Therapie belegen eine gute Symptomkontrolle * Jürgensen, C, Schuppan, D, Neser, F, Ernstberger, J, Junghans, U, Stölzel, U, EUS-guided alcohol ablation of an insulinoma.. Gastrointest Endosc, 2006. 63 (7)(7): p. 1059-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16733126/, * Lee, MJ, Jung, CH, Jang, JE, Hwang, JY, Park, DH, Park, TS, et.al. Successful endoscopic ultrasound-guided ethanol ablation of multiple insulinomas accompanied with multiple endocrine neoplasia type 1.. Intern Med J, 2013. 43 (8)(8): p. 948-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23919339/, * Levy, MJ, Thompson, GB, Topazian, MD, Callstrom, MR, Grant, CS, Vella, A, US-guided ethanol ablation of insulinomas: a new treatment option.. Gastrointest Endosc, 2012. 75 (1)(1): p. 200-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22078104/.
5. Chirurgische Therapie
5.1. Allgemeine Fragen zur Chirurgie bei metastasiertem Leiden mit primär kurativem oder primär palliativem Anspruch
5.1.1. Lebermetastasen NET G1/G2
Konsensbasierte Empfehlung 5.1
Alle Lebermetastasen von Patienten mit G1/2-Tumoren, die operativ vollständig entfernbar erscheinen (siehe Definition ENETS), sollten reseziert werden. Dies sollte angestrebt werden, wenn die vollständige Entfernung des Primarius und eventueller Lymphknotenmetastasen möglich ist und keine diffusen extrahepatischen Fernmetastasen vorliegen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.2
Resektable Metastasen sollten reseziert werden, auch wenn ein Primärtumor nicht darstellbar ist.
Lebermetastasen NET G1/G2
Hintergrund
So zeigt die Meta-Analyse von Bacchetti et al * Bacchetti, S, Pasqual, EM, Bertozzi, S, Londero, AP, Risaliti, A, Curative versus palliative surgical resection of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis of observational studies.. Gland Surg, 2014. 3 (4)(4): p. 243-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25493256/ mit 3 aus 2,546 primär betrachteten Studien eine verbesserte Prognose bei R0/1 resezierten, als bei nicht operierten Patienten. Weitere Metaanalysen publizierter Studien bestätigen diese Daten mit 5-Jahres-Überlebensraten von 60-80 % nach Operation und etwa 30 % bei nicht operativer Therapie * Lesurtel, M, Nagorney, DM, Mazzaferro, V, Jensen, RT, Poston, GJ, When should a liver resection be performed in patients with liver metastases from neuroendocrine tumours? A systematic review with practice recommendations.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 17-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24636662/, * Yuan, CH, Wang, J, Xiu, DR, Tao, M, Ma, ZL, Jiang, B, et.al. Meta-analysis of Liver Resection Versus Nonsurgical Treatments for Pancreatic Neuroendocrine Tumors with Liver Metastases.. Ann Surg Oncol, 2016. 23 (1)(1): p. 244-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26111625/, * Grandhi, MS, Lafaro, KJ, Pawlik, TM, Role of Locoregional and Systemic Approaches for the Treatment of Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumors.. J Gastrointest Surg, 2015. 19 (12)(12): p. 2273-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341823/. All diese Studien sind jedoch retrospektiv und meist univariat analysiert worden. Bei der multivariaten Analyse der Daten von Lesurtel ergibt sich kein Unterschied operierter gegenüber nicht operierter Patienten. Den Vorteil der Operation weist auch die Analyse von Mayo * Mayo, SC, de Jong, MC, Pulitano, C, Clary, BM, Reddy, SK, Gamblin, TC, et.al. Surgical management of hepatic neuroendocrine tumor metastasis: results from an international multi-institutional analysis.. Ann Surg Oncol, 2010. 17 (12)(12): p. 3129-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20585879/ mit 339 Patienten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 54 % bei R0 und 33 % bei R1 resezierten Patienten auf. Bacchetti et al. * Bacchetti, S, Pasqual, EM, Bertozzi, S, Londero, AP, Risaliti, A, Curative versus palliative surgical resection of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis of observational studies.. Gland Surg, 2014. 3 (4)(4): p. 243-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25493256/ sehen bei dem nachgewiesenen Vorteil der Operation von Lebermetastasen zwischen R0 und R1 resezierten Patienten keinen Unterschied, wohingegen Watzka und Mitarbeiter * Watzka, FM, Fottner, C, Miederer, M, Schad, A, Weber, MM, Otto, G, et.al. Surgical therapy of neuroendocrine neoplasm with hepatic metastasis: patient selection and prognosis.. Langenbecks Arch Surg, 2015. 400 (3)(3): p. 349-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25682055/ 10 Jahres Überlebensraten von 90 % bei R0 Resektion, 53 % bei R1 und 51 % bei R2 Resektion sowie 19 % bei nicht operativem Vorgehen zeigen. Das 10-Jahres-Überleben in einem Kollektiv von 603 Patienten liegt nach der Erfahrung der Gruppe aus Uppsala bei operierten Patienten bei 67 %, bei mit RFA und TAE/TACE therapierten bei 41-75 % und bei nicht lokal behandelten Patienten bei 28 %. Werden die Patienten jedoch in einer matched Analyse verglichen, weist die Operation gegenüber der RFA sowie RFA und Operation keinen Überlebens-Vorteil gegenüber der Kontrolle auf, der Vorteil der Operation liegt in der geringeren Tumor-Progression * Norlén, O, Stålberg, P, Zedenius, J, Hellman, P, Outcome after resection and radiofrequency ablation of liver metastases from small intestinal neuroendocrine tumours.. Br J Surg, 2013. 100 (11)(11): p. 1505-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24037573/. Für den Vergleich Operation versus Embolisation hatte Osborne schon 2006 * Osborne, DA, Zervos, EE, Strosberg, J, Boe, BA, Malafa, M, Rosemurgy, AS, et.al. Improved outcome with cytoreduction versus embolization for symptomatic hepatic metastases of carcinoid and neuroendocrine tumors.. Ann Surg Oncol, 2006. 13 (4)(4): p. 572-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16511671/ den Vorteil der Chirurgie gezeigt. Auch die Daten von Du et al. * Du, S, Ni, J, Weng, L, Ma, F, Li, S, Wang, W, et.al. Aggressive Locoregional Treatment Improves the Outcome of Liver Metastases from Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors.. Medicine (Baltimore), 2015. 94 (34)(34): p. e1429., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26313798/ an 74 operierten und 56 nicht operativ therapierten Patienten mit NEN und Lebermetastasen weisen den Vorteil chirurgischer Therapie auf mit 5- Jahres-Überlebensraten von 40,5 % versus 5,4 %.
Letztendlich ist die Indikation zur Resektion der Lebermetastasen eine interdisziplinär im Tumorboard zu fällende, die das Tumorvolumen, Ausbreitungsmodus und Proliferationsgrad sowie individuelle Patientenfaktoren berücksichtigen muss.
Auch für CUP-Syndrome gilt, dass isolierte, vollständig resektable Metastasen chirurgisch entfernt werden sollten, zumal teilweise bei der Operation der Metastasen der Primarius entdeckt wird * Bartlett, EK, Roses, RE, Gupta, M, Shah, PK, Shah, KK, Zaheer, S, et.al. Surgery for metastatic neuroendocrine tumors with occult primaries.. J Surg Res, 2013. 184 (1)(1): p. 221-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643298/.
Konsensbasierte Empfehlung 5.3
Bei der meist multifokalen Metastasierung sollte unter kurativer Intention oder dem Ziel der Symptomkontrolle parenchymsparenden Resektionen der Vorzug geben werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.4
Bei Patienten mit NET G1/2 Tumoren sollte die Entscheidung zur 1- oder 2- zeitigen Entfernung des Primärtumors und seines Lymphknotenabflussgebietes sowie vorhandener Lebermetastasen vom Allgemeinzustand des Patienten und der Ausdehnung des Eingriffs abhängig gemacht werden. Die hepatische Resektion kann damit ggf. auch in einer zweiten Sitzung erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.5
Bei allen Patienten mit Lebermetastasen eines NET, die operiert werden, kann eine Cholezystektomie erwogen werden.
Lebermetastasen NET G1/G2
Hintergrund
Eine kürzliche internationale Konsensus Konferenz * Frilling, A, Modlin, IM, Kidd, M, Russell, C, Breitenstein, S, Salem, R, et.al. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases.. Lancet Oncol, 2014. 15 (1)(1): p. e8-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24384494/ und die ENETS „Standards of Care“ Empfehlungen * Partelli, S, Bartsch, DK, Capdevila, J, Chen, J, Knigge, U, Niederle, B, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Surgery for Small Intestinal and Pancreatic Neuroendocrine Tumours.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 255-265., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28237989/ kam zum Schluss, dass allein aufgrund der Ausdehnung der Lebermetastasierung, nur in 20-57 % der Fälle eine operative Resektion (auch als Major-Resektion) bei Typ 1 und in ausgewählten Fällen Typ 2 zu empfehlen ist (Typ 1= einzelne Metastase jeder Grösse Typ 2= isolierte Hauptmasse der Metastases in einem Leberlappen, immer begleitet von isolierten, resektablen Metastasen im anderen Leberlappen; Typ 3= dissemenierte Metastasierung, immer mit multiplen Metastasen in beiden Leberlappen * Frilling, A, Li, J, Malamutmann, E, Schmid, KW, Bockisch, A, Broelsch, CE, Treatment of liver metastases from neuroendocrine tumours in relation to the extent of hepatic disease.. Br J Surg, 2009. 96 (2)(2): p. 175-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19160361/), wenn >90 % der Metastasen entfernt werden können. Dies ist auch nur bei hochdifferenzierten NEN Grad 1 und 2 sinnvoll, wenn kein gleichzeitig nachweisbares Karzinoid-Herz-Syndrom/Hedinger Syndrom vorliegt und wenn mehr als 30 % Leber belassen werden. Die Mortalität der Operation sollte unter 5 % liegen (ggf. mehrzeitiges Vorgehen) (* Bowers, KA, O'Reilly, D, Bond-Smith, GE, Hutchins, RR, Feasibility study of two-stage hepatectomy for bilobar liver metastases.. Am J Surg, 2012. 203 (6)(6): p. 691-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22154136/, * Stoeltzing, O, Loss, M, Huber, E, Gross, V, Eilles, C, Mueller-Brand, J, et.al. Staged surgery with neoadjuvant 90Y-DOTATOC therapy for down-sizing synchronous bilobular hepatic metastases from a neuroendocrine pancreatic tumor.. Langenbecks Arch Surg, 2010. 395 (2)(2): p. 185-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506898/ und * Gaujoux, S, Gonen, M, Tang, L, Klimstra, D, Brennan, MF, D'Angelica, M, et.al. Synchronous resection of primary and liver metastases for neuroendocrine tumors.. Ann Surg Oncol, 2012. 19 (13)(13): p. 4270-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22752376/). Die Entscheidung zu einem 1- oder 2-zeitigem Vorgehen muss bei jedem Patienten individuell getroffen werden. Für die Entscheidung spielen Patientenfaktoren (Allgemeinzustand und notwendige Ausdehnung des hepatischen Eingriffs) die wichtigste Rolle.
Da eine Cholecystolithiasis bei NEN Patienten häufiger vorzukommen scheint, insbesondere bei denen unter SSA-Therapie, wurde bis vor wenigen Jahren regelhaft eine Cholezystektomie auch bei asymptomatischen Patienten empfohlen. Allerdings gibt es bisher keine prospektiv randomisierte Studie, die eine erhöhte Inzidenz von klinischen Beschwerden im Sinne einer symptomatischen Cholezystolithiasis bei SSA-Therapie belegen. Deshalb kann die Entscheidung zur begleitenden Cholezystektomie im Falle einer Operation in Abhängigkeit von technischen und klinischen Aspekten (z.B. vorhandene Cholelithiasis, frühere Episoden einer Cholezystitis, geplante TAE oder SIRT von Lebermetastasen) erwogen werden.
5.1.2. Lebermetastasen NEN G3
Konsensbasierte Empfehlung 5.6
Lebermetastasen von Patienten mit NEC sollten nicht primär reseziert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.7
Solitäre Metastasen bei G3 CUP können in Einzelfällen reseziert werden.
Lebermetastasen NEN G3
Hintergrund
Ausnahmen sind jedoch kritisch zu prüfen, wenn begrenzte G3 Tumoren und Metastasen vorliegen. Du et al konnten bei 36 Patienten, von denen 26 operiert wurden und 12 eine nicht operative Tumortherapie erhielten, einen Überlebensvorteil der operierten Patienten nachweisen. Doch ist dies eine retrospektive Studie in der die operierten und konservativ therapierten Patienten nicht unbedingt vergleichbar waren * Du, S, Ni, J, Weng, L, Ma, F, Li, S, Wang, W, et.al. Aggressive Locoregional Treatment Improves the Outcome of Liver Metastases from Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors.. Medicine (Baltimore), 2015. 94 (34)(34): p. e1429., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26313798/. Die ENETS-Leitlinie (2016) sieht bei einer Fernmetastasierung bei NEC keine OP Indikation.
5.1.3. Primärtumorresektion bei nicht kurativ resektablen NET
Konsensbasierte Empfehlung 5.8
Die Entfernung des Primarius kann auch bei nicht kurativ resektablen Metastasen indiziert sein, wenn der Primarius Beschwerden verursacht oder um Komplikationen (z.B. Ileus) vorzubeugen.
Primärtumorresektion bei nicht kurativ resektablen NET
Hintergrund
Die Untersuchungen der Gruppe aus Uppsala für NEN des Dünndarms zeigen * Norlén, O, Stålberg, P, Öberg, K, Eriksson, J, Hedberg, J, Hessman, O, et.al. Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center.. World J Surg, 2012. 36 (6)(6): p. 1419-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21984144/, dass die Entfernung des Primärtumors und abdomineller Lymphknotenmetastasen positive prognostische Faktoren darstellen. Dies bestätigt die Arbeit von Keutgen et al. * Keutgen, XM, Nilubol, N, Kebebew, E, Malignant-functioning neuroendocrine tumors of the pancreas: A survival analysis.. Surgery, 2016. 159 (5)(5): p. 1382-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26704781/ anhand der SEER Daten aus den Jahren 1973 bis 2011 auch für 401 Patienten mit malignen, funktionellen NEN des Pankreas.
5.1.4. Indikation zur Debulking-Operation
Konsensbasierte Empfehlung 5.9
Debulking-Operationen können indiziert sein, wenn dadurch lokale Beschwerden verbessert oder ein hormonelles Syndrom, das medikamentös nicht ausreichend therapierbar ist, durch die Resektion eines Großteils der Tumorlast verbessert wird.
Indikation zur Debulking-Operation
Hintergrund
Hierzu liegen keine Studiendaten vor. Angestrebt wird eine Größenreduktion, die möglichst ca. 90 % der Tumorlast darstellen sollte. Wie o. g. kann dies aus rein funktionellen Erwägungen aber auch bei nicht funktionellen Tumoren bei lokalen Problemen erfolgen. Eine Debulking-Resektion kann auch mit einer lokal ablativen Maßnahme wie RFA kombiniert werden, insbesondere um Major-Resektionen zu vermeiden. Die Entfernung von Lebermetastasen und der Gallenblase ohne Resektion des NEN Primarius erscheint nur sinnvoll, wenn der Primarius so klein ist, dass er schwer auffindbar ist oder ein hormonelles Syndrom im Vordergrund steht, das medikamentös nur unzureichend behandelt werden kann.
5.1.5. Indikation zur Lebertransplantation bei NET G1/G2 mit disseminierter Lebermetastasierung (Typ 3 nach ENETS)
Konsensbasierte Empfehlung 5.10
Bei selektionierten Patienten mit funktionellen NET G1/G2 und einem medikamentös nicht beeinflussbaren hormonellen Syndrom oder Patienten mit nicht-funktionellen Tumoren und einer diffusen nicht resektablen Lebermetastasierung, die auf alle anderen verfügbaren Behandlungsoptionen nicht ansprechen, kann eine Lebertransplantation erwogen werden.
Indikation zur Lebertransplantation bei NET G1/G2 mit disseminierter Lebermetastasierung (Typ 3 nach ENETS)
Hintergrund
Die Analyse von 213 bei NEN durchgeführten Lebertransplantationen konnte zeigen, dass mit verbesserter Patientenauswahl und Transplantations-Erfahrung die 5 Jahres Überlebensrate von 62 % vor dem Jahr 2000 auf 82-99 % zwischen 2000-2009 anstieg * Le Treut, YP, Grégoire, E, Klempnauer, J, Belghiti, J, Jouve, E, Lerut, J, et.al. Liver transplantation for neuroendocrine tumors in Europe-results and trends in patient selection: a 213-case European liver transplant registry study.. Ann Surg, 2013. 257 (5)(5): p. 807-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23532105/. Besonders auch deshalb, weil Faktoren für eine schlechte Prognose (Hepatomegalie, große Lebermetastasen, gleichzeitige Whipple`sche Operation oder Milzentfernung, Alter >50.LJ, hohes Grading) berücksichtigt wurden. Jedoch ist nach Norlen * Norlén, O, Daskalakis, K, Öberg, K, Åkerström, G, Stålberg, P, Hellman, P, Indication for liver transplantation in young patients with small intestinal NETs is rare?. World J Surg, 2014. 38 (3)(3): p. 742-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24233660/ bei einem Vergleich der Lebenserwartung von für die Transplantation in Frage kommenden Patienten (78/672 Pat.) der Erfolg anderer Therapien so groß, dass dadurch das zu erwartende 5-Jahres-Überleben der transplantierten Patienten mit realen 97 % übertroffen wird. Das Expertengremium im Rahmen einer kürzlichen Konsenus-Konferenz hat somit auch keine Empfehlung zur Indikation der LTX herausgegeben, und nur auf die Notwendigkeit der Beachtung strikter Kriterien hingewiesen * Frilling, A, Modlin, IM, Kidd, M, Russell, C, Breitenstein, S, Salem, R, et.al. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases.. Lancet Oncol, 2014. 15 (1)(1): p. e8-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24384494/. Diese Kriterien umfassen nach ENETS Alter <50.LJ, Ki67<10 %, keine extrahepatische Metastasierung, Primärtumor entfernt, stabile Erkrankung über 6 Monate und nicht resektable Lebermetastasen.
5.1.6. Knochenmetastasen und/ oder Fernmetastasen von NET G1/G2 in anderen Organen (z.B. ZNS, PC, Peritoneum)
Konsensbasierte Empfehlung 5.11
Extrahepatische, nicht-ossäre Fernmetastasen von NET G1/G2, die mit geringer Morbidität vollständig entfernt werden können, sollten chirurgisch entfernt werden, wenn damit Tumorfreiheit erzielt oder Komplikationen verhindert bzw. therapiert werden können.
Konsensbasierte Empfehlung 5.12
Eine Peritonektomie bei Peritonealmetastasierung kann bei umschriebener lokaler Aussaat von G1/2 Tumoren erwogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.13
Eine HIPEC-Therapie sollte außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden, da diese gegenüber alleiniger zytoreduktiver Therapie bisher keinen Benefit gezeigt hat.
Knochenmetastasen und/ oder Fernmetastasen von NET G1/G2 in anderen Organen (z.B. ZNS, PC, Peritoneum)
Hintergrund
In der einzigen publizierten Studie zur Bedeutung chirurgischer Optionen bei Peritonealmetastasierung bei NEN G1/G2 * Elias, D, David, A, Sourrouille, I, Honoré, C, Goéré, D, Dumont, F, et.al. Neuroendocrine carcinomas: optimal surgery of peritoneal metastases (and associated intra-abdominal metastases).. Surgery, 2014. 155 (1)(1): p. 5-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24084595/, scheint eine zytoreduktive Therapie bei Peritonealmetastasierung möglicherweise einen positiven Effekt aufzuweisen. Eine HIPEC-Therapie hatte gegenüber alleiniger zytoreduktiver Therapie keinen positiven Effekt. Sie kann nicht empfohlen werden.
5.2. Spezielle Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von NEN nach Organursprung
5.2.1. CUP NEN
Konsensbasierte Empfehlung 5.14
Bei einer abdominellen Manifestation von gut differenzierten NET mit unbekanntem Ursprung (CUP) (G1/G2) kann eine diagnostische Laparatomie erwogen werden, wenn die nicht invasive Diagnostik ohne Primärtumornachweis blieb.
CUP NEN
Hintergrund
Chirurgische Therapieoptionen sollten bei gut-differenzierten NET bedacht werden, da die chirurgische Exploration sowohl diagnostisch zur Primariussuche als auch mit kurativem Ansatz bei nicht-diffuser Metastasierung eingesetzt werden * Begum, N, Hubold, C, Buchmann, I, Thorns, C, Bouchard, R, Lubienski, A, et.al. [Diagnostics and therapy for neuroendocrine neoplasia of an unknown primary - a plea for open exploration].. Zentralbl Chir, 2014. 139 (3)(3): p. 284-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23508839/ kann. Intraoperativ sollte der Dünndarm bimanuell durchgemustert werden, da Dünndarm-NEN sich häufig hinter dem CUP-Syndrom verbergen. Selten können es aber auch pankreatische oder duodenale NEN sein, so dass die Exploration dieser Abschnitte und die intraoperative Sonographie des Pankreas berücksichtigt werden sollten. Bei gut-differenzierten NEN-CUPs mit abdomineller Manifestation ist bei operablen Patienten die chirurgische Exploration zu erwägen. Häufig kann der Primärtumor so im Dünndarm und seltener im Pankreas lokalisiert werden. Selbst die Resektion von Metastasen ohne den Nachweis eines Primärtumors kann gute Langzeiterfolge zeigen * Begum, N, Wellner, U, Thorns, C, Brabant, G, Hoffmann, M, Bürk, CG, et.al. CUP Syndrome in Neuroendocrine Neoplasia: Analysis of Risk Factors and Impact of Surgical Intervention.. World J Surg, 2015. 39 (6)(6): p. 1443-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25665670/.
5.2.2. Magen NEN
5.2.2.1. Magen NEN Typ 1 und Typ 2
Konsensbasierte Empfehlung 5.15
Eine chirurgische Resektion von Typ 1/2 Magen NEN sollte unabhängig von einer Multiplizität bei einer Größe >2 cm, bei Angioinvasion, Infiltration der M. propria und/ oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.16
Ist das Magen NEN >2cm, infiltriert die Submukosa und liegen keine Zeichen lokaler Lymphknotenmetastasen vor, kann eine lokale Resektion (Wedge-Resektion) oder eine formale Magenteilresektion vorgenommen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.17
Bei Typ 1/2 Magen-NEN soll eine onkologische Magenresektion (partiell, subtotale oder total) mit systematischer D2-Lymphadenektomie nur bei prä- oder intraoperativ nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen vorgenommen werden.
Magen NEN Typ 1 und Typ 2
Hintergrund
Das Management der Magen-NEN hängt vom jeweiligen Typ (Typ 1-4, siehe Kapitel Endoskopische Therapie) ab, da dieser entscheidend ist für die Vorhersage des malignen Potentials und der Prognose * Borch, K, Ahrén, B, Ahlman, H, Falkmer, S, Granérus, G, Grimelius, L, Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type.. Ann Surg, 2005. 242 (1)(1): p. 64-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15973103/. Eine chirurgische Resektion bei Typ 1 (auf dem Boden einer chronisch atrophen Gastritis: CAG) und Typ 2 (im Rahmen eines Gastrinoms) NET sollte durchgeführt werden, wenn der Tumor, >2 cm ist, die M. propria infiltriert, positive Resektionsränder nach endoskopischer Resektion (EMR/ESD), oder Lymphknotenmetastasen vorliegen * Basuroy, R, Srirajaskanthan, R, Prachalias, A, Quaglia, A, Ramage, JK, Review article: the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours.. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39 (10)(10): p. 1071-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628514/, * Partelli, S, Maurizi, A, Tamburrino, D, Baldoni, A, Polenta, V, Crippa, S, et.al. GEP-NETS update: a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors.. Eur J Endocrinol, 2014. 171 (4)(4): p. R153-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24920289/. Aufgrund fehlender Evidenz kann keine klare Empfehlung zum Ausmaß der Magenresektion gemacht werden. In der Abwesenheit von lokoregionären Lymphknotenmetastasen sind organsparende Magenresektionen (z.B. Wedge-Resektion, 2/3-Magenresektion) ohne systematische Lymphadenektomie ausreichend.
Eine Antrektomie ist eine mögliche Therapieoption für Patienten mit multifokalen (>6 Läsionen, 3–4 Läsionen >1 cm), invasiven oder rekurrierenden Typ1 NEN. Die Antrektomie entfernt die G-Zellen vermittelte Hypergastrinämie und führt zur Regression der gastrischen NEN in über 90% der Fälle * Ozao-Choy, J, Buch, K, Strauchen, JA, Warner, RR, Divino, CM, Laparoscopic antrectomy for the treatment of type I gastric carcinoid tumors.. J Surg Res, 2010. 162 (1)(1): p. 22-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20421108/, * Borch, K, Ahrén, B, Ahlman, H, Falkmer, S, Granérus, G, Grimelius, L, Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type.. Ann Surg, 2005. 242 (1)(1): p. 64-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15973103/, wird jedoch heute sehr selten durchgeführt. Im Falle von Lymphknoten- oder resektablen Lebermetastasen, ist eine subtotale/totale Gastrektomie mit systematischer D2-Lypmphadenektomie zu erwägen.
Typ 2 Magen-NEN sind im allgemeinen auch gut differenziert (G1 oder G2), obwohl eine Invasion der M. propria und Metastasen in regionäre Lymphknoten und die Leber (5–30 %) häufiger als bei Typ 1 auftreten * Rindi, G, Luinetti, O, Cornaggia, M, Capella, C, Solcia, E, Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study.. Gastroenterology, 1993. 104 (4)(4): p. 994-1006., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7681798/, * Modlin, IM, Lye, KD, Kidd, M, A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.. Cancer, 2003. 97 (4)(4): p. 934-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12569593/. Die tumorbedingte Sterblichkeit liegt bei etwa 5 %.
Alle Typ 2-Läsionen größer als 1 cm sollten aufgrund ihres Metastasierungsrisikos endoskopisch oder chirurgisch reseziert werden, insofern nicht bereits eine Metastasierung durch einen anderen Primarius vorliegt. Eine endoskopische Resektion sollte bei Tumoren <2 cm ohne Infiltration der M-propria und ohne Metastasierung primär vorgenommen werden. Eine chirurgische Resektion ist analog zu den Typ 1 Magen-NEN bei invasiv wachsenden oder lokoregionär metastasierten Typ 2 NEN indiziert. Beim Typ 2 NEN spielt die Antrektomie keine Rolle, da die Hypergastrinämie nicht vom Magenantrum herrührt. Vielmehr sollte die Therapie der Typ 2 NEN auch die Beseitigung der Quelle der Hypergastrinämie anstreben, die entweder durch eine chirurgische Exzision der Duodenalwandgastrinome (durch Duodenotomie mit Lymphadenektomie oder eine partielle Duodenopankreatektomie) oder durch eine medikamentöse Therapie mit PPI ggf. unterstützt durch eine Therapie mit SSA erfolgen kann.
Ein ggf. synchron vorliegender pHPT mit Hyperkalzämie im Rahmen des MEN1-Syndroms kann die Gastrinproduktion und ggf. auch die ECL-Zellen des Magens stimulieren. Da nach operativer Sanierung des pHPT und damit der Hypercalcämie reproduzierbar eine Rückbildung von Typ 2 Magen-NEN beschrieben wurde, sollte ein pHPT bei Vorliegen von Typ 2 Magen-NEN operativ saniert werden * Tomassetti, P, Migliori, M, Caletti, GC, Fusaroli, P, Corinaldesi, R, Gullo, L, Treatment of type II gastric carcinoid tumors with somatostatin analogues.. N Engl J Med, 2000. 343 (8)(8): p. 551-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10954763/, * Norton, JA, Alexander, HR, Fraker, DL, Venzon, DJ, Gibril, F, Jensen, RT, Does the use of routine duodenotomy (DUODX) affect rate of cure, development of liver metastases, or survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome?. Ann Surg, 2004. 239 (5)(5): p. 617-25; discussion 626., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082965/.
5.2.2.2. Magen NEN Typ 3 und 4
Konsensbasierte Empfehlung 5.18
Typ 3 und 4 Magen NEN >1 cm ohne Fernmetastasen sollten primär operiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.19
Die chirurgische Therapie der Typ 3 und 4 Magen NEN sollte analog der Therapie des Adenokarzinoms mit subtotaler/totaler Gastrektomie und systematischer D2 Lymphknotendissektion erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.20
Die chirurgische Resektion von Lebermetastasen und des Primärtumors kann bei Typ 3 Magen NET erwogen werden, wenn eine lokale R0-Situation erreichbar ist.
Magen NEN Typ 3 und 4
Hintergrund
Typ 3/4 Magen NEN sind bei Diagnosestellung meist lokal fortgeschritten (>2cm) und weisen einen aggressiven Verlauf mit früher Metastasierung auf. Obwohl die Datenlage hierzu spärlich und von niedrigem Evidenzgrad geprägt ist, erscheint es logisch, dass die Entscheidung zur chirurgischen Resektion und die Festlegung des Resektionsausmaßes den Prinzipien und Leitlinien der chirurgischen Therapie des Adenokarzinoms des Magens folgen sollte. Je nach Lokalisation des Tumors sollte eine subtotale oder totale Gastrektomie mit systematischer D2-Lymphadenektomie erfolgen * Delle Fave, G, Kwekkeboom, DJ, Van Cutsem, E, Rindi, G, Kos-Kudla, B, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 74-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262004/. Eine Ausnahme bilden hier möglicherweise kleine, G1/G2 differenzierte Typ 3–NEN (<1cm), welche auf die Submukosa beschränkt und keine lymphovaskuläre Invasion aufweisen. Kwon et al. berichteten über 50 Patienten mit Typ 3 Magen-NEN, die endoskopisch reseziert wurden. Nach einer Nachbeobachtung von median 43 Monaten trat bei keinem der Patienten ein Tumorrezidiv oder Metastasen auf * Kwon, YH, Jeon, SW, Kim, GH, Kim, JI, Chung, IK, Jee, SR, et.al. Long-term follow up of endoscopic resection for type 3 gastric NET.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (46)(46): p. 8703-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379589/, so dass die endoskopische Resektion bei dieser Konstellation eine Alternative zur Operation darstellt (siehe hierzu Empfehlung im Kapitel 3 Endoskopische Therapie). Das therapeutische Vorgehen ist bei höherer Proliferationsrate im Einzelfall interdisziplinär zu diskutieren. Bei Patienten mit fernmetastasierten Typ 3/4 Magen-NEN sollte in erster Linie eine systemische Therapie, wie in Abschnitt Medikamentöse Therapie Kapitel 6.2.2 empfohlen, in Betracht gezogen werden.
5.2.3. Sporadische duodenale NEN
Konsensbasierte Empfehlung 5.21
Nicht-funktionelle duodenale NET über 2 cm und alle duodenalen Gastrinome ohne diffuse Fernmetastasierung sollten reseziert werden, wenn keine signifikante Komorbidität gegen eine Operation spricht.
Konsensbasierte Empfehlung 5.22
Nicht-funktionelle duodenale NET zwischen 1-2 cm sollten operativ reseziert werden, wenn Risikofaktoren wie Infiltration der Muscularis propria, lymphovaskuläre Invasion, ein Ki67 >2 % oder Lymphknotenmetastasen vorliegen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.23
Bei nicht-funktionellen und funktionellen duodenalen NET<2cm ohne Hinweis auf Metastasen sollte eine lokale Exzision favorisiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.24
Bei allen Gastrinomen und bei V.a. Lymphknotenmetastasen nicht-funktioneller duodenaler NEN sollte eine systematische Lymphadenektomie erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.25
Vor Operation eines duodenalen Gastrinoms sollte das Vorliegen eines MEN1-Syndroms und ggf. eines pHPT abgeklärt sein.
Sporadische duodenale NEN
Hintergrund
Duodenale NEN machen 1-4 % aller klinisch behandelten NEN aus, sind jedoch bei pathologisch anatomischer Untersuchung häufiger zu finden und werden basierend auf den SEER Daten der Jahre 1983-2010 * Fitzgerald, TL, Dennis, SO, Kachare, SD, Vohra, NA, Zervos, EE, Increasing incidence of duodenal neuroendocrine tumors: Incidental discovery of indolent disease?. Surgery, 2015. 158 (2)(2): p. 466-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26013986/ immer häufiger diagnostiziert (0,27/100,000 1983 und 1,0/100,000 2010).
Die in über 90 % weniger als 2 cm messenden und funktionell nicht in Erscheinung tretenden Tumoren zeigen immunhistochemisch meist eine Expression für Somatostatin, bei erhöhter Ki-67 Rate dagegen vermehrt eine Calcitonin-Expression. In beiden Fällen ist bei kleinem Primärtumor und Fehlen hormoneller Symptome die endoskopische Entfernung der rein submukösen Tumore ausreichend * Osera, S, Oono, Y, Ikematsu, H, Yano, T, Kaneko, K, Endoscopic submucosal resection with a ligation device for the treatment of duodenal neuroendocrine tumors.. Surg Endosc, 2016. 30 (9)(9): p. 3928-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26675937/, * Shroff, SR, Kushnir, VM, Wani, SB, Gupta, N, Jonnalagadda, SS, Murad, F, et.al. Efficacy of Endoscopic Mucosal Resection for Management of Small Duodenal Neuroendocrine Tumors.. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2015. 25 (5)(5): p. e134-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26271024/.
Rosentraeger et al. * Rosentraeger, MJ, Garbrecht, N, Anlauf, M, Raffel, A, Knoefel, WT, Wiedenmann, B, et.al. Syndromic versus non-syndromic sporadic gastrin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum: comparison of pathological features and biological behavior.. Virchows Arch, 2016. 468 (3)(3): p. 277-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26649731/ beobachteten bei einem Vergleich von 41 Patienten, dass bei Tumoren ohne Zeichen hormoneller Symptome seltener Metastasen nachgewiesen werden, als bei Tumoren mit hormonellen Syndromen (6 % versus 75 %).
Bei Patienten mit Morbus Recklinghausen und bei MEN1 Patienten ist das multiple Auftreten dieser kleinen Tumoren die Regel, welches bei sporadischen Tumoren in etwa 10 % zu erwarten ist, was zur engmaschigeren biochemischen (Gastrin, PP etc.) und endoskopischen Kontrolle auch nach vollständiger Abtragung des Befundes führen sollte.
Fischer et al. und Kachare et al. verwenden bei sporadischen Tumoren (>90 % aller duodenalen NEN) die Tumorgröße als Maß für die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Lymphknotenmetastasen * Fischer, L, Mehrabi, A, Büchler, MW, [Neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas. Surgical strategy].. Chirurg, 2011. 82 (7)(7): p. 583-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21656305/, * Kachare, SD, Liner, KR, Vohra, NA, Zervos, EE, Fitzgerald, TL, A modified duodenal neuroendocrine tumor staging schema better defines the risk of lymph node metastasis and disease-free survival.. Am Surg, 2014. 80 (8)(8): p. 821-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25105406/. Basierend auf Daten von 949 Patienten mit duodenalen NEN schlagen Kachare et al. vor, dass die bisherige Grenze für lokale Therapien von 1 cm auf 2 cm Tumorgröße heraufgesetzt werden kann. Patienten mit T1a und T1b zeigten in 4,7 % Lymphknotenmetastasen, wohingegen bei einer Größe von > 2 cm in 20,8 % Lymphknotenmetastasen zu verzeichnen waren * Kachare, SD, Liner, KR, Vohra, NA, Zervos, EE, Fitzgerald, TL, A modified duodenal neuroendocrine tumor staging schema better defines the risk of lymph node metastasis and disease-free survival.. Am Surg, 2014. 80 (8)(8): p. 821-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25105406/.
Frühzeitige Operationen sind dagegen bei periampullären Tumoren indiziert, da die Patienten häufig an intermittierenden Schmerzen (50-60 %) und wiederkehrender extrahepatischer Hyperbilirubinämie (>10 %) mit oder ohne Pankreatitis leiden * Ambrose, T, Stephenson, TJ, Booth, J, Chandra, N, Case report: recurrent acute pancreatitis secondary to papillary somatostatinoma--a new association.. Pancreatology, 2013. 13 (2)(2): p. 186-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23561978/.
Beger et al. zeigen die Vorteile parenchymsparender Pankreasoperationen anhand von 503 Operationen periampullärer Tumore, von denen 10,3 % neuroendokrine Tumoren waren * Beger, HG, Mayer, B, Rau, BM, Parenchyma-Sparing, Limited Pancreatic Head Resection for Benign Tumors and Low-Risk Periampullary Cancer--a Systematic Review.. J Gastrointest Surg, 2016. 20 (1)(1): p. 206-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26525207/. So konnten in der Arbeit von Jang et al. 195 periampulläre Tumore mittels MDCT schon präoperativ in pankreatische Karzinome (50,3 %) und andere Tumore (davon 26,7 % NEN) unterteilt, und somit gezielt eine eingeschränkt radikale Vorgehensweise ermöglicht werden * Jang, SK, Kim, JH, Joo, I, Jeon, JH, Shin, KS, Han, JK, et.al. Differential diagnosis of pancreatic cancer from other solid tumours arising from the periampullary area on MDCT.. Eur Radiol, 2015. 25 (10)(10): p. 2880-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25916385/.
Dumitrascu et al. vergleichen die Literatur und konnten zeigen, dass für die Prognose von Patienten mit periampullären neuroendokrinen Tumoren das Grading G1+G2 versus G3 und die Größe von bis zu 2 cm gegenüber mehr als 2 cm von entscheidender Bedeutung ist * Dumitrascu, T, Dima, S, Herlea, V, Tomulescu, V, Ionescu, M, Popescu, I, Neuroendocrine tumours of the ampulla of Vater: clinico-pathological features, surgical approach and assessment of prognosis.. Langenbecks Arch Surg, 2012. 397 (6)(6): p. 933-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22476195/.
Sporadische Duodenalgastrinome metastasieren unabhängig von Ihrer Größe sehr früh und bei über 50 % der Tumoren <10 mm liegen bereits Lymphknotenmetastasen vor * Bartsch, DK, Waldmann, J, Fendrich, V, Boninsegna, L, Lopez, CL, Partelli, S, et.al. Impact of lymphadenectomy on survival after surgery for sporadic gastrinoma.. Br J Surg, 2012. 99 (9)(9): p. 1234-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22864882/. Daher sollte bei allen sporadischen Duodenalgastrinomen eine chirurgische Exzision mit Lymphadenektomie im Gastrinomdreieck durchgeführt werden * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * Bartsch, DK, Waldmann, J, Fendrich, V, Boninsegna, L, Lopez, CL, Partelli, S, et.al. Impact of lymphadenectomy on survival after surgery for sporadic gastrinoma.. Br J Surg, 2012. 99 (9)(9): p. 1234-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22864882/.
5.2.4. Pankreatische NEN
5.2.4.1. Sporadische nicht-funktionelle pNEN
Konsensbasierte Empfehlung 5.26
Alle NF-pNEN >2 cm ohne diffuse Fernmetastasierung sollten reseziert werden, wenn nicht eine signifikante Komorbidität gegen eine Operation spricht.
Konsensbasierte Empfehlung 5.27
Asymptomatische NF-pNEN ≤ 2 cm können bei selektionierten Patienten überwacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.28
Das Ausmaß der Pankreasresektion (formal oder atypisch) sollte von der Größe (</> 2cm) und Lokalisation (Pankreas-Kopf und Hals versus Pankreas-Korpus und Schwanz; Tiefe im Gewebe; Abstand zum Ductus Wirsungianus) des NF-pNEN abhängig gemacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.29
Bei NF-pNEN ≤2 cm mit potentiell benignem Verhalten und prä- sowie intraoperativ unauffälligen Lymphknoten sollte keine systematische prophylaktische Lymphknotendissektion durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.30
Minimal-invasive Prozeduren bei NF-pNEN können bei selektionierten Patienten durchgeführt werden.
Sporadische nicht-funktionelle pNEN
Hintergrund
Grundvoraussetzung für die Diagnose eines pNEN ist der Nachweis einer hypervaskularisierten Läsion (CT/MRT) und eines positiven Somatostatinrezeptornachweises mittels PET oder SRS. Bei einem geplanten konservativen Vorgehen kann die Verifizierung eines gut differenzierten G1/“low G2“ Tumors durch eine endosonographisch gesteuerte Feinnadelpunktion mit Bestimmung des Ki-67-Index angestrebt werden, was aber nicht selten technisch schwierig ist.
Die chirurgische Resektion ist die Therapie der Wahl für jeden lokalisierten nicht-funktionellen pNEN, da dies mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert ist * Hill, JS, McPhee, JT, McDade, TP, Zhou, Z, Sullivan, ME, Whalen, GF, et.al. Pancreatic neuroendocrine tumors: the impact of surgical resection on survival.. Cancer, 2009. 115 (4)(4): p. 741-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19130464/. Allerdings können NF-pNEN ≤ 2 cm auch engmaschig beobachtet werden, da diese nur ein geringes Risiko von 6 % für eine Metastasierung haben * Bettini, R, Partelli, S, Boninsegna, L, Capelli, P, Crippa, S, Pederzoli, P, et.al. Tumor size correlates with malignancy in nonfunctioning pancreatic endocrine tumor.. Surgery, 2011. 150 (1)(1): p. 75-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21683859/. Gaujoux et al. konnten in einer kürzlichen Studie an 46 Patienten mit NFP-NEN <2 cm bei einem medianen Follow-up von 34 Monaten zeigen, dass dies eine gangbare Option ist. Nur 8 Patienten (17 %) wurden nach einer medianen Zeit von 41 Monaten nach initialer Evaluation wegen einer Größenprogredienz operiert. Davon hatten alle 8 Patientinnen einen G1, nodal-negativen Tumor ohne vaskuläre oder peripankreatische Fettinvasion * Gaujoux, S, Partelli, S, Maire, F, D'Onofrio, M, Larroque, B, Tamburrino, D, et.al. Observational study of natural history of small sporadic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors.. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98 (12)(12): p. 4784-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24057286/. Ein intensives Follow-up in 3-monatlichen Abständen im ersten Jahr und in 6-monatlichen Abständen bis zum dritten Jahr wurde in der vorherigen Version der ENETS-Leitlinie für diese Patienten empfohlen * Falconi, M, Bartsch, DK, Eriksson, B, Klöppel, G, Lopes, JM, O'Connor, JM, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 120-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261872/. In der neusten Version der ENETS-Leitlinie * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/ wurden das Follow-up aufgrund der neuen Daten gelockert, und bei niedrigem Ki67 und Stabilität nach einer ersten Evaluation nach 6 Monaten, wurden nachfolgend Follow-up Intervalle von 6-12 Monaten empfohlen.
Die chirurgische Therapie von lokalisierten, NF-pNEN schließt formale und atypische Resektionen ein. Diese hängen im Wesentlichen von der Tumorgröße und der Tumorlokalisation ab. Tumoren > 2 cm oder mit Verdacht auf Lymphknotenmetastasen sollten einer formalen Pankreasresektion zugeführt werden. Bei Lokalisation im Kopf einer partiellen Pankreatikoduodenektomie, bei Läsionen im Pankreaskorpus und –schwanz einer Pankreaslinksresektion mit oder ohne Erhalt der Milz, was von der technischen Möglichkeit abhängt. Kleine pNEN (<2-3 cm), können auch durch atypische Resektionen, entweder durch eine Pankreaskorpusresektion oder Enukleation reseziert werden. Eine Enukleation sollte nur vorgenommen werden, wenn der Hauptpankreasgang sicher geschont werden kann. Der Hauptvorteil der atypischen Resektion ist, dass sie mit einer deutlich geringeren Beeinträchtigung der endokrinen und exokrinen Langzeitfunktion des Pankreas assoziiert sind als Standardresektionen. Auf der anderen Seite sind atypische Resektionen mit einer höheren Rate an Pankreasfisteln vergesellschaftet, obwohl diese meist transient und ohne große klinische Auswirkung sind. Eine systematische Lymphadenektomie ist bei atypischen Resektionen nicht erforderlich, allerdings sollte ein nodales Lymphknotensampling vorgenommen werden. Laparoskopische Pankreaslinksresektionen mit und ohne Erhalt der Milz sowie auch Enukleationen gelten inzwischen als sicher durchführbar mit den bekannten Vorteilen der minimalinvasiven Chirurgie für den Patienten * Fernández-Cruz, L, Blanco, L, Cosa, R, Rendón, H, Is laparoscopic resection adequate in patients with neuroendocrine pancreatic tumors?. World J Surg, 2008. 32 (5)(5): p. 904-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18264824/. Eine eindeutige Aussage bezüglich der Pankreaskopfresektion lässt sich bisher nicht machen. Bis zu welcher Größe eine atypische Pankreasresektion aus onkologischer Sicht sicher durchgeführt werden kann, ist bisher nicht definitiv belegt, allerdings kann aufgrund der derzeitigen Datenlage die 2 cm-Grenze als sicher betrachtet werden * Falconi, M, Zerbi, A, Crippa, S, Balzano, G, Boninsegna, L, Capitanio, V, et.al. Parenchyma-preserving resections for small nonfunctioning pancreatic endocrine tumors.. Ann Surg Oncol, 2010. 17 (6)(6): p. 1621-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20162460/.
5.2.4.2. Sporadisches Insulinom
Konsensbasierte Empfehlung 5.31
Insulinome ohne chirurgisch inkurable Fernmetastasen sollen reseziert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.32
Bei potentiell gutartigen Insulinomen sollte die Enukleation (laparoskopisch oder offen) oder limitierte Pankreasresektion (laparoskopisch oder offen) einer formalen Pankreasresektion vorgezogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.33
Der intraoperative Ultraschall und die Möglichkeit eines intraoperativen histologischen Gefrierschnitts sollen zur sicheren intraoperativen Diagnose des Insulinoms vorgehalten werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.34
Bei potentiell malignen Insulinomen (große Tumore und/oder V. a. Lymphknotenmetastasen) ohne Fernmetastasen soll die vollständige Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.35
Bei malignen Insulinomen mit resektablen Fernmetastasen soll die komplette Entfernung des Primärtumors und der Metastasen angestrebt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.36
Bei malignen Insulinomen mit chirurgisch nicht kurablen Fernmetastasen sollte die Entfernung des Primärtumors und ein Debulking der Fernmetastasen zur Verbesserung der Hypoglykämiesymptomatik erwogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.37
Eine blinde Resektion von Pankreasgewebe ohne intraoperativen Tumornachweis soll nicht durchgeführt werden. Bei Nichtauffinden des Insulinoms soll der Patient einer spezialisierten Einheit zur weiteren Diagnostik und Therapie zugewiesen werden.
Sporadisches Insulinom
Hintergrund
Bei einem Erwachsenen wird in etwa 90 % ein isoliertes Insulinom (etwa 90 % gutartig, 10 % maligne) erwartet und selten eine regionale pathologische Inselzellansammlung (Insulinomatose, NIPHS) * Starke, A, Saddig, C, Mansfeld, L, Koester, R, Tschahargane, C, Czygan, P, et.al. Malignant metastatic insulinoma-postoperative treatment and follow-up.. World J Surg, 2005. 29 (6)(6): p. 789-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15880279/.
Im Kleinkindesalter und in der Häufigkeit abnehmend auch bei Kindern und Jugendlichen wird bei fehlendem Tumornachweis eine fokale oder diffuse Verteilung pathologischer Inseln mit Insulinsekretion (regionale, gemischte oder diffuse Nesidioblastose) angetroffen * Won, JG, Tseng, HS, Yang, AH, Tang, KT, Jap, TS, Lee, CH, et.al. Clinical features and morphological characterization of 10 patients with noninsulinoma pancreatogenous hypoglycaemia syndrome (NIPHS).. Clin Endocrinol (Oxf), 2006. 65 (5)(5): p. 566-78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054456/, * Oçal, G, Flanagan, SE, Hacihamdioğlu, B, Berberoğlu, M, Siklar, Z, Ellard, S, et.al. Clinical characteristics of recessive and dominant congenital hyperinsulinism due to mutation(s) in the ABCC8/KCNJ11 genes encoding the ATP-sensitive potasium channel in the pancreatic beta cell.. J Pediatr Endocrinol Metab, 2011. 24 (11-12)(11-12): p. 1019-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22308858/.
Mit biochemischem Nachweis der pankreatogenen Hypoglykämie und Ausschöpfung der bildgebenden Verfahren ist die Operationsindikation mit und ohne positiven Tumorbefund gegeben. Im Falle eines negativen Tumorbefundes sollte jedoch die regionalbedingte pathologische Insulinsekretion bekannt sein. Die Indikation zur Operation ist bei umschriebenen Insulinomen, die in über 90 % als gutartige Adenome in Erscheinung treten, grundsätzlich indiziert.
Operationsverfahren bei Insulinomen ohne Fernmetastasierung
Enukleation und limitierte Pankreasresektion werden formalen Pankreasresektionen gegenüber bevorzugt. Die Entscheidung über das offene oder laparoskopische Vorgehen wird von der Lage des Tumors im Pankreas und in Verbindung zum Pankreasgang bestimmt, sodass hieraus Enukleationen, Pankreasschwanzresektionen, mediale Pankreaskonsolenresektionen sowie Duodenum-erhaltende Pankreaskopfteilresektionen folgen können.
Zur Frage, ob das laparoskopische Vorgehen dem offenen Operieren überlegen ist, wurden inzwischen viele Daten gesammelt, die insgesamt Vorteile für das laparoskopische Vorgehen zeigen. So zeigt die systematische Literaturzusammenstellung von Mehrabi et al. von 114 Artikeln und 6222 Patienten mit operiertem Insulinom, dass die laparoskopische Operation (n=288 Pat) gegenüber dem offenen Vorgehen (n=4780 Pat) weniger Fisteln, Abszesse und eine geringere Mortalität aufweist. In 56 % wurde das Insulinom enukleiert und in 32% mittels einer distalen Resektion des Pankreasschwanzes entfernt * Mehrabi, A, Fischer, L, Hafezi, M, Dirlewanger, A, Grenacher, L, Diener, MK, et.al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma.. Pancreas, 2014. 43 (5)(5): p. 675-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24921202/.
Die Metaanalyse von Drymousis et al verwendete 11 Artikel mit 906 Patienten und konnte für das laparoskopische Vorgehen eine geringere Komplikationsrate (38 % versus 48 %), einen geringeren Blutverlust durch die Operation, sowie eine kürzere Krankenhausverweildauer nachweisen * Drymousis, P, Raptis, DA, Spalding, D, Fernandez-Cruz, L, Menon, D, Breitenstein, S, et.al. Laparoscopic versus open pancreas resection for pancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review and meta-analysis.. HPB (Oxford), 2014. 16 (5)(5): p. 397-406., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24245906/. Die verkürzte Krankenhausverweildauer wurde in zwei weiteren Metaanlysen bestätigt * Su, AP, Ke, NW, Zhang, Y, Liu, XB, Hu, WM, Tian, BL, et.al. Is laparoscopic approach for pancreatic insulinomas safe? Results of a systematic review and meta-analysis.. J Surg Res, 2014. 186 (1)(1): p. 126-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23992857/, * Iacobone, M, Citton, M, Nitti, D, Laparoscopic distal pancreatectomy: up-to-date and literature review.. World J Gastroenterol, 2012. 18 (38)(38): p. 5329-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23082049/.
Für die Pankreasschwanzresektion stellt das endoskopische Vorgehen heute fraglos die zu bevorzugende Operationsmethode dar, und ist nach eigener Erfahrung von Xourafas et al. an 171 Patienten mit einem kürzeren Krankenhausaufenthalt verbunden * Xourafas, D, Tavakkoli, A, Clancy, TE, Ashley, SW, Distal pancreatic resection for neuroendocrine tumors: is laparoscopic really better than open?. J Gastrointest Surg, 2015. 19 (5)(5): p. 831-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25759075/.
Im Falle möglicher maligner Tumoren mit V.a. Lymphknotenmetastasen oder nachgewiesenen Malignomen, sowie bei Insulinomen mit Fernmetastasen ist die formale Pankreasresektion im Sinne einer Linksresektion, erweiterten Linksresektion und einer PPPD mit regionaler Lymphadenektomie indiziert. Die Linksresektion kann ggf. auch eine Milzentfernung notwendig machen. Die Operation segmental auftretender pathologischer Inseln mit vermehrter Insulinproduktion (Insulinomatose, regionale NIPHS, regionale Nesidioblastose) erfolgt durch erweiterte Resektion der betroffenen Pankreasregion ohne Notwendigkeit der Lymphknotendissektion. Dies schließt ggf. eine bis zu 90 % ige Resektion von Pankreasgewebe ein.
Eine Besonderheit stellen Insulinome im Pankreaskorpus dar. Hier ist zwischen erweiterter Linksresektion (offen oder laparoskopisch) und einer zentralen Konsolenresektion zu entscheiden Die Konsolenresektion beinhaltet den Vorteil weniger Pankreasgewebe opfern zu müssen, geht aber mit der Versorgung des Pankreasgangs nach distal und proximal einher. So steigt nach Sudo et al. die Rate der Nachblutungen auf 6 % – 38 % an, die sonst unter 5 % lag * Sudo, T, Murakami, Y, Uemura, K, Hayashidani, Y, Hashimoto, Y, Ohge, H, et.al. Middle pancreatectomy with pancreaticogastrostomy: a technique, operative outcomes, and long-term pancreatic function.. J Surg Oncol, 2010. 101 (1)(1): p. 61-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19894223/. Die Rate exokriner Funktionsstörungen sank dafür von 21 % auf 5 % bei den 19 Patienten mit einer Konsolenresektion. Diese funktionell guten Ergebnisse werden anhand von 36 Patienten mit zentraler Konsolenresektion und 26 Patienten mit erweiterter Linksresektion von Du et al. bestätigt * Du, ZY, Chen, S, Han, BS, Shen, BY, Liu, YB, Peng, CH, Middle segmental pancreatectomy: a safe and organ-preserving option for benign and low-grade malignant lesions.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (9)(9): p. 1458-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23539545/. In dieser Studie zeigte sich eine bessere Insulinreserve nach Glukosebelastung für die Patienten mit Parenchym-sparender Operation.
Der intraoperative Ultraschall ist heute eine notwendige Voraussetzung zur sicheren intraoperativen Diagnose des Insulinoms bei laparoskopischem Vorgehen. Beim offenen Vorgehen hat er zu einer Erhöhung der intraoperativen Erfolgsrate von etwa 80 % auf weit über 90 % geführt. So zeigt die Metaanalyse von Mehrabi et al., dass die Sensitivität der Inspektion und Palpation von 41,7 % bis 96,4 % stark variierte, während sie für den intraoperativen Ultraschall in 76% der Publikationen eindeutig über 90 % lag * Mehrabi, A, Fischer, L, Hafezi, M, Dirlewanger, A, Grenacher, L, Diener, MK, et.al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma.. Pancreas, 2014. 43 (5)(5): p. 675-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24921202/.
Bei V. a. ein malignes Insulinom (Größe des Tumors über 2 cm, irreguläre Tumorgrenze) und nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen präoperativ oder intraoperativ ist die vollständige Dissektion der peripankreatischen Lymphknoten und des Ligamentum hepatoduodenale sowie die der periaortalen Lymphknoten indiziert. Die intraoperative Schnellschnitt-untersuchung verdächtiger Lymphknoten ist zum Nachweis der Notwendigkeit einer systematischen Kompartmentdissektion hilfreich * Starke, A, Saddig, C, Kirch, B, Tschahargane, C, Goretzki, P, Islet hyperplasia in adults: challenge to preoperatively diagnose non-insulinoma pancreatogenic hypoglycemia syndrome.. World J Surg, 2006. 30 (5)(5): p. 670-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16555022/.
Die Schnellschnittuntersuchung des entfernten Tumors mit Diagnose eines „neuroendokrinen Tumors“ und der Anstieg der Serum-Glukosewerte nach Insulinomentfernung ohne Infusion Glukose-haltiger Lösungen bestätigen den Erfolg der Operation * Tseng, LM, Chen, JY, Won, JG, Tseng, HS, Yang, AH, Wang, SE, et.al. The role of intra-arterial calcium stimulation test with hepatic venous sampling (IACS) in the management of occult insulinomas.. Ann Surg Oncol, 2007. 14 (7)(7): p. 2121-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17431724/. Als Grenzwerte wird ein Anstieg um 30 mg Glukose/dl nach 30 Minuten angegeben * Mehrabi, A, Fischer, L, Hafezi, M, Dirlewanger, A, Grenacher, L, Diener, MK, et.al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma.. Pancreas, 2014. 43 (5)(5): p. 675-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24921202/. Dieses kann durch Nachweis eines Abfalls des Serum-Insulins nach Entfernung des Tumors und einer intraoperativen Ultraschallkontrolle des restlichen Pankreas ohne Hinweis auf einen weiteren noch vorhandenen neuroendokrinen Tumor ergänzt werden.
Bei präoperativ biochemischem Nachweis eines Insulinoms und einer positiven präoperativen Lokalisationsdiagnostik ist im Falle eines negativen intraoperativen Befundes die blinde Pankreasresektion nicht indiziert. Hier wird die intraoperative selektive Calciumstimulation mit Venenblutentnahme empfohlen * Mehrabi, A, Fischer, L, Hafezi, M, Dirlewanger, A, Grenacher, L, Diener, MK, et.al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma.. Pancreas, 2014. 43 (5)(5): p. 675-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24921202/, * Tseng, LM, Chen, JY, Won, JG, Tseng, HS, Yang, AH, Wang, SE, et.al. The role of intra-arterial calcium stimulation test with hepatic venous sampling (IACS) in the management of occult insulinomas.. Ann Surg Oncol, 2007. 14 (7)(7): p. 2121-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17431724/. Der präoperative Verdacht auf und eine Insulinomatose, Nesidioblastose oder eines NIPHS mit pathologischem SACI-Test ohne Nachweis eines intrapankreatischen Tumors beinhaltet die „blinde“ Resektion einer Pankreasregion * Starke, A, Saddig, C, Kirch, B, Tschahargane, C, Goretzki, P, Islet hyperplasia in adults: challenge to preoperatively diagnose non-insulinoma pancreatogenic hypoglycemia syndrome.. World J Surg, 2006. 30 (5)(5): p. 670-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16555022/. Hier sollte der intraoperative Schnellschnitt zur Bestätigung der pathologischen Insel vorgenommen werden.
Als intraoperative Erfolgskontrolle können somit der Nachweis des neuroendokrinen Tumors im Schnellschnitt, der intraoperative Anstieg des Blutzuckers ohne Gabe von Glukose und ein intraoperativer Schnell-Assay für Insulin mit Abfall nach Tumorentfernung genutzt werden. Letzterer ist jedoch bei den häufig relativ geringen Insulinsekretionen in seiner Aussagekraft fraglich und nicht ausreichend validiert * Gimm, O, König, E, Thanh, PN, Brauckhoff, M, Karges, W, Dralle, H, Intra-operative quick insulin assay to confirm complete resection of insulinomas guided by selective arterial calcium injection (SACI).. Langenbecks Arch Surg, 2007. 392 (6)(6): p. 679-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17294212/.
5.2.4.3. Sporadisches Gastrinom
Konsensbasierte Empfehlung 5.38
Die chirurgische Resektion mit dem Ziel der Heilung sollte bei allen Patienten mit sporadischem ZES ohne Lebermetastasen oder signifikante Komorbidität durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.39
Für eine kurative Operation sollen die komplette Resektion des Primärtumors und eine systematische Lymphadenektomie im Gastrinomdreieck erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.40
Das Resektionsausmaß sollte von der Lokalisation des Primärtumors und seiner Nähe zum Pankreasgang abhängig gemacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.41
Bei präoperativ negativer Bildgebung soll die weitere Diagnostik und Therapie an einem spezialisierten Zentrum erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.42
Bei Nichtauffinden des Gastrinoms soll keine totale oder subtotale Magenresektion durchgeführt werden.
Sporadisches Gastrinom
Hintergrund
Beim sporadischen Gastrinom ist die Operation mit der kompletten Resektion des Primärtumors und des lokalen Lymphknotenabflussgebietes die einzige kurative Therapieoption * Norton, JA, Fraker, DL, Alexander, HR, Venzon, DJ, Doppman, JL, Serrano, J, et.al. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome.. N Engl J Med, 1999. 341 (9)(9): p. 635-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10460814/, * Bartsch, DK, Waldmann, J, Fendrich, V, Boninsegna, L, Lopez, CL, Partelli, S, et.al. Impact of lymphadenectomy on survival after surgery for sporadic gastrinoma.. Br J Surg, 2012. 99 (9)(9): p. 1234-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22864882/, * Norton, JA, Fraker, DL, Alexander, HR, Gibril, F, Liewehr, DJ, Venzon, DJ, et.al. Surgery increases survival in patients with gastrinoma.. Ann Surg, 2006. 244 (3)(3): p. 410-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16926567/. Es konnte gezeigt werden, dass die chirurgische Resektion zu einem deutlich reduzierten Risiko für das Auftreten von Lebermetastasen und damit zu einem Anstieg des krankheitsbezogenen Überlebens führt * Norton, JA, Fraker, DL, Alexander, HR, Gibril, F, Liewehr, DJ, Venzon, DJ, et.al. Surgery increases survival in patients with gastrinoma.. Ann Surg, 2006. 244 (3)(3): p. 410-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16926567/, * Fraker, DL, Norton, JA, Alexander, HR, Venzon, DJ, Jensen, RT, Surgery in Zollinger-Ellison syndrome alters the natural history of gastrinoma.. Ann Surg, 1994. 220 (3)(3): p. 320-8; discussion 328-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7916560/. Daher sollte allen Patienten mit biochemisch nachgewiesenem ZES und einer bildgebend darstellbaren Läsion ohne Lebermetastasen und ohne signifikante Komorbidität die Operation empfohlen werden. Eine biochemische Langzeitheilung nach Chirurgie kann in 20 – 50 % der Patienten mit sporadischem ZES erreicht werden * Fendrich, V, Waldmann, J, Bartsch, DK, Langer, P, Surgical management of pancreatic endocrine tumors.. Nat Rev Clin Oncol, 2009. 6 (7)(7): p. 419-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506584/. Das Resektionsausmaß hängt von der Größe und Lokalisation des Gastrinoms ab. Pankreatische Gastrinome können enukleiert werden, wenn der Tumor >3 mm vom Hauptpankreasgang entfernt ist. Distale Pankreasresektion unter Erhalt der Milz sollten bei im Pankreasschwanz lokalisierten Tumoren und eine Duodenotomie zur Detektion von kleinen Duodenalwandgastrinomen durchgeführt werden * Norton, JA, Fraker, DL, Alexander, HR, Gibril, F, Liewehr, DJ, Venzon, DJ, et.al. Surgery increases survival in patients with gastrinoma.. Ann Surg, 2006. 244 (3)(3): p. 410-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16926567/, * Fendrich, V, Waldmann, J, Bartsch, DK, Langer, P, Surgical management of pancreatic endocrine tumors.. Nat Rev Clin Oncol, 2009. 6 (7)(7): p. 419-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506584/, * Lorenz, K, Dralle, H, Surgical treatment of sporadic gastrinoma.. Wien Klin Wochenschr, 2007. 119 (19-20)(19-20): p. 597-601., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17985095/, * Norton, JA, Jensen, RT, Resolved and unresolved controversies in the surgical management of patients with Zollinger-Ellison syndrome.. Ann Surg, 2004. 240 (5)(5): p. 757-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15492556/. Bei Patienten mit tief im Pankreaskopf gelegenen Gastrinomen oder solchen mit einer Persistenz nach Voroperation kann eine partielle Pankreatikoduodenektomie erwogen werden * Fendrich, V, Waldmann, J, Bartsch, DK, Langer, P, Surgical management of pancreatic endocrine tumors.. Nat Rev Clin Oncol, 2009. 6 (7)(7): p. 419-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506584/, * Tonelli, F, Fratini, G, Nesi, G, Tommasi, MS, Batignani, G, Falchetti, A, et.al. Pancreatectomy in multiple endocrine neoplasia type 1-related gastrinomas and pancreatic endocrine neoplasias.. Ann Surg, 2006. 244 (1)(1): p. 61-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16794390/, * Sugg, SL, Norton, JA, Fraker, DL, Metz, DC, Pisegna, JR, Fishbeyn, V, et.al. A prospective study of intraoperative methods to diagnose and resect duodenal gastrinomas.. Ann Surg, 1993. 218 (2)(2): p. 138-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8342993/. Unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors sollte routinemäßig eine systematische Lymphadenektomie im Ligamentum hepatoduodenale, entlang der Arteria hepatica und retropankreatisch sowie eine intraoperative Leberexploration mittels intraoperativem Ultraschall durchgeführt werden, da Lymphknotenmetastasen sowohl von duodenalen als auch pankreatischen Gastrinomen in bis zu 90 % auftreten * Bartsch, DK, Waldmann, J, Fendrich, V, Boninsegna, L, Lopez, CL, Partelli, S, et.al. Impact of lymphadenectomy on survival after surgery for sporadic gastrinoma.. Br J Surg, 2012. 99 (9)(9): p. 1234-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22864882/.
Bis zu 30 % der sporadischen Gastrinome können präoperativ nicht exakt lokalisiert werden. In dieser Situation kann nach multidisziplinärer Diskussion ebenfalls eine operative Exploration indiziert werden, da in bis zu 90 % der Fälle der Primärtumor intraoperativ durch den erfahrenen Chirurgen detektiert werden kann. Zudem hat eine kürzliche Studie gezeigt, dass Patienten mit einer präoperativ negativen Bildgebung ein längeres krankheitsfreies Überleben und 20-Jahresüberleben nach der Resektion aufweisen als Patienten mit einer positiven Bildgebung * Jensen, RT, Berna, MJ, Bingham, DB, Norton, JA, Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies.. Cancer, 2008. 113 (7 Suppl)(7 Suppl): p. 1807-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798544/.
Im Falle einer negativen präoperativen Bildgebung sollte die operative Exploration eine Komplettfreilegung des Pankreas mit bidigitaler Palpation und intraoperativem Ultraschall, eine Duodenotomie, gegebenenfalls mit duodenaler Transillumination und eine Routine-Lymphadenektomie im Gastrinom-Dreieck umfassen * Morrow, EH, Norton, JA, Surgical management of Zollinger-Ellison syndrome; state of the art.. Surg Clin North Am, 2009. 89 (5)(5): p. 1091-103., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19836486/, * Norton, JA, Alexander, HR, Fraker, DL, Venzon, DJ, Gibril, F, Jensen, RT, Possible primary lymph node gastrinoma: occurrence, natural history, and predictive factors: a prospective study.. Ann Surg, 2003. 237 (5)(5): p. 650-7; discussion 657-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12724631/, * Norton, JA, Jensen, RT, Role of surgery in Zollinger-Ellison syndrome.. J Am Coll Surg, 2007. 205 (4 Suppl)(4 Suppl): p. S34-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17916516/, * Kisker, O, Bastian, D, Bartsch, D, Nies, C, Rothmund, M, Localization, malignant potential, and surgical management of gastrinomas.. World J Surg, 1998. 22 (7)(7): p. 651-7; discussion 657-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9606277/
Zur laparoskopischen Resektion von Gastrinomen gibt es bisher nur vereinzelte Fallberichte. Die laparoskopische/Roboter-assistierte Resektion von Gastrinomen sollte nicht durchgeführt werden, da der Primärtumor häufig präoperativ nicht detektierbar ist und eine Duodenotomie mit Detektion von submukosal gelegenen Duodenalwandgastrinomen deutlich erschwert ist * Norton, JA, Jensen, RT, Resolved and unresolved controversies in the surgical management of patients with Zollinger-Ellison syndrome.. Ann Surg, 2004. 240 (5)(5): p. 757-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15492556/, * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/
5.2.4.4. Seltene sporadische hormonproduzierende NENs (z.B. Vipom, Glukagonom)
Konsensbasierte Empfehlung 5.43
Metabolische Störungen, Elektrolytentgleisungen und Dehydrierungszustände sollten präoperativ bestmöglich ausgeglichen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.44
Bei nicht fernmetastasierten malignen seltenen funktionellen pNETs soll die vollständige Resektion mit formaler Pankreasresektion und Lymphadenektomie angestrebt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.45
Bei fernmetastierten seltenen funktionellen pNETs mit resektablen Fernmetastasen sollte die komplette Entfernung des Primärtumors und der Metastasen angestrebt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.46
Bei fernmetastierten funktionellen pNETs mit nicht-resektablen Fernmetastasen kann die Entfernung des Primärtumors und ein Debulking der Fernmetastasen aus funktionellen Gründen erwogen werden.
Seltene sporadische hormonproduzierende NENs (z.B. Vipom, Glukagonom)
Hintergrund
Die Diagnose profuser, Cholera-ähnlicher wässriger Diarrhoe mit massivem Elektrolytverlust und eine Erhöhung des vasointestinalen Polypeptids lässt die Diagnose eines Vipoms vermuten. Bildgebend zeigt sich meist ein umschriebener, oft relativ großer Tumor, der in mehr als 50 % der Fälle bei Diagnose schon Lebermetastasen gesetzt hat. Selten sind Zufallsbefunde kleiner pankreatischer NEN mit VIP-Sekretion ohne das Vollbild des Vipoms. Aufgrund der lebensbedrohlichen Elektrolytverschiebung ist vor der Operation des funktionell aktiven Tumors der Wasser- und Eletrolytausgleich (bis über 20 Liter pro Tag) und die funktionelle Reduktion der Hormonbildung durch Somatostatin-Analoga indiziert. Im Falle fehlender Hormonsuppression durch entsprechende medikamentöse Somatostatin-Analoga kann die Notoperation indiziert sein.
Aufgrund des meist relativ großen und primär malignitätsverdächtigen Tumors ist die formale Pankreasresektion einschließlich der Lymphadenektomie anzustreben.
Gleiches gilt für Patienten mit Glukagonomen und häufig damit verbundener Diarrhoe, sowie den charakteristischen Hautnekrosen. Bei den Patienten liegt zusätzlich eine Hyperglykämie/ eine diabetische Stoffwechsellage vor. Die Einstellung eines entgleisten Diabetes mellitus ist vor der Operation vorzunehmen.
Die formal vorzunehmende Pankreasresektion der häufig im Pankreasschwanz befindlichen Tumoren kann die gleichzeitige Splenektomie und Lymphadenektomie verlangen. Bei möglicher gleichzeitiger Splenektomie ist die präoperative Pneumokokkenimpfung zu empfehlen.
Kleine Glukagonome und Vipome unter 2 cm sind äußerst selten und können durch umschriebene Pankreasresektion ggf. mit Lymphadenektomie behandelt werden. Als postoperative Komplikation treten bei Patienten mit Glukagonomen vermehrt Thrombosen auf (10 – 33 %), weshalb die Patienten als Hochrisikopatienten für postoperative thromboembolische Ereignisse eingestuft werden sollten und entsprechend auf eine ausreichende Thromboseprophylaxe geachtet werden muss.
5.2.5. Ileojejunale NEN
Konsensbasiertes Statement 5.47
Die chirurgische Resektion ileojejunaler NEN ist die Therapie der Wahl bei kurativer Intention.
Konsensbasierte Empfehlung 5.48
Vor Operation eines ileojejunalen NEN mit Karzinoidsyndrom soll eine Herzbeteiligung/Hedinger Syndrom u.a mit einer Echokardiographie überprüft werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.49
Aufgrund der möglichen Multifokalität der Tumore soll intraoperativ der gesamte Dünndarm durchgetastet werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.50
Vor Operation eines Dünndarm-NETs bei einem Patienten mit Karzinoid-Syndrom sollten perioperativ Somatostatinanaloga zur Vermeidung einer Karzinoidkrise gegeben werden.
Ileojejunale NEN
Hintergrund
Alle Patienten mit ileojejunalen NET sollten als Kandidaten für eine potentiell kurative Operation durch ein interdisziplinäres Team einschließlich eines erfahrenen Viszeralchirurgen evaluiert werden. Die kurative Resektion des Primärtumors und seiner lokoregionären Lymphknotenmetastasen verbessert die Prognose. Nach Resektion werden im Stadium I und II 5-Jahresüberlebensraten von nahezu 100 %, im Stadium III von 19 % bis 68 % erreicht * Jann, H, Roll, S, Couvelard, A, Hentic, O, Pavel, M, Müller-Nordhorn, J, et.al. Neuroendocrine tumors of midgut and hindgut origin: tumor-node-metastasis classification determines clinical outcome.. Cancer, 2011. 117 (15)(15): p. 3332-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21246527/, * Habbe, N, Fendrich, V, Heverhagen, A, Ramaswamy, A, Bartsch, DK, Outcome of surgery for ileojejunal neuroendocrine tumors.. Surg Today, 2013. 43 (10)(10): p. 1168-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23143168/. Bei Ileum-NET sollte versucht werden eine onkologische Ileumsegmentresektion durchzuführen, um die Ileozökalklappe zu erhalten und damit das Risiko einer Diarrhoe zu reduzieren. Bei einer bedeutenden Zahl von Patienten muss aufgrund der Tumorlokalisation im terminalen Ileum aus onkologischen und operationstechnischen Gründen eine Hemikolektomie rechts durchgeführt werden * Habbe, N, Fendrich, V, Heverhagen, A, Ramaswamy, A, Bartsch, DK, Outcome of surgery for ileojejunal neuroendocrine tumors.. Surg Today, 2013. 43 (10)(10): p. 1168-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23143168/. Die Lymphadenektomie sollte entlang der A. mesenterica superior bis zum Pankreasunterrand vorgenommen werden. In einer retrospektiven Studie * Landry, CS, Lin, HY, Phan, A, Charnsangavej, C, Abdalla, EK, Aloia, T, et.al. Resection of at-risk mesenteric lymph nodes is associated with improved survival in patients with small bowel neuroendocrine tumors.. World J Surg, 2013. 37 (7)(7): p. 1695-700., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657749/ an 1364 Patienten wurde kürzlich gezeigt, dass die Resektion von mindestens 8 Lymphknoten das krebsspezifische Überleben signifikant verlängert (medianes Überleben nicht erreicht vs. 140 Monaten, p=0,002). Zudem konnte inzwischen gezeigt werden, dass eine Lymphknotenratio von > 0,5 mit einem signifikant schlechteren Überleben einhergeht als eine Lymphknotenratio < 0,5 * Kim, MK, Warner, RR, Ward, SC, Harpaz, N, Roayaie, S, Schwartz, ME, et.al. Prognostic significance of lymph node metastases in small intestinal neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2015. 101 (1)(1): p. 58-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25572143/, sodass eine systematische Lymphadenektomie auch ein besseres Staging und Prognoseabschätzung ermöglicht. Bei jeder Operation sollte durch bidigitale Palpation des gesamten Dünndarmes das Vorliegen multipler Tumore, was in bis zu 35% der Fälle vorkommt, geprüft werden * Habbe, N, Fendrich, V, Heverhagen, A, Ramaswamy, A, Bartsch, DK, Outcome of surgery for ileojejunal neuroendocrine tumors.. Surg Today, 2013. 43 (10)(10): p. 1168-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23143168/. Im Falle multipler Tumore, wobei es sich meist um einen dominanten Tumor mit Lymphknotenmetastasen und weitere nur in der Darmwand gelegene Tumore handelt, sollten neben der Resektion des Haupttumors mit Lymphadenektomie zusätzliche sparsame Dünndarmsegmentresektionen gegenüber einer extensiven Darmresektion erwogen werden, um ein Kurzdarmsyndrom zu vermeiden * Kim, MK, Warner, RR, Ward, SC, Harpaz, N, Roayaie, S, Schwartz, ME, et.al. Prognostic significance of lymph node metastases in small intestinal neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2015. 101 (1)(1): p. 58-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25572143/.
Ein minimalinvasives Vorgehen kann in Betracht gezogen werden, sofern die onkologischen Standards mit einer R0-Resektion erreicht werden können und der gesamte Dünndarm zur Überprüfung des Vorliegens multipler Tumoren durchpalpiert werden kann. Bisher gibt es nur wenige kleine retrospektive Studien, die eine onkologische Gleichwertigkeit des laparoskopischen Vorgehens bei weniger postoperativem Schmerz und kürzerem Krankenhausaufenthalt postulieren * Figueiredo, MN, Maggiori, L, Gaujoux, S, Couvelard, A, Guedj, N, Ruszniewski, P, et.al. Surgery for small-bowel neuroendocrine tumors: is there any benefit of the laparoscopic approach?. Surg Endosc, 2014. 28 (5)(5): p. 1720-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24380996/. Daher sollten die potentiellen Vorteile gegenüber einer inkompletten Tumorresektion oder Lymphadenektomie sorgfältig abgewogen werden. Patienten mit ausgedehnter mesenterialer Infiltration und/ oder multiplen Tumoren sind keine Kandidaten für ein laparoskopisches Vorgehen. Bei allen Darmresektionen wegen ileojeunaler NET sollte die Mortalität unter 2 % und das Auftreten von Dindo-Clavien 3 und 4 Komplikationen unter 20 % liegen * Han, SL, Cheng, J, Zhou, HZ, Guo, SC, Jia, ZR, Wang, PF, Surgically treated primary malignant tumor of small bowel: a clinical analysis.. World J Gastroenterol, 2010. 16 (12)(12): p. 1527-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20333796/.
Im Falle einer resektablen Fernmetastasierung, meist der Leber, sollte der Primärtumor entsprechend den o.g. Standards entfernt werden. Ob im Gesamtkonzept ein ein- oder zweizeitiges Vorgehen gewählt werden sollte, hängt vom Allgemeinzustand des Patienten und dem Ausmaß des erforderlichen Lebereingriffes ab * Schindl, M, Kaczirek, K, Passler, C, Kaserer, K, Prager, G, Scheuba, C, et.al. Treatment of small intestinal neuroendocrine tumors: is an extended multimodal approach justified?. World J Surg, 2002. 26 (8)(8): p. 976-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12016477/. Bei nicht resektabler Fernmetastasierung und symptomatischem ileojenualen Tumor (Ileus, Blutung, mesenteriale Ischämie) sollte der Primärtumor und Lymphknotenmetasen entfernt werden, um die Lebensqualität zu verbessern bzw., den unmittelbaren Tod abzuwenden. Bei irresektabler Fernmetastasierung und asymptomatischem ileojejunalen NET kann die Primärtumorresektion erwogen werden, um Komplikationen vorzubeugen (siehe auch 4.1). Zudem kann die Primärtumorresektion in dieser Situation möglicherweise auch zu einer Lebensverlängerung führen * Givi, B, Pommier, SJ, Thompson, AK, Diggs, BS, Pommier, RF, Operative resection of primary carcinoid neoplasms in patients with liver metastases yields significantly better survival.. Surgery, 2006. 140 (6)(6): p. 891-7; discussion 897-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17188135/, * Ahmed, A, Turner, G, King, B, Jones, L, Culliford, D, McCance, D, et.al. Midgut neuroendocrine tumours with liver metastases: results of the UKINETS study.. Endocr Relat Cancer, 2009. 16 (3)(3): p. 885-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19458024/. Allerdings konnten diese Ergebnisse in anderen Studien nicht bestätigt werden * Strosberg, J, Gardner, N, Kvols, L, Survival and prognostic factor analysis of 146 metastatic neuroendocrine tumors of the mid-gut.. Neuroendocrinology, 2009. 89 (4)(4): p. 471-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19174605/. Ferner enthalten diese retrospektiven Studien einen potentiellen chirurgischen Bias zugunsten gut resektabler und wenig morbider Patienten. Daher sollte in dieser Situation potentieller Nutzen und Risiko einer Primärtumorresektion interdisziplinär im Tumorboard abgewogen werden.
5.2.6. Appendix – NEN und GCC
Konsensbasierte Empfehlung 5.51
Bei Appendix-NEN < 2 cm, ohne histologische Risikofaktoren (d.h. R0-Resektion, keine Lymphknotenmetastasen, keine Angioinvasion, keine Infiltration der Mesoappendix, Ki67 < 2 %) soll eine alleinige Appendektomie erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.52
Bei Tumoren < 2 cm mit Risikofaktoren wie ein erhöhter Ki67-Index > 2 %, einer R1-Resektion, einer Angioinvasion des Tumors und einer Invasion der Mesoappendix über 3 mm sollte eine Ileozökalresektion/Hemikolektomie rechts unter Mitnahme des Lymphknotenabflussgebietes der A/V. ileocolica erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.53
In allen Fällen eines Appendix NEN > 2 cm sollte primär eine rechtseitige onkologische Hemikolektomie vorgenommen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.54
Beim lokalisierten Becherzell-NEN (Goblet Cell Carcinoid, GCC) soll eine Hemikolektomie rechts durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.55
Das fernmetastasierte GCC sollte analog zum kolorektalen Karzinom therapiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.56
Bei peritoneal metastasiertem GCC (Becherzellkarzinoid) sollte eine zytoreduktive Chirurgie mit Peritonektomie, Adnektomie und HIPEC erwogen werden, sofern eine R0- oder R1-Resektion erreicht werden kann.
Appendix – NEN und GCC
Hintergrund
Im Gegensatz zu den insgesamt ansteigenden Inzidenzen der NEN blieb die Häufigkeit der Appendix NEN von 1976 – 2006 in Deutschland mit 0.2-0.3/100,000 Einwohnern relativ gleich * Scherübl, H, Streller, B, Stabenow, R, Herbst, H, Höpfner, M, Schwertner, C, et.al. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: epidemiological changes in Germany.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (47)(47): p. 9012-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379626/.
Nach den SEER Daten * Yao, JC, Hassan, M, Phan, A, Dagohoy, C, Leary, C, Mares, JE, et.al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States.. J Clin Oncol, 2008. 26 (18)(18): p. 3063-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18565894/ an 35.618 Patienten mit NEN und den Angaben von Griniatos J & Michail O. * Griniatsos, J, Michail, O, Appendiceal neuroendocrine tumors: Recent insights and clinical implications.. World J Gastrointest Oncol, 2010. 2 (4)(4): p. 192-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21160597/ zeigen etwa 80 % der Appendix NEN, einen Tumor unter 1 cm, 15 % einen von 1 bis 2 cm und in nur 5 % einen über 2 cm. Die Langzeit Prognose der Patienten ist bei lokalisiertem Tumor nach den SEER Daten und den Deutschen Daten * Scherübl, H, Streller, B, Stabenow, R, Herbst, H, Höpfner, M, Schwertner, C, et.al. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: epidemiological changes in Germany.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (47)(47): p. 9012-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379626/ mit 88 % bzw. 86 % 5-Jahres Überleben und 72 % bzw. 81 % 10-Jahres Überleben sehr gut, fällt aber bei nachgewiesener Lymphknoten-Metastasierung nach den SEER Daten auf 78 % und 67 % ab.
Weisen die NEN der Appendix eine Gefäßinvasion auf werden in 30 % Lymphknotenmetastasen gefunden, während dies nur bei 1 % der G1-2 Appendix-NEN ohne venöse Invasion der Fall ist.
In der Studie von Kleiman et al. mit 79 Patienten stellen das männliche Geschlecht, Gefäßinvasion und eine Tumorgröße von über 2 cm Risikofaktoren für Lymphknotenmetastasen dar, und sind mit einem Anstieg des Rezidivrisikos von 0 % auf 13 % verbunden * Kleiman, DA, Finnerty, B, Beninato, T, Zarnegar, R, Nandakumar, G, Fahey, TJ, et.al. Features Associated With Metastases Among Well-Differentiated Neuroendocrine (Carcinoid) Tumors of the Appendix: The Significance of Small Vessel Invasion in Addition to Size.. Dis Colon Rectum, 2015. 58 (12)(12): p. 1137-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26544810/. Fernmetastasen entwickeln sich nach Rossi et al in 0 – 4,1 % * Rossi, RE, Luong, TV, Caplin, ME, Thirlwell, C, Meyer, T, Garcia-Hernandez, J, et.al. Goblet cell appendiceal tumors--management dilemmas and long-term outcomes.. Surg Oncol, 2015. 24 (1)(1): p. 47-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686643/.
Boxberger et al. beobachteten 237 Kinder mit Appendix NEN über im Mittel 2,9 Jahre. In 60 Fällen wurde eine 2. Operation mit Lymphknotendissektion vorgenommen, die bei 9 (15 % der Reoperierten und 3,8 % aller Patienten) Lymphknotenmetastasen aufwies * Boxberger, N, Redlich, A, Böger, C, Leuschner, I, von Schweinitz, D, Dralle, H, et.al. Neuroendocrine tumors of the appendix in children and adolescents.. Pediatr Blood Cancer, 2013. 60 (1)(1): p. 65-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22887869/. Eine Nachoperation mit Hemikolektomie und onkologisch systematischer Lymphadenektomie war danach nur bei Tumoren über 1,5 cm und primär inkompletter Tumorentfernung sinnvoll.
Im Gegensatz zur seltenen Fernmetastasierung bei den G1-2 NEN-Tumoren der Appendix finden Pahlavan und Kanthan in einer systematischen Analyse von 57 Publikationen mit knapp 600 Patienten mit einem Becherzell-NEN der Appendix (etwa 5 % aller Appendix-NEN) in 11,16 % Fernmetastasen und in 8,76 % Lymphknoten-Metastasen * Pahlavan, PS, Kanthan, R, Goblet cell carcinoid of the appendix.. World J Surg Oncol, 2005. 3 (): p. 36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15967038/. Als Standardtherapie kann hier die Hemikolektomie mit Lymphadenektomie und ggf. eine Ovarektomie gelten, da in 3,60 % der Fälle eine Metastasierung in die Ovarien nachgewiesen wurde. Bei einer diffusen Metastasierung, die in 1,03 % der Fälle beobachtet wurde, empfahlen die Autoren eine zusätzliche zytoreduktive Therapie.
Die bisher größten Erfahrungsserien hierzu veröffentlichten Rossi et al. und Lamarca et al., bei denen von 48 bzw. 74 Patienten mit Becherzelltumoren der Appendix 9 (19 %) und 38 (51 %) Patienten auch eine Chemotherapie oder eine Chemotherapie plus HIPEC erhielten * Rossi, RE, Luong, TV, Caplin, ME, Thirlwell, C, Meyer, T, Garcia-Hernandez, J, et.al. Goblet cell appendiceal tumors--management dilemmas and long-term outcomes.. Surg Oncol, 2015. 24 (1)(1): p. 47-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686643/, * Lamarca, A, Elliott, E, Barriuso, J, Backen, A, McNamara, MG, Hubner, R, et.al. Chemotherapy for advanced non-pancreatic well-differentiated neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract, a systematic review and meta-analysis: A lost cause?. Cancer Treat Rev, 2016. 44 (): p. 26-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26855376/. Ein Vorteil der Therapien konnte weder für die prinzipielle Hemikolektomie mit Lymphadenektomie (wegen früher peritonealer Metastasierung), noch für die zytoreduktive Chirurgie einschließlich HIPEC mit und ohne systemischer Chemotherapie nachgewiesen werden. So ist in der Behandlung von Patienten mit Becherzelltumoren der Appendix und einem operativen R1 Befund weiterhin kein eindeutiger Vorteil für die einzelnen verwendeten, unterschiedlichen weiterführenden Therapien belegt.
5.2.7. Kolon NEN
Konsensbasierte Empfehlung 5.57
Kolon-NEN > 1 cm sollen chirurgisch analog zum Kolonkarzinom reseziert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.58
Bei einer Größe < 1 cm sollte ebenfalls eine Operation erwogen werden, wenn ein G2/G3 Tumor vorliegt, eine Infiltration der M. propria oder Angioinvasion gegeben ist, oder der Tumor endoskopisch inkomplett abgetragen wurde.
Konsensbasierte Empfehlung 5.59
Bei NEC mit lokoregionärer oder gar Fernmetastasierung sollte keine primäre Operation durchgeführt werden, sofern keine Notfallindikation besteht.
Kolon NEN
Hintergrund
Obwohl nur sehr geringe Evidenz vorliegt, wird empfohlen, Kolon-NEN in ähnlicher Weise wie Adenokarzinome des Kolons zu behandeln * Rosenberg, JM, Welch, JP, Carcinoid tumors of the colon. A study of 72 patients.. Am J Surg, 1985. 149 (6)(6): p. 775-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2409828/. Läsionen <1 cm können endoskopisch durch Polypektomie oder endoskopische Mukosaresektion entfernt werden. Im Falle einer inkompletten Resektion oder G2/3 Histologie sollte sich eine onkologische chirurgische Resektion unter Mitnahme des Lymphknotenabflussgebietes entsprechend der Lokalisation anschließen. Nach den SEER Daten aus 5 Dekaden mit 13,715 NEN-Patienten ist eine LK-Metastasierung bei 4 % der unter 1 cm und 15 % der unter 2cm großen Kolon-NEN zu erwarten * Gustafsson, BI, Siddique, L, Chan, A, Dong, M, Drozdov, I, Kidd, M, et.al. Uncommon cancers of the small intestine, appendix and colon: an analysis of SEER 1973-2004, and current diagnosis and therapy.. Int J Oncol, 2008. 33 (6)(6): p. 1121-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19020744/. Aufgrund der heute geringen Morbidität einer klassischen, formalen Kolonresektion (Hemikolektomie rechts oder links, etc.) im Vergleich zur segmentalen Kolon-Resektion sollte daher ab einer Tumorgröße >1 cm, einer Invasion der M. propria sowie bei G2/G3 Tumoren eine formale Kolonresektion erfolgen. Auch Al Natour et al. konnten basierend auf den SEER Daten von 929 Patienten die Bedeutung der Invasionstiefe für die zu erwartende Lymphknotenmetastasierung bei Kolon-NEN nachweisen, sodass nur bei T1 Tumoren unter 1 cm mit G1 Grading eine lokale endoskopische Entfernung gerechtfertigt erscheint * Al Natour, RH, Saund, MS, Sanchez, VM, Whang, EE, Sharma, AM, Huang, Q, et.al. Tumor size and depth predict rate of lymph node metastasis in colon carcinoids and can be used to select patients for endoscopic resection.. J Gastrointest Surg, 2012. 16 (3)(3): p. 595-602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22143420/.
Leider weist ein Großteil der Kolon-NEN bei Diagnosestellung bereits ein invasives Wachstum mit Infiltration der M. propria sowie eine Größe über 2 cm auf. Eine retrospektive Studie hat zudem gezeigt, das 85 von 126 (67 %) Patienten zum Diagnosezeitpunkt bereits eine Metastasierung aufwiesen * Smith, JD, Reidy, DL, Goodman, KA, Shia, J, Nash, GM, A retrospective review of 126 high-grade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum.. Ann Surg Oncol, 2014. 21 (9)(9): p. 2956-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24763982/. Die Prognose war insgesamt sehr schlecht mit einem 3-Jahresüberleben von 5 % und 18 % für Patienten mit und ohne Metastasierung. Eine Tumorresektion führte zu keiner Prognoseverbesserung, insbesondere nicht bei metastasierter Erkrankung. In einer retrospektiven Studie der SEER-Datenbank an 1367 Patienten mit kolonischen NET konnte allerdings gezeigt werden, dass Patienten mit G1/G2-Tumoren und lokalisierter Erkrankung ein besseres Überleben nach Tumorresektion aufwiesen (median 21 Monate) als Patienten ohne Tumorresektion (median 6 Monate, p< 0.001) * Shafqat, H, Ali, S, Salhab, M, Olszewski, AJ, Survival of patients with neuroendocrine carcinoma of the colon and rectum: a population-based analysis.. Dis Colon Rectum, 2015. 58 (3)(3): p. 294-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25664707/. Dies traf auf Patienten mit G3 Tumoren nicht zu (median 18 vs. 14 Monate, p=0,95). Basierend auf diesen Daten sollte die onkologische Resektion bei Patienten mit lokalisierten G1/G2-Kolon-NET erwogen werden, während diese bei NEC nicht primär durchgeführt werden soll.
Ein Teil der Patienten präsentiert sich bei Diagnosestellung bereits mit Symptomen des Ileus/Subileus bei lokoregionär fortgeschrittenem Kolon-NEN * Smith, JD, Reidy, DL, Goodman, KA, Shia, J, Nash, GM, A retrospective review of 126 high-grade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum.. Ann Surg Oncol, 2014. 21 (9)(9): p. 2956-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24763982/, * Shafqat, H, Ali, S, Salhab, M, Olszewski, AJ, Survival of patients with neuroendocrine carcinoma of the colon and rectum: a population-based analysis.. Dis Colon Rectum, 2015. 58 (3)(3): p. 294-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25664707/. In diesen Fällen kann eine palliative Tumorresektion oder Bypass-Operation zur Verbesserung der Lebensqualität bzw. zur Abwendung eines kurzfristigen Ileustodes erwogen werden.
5.2.8. Rektale NET
Rektale NET
Das Vorgehen bei gut differenzierten Rektum-NET wird im Therapiealgorithmus 1 zusammengefasst.
Konsensbasierte Empfehlung 5.60
Eine totale mesorektale Exzision sollte bei rektalen NET G1/G2 < 1 cm ohne nachgewiesene Lymphknotenmetastasen nicht durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.61
Bei rektalen NET zwischen 1 – 2 cm Größe ohne Invasion der M. propria, ohne Lymphknotenmetastasen und mit einer G1/G2 Differenzierung sollte eine transanale Resektion erwogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.62
Alle rektalen NET (außer NEC G3) > 2 cm, rektale NET mit lokoregionalen Lymphknotenmetastasen oder NET G3 sollten analog zum Adenokarzinom des Rektums onkologisch reseziert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.63
Bei lokalisiertem NEC ohne Hinweis auf Lymphknoten- oder Fernmetastasen kann eine primäre Resektion erwogen werden.
Rektale NET
Hintergrund
Die Prognose von rektalen NET G1/G2 < 10 mm ist nach endoskopischer Resektion mit 10-Jahresüberlebensraten von 95 bis 100 % exzellent * Shigeta, K, Okabayashi, K, Hasegawa, H, Ishii, Y, Ochiai, H, Tsuruta, M, et.al. Long-term outcome of patients with locally resected high- and low-risk rectal carcinoid tumors.. J Gastrointest Surg, 2014. 18 (4)(4): p. 768-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24519035/, * Sekiguchi, M, Sekine, S, Sakamoto, T, Otake, Y, Nakajima, T, Matsuda, T, et.al. Excellent prognosis following endoscopic resection of patients with rectal neuroendocrine tumors despite the frequent presence of lymphovascular invasion.. J Gastroenterol, 2015. 50 (12)(12): p. 1184-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25936647/, sodass in diesen Fällen keine onkologische Operation indiziert ist. Selbst bei Patienten mit NET > 1 cm und/ oder lymphvaskulärer Invasion war die 10-Jahresüberlenbensrate noch 83 % nach endoskopischer Resektion, wobei 11 % dieser Patienten wegen eines Lokalrezidivs onkologisch nachoperiert werden mussten * Shigeta, K, Okabayashi, K, Hasegawa, H, Ishii, Y, Ochiai, H, Tsuruta, M, et.al. Long-term outcome of patients with locally resected high- and low-risk rectal carcinoid tumors.. J Gastrointest Surg, 2014. 18 (4)(4): p. 768-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24519035/.
Das Vorgehen und die Langzeitergebnisse bei rektalen NET mit 1 – 2 cm Größe sind basierend auf der vorliegenden Evidenz nicht eindeutig geklärt. Das Metastasierungsrisiko dieser Läsionen wird mit 7 – 15 % angegeben * Shields, CJ, Tiret, E, Winter, DC, Carcinoid tumors of the rectum: a multi-institutional international collaboration.. Ann Surg, 2010. 252 (5)(5): p. 750-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21037430/, * Zhou, X, Xie, H, Xie, L, Li, J, Fu, W, Factors associated with lymph node metastasis in radically resected rectal carcinoids: a systematic review and meta-analysis.. J Gastrointest Surg, 2013. 17 (9)(9): p. 1689-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23818123/, sodass hier auch andere Prognosefaktoren wie Patientenalter, Invasionstiefe und der Ki-67-Index das Vorgehen mitbestimmen sollten. Ein lokales Staging des Tumors mittels Endoskopie und Endosonographie sollte die Therapieentscheidung maßgeblich leiten. Tumore < 2 cm mit einem geringen Ki67-Index (< 10 %), ohne Invasion der M. propria und ohne Hinweis auf Lymphknotenmetastasen können lokal endoskopisch oder konventionell transanal reseziert werden. Im Einzelfall kann auch bei einzelnen lokalen Lymphknotenmetastasen eines rektalen NEN G1 < 2 cm eine lokale Tumorresektion ohne Lymphknotendissektion erwogen werden, da dies sich in einer kleinen retrospektiven Studie an 87 Patienten nicht negativ auf die Prognose bei einer Nachbeobachtung von 67 Monaten ausgewirkt hat * Sekiguchi, M, Sekine, S, Sakamoto, T, Otake, Y, Nakajima, T, Matsuda, T, et.al. Excellent prognosis following endoscopic resection of patients with rectal neuroendocrine tumors despite the frequent presence of lymphovascular invasion.. J Gastroenterol, 2015. 50 (12)(12): p. 1184-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25936647/.
Rektale NEN G1/G2 >2 cm haben ein signifikant erhöhtes Metastasierungsrisiko * Sauven, P, Ridge, JA, Quan, SH, Sigurdson, ER, Anorectal carcinoid tumors. Is aggressive surgery warranted?. Ann Surg, 1990. 211 (1)(1): p. 67-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2294847/, * Shields, CJ, Tiret, E, Winter, DC, Carcinoid tumors of the rectum: a multi-institutional international collaboration.. Ann Surg, 2010. 252 (5)(5): p. 750-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21037430/, * Yao, JC, Hassan, M, Phan, A, Dagohoy, C, Leary, C, Mares, JE, et.al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States.. J Clin Oncol, 2008. 26 (18)(18): p. 3063-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18565894/, welches mit 60 – 80 % angegeben wird. Eine Invasion der Muskularis propria ist bei diesen Tumoren häufig und zeigt deren hohes Metastasierungspotential an. In der Hoffnung auf einen Überlebensvorteil sollte bei diesen Tumoren eine onkologische Resektion analog zum Adenokarzinom des Rektums vorgenommen werden, obwohl der Benefit gegenüber einer lokalen Tumorresektion nur durch retrospektive Studien mit kleiner Fallzahl und damit niedriger Evidenz belegt ist. In Abhängigkeit von der Tumorhöhenlokalisation in Bezug auf die Linea dentata kommen dabei eine Totale Mesorektale Excision (TME), eine anteriore Rektumresektion oder eine abdominoperineale Rektumamputation infrage. Diese Eingriffe können allesamt minimal-invasiv vorgenommen werden. Zwar gibt es für rektale NEN keine Daten, aber für das Adenokarzinom ist inzwischen in RCTs belegt, dass bei Überwiegen der Vorteile des minimal-invasiven Zugangs das onkologische Langzeitergebnis gleich ist * Bonjer, HJ, Deijen, CL, Haglind, E, A Randomized Trial of Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer.. N Engl J Med, 2015. 373 (2)(2): p. 194., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26154803/.
Ob die Operation eines Lokalrezidivs eines rektalen NET indiziert ist, kann nach Datenlage nicht beantwortet werden und obliegt der Einzelfallentscheidung.
Die lokoregionäre onkologische Resektion bei Patienten mit fernmetastasierten rektalen NEN G1/G2 verbessert die Prognose wahrscheinlich nicht, führt aber häufig zu einer Symptombesserung, insbesondere bei Vorliegen einer Obstruktion oder Blutung, sodass dies aus palliativer Intention erwogen werden kann. Auch bei Vorliegen einer nicht kurablen Fernmetastasierung kann eine Primärtumorresektion zur Symptomkontrolle lokaler Tumorkomplikationen, die durch eine rektale Tumormasse verursacht wird, mit palliativer Intention im Einzelfall erwogen werden.
Bei rektalen NEC G3 sollten – auch wenn keine Fernmetastasierung vorliegt – die Therapieoptionen, insbesondere die chirurgische Resektion, im interdisziplinären Tumorboard sehr kritisch abgewogen werden. Dies gilt insbesondere, da eine retrospektive französische Multizenterstudie aktuell gezeigt hat, dass die Überlebensrate nach Chemotherapie (mit oder ohne Radiotherapie) versus der nach onkologischer Resektion beim neuroendokrinen Karzinom der Anorectalregion (NEC G3) ohne Fernmetastasen sowohl bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS, 13,0 versus 13,2 Monaten) als auch des Gesamtüberlebens (OSS, 49,1 Mon. versus 39,2 Mon.) gleich war * Brieau, B, Lepère, C, Walter, T, Lecomte, T, Guimbaud, R, Manfredi, S, et.al. Radiochemotherapy Versus Surgery in Nonmetastatic Anorectal Neuroendocrine Carcinoma: A Multicenter Study by the Association des Gastro-Entérologues Oncologues.. Medicine (Baltimore), 2015. 94 (42)(42): p. e1864., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26496341/.
5.2.9. GEP NEN im Rahmen eines MEN1-Syndroms
5.2.9.1. Allgemeine Empfehlungen zur chirurgischen Therapie von GEP-NEN beim MEN1-Syndrom
Konsensbasierte Empfehlung 5.64
Eine rein prophylaktische Operation beim MEN1- oder VHL-Syndrom, die zu der Entwicklung von pNEN prädisponieren, soll nicht durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.65
Das Resektionsausmaß sollte sich nach Lage, Größe, Anzahl und Präsenz von lokoregionären Metastasen richten.
Konsensbasierte Empfehlung 5.66
Eine primäre totale Pankreatektomie sollte vermieden werden.
5.2.9.2. MEN1-assoziiertes duodenales ZES
MEN1-assoziiertes duodenales ZES
Die Indikation, der Zeitpunkt und das Ausmaß einer Operation beim MEN1-ZES („Zollinger-Ellison-Syndrom“) sind kontrovers, prospektiv-randomisierte Studien liegen nicht vor. Dennoch können ein paar akzeptierte Empfehlungen gegeben werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.67
Patienten mit MEN1-ZES sollten durch multidisziplinäre Teams, welche eine relevante Erfahrung bei der Diagnose und der Therapie dieses Syndroms aufweisen, behandelt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.68
Der Operationszeitpunkt und das Operationausmaß sollte entsprechend der Patientencharakteristika (Alter, Komorbidität etc.) und den Präferenzen der Patienten festgelegt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.69
Jede Operation für ein MEN1-ZES sollte zumindest eine Duodenotomie mit der Exzision von Duodenalwandgastrinomen einschließlich einer systematischen peripankreatischen Lymphadenektomie umfassen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.70
Die höhere Heilungschance durch eine partielle Pankreatikoduodenektomie oder totale Duodenektomie zum Zeitpunkt des biochemischen ZES-Nachweises soll mit den Patienten im Hinblick auf Nutzen und Risiko diskutiert werden.
MEN1-assoziiertes duodenales ZES
Hintergrund
Es konnte inzwischen klar gezeigt werden, dass das Zielorgan des MEN1-ZES das Duodenum und nur selten das Pankreas ist * Anlauf, M, Garbrecht, N, Henopp, T, Schmitt, A, Schlenger, R, Raffel, A, et.al. Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features.. World J Gastroenterol, 2006. 12 (34)(34): p. 5440-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17006979/, * Anlauf, M, Schlenger, R, Perren, A, Bauersfeld, J, Koch, CA, Dralle, H, et.al. Microadenomatosis of the endocrine pancreas in patients with and without the multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome.. Am J Surg Pathol, 2006. 30 (5)(5): p. 560-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16699310/. Die Prognose des MEN1-ZES ist im Allgemeinen gut, allerdings weisen ca. 25 % der Patienten einen aggressiven Krankheitsverlauf mit frühzeitiger Metastasierung auf * Gibril, F, Venzon, DJ, Ojeaburu, JV, Bashir, S, Jensen, RT, Prospective study of the natural history of gastrinoma in patients with MEN1: definition of an aggressive and a nonaggressive form.. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86 (11)(11): p. 5282-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11701693/. Obwohl kürzlich beschrieben wurde, dass ein Loss of Interaction mit der CHES1-Domäne des MENIN-Proteins einen aggressiven Verlauf bei MEN1-pNENs anzeigen kann * Bartsch, DK, Slater, EP, Albers, M, Knoop, R, Chaloupka, B, Lopez, CL, et.al. Higher risk of aggressive pancreatic neuroendocrine tumors in MEN1 patients with MEN1 mutations affecting the CHES1 interacting MENIN domain.. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99 (11)(11): p. E2387-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25210877/, gibt es bisher keinen definitiven Parameter, der einen aggressiven Krankheitsverlauf anzeigt. Zudem ist das Langzeitüberleben bei der Mehrzahl der Patienten mit MEN1-ZES mit einem 10-Jahres Überleben von 95 – 98 % sehr gut. Daher gibt es derzeit keinen Konsensus bezüglich der Indikation, des Operationszeitpunktes und des Operationsausmaßes. Beim MEN1-ZES scheinen ein oder mehrere in der Bildgebung darstellbare und voraussichtlich nicht-funktionelle pNENs > 1 – 2cm, ein guter Surrogat-Parameter zu sein, eine Operation zu indizieren, um die Entwicklung von Fernmetastasen zu verhindern. Allerdings sollte mit dem Patienten diskutiert werden, dass eine Operation zum Zeitpunkt des biochemischen Nachweises die höchste Chance auf eine biochemische Heilung bietet * Lopez, CL, Falconi, M, Waldmann, J, Boninsegna, L, Fendrich, V, Goretzki, PK, et.al. Partial pancreaticoduodenectomy can provide cure for duodenal gastrinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 1.. Ann Surg, 2013. 257 (2)(2): p. 308-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22580937/. Obwohl auch eine Kontroverse über die optimale chirurgische Prozedur besteht, ist es offensichtlich, dass jede Operation für ein MEN1-ZES eine Duodenotomie oder gar Resektion des Duodenums mit systematischer peripankreatischer Lymphknotenresektion beinhalten muss, um eine Chance auf Heilung zu haben. Die partielle Pankreatikoduodenektomie (PPPD) hat die höchste Langzeit biochemische Heilungsrate (80 – 90 %) verglichen mit ca. 30 % nach sogenannten Nicht-PPPD-Resektionen * Bartsch, D., Albers, M., Controversies in surgery for multiple endocrine neoplasia type 1-associated Zollinger–Ellison syndrome. International Journal of Endocrine Oncology, 2015.. Nichtsdestotrotz führen auch Nicht-PPPD-Resektionen, einschließlich Duodenotomie mit Exzision von Duodenalwandgastrinomen mit (Thompson Procedure) oder ohne distale Pankreasresektion zu einem sehr guten Langzeit-Überleben, sodass die Rolle der PPPD-Resektion aufgrund ihrer erhöhten postoperativen Mortalität und Langzeitmorbidität derzeit unklar ist. Obwohl man sich prospektiv kontrollierte Studien wünschen würde, um diese Unklarheiten zu klären, ist es sehr unwahrscheinlich, dass solche Langzeitstudien aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der Notwendigkeit einer mindestens zehnjährigen Nachbeobachtungszeit jemals durchgeführt werden. Daher sollten alle Patienten mit MEN1-ZES von einem multidisziplinären Team, welches eine große Erfahrung mit der Diagnose und Behandlung dieser Erkrankung hat, behandelt werden. Gegenwärtig sollte die Operationsindikation und der Operationstyp entsprechend der präoperativen Resultate, der Patientencharakteristika und der Präferenzen der Patienten angepasst werden.
5.2.9.3. MEN1-assoziierte NF-pNEN
Konsensbasierte Empfehlung 5.71
Nicht-funktionelle pNEN im Rahmen einer MEN1 sollen operiert werden, wenn die Tumorgröße 2 cm überschreitet oder in der Bildgebung der Verdacht auf eine Lymphknotenmetastasierung besteht, sofern eine diffuse Fernmetastasierung ausgeschlossen ist und keine signifikante Komorbidität vorliegt.
Konsensbasierte Empfehlung 5.72
Nicht-funktionelle MEN1-pNEN ≤ 1 cm sollen in der Regel nicht reseziert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.73
Bei MEN1-NF-pNEN zwischen 1 und 2 cm kann sowohl eine Operation als auch eine engmaschige Überwachung erwogen werden. Über Vor- und Nachteile des Vorgehens muss der Patient aufgeklärt werden. Die Wachstumsdynamik zwischen zwei Untersuchungszeitpunkten spielt für die Indikationsstellung eine wichtige Rolle.
MEN1-assoziierte NF-pNEN
Hintergrund
Das chirurgische Management von MEN1-NF-pNEN bleibt im Wesentlichen aus zwei Gründen kontrovers. Erstens ist inzwischen klar, dass MEN1-NF-pNEN nahezu immer multifokal im gesamten Pankreasparenchym auftreten * Anlauf, M, Schlenger, R, Perren, A, Bauersfeld, J, Koch, CA, Dralle, H, et.al. Microadenomatosis of the endocrine pancreas in patients with and without the multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome.. Am J Surg Pathol, 2006. 30 (5)(5): p. 560-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16699310/. Zweitens konnte gezeigt werden, dass das Metastasierungsrisiko von MEN1-NF-pNEN bei einer Größe von ≤ 1 cm bei 4 % und bei einer Größe von 1 bis 2 cm bei 15 %, ab einer Größe von > 2 cm bei über 30 % liegt * Triponez, F, Goudet, P, Dosseh, D, Cougard, P, Bauters, C, Murat, A, et.al. Is surgery beneficial for MEN1 patients with small (< or = 2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE.. World J Surg, 2006. 30 (5)(5): p. 654-62; discussion 663-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16680582/. Eine kürzliche Studie konnte zudem zeigen, dass die frühe Diagnose und Operation von MEN1-NF-pNEN das Überleben verbessern kann. Wiederum andere favorisieren ein mehr konservatives Vorgehen, da ihre Daten nahelegen, dass nur Tumore ≥2 cm mit einem erhöhten Risiko der malignen Entartung assoziiert sind * Kouvaraki, MA, Shapiro, SE, Cote, GJ, Lee, JE, Yao, JC, Waguespack, SG, et.al. Management of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1.. World J Surg, 2006. 30 (5)(5): p. 643-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16680581/, * Triponez, F, Goudet, P, Dosseh, D, Cougard, P, Bauters, C, Murat, A, et.al. Is surgery beneficial for MEN1 patients with small (< or = 2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE.. World J Surg, 2006. 30 (5)(5): p. 654-62; discussion 663-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16680582/, * Lopez, CL, Waldmann, J, Fendrich, V, Langer, P, Kann, PH, Bartsch, DK, Long-term results of surgery for pancreatic neuroendocrine neoplasms in patients with MEN1.. Langenbecks Arch Surg, 2011. 396 (8)(8): p. 1187-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805182/, * Partelli, S, Tamburrino, D, Lopez, C, Albers, M, Milanetto, AC, Pasquali, C, et.al. Active Surveillance versus Surgery of Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms ≤2 cm in MEN1 Patients.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (6)(6): p. 779-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731608/. Sollte die Indikation zur Operation gestellt werden, besteht derzeit zudem kein Konsens über die durchzuführende Operation. Das Spektrum reicht von der Enukleation bis zur prophylaktischen Erweiterung der Resektion auf eine milzerhaltende Pankreaslinksresektion bis auf Höhe der Pfortader mit Enukleation von Tumoren aus dem Pankreaskopf * Jensen, RT, Berna, MJ, Bingham, DB, Norton, JA, Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies.. Cancer, 2008. 113 (7 Suppl)(7 Suppl): p. 1807-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798544/. Da nahezu alle MEN1-Patienten bei ausreichend langer Nachbeobachtung neue pNEN in ihrem Restpankreas entwickeln, die häufig über Jahre nur geringe Wachstumstendenz aufweisen, erscheint eine möglichst parenchymsparende Pankreasresektion sinnvoll. Eine totale Pankreatektomie sollte aufgrund der hohen Langzeitmorbidität bei kleinen, nicht metastasierten NF-pNEN nicht durchgeführt werden. Ein laparoskopisches Vorgehen zur Durchführung von Enukleation oder milzerhaltenden Pankreaslinksresektionen kann erwogen werden, da inzwischen belegt ist, dass die minimalinvasive Vorgehensweise sicher durchführbar ist und die Patienten von den Vorteilen der minimalinvasiven Chirurgie profitieren * Fernández-Cruz, L, Blanco, L, Cosa, R, Rendón, H, Is laparoscopic resection adequate in patients with neuroendocrine pancreatic tumors?. World J Surg, 2008. 32 (5)(5): p. 904-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18264824/, * Lopez, CL, Albers, MB, Bollmann, C, Manoharan, J, Waldmann, J, Fendrich, V, et.al. Minimally Invasive Versus Open Pancreatic Surgery in Patients with Multiple Endocrine Neoplasia Type 1.. World J Surg, 2016. 40 (7)(7): p. 1729-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26956903/. Bei MEN1-NF-pNEN ohne Hinweis auf Lymphknotenmetastasen ist eine routinemäßige Lymphadenektomie nicht erforderlich, ein Lymphknotensampling zum Staging sollte vorgenommen werden * Falconi, M, Bartsch, DK, Eriksson, B, Klöppel, G, Lopes, JM, O'Connor, JM, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 120-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261872/.
5.2.9.4. MEN1-assoziiertes Insulinom
Konsensbasierte Empfehlung 5.74
Die operative Therapie des pankreatischen Hyperinsulinismus im Rahmen des MEN1 soll die biochemische Heilung erzielen und soll unabhängig von der Tumorgröße auch bei Insulinomen unter 1 cm durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.75
Parenchym-sparende Operationen (Enukleation oder umschriebene Teil-Resektionen des Pankreas) sollen gegenüber der formalen subtotalen Pankreasresektion bevorzugt zum Einsatz kommen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.76
Mit der Insulinomentfernung können ggf. auch funktionell inaktive pankreatische NEN größer 1 – 2 cm mitentfernt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 5.77
Der intraoperative Ultraschall (IOUS) und die Messung der intraoperativen Serumglukose vor und nach Tumorentfernung sollen als Qualitätskontrolle erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 5.78
Bei Rezidiven soll eine Reoperation erfolgen, wobei wiederum eine umschriebene lokale Resektion angestrebt werden und einer Pankreatektomie im Falle eines benignen Insulinoms vorgezogen werden soll.
Konsensbasierte Empfehlung 5.79
Bei malignem Insulinom im Rahmen des MEN1 soll eine R0-Resektion des Primärtumors mit systematischer Lymphadenektomie durchgeführt werden.
MEN1-assoziiertes Insulinom
Hintergrund
Basierend auf Daten von über 1,500 Patienten mit MEN1 * Sakurai, A, Yamazaki, M, Suzuki, S, Fukushima, T, Imai, T, Kikumori, T, et.al. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan.. Endocr J, 2012. 59 (10)(10): p. 859-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22785103/ * Goudet, P, Bonithon-Kopp, C, Murat, A, Ruszniewski, P, Niccoli, P, Ménégaux, F, et.al. Gender-related differences in MEN1 lesion occurrence and diagnosis: a cohort study of 734 cases from the Groupe d'etude des Tumeurs Endocrines.. Eur J Endocrinol, 2011. 165 (1)(1): p. 97-105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21551167/, * Hanazaki, K, Sakurai, A, Munekage, M, Ichikawa, K, Namikawa, T, Okabayashi, T, et.al. Surgery for a gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEPNET) in multiple endocrine neoplasia type 1.. Surg Today, 2013. 43 (3)(3): p. 229-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076685/ werden Neuroendokrine Tumore bei etwa 50 % der Patienten mit MEN1-Syndrom bis zum Ende des 5. Dezeniums entdeckt, und ein pankreatischer Hyperinsulinismus tritt bei 10 % bis 22 % der Patienten auf * Sakurai, A, Yamazaki, M, Suzuki, S, Fukushima, T, Imai, T, Kikumori, T, et.al. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan.. Endocr J, 2012. 59 (10)(10): p. 859-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22785103/, * Goudet, P, Bonithon-Kopp, C, Murat, A, Ruszniewski, P, Niccoli, P, Ménégaux, F, et.al. Gender-related differences in MEN1 lesion occurrence and diagnosis: a cohort study of 734 cases from the Groupe d'etude des Tumeurs Endocrines.. Eur J Endocrinol, 2011. 165 (1)(1): p. 97-105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21551167/, * Hanazaki, K, Sakurai, A, Munekage, M, Ichikawa, K, Namikawa, T, Okabayashi, T, et.al. Surgery for a gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEPNET) in multiple endocrine neoplasia type 1.. Surg Today, 2013. 43 (3)(3): p. 229-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076685/, * Bartsch, DK, Albers, M, Knoop, R, Kann, PH, Fendrich, V, Waldmann, J, Enucleation and limited pancreatic resection provide long-term cure for insulinoma in multiple endocrine neoplasia type 1.. Neuroendocrinology, 2013. 98 (4)(4): p. 290-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24356648/, * Gonçalves, TD, Toledo, RA, Sekiya, T, Matuguma, SE, Maluf Filho, F, Rocha, MS, et.al. Penetrance of functioning and nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 in the second decade of life.. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99 (1)(1): p. E89-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24178797/, * Giudici, F, Nesi, G, Brandi, ML, Tonelli, F, Surgical management of insulinomas in multiple endocrine neoplasia type 1.. Pancreas, 2012. 41 (4)(4): p. 547-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22228047/, * Akerström, G, Stålberg, P, Hellman, P, Surgical management of pancreatico-duodenal tumors in multiple endocrine neoplasia syndrome type 1.. Clinics (Sao Paulo), 2012. 67 Suppl 1 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 173-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22584725/. So zeigen die Ergebnisse des Japanischen Konsortiums in 69 der 560 MEN1-Patienten (12,3 %) und die des französischen Konsortiums in 79 der 734 Patienten (10,8 %) ein Insulinom * Sakurai, A, Yamazaki, M, Suzuki, S, Fukushima, T, Imai, T, Kikumori, T, et.al. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan.. Endocr J, 2012. 59 (10)(10): p. 859-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22785103/, * Goudet, P, Bonithon-Kopp, C, Murat, A, Ruszniewski, P, Niccoli, P, Ménégaux, F, et.al. Gender-related differences in MEN1 lesion occurrence and diagnosis: a cohort study of 734 cases from the Groupe d'etude des Tumeurs Endocrines.. Eur J Endocrinol, 2011. 165 (1)(1): p. 97-105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21551167/. Im Gegensatz zu den anderen NEN des Pankreas entwickeln sich Insulinome bei MEN1-Patienten meist schon im 2.-3. Dezenium und sind in gut 10 % der Fälle auch die Erstmanifestation des Syndroms * Hanazaki, K, Sakurai, A, Munekage, M, Ichikawa, K, Namikawa, T, Okabayashi, T, et.al. Surgery for a gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEPNET) in multiple endocrine neoplasia type 1.. Surg Today, 2013. 43 (3)(3): p. 229-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076685/, * Gonçalves, TD, Toledo, RA, Sekiya, T, Matuguma, SE, Maluf Filho, F, Rocha, MS, et.al. Penetrance of functioning and nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 in the second decade of life.. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99 (1)(1): p. E89-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24178797/.
Die Therapie zielt bei diesen meist gutartigen Tumoren (> 90 %) auf eine biochemische Heilung mit gleichzeitigem Erhalt möglichst großer Teile des Pankreas * Hanazaki, K, Sakurai, A, Munekage, M, Ichikawa, K, Namikawa, T, Okabayashi, T, et.al. Surgery for a gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEPNET) in multiple endocrine neoplasia type 1.. Surg Today, 2013. 43 (3)(3): p. 229-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076685/, * Giudici, F, Nesi, G, Brandi, ML, Tonelli, F, Surgical management of insulinomas in multiple endocrine neoplasia type 1.. Pancreas, 2012. 41 (4)(4): p. 547-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22228047/. In seltenen Fällen des MEN1-Syndroms werden Insulinome über 2 cm Größe gemessen und können malignes Wachstum aufweisen * Akerström, G, Stålberg, P, Hellman, P, Surgical management of pancreatico-duodenal tumors in multiple endocrine neoplasia syndrome type 1.. Clinics (Sao Paulo), 2012. 67 Suppl 1 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 173-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22584725/. Dann ist eine radikalere Operation mit Lymphadenektomie indiziert * Akerström, G, Stålberg, P, Hellman, P, Surgical management of pancreatico-duodenal tumors in multiple endocrine neoplasia syndrome type 1.. Clinics (Sao Paulo), 2012. 67 Suppl 1 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 173-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22584725/, * Machado, MC, Surgical treatment of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1.. Clinics (Sao Paulo), 2012. 67 Suppl 1 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 145-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22584720/.
Biochemische Rezidive und ein postoperativer Diabetes mellitus sind nach Enukleationen und segmentale Resektionen selten * Bartsch, DK, Albers, M, Knoop, R, Kann, PH, Fendrich, V, Waldmann, J, Enucleation and limited pancreatic resection provide long-term cure for insulinoma in multiple endocrine neoplasia type 1.. Neuroendocrinology, 2013. 98 (4)(4): p. 290-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24356648/, doch muss im Restparenchym auch nach erweiterter Linksresektionen oder einer Whipple`schen Operation (PPPD) im Verlauf der Erkrankung die Entstehung eines funktionell nicht aktiven neuroendokrinen Tumoren des Pankreas regelmäßig abgeklärt werden.
Eine totale Pankreasentfernung sollte auch bei den seltenen malignen Insulinomen im Rahmen des MEN1-Syndroms, wie sie von Machado akzeptiert wird, aufgrund der z.B. von Barbier et al. beschriebenen Probleme (in etwa 50 % eine signifikante Verminderung der Lebensqualität, sowie das Auftreten von lebendbedrohlichen Ketoazidosen und stationär zu behandelnden Unterzuckerungen) vermieden werden * Machado, MC, Surgical treatment of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1.. Clinics (Sao Paulo), 2012. 67 Suppl 1 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 145-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22584720/, * Barbier, L, Jamal, W, Dokmak, S, Aussilhou, B, Corcos, O, Ruszniewski, P, et.al. Impact of total pancreatectomy: short- and long-term assessment.. HPB (Oxford), 2013. 15 (11)(11): p. 882-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23458647/.
Im Falle von Insulinomen über 2 cm und bei verdächtigen Lymphknoten ist dagegen die Dissektion der regionalen Lymphknoten (peripankreatisch, im Ligamentum hepatoduodenale, um den Truncus coeliacus und paraaortal indiziert * Akerström, G, Stålberg, P, Hellman, P, Surgical management of pancreatico-duodenal tumors in multiple endocrine neoplasia syndrome type 1.. Clinics (Sao Paulo), 2012. 67 Suppl 1 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 173-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22584725/, * Barbier, L, Jamal, W, Dokmak, S, Aussilhou, B, Corcos, O, Ruszniewski, P, et.al. Impact of total pancreatectomy: short- and long-term assessment.. HPB (Oxford), 2013. 15 (11)(11): p. 882-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23458647/.
6. Medikamentöse Therapie
Konsensbasierte Empfehlung 6.1
Bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren und neuroendokrinen Karzinomen sollte die Therapie interdisziplinär festgelegt werden.
Medikamentöse Therapie
Hintergrund
Bei den Neuroendokrinen Neoplasien handelt es sich um sehr heterogene Tumorerkrankungen, die zum Teil sehr komplex sind, sehr seltene Entitäten einschließen und ein breites Spektrum an therapeutischen Optionen umfassen. Die Zahl an verfügbaren Phase III –Studien ist limitiert und komparative Studien fehlen für die meisten Situationen. Deswegen ist insbesondere in der metastasierten Situation eine Festlegung des therapeutischen Procedere nach Diskussion in einer interdisziplinären Tumorkonferenz angeraten. Diese Empfehlung steht im Einklang mit internationalen Leitlinien wie z.B. der ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society) * Pavel, M, O'Toole, D, Costa, F, Capdevila, J, Gross, D, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 172-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731013/. Ein adäquates interdisziplinäres Vorgehen ist entscheidend, um Fortschritte der Diagnostik und Therapie in einzelnen Disziplinen in das Management der Betroffenen zu integrieren und damit eine Prognoseverbesserung zu erzielen.
Entsprechend setzen wir für die Therapieentscheidung eine Diskussion in einer in der Behandlung von Neuroendokrinen Neoplasien erfahrenen interdisziplinären Tumorkonferenz voraus und verzichten auf einen entsprechenden Passus (nach interdisziplinärer Diskussion/nach Besprechung in einem interdisziplinären Tumorboard) in den nachfolgenden Therapieempfehlungen.
6.1. Antiproliferative medikamentöse Therapie bei metastasierter Erkrankung
6.1.1. Abwartende Strategie bei nicht resektablen G1/G2 NET ohne Funktionalität
Konsensbasierte Empfehlung 6.2
Bei asymptomatischen Patienten mit nicht-resektabler Metastasierung eines gut-differenzierten NET kann eine abwartend kontrollierende Strategie als Alternative zu einer sofortigen Therapie mit Somatostatinanaloga verfolgt werden.
Abwartende Strategie bei nicht resektablen G1/G2 NET ohne Funktionalität
Hintergrund
Die „watch and wait-Strategie“ ist bei gut differenzierten NET ein etabliertes Konzept. Vorteil einer Observationsperiode ist die Beurteilung des spontanen Wachstumsverhaltens als Kriterium der Auswahl einer adäquaten Therapie. Ein Überlebensvorteil durch eine sofortige Therapie im Vergleich zur Therapieaufnahme bei Progress ist nicht bewiesen. Die gute Verträglichkeit der Somatostatinanaloga und der nachweislich progressionsverzögernde, aber nicht remissionsinduzierende Effekt, sprechen hingegen eher für einen frühzeitigen Therapiebeginn. In der PROMID-Studie war der Effekt von Octreotid-LAR bei Patienten mit niedriger Tumorlast besser als bei höherer Tumorlast * Rinke, A, Müller, HH, Schade-Brittinger, C, Klose, KJ, Barth, P, Wied, M, et.al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.. J Clin Oncol, 2009. 27 (28)(28): p. 4656-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19704057/, in der CLARINET-Studie zeigte sich keine signifikant unterschiedliche Effektivität von Lanreotid-Autogel bezogen auf die Tumorlast * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/. In der PROMID-Follow-up-Studie fand sich in der Gruppe der niedrigen hepatischen Tumorlast ein nicht signifikanter Trend zum besseren Gesamtüberleben im Octreotidarm (entsprechend eines sofortigen Therapiebeginns) * Rinke, A, Wittenberg, M, Schade-Brittinger, C, Aminossadati, B, Ronicke, E, Gress, TM, et.al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival.. Neuroendocrinology, 2017. 104 (1)(1): p. 26-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731483/. In der Situation des nicht-resektablen niedrig proliferativen NETs muss letztlich individuell zwischen den Vor- und Nachteilen eines abwartenden Verhaltens unter Einbeziehung des Patientenwunsches abgewogen werden.
Eine erste morphologische Verlaufskontrolle bei abwartend-kontrollierendem Vorgehen sollte nach 3-6 Monaten durchgeführt werden. Bei Größenkonstanz sind halbjährliche Kontrollen ausreichend.
Patienten, die Symptome durch eine hohe Tumorlast aufweisen oder einen NET G2 mit Ki67 >10 % haben, sind keine Kandidaten für eine „watch and wait“ Strategie. Dies gilt selbstverständlich auch für Patienten mit funktionell aktiven Tumoren und in der G3-Situation.
6.1.2. Therapie mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention
Konsensbasierte Empfehlung 6.3
Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen somatostatinrezeptor-positiven, intestinalen NET und einer Proliferationsrate von < 10 % soll die Gabe von Somatostatinanaloga als erste systemische Therapie erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 6.4
Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen, somatostatinrezeptor-positiven, gut differenzierten NET der Bauchspeicheldrüse mit Ki67 < 10 % und niedriger oder mittlerer hepatischer Tumorlast können Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention in der Erstlinientherapie gegeben werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.5
Bei Patienten mit metastasierten/nicht resektablen, somatostatinrezeptor-positiven, gut differenzierten NET des Magens, Duodenums, Kolons oder Rektums mit Ki67 < 10 % und niedriger oder mittlerer Tumorlast können Somatostatinanaloga als Erstlinientherapie eingesetzt werden.
Therapie mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention
Hintergrund
Neben zahlreichen Phase II–Studien mit überwiegend gemischten Patientenkollektiven, in denen geringe Remissionsraten (meist <10 %) aber hohe Stabilitätsraten um die 50 – 60 % unter Therapie mit Somatostatinanaloga beschrieben wurden, ist der Stellenwert der Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention durch die Daten von zwei prospektiven randomisierten placebo-kontrollierten Phase III Studien jetzt gesichert:
Die beiden placebo-kontrollierten Studien zur antiproliferativen Therapie der SSA umfassten überwiegend therapie-naive Patienten (PROMID: 100 %; CLARINET: 84 %).
In der PROMID-Studie wurden Patienten mit metastasierten NET des Midgut – also vorwiegend des Dünndarms – oder unbekannter Primärtumorlokalisation mit 30 mg Octreotid LAR versus Placebo behandelt. Die mediane Zeit bis zum Progress war unter Octreotid signifikant länger als im Placeboarm (14,3 Monate versus 6 Monate; HR 0,34; p=0,000072) * Rinke, A, Wittenberg, M, Schade-Brittinger, C, Aminossadati, B, Ronicke, E, Gress, TM, et.al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival.. Neuroendocrinology, 2017. 104 (1)(1): p. 26-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731483/. Die günstigsten Ergebnisse fanden sich bei Patienten mit niedriger hepatischer Tumorlast (< 10 %). Es wurden sowohl funktionell nicht aktive als auch Patienten mit mildem Karzinoid-Syndrom eingeschlossen. Die Mehrzahl der Studienpatienten hatte szintigraphisch einen Rezeptor-positiven Tumor, dies war aber nicht Einschlusskriterium.
Octreotid LAR 30 mg alle 4 Wochen i.m. wurde zur wachstumshemmenden Therapie bei metastasierten Midgut NET und NET mit unklarer Primärtumorlokalisation zugelassen.
In der CLARINET-Studie wurden Patienten mit metastasierten, funktionell nicht aktiven, Somatostatinrezeptor-positiven enteropankreatischen NET oder NET mit unklarem Primarius mit einem Proliferationsindex von Ki-67 < 10 % mit Lanreotid Autogel 120 mg alle 4 Wochen tief subkutan oder Placebo behandelt. In einer Vorbeobachtungsphase über 3 – 6 Monate waren fast alle Patienten (96 %) morphologisch nach RECIST-Kriterien stabil. Lanreotid war mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) assoziiert (Median nicht erreicht versus 18 Monate; HR 0,47; p < 0,001) * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/. In einer Extensionsstudie lag das mediane PFS der Patienten, bei denen die Therapie mit Lanreotid Autogel fortgeführt wurde bei 32,8 Monaten * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (3)(3): p. 191-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26743120/. Der Benefit war bei Patienten mit Midgut-NET (HR 0,35; p=0,009) deutlicher als in der pankreatischen Subgruppe (HR 0.58; p=0,06). Die Gruppe der Hindgut NET war zu klein (n=14), um eine klare Aussage zur Wirksamkeit von Lanreotid zu erlauben. Lanreotid Autogel 120 mg alle 4 Wochen subkutan wurde zur Therapie gastroenteropankreatischer NET mit Ki67 < 10 % zugelassen, für Hindgut-NET besteht keine Zulassung.
Die Datenlage zur antiproliferativen Therapie mit SSA bei gastralen, duodenalen, kolorektalen NET ist weniger klar. Die retrospektiven Studien beinhalteten teilweise auch Patienten mit diesen Primärtumorlokalisationen. Entsprechend ist ein Therapieversuch mit SSA bei Patienten, insbesondere bei Rezeptorpositivität, G1-Tumor und niedriger Tumorlast, als Erstlinientherapie gerechtfertigt.
Das günstige Nebenwirkungsprofil von Somatostatinanaloga und Daten zur Sicherheit einer Langzeittherapie * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (3)(3): p. 191-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26743120/, * Oberg, K, Kvols, L, Caplin, M, Delle Fave, G, de Herder, W, Rindi, G, et.al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system.. Ann Oncol, 2004. 15 (6)(6): p. 966-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15151956/ stützen neben den Effektivitätsdaten den Einsatz als Erstlinientherapie bei den oben genannten Entitäten. Eine Behandlung über viele Jahre ist bei langsam proliferierenden Tumoren problemlos möglich.
Konsensbasierte Empfehlung 6.6
Bei pankreatischen metastasierten NET G2 mit Ki67 > 10 % sollte keine antiproliferative Erstlinientherapie mit SSA durchgeführt werden; dies gilt auch für Patienten mit G2-Tumoren < 10 %, aber deutlicher Wachstumsdynamik oder hoher, symptomatischer Tumorlast.
Konsensbasierte Empfehlung 6.7
Bei NET mit hoher hepatischer Tumorlast > 50 % kann eine alleinige Therapie mit Somatostatinanaloga nur in Einzelfällen bei Rezeptorpositivität, niedriger Proliferationsrate, Symptomarmut (funktionelle Syndrome ausgenommen) oder fehlenden therapeutischen Alternativen empfohlen werden.
Therapie mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention
Hintergrund
Die CLARINET-Studie hatte als Obergrenze der Proliferationsrate einen Ki67 von 10 % gewählt. Auch in einer retrospektiven Analyse bei Patienten mit pankreatischen NET, die als Erstlinienbehandlung Octreotid LAR erhielten, zeigte sich eine längere Wachstumskontrolle in der Subgruppe der Patienten, deren Proliferationsrate unter 10 % lag * Jann, H, Denecke, T, Koch, M, Pape, UF, Wiedenmann, B, Pavel, M, Impact of octreotide long-acting release on tumour growth control as a first-line treatment in neuroendocrine tumours of pancreatic origin.. Neuroendocrinology, 2013. 98 (2)(2): p. 137-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23797176/. Die Datenlage zur antiproliferativen Wirksamkeit der Somatostatinanaloga bei erhöhter Proliferationsrate mit Ki67 > 10 % ist ungenügend.
Hohe hepatische Tumorlast war in verschiedenen Studien prognostisch ungünstig * Rinke, A, Wittenberg, M, Schade-Brittinger, C, Aminossadati, B, Ronicke, E, Gress, TM, et.al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival.. Neuroendocrinology, 2017. 104 (1)(1): p. 26-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731483/, * Kwekkeboom, DJ, de Herder, WW, Kam, BL, van Eijck, CH, van Essen, M, Kooij, PP, et.al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival.. J Clin Oncol, 2008. 26 (13)(13): p. 2124-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445841/, * Gupta, S, Johnson, MM, Murthy, R, Ahrar, K, Wallace, MJ, Madoff, DC, et.al. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival.. Cancer, 2005. 104 (8)(8): p. 1590-602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16134179/, * Kouvaraki, MA, Ajani, JA, Hoff, P, Wolff, R, Evans, DB, Lozano, R, et.al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas.. J Clin Oncol, 2004. 22 (23)(23): p. 4762-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15570077/, * Saxena, A, Chua, TC, Bester, L, Kokandi, A, Morris, DL, Factors predicting response and survival after yttrium-90 radioembolization of unresectable neuroendocrine tumor liver metastases: a critical appraisal of 48 cases.. Ann Surg, 2010. 251 (5)(5): p. 910-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395859/ In der PROMID-Studie war der Effekt von Octreotid LAR im Vergleich zu Placebo in der Gruppe der Patienten mit einer Tumorlast >10 % nicht signifikant, wobei diese Subgruppe klein war * Rinke, A, Müller, HH, Schade-Brittinger, C, Klose, KJ, Barth, P, Wied, M, et.al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.. J Clin Oncol, 2009. 27 (28)(28): p. 4656-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19704057/. In der CLARINET-Studie fand sich sowohl für Patienten mit geringer Tumorlast bis 25 % ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (HR 0,34) unter Lanreotid als auch in der Gruppe der Patienten mit einer Tumorlast >25 % (HR 0,45) * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/. Auch in dieser Studie waren nur wenige Patienten mit sehr hoher Tumorlast > 50 % eingeschlossen. Zudem ist die besondere Patientenselektion mit fast ausschließlich stabilen Patienten in der Vorbeobachtungsphase zu berücksichtigen.
Somatostatinanaloga sind in der Regel progressionsverzögernd, aber nicht remissionsinduzierend (objektive Ansprechraten bis 5 %). Deswegen erscheint bei Patienten mit Symptomen durch die hohe Tumorlast eine alleinige Therapie mit Somatostatinanaloga nicht ausreichend. Entscheidet man sich bei asymptomatischen Patienten für eine alleinige SSA-Gabe, sollte eine erste Verlaufskontrolle nach 3 Monaten erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 6.8
Eine Somatostatinanaloga-Therapie trotz negativem bildmorphologischen Somatostatinrezeptorstatus sollte zur antiproliferativen Therapie nicht erfolgen.
Therapie mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention
Hintergrund
Die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit gut-differenzierten NET ist Somatostatinrezeptor-positiv. Als antiproliferative Wirkmechanismen der Somatostatinanaloga werden sowohl direkte, über den Somatostatinrezeptor auf der Tumorzelle vermittelte, wie auch indirekte Mechanismen beschrieben * Modlin, IM, Pavel, M, Kidd, M, Gustafsson, BI, Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours.. Aliment Pharmacol Ther, 2010. 31 (2)(2): p. 169-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19845567/, * Susini, C, Buscail, L, Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents.. Ann Oncol, 2006. 17 (12)(12): p. 1733-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16801334/. Ein symptomatischer Benefit (bei Karzinoid-Syndrom) wurde auch bei szintigraphischer Rezeptornegativität in Einzelfällen beschrieben. Zu berücksichtigen ist, dass die Sensitivität der szintigraphischen Bildgebung bei Leberläsionen < 1cm begrenzt ist. Aus diesem Grund kann bei Patienten mit einem G1 Tumor und niedriger hepatischer Tumorlast im Einzelfall eine Somatostatinanaloga-Therapie auch bei fehlendem Rezeptornachweis erwogen werden, wenn die Tumorläsionen klein (<1cm) sind und davon ausgegangen wird, dass diese in der SSR-Bildgebung falsch negativ zur Darstellung kommen. Hingegen sollten Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention bei Patienten mit mittlerer oder hoher Tumorlast nur dann eingesetzt werden, wenn mittels Somatostatinrezeptorszintigraphie oder spezifischem PET-CT der Rezeptorbesatz in den Tumorläsionen belegt ist. In der CLARINET-Studie, die die antiproliferative Effektivität für NET des Pankreas und höhere Tumorlast belegt hat, wurden nur Patienten mit szintigraphisch Somatostatinrezeptor-positiven Tumormanifestationen eingeschlossen.
Konsensbasierte Empfehlung 6.9
Bei Somatostatinrezeptor-positiven, gut-differenzierten NET mit einem Ki67-Wert < 10 % kann eine Therapie mit Somatostatinanaloga auch nach Vorbehandlung erwogen werden.
Therapie mit Somatostatinanaloga in antiproliferativer Intention
Hintergrund
Der Einsatz von SSA in höherer Therapielinie ist systematisch weniger gut untersucht. Der milde antiproliferative Effekt lässt sich bei Einhaltung der oben genannten Auswahlkriterien auch in höherer Therapielinie erwarten. Derzeit untersucht eine randomisierte und placebokontrollierte Studie den Stellenwert von Lanreotid-Autogel bei duodenopankreatischen NET nach Vorbehandlung mit Chemotherapie oder molekular-zielgerichteter Therapie im Sinne einer Remissionserhaltung (REMINET-Studie).
Unter symptomatischem Aspekt (Therapie einer funktionellen Aktivität bzw. eines hormonell bedingten Syndroms) sind Somatostatinanaloga in jeder Therapielinie indiziert. Bei funktionell nicht aktiven Tumoren ist die Effektivität einer SSA–Therapie über einen dokumentierten Progress hinaus oder eine Wiederaufnahme der SSA–Behandlung bei zuvor unter SSA-Therapie dokumentiertem Progress nicht belegt.
6.1.3. Einsatz von Interferon-alpha aus antiproliferativer Indikation bei metastasierten NET
Konsensbasierte Empfehlung 6.10
Interferon-alpha (IFN- α) kann zur Behandlung von Patienten mit gut differenzierten NET des Dünndarms eingesetzt werden, wenn Patienten eine Therapie mit Somatostatinanaloga wegen Unverträglichkeit absetzen müssen oder sich bei negativem Somatostatinrezeptorstatus nicht für eine Therapie mit Somatostatinanaloga qualifizieren.
Einsatz von Interferon-alpha aus antiproliferativer Indikation bei metastasierten NET
Hintergrund
Interferon-alpha (IFN-α) wurde bei gut-differenzierten NET als Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Somatostatinanaloga sowohl in antisekretorischer als auch in antiproliferativer Intention eingesetzt. Es besteht eine Zulassung zur Behandlung von Patienten mit Karzinoid-Syndrom. Placebo-kontrollierte Daten sind nicht verfügbar. Die größte Erfahrung besteht bei metastasierten intestinalen NET, wobei viele Studien auch gemischte Kollektive von Patienten mit gastroenteropankreatischen Tumoren eingeschlossen haben.
In einer kürzlich vorgestellten randomisierten Phase III –Studie (SWOG S0518) mit über 400 Patienten mit extrapankreatischen fortgeschrittenen NET wurde Octreotid LAR in Kombination mit IFN-α mit der Kombination von Octreotid und Bevacizumab verglichen. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Octreotid + IFN-α–Arm betrug 15,4 Monate und war nicht signifikant unterschiedlich zum Vergleichsarm Octreotid+Bevacizumab mit einem medianen PFS von 16,6 Monaten * Yao, JC, Guthrie, KA, Moran, C, Strosberg, JR, Kulke, MH, Chan, JA, et.al. Phase III Prospective Randomized Comparison Trial of Depot Octreotide Plus Interferon Alfa-2b Versus Depot Octreotide Plus Bevacizumab in Patients With Advanced Carcinoid Tumors: SWOG S0518.. J Clin Oncol, 2017. 35 (15)(15): p. 1695-1703., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28384065/.
Die größte retrospektive Studie berichtet bei 111 Patienten (75 % Dünndarm-NET) in 15 % ein Tumoransprechen, in weiteren 39 % eine stabile Situation mit einer mittleren Dauer des Therapieansprechens von 32 Monaten * Oberg, K, Eriksson, B, The role of interferons in the management of carcinoid tumors.. Acta Oncol, 1991. 30 (4)(4): p. 519-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1854509/. Die größte retrospektive Serie bei pankreatischen NET umfasste 57 Patienten, bei denen es in 12 % zu einem objektiven Ansprechen, in 24,5 % zu einer Stabilisierung kam * Eriksson, B, Oberg, K, An update of the medical treatment of malignant endocrine pancreatic tumors.. Acta Oncol, 1993. 32 (2)(2): p. 203-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8391832/.
Prospektive Daten zur Monotherapie sind begrenzt; in der randomisierten Studie von Faiss et al. (gemischtes Kollektiv, Progress zu Therapiebeginn) betrug die Rate an Patienten mit mindestens stabiler Krankheitssituation nach 12 Monaten nur 29,6 % * Faiss, S, Pape, UF, Böhmig, M, Dörffel, Y, Mansmann, U, Golder, W, et.al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group.. J Clin Oncol, 2003. 21 (14)(14): p. 2689-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860945/, wohingegen in einer anderen randomisierten Studie im IFN-Arm ein medianes progressionsfreies Überleben von 14,1 Monaten berichtet wird * Dahan, L, Bonnetain, F, Rougier, P, Raoul, JL, Gamelin, E, Etienne, PL, et.al. Phase III trial of chemotherapy using 5-fluorouracil and streptozotocin compared with interferon alpha for advanced carcinoid tumors: FNCLCC-FFCD 9710.. Endocr Relat Cancer, 2009. 16 (4)(4): p. 1351-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19726540/.
In 2 von drei randomisierten Studien mit Vergleich zwischen SSA-Monotherapie und Kombinationsbehandlung mit SSA+ IFN-α konnte kein Vorteil der Kombinationstherapie gezeigt werden * Faiss, S, Pape, UF, Böhmig, M, Dörffel, Y, Mansmann, U, Golder, W, et.al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group.. J Clin Oncol, 2003. 21 (14)(14): p. 2689-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860945/, * Arnold, R, Rinke, A, Klose, KJ, Müller, HH, Wied, M, Zamzow, K, et.al. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005. 3 (8)(8): p. 761-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16234004/, die dritte Studie bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom zeigte eine bessere morphologische Kontrollrate in dem Kombinationstherapiearm, aber keine signifikant bessere 5-Jahresüberlebensrate * Kölby, L, Persson, G, Franzén, S, Ahrén, B, Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours.. Br J Surg, 2003. 90 (6)(6): p. 687-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12808615/. Da die Interferontherapie Toxizität addiert und der Benefit im Vergleich zur alleinigen Somatostatinanalogatherapie nicht belegt ist, besteht keine Indikation zur primären Kombinationstherapie. Da das Nebenwirkungsprofil der SSA günstiger als das von IFN-α ist, stellt die IFN-α-Therapie in der Regel keine Erstlinienbehandlung dar. Seltene Ausnahme könnte der gut-differenzierte Somatostatinrezeptor-negative metastasierte Dünndarm-NET sein. IFN-α kann bei intestinalen NET in der Zweitlinie oder einer höheren Linie zur antiproliferativen Therapie eingesetzt werden. Bei pankreatischen NET ist es bei vorhandenen, besser belegten Therapiealternativen von untergeordneter Bedeutung.
Kontraindikationen einer IFN-α-Therapie sind zu beachten, insbesondere sollten Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder unkontrollierten psychiatrischen Erkrankungen (Depression, Psychose) nicht mit IFN-α behandelt werden. Vorsicht ist auch bei Patienten mit hoher Tumorlast (> 50 %) geboten, sowie bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und bei Z.n. Organtransplantation.
Die Standarddosis von IFN-α 2b (IntronA ®) ist 3–5 MU s.c. 3x/Woche, die von IFN-α 2a (Roferon ®) 3 – 4,5 MU s.c. 3x/Woche. Pegyliertes IFN-α 2a oder IFN-α 2b werden in einer Dosierung von 50 – 180 µg s.c. 1/Woche eingesetzt.
Die meisten Daten wurden mit den kurzwirksamen Präparaten erhoben, wobei eine kleine Studie auf eine bessere Verträglichkeit bei Einsatz der pegylierten Substanz hinweist * Pavel, ME, Baum, U, Hahn, EG, Schuppan, D, Lohmann, T, Efficacy and tolerability of pegylated IFN-alpha in patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic carcinomas.. J Interferon Cytokine Res, 2006. 26 (1)(1): p. 8-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16426143/.
Die IFN-Dosis muss (im oben genannten Dosisbereich) individuell nach subjektiver Verträglichkeit und Blutbild (Leukozyten ≥ 3000/µl) angepasst werden.
6.2. Pankreatische und extrapankreatische NET
6.2.1. Pankreatische NET
6.2.1.1. Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Konsensbasierte Empfehlung 6.11
Bei Patienten mit primär irresektablen pankreatischen NET, die durch eine Tumorrückbildung resektabel werden könnten, kann als individueller Heilversuch eine neoadjuvante Therapie zum Downstaging gewählt werden.
Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Hintergrund
Ein neoadjuvanter Ansatz ist bei NET kein etabliertes Konzept.
Es gibt keine Daten, die bei initial resektabler Erkrankung den möglichen Benefit einer neoadjuvanten Behandlung im Sinne einer Prognoseverbesserung oder Senkung der Rezidivrate belegen würden.
Es existieren einige Einzelfallberichte für pankreatische NET, bei denen bei lokaler Irresektabilität oder grenzwertiger Resektabilität und begrenzter Metastasierung nach Vorbehandlung mit PRRT * Stoeltzing, O, Loss, M, Huber, E, Gross, V, Eilles, C, Mueller-Brand, J, et.al. Staged surgery with neoadjuvant 90Y-DOTATOC therapy for down-sizing synchronous bilobular hepatic metastases from a neuroendocrine pancreatic tumor.. Langenbecks Arch Surg, 2010. 395 (2)(2): p. 185-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506898/, * Kaemmerer, D, Prasad, V, Daffner, W, Hörsch, D, Klöppel, G, Hommann, M, et.al. Neoadjuvant peptide receptor radionuclide therapy for an inoperable neuroendocrine pancreatic tumor.. World J Gastroenterol, 2009. 15 (46)(46): p. 5867-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19998512/, * Barber, TW, Hofman, MS, Thomson, BN, Hicks, RJ, The potential for induction peptide receptor chemoradionuclide therapy to render inoperable pancreatic and duodenal neuroendocrine tumours resectable.. Eur J Surg Oncol, 2012. 38 (1)(1): p. 64-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21906907/ oder Chemotherapie * Devata, S, Kim, EJ, Neoadjuvant chemotherapy with capecitabine and temozolomide for unresectable pancreatic neuroendocrine tumor.. Case Rep Oncol, 2012. 5 (3)(3): p. 622-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23275776/ ein Tumorrückgang mit anschließender R0-Resektion erzielt wurde. Wie häufig dieses Konzept erfolgreich durchgeführt werden kann, lässt sich aus diesen Kasuistiken nicht ableiten. Eine kürzliche niederländische Publikation * van Vliet, EI, van Eijck, CH, de Krijger, RR, Nieveen van Dijkum, EJ, Teunissen, JJ, Kam, BL, et.al. Neoadjuvant Treatment of Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors with [177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate.. J Nucl Med, 2015. 56 (11)(11): p. 1647-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26272813/ berichtet von 29 Patienten mit funktionell nicht aktiven NET des Pankreas, die primär als nicht/grenzwertig resektabel oder oligometastatisch eingestuft wurden und zur Remissioninduktion mit Lu177-DOTA-TATE-PRRT behandelt wurden. Neun Patienten (31 %) konnten nachfolgend erfolgreich operiert werden. Insbesondere bei pankreatischen NET sollte in einem erfahrenen interdisziplinären Team diskutiert werden, ob bei primär nicht bzw. grenzwertig-resektabler Situation durch eine Tumorremission eine R0-Resektion erreicht, und damit ein potentiell kurativer Ansatz erzielt werden könnte. In diesen Fällen sollten Therapien mit objektiven Anprechraten >25 %, wie eine Chemotherapie mit Streptozotocin+ 5-FU, eine Chemotherapie mit Temozolomid +/- Capecitabin, oder eine PRRT gegenüber den molekular-zielgerichteten Therapien (Somatostatin-Analoga, Everolimus, Sunitinib) mit niedrigen Ansprechraten (<10 %) favorisiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.12
Die Chemotherapie sollte als Erstlinientherapie bei Patienten mit pankreatischem NET eingesetzt werden bei hoher hepatischer Tumorlast (> 25 %), signifikantem Tumorprogress in 6 Monaten oder G2 NET mit > 10 % Ki67.
Konsensbasierte Empfehlung 6.13
Die Kombination von Streptozotocin und 5-Fluorouracil sollte als Standardchemotherapie bei pankreatischen NET eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.14
Als orales Chemotherapieschema kann alternativ auch Capecitabin/Temozolomid bei pankreatischen NET gegeben werden.
Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Hintergrund
Die Streptozotocin (STZ)-basierte Chemotherapie wird seit den 80er Jahren bei NET eingesetzt und ist nach älteren Studien mit objektiven Responseraten von 45 – 69 % verbunden * Moertel, CG, Hanley, JA, Johnson, LA, Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma.. N Engl J Med, 1980. 303 (21)(21): p. 1189-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6252466/, * Moertel, CG, Lefkopoulo, M, Lipsitz, S, Hahn, RG, Klaassen, D, Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma.. N Engl J Med, 1992. 326 (8)(8): p. 519-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1310159/. Der Einsatz der Kombination von Doxorubicin mit STZ ist durch eine potentielle kumulative Kardiotoxizität (die maximale Doxorubicindosis muss unter 500 mg/m2 liegen) beschränkt und weitgehend durch den Einsatz der Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU) mit STZ abgelöst * Moertel, CG, Lefkopoulo, M, Lipsitz, S, Hahn, RG, Klaassen, D, Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma.. N Engl J Med, 1992. 326 (8)(8): p. 519-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1310159/. Obwohl kleine Studien nicht konsistent die ursprünglich sehr hohe Remissionsrate bestätigt haben, gibt es neuere retrospektive Datenerhebungen bei pankreatischen NET von europäischen Exzellenzzentren, die unter Verwendung objektiver radiologischer Methoden Remissionsraten von 30 – 40 % bestätigen * Dilz, LM, Denecke, T, Steffen, IG, Prasad, V, von Weikersthal, LF, Pape, UF, et.al. Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Cancer, 2015. 51 (10)(10): p. 1253-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25935542/, * Krug, S, Boch, M, Daniel, H, Nimphius, W, Müller, D, Michl, P, et.al. Streptozocin-Based Chemotherapy in Patients with Advanced Neuroendocrine Neoplasms--Predictive and Prognostic Markers for Treatment Stratification.. PLoS One, 2015. 10 (12)(12): p. e0143822., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26630134/, * Clewemar Antonodimitrakis, P, Sundin, A, Wassberg, C, Granberg, D, Skogseid, B, Eriksson, B, Streptozocin and 5-Fluorouracil for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Efficacy, Prognostic Factors and Toxicity.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (3-4)(3-4): p. 345-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26279284/. Die berichteten medianen PFS/TTP-Angaben in diesen jüngsten Studien sind 16 Monate, 19.4 Monate und 23 Monate. Mit der Kombination von STZ/5-FU mit Bevacizumab wurde in einer prospektiven Studie ein medianes PFS von 23,7 Monaten erzielt bei einer Remissionsrate von 44 % * Ducreux, M, Dahan, L, Smith, D, O'Toole, D, Lepère, C, Dromain, C, et.al. Bevacizumab combined with 5-FU/streptozocin in patients with progressive metastatic well-differentiated pancreatic endocrine tumours (BETTER trial)--a phase II non-randomised trial.. Eur J Cancer, 2014. 50 (18)(18): p. 3098-106., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454412/. Ob die Kombination mit dem Angiogenesinhibitor der reinen Chemotherapie überlegen ist, bleibt jedoch ohne komparative Studie unklar.
Die STZ-basierte Chemotherapie ist in Deutschland bisher nicht zugelassen, aber von Seiten des BfArM als Standardtherapie anerkannt und über die Auslandsapotheke verfügbar. Sollte kein Zugang zur STZ-Therapie bestehen, kann alternativ eine Dacarbazin- oder Temozolomid +/- Capecitabin-Therapie in Betracht gezogen werden. Die Datenlage ist jedoch begrenzt und basiert überwiegend auf retrospektiven Studien * Mueller, D, Krug, S, Majumder, M, Rinke, A, Gress, TM, Low dose DTIC is effective and safe in pretreated patients with well differentiated neuroendocrine tumors.. BMC Cancer, 2016. 16 (): p. 645., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27538897/, * Strosberg, JR, Fine, RL, Choi, J, Nasir, A, Coppola, D, Chen, DT, et.al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas.. Cancer, 2011. 117 (2)(2): p. 268-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20824724/. Die Ansprechraten reichen von 14 bis 70 %; das mediane PFS bzw. die mediane TTP von 5 bis 36 Monate * Koumarianou, A, Kaltsas, G, Kulke, MH, Oberg, K, Strosberg, JR, Spada, F, et.al. Temozolomide in Advanced Neuroendocrine Neoplasms: Pharmacological and Clinical Aspects.. Neuroendocrinology, 2015. 101 (4)(4): p. 274-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25924937/. Daher kann diese Therapie nur vor der zugelassenen molekular-zielgerichteten Therapie erwogen werden, wenn ein Remissionsdruck besteht. Die höchsten Remissionsraten (70 %) wurden in einer retrospektiven Studie für die Kombinationstherapie von Temozolomid und Capecitabin berichtet * Strosberg, JR, Fine, RL, Choi, J, Nasir, A, Coppola, D, Chen, DT, et.al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas.. Cancer, 2011. 117 (2)(2): p. 268-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20824724/, in einer neueren Studie aus demselben Zentrum wird bei 143 Patienten eine objektive Ansprechrate von 54 % gefunden * Cives, M, Ghayouri, M, Morse, B, Brelsford, M, Black, M, Rizzo, A, et.al. Analysis of potential response predictors to capecitabine/temozolomide in metastatic pancreatic neuroendocrine tumors.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (9)(9): p. 759-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552969/. Eine prospektive Studie in den USA untersucht derzeit, ob die Kombinationstherapie von Temozolomid mit Capecitabin der Monotherapie mit Temozolomid bei progredienten pankreatischen NET überlegen ist (www.clinicaltrials.gov).
Sichere prädiktive molekulare Parameter für das Therapieansprechen existieren nicht. Die Therapieselektion erfolgt vielmehr aufgrund der genannten klinisch-radiologischen Kriterien. Diese Empfehlung ist konsistent mit den ENETS Leitlinien * Pavel, M, O'Toole, D, Costa, F, Capdevila, J, Gross, D, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 172-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731013/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.15
In der chemotherapeutischen Behandlung metastasierter pankreatischer NET sollte eine Therapiezeit von mindestens 6 Monaten angestrebt werden.
Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Hintergrund
Die Therapiedauer ist abhängig von der Tolerabilität der Chemotherapie und dem Therapieziel. Es gibt Hinweise dafür, dass eine längere Therapiedauer mit längerer Ansprechdauer verbunden ist. Die mediane Therapiezeit in einer retrospektiven Studie bei 133 Patienten, die mit STZ/5-FU in Uppsala behandelt wurden, war relativ lang und betrug 15,8 Monate; 5 Patienten erhielten STZ/5-FU länger als 120 Monate, 13 Patienten für einen Zeitraum von 60 – 120 Monaten, und 112 Patienten für 0 – 60 Monate. Das mediane PFS betrug 23 Monate * Clewemar Antonodimitrakis, P, Sundin, A, Wassberg, C, Granberg, D, Skogseid, B, Eriksson, B, Streptozocin and 5-Fluorouracil for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Efficacy, Prognostic Factors and Toxicity.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (3-4)(3-4): p. 345-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26279284/. In einer anderen Studie mit 96 Patienten lag die mediane Therapiezeit bei 8,71 Monaten (0,13 – 17,9 Monate). Die mittlere Anzahl der applizierten Zyklen nach dem Moertel-Schema (q 6 Wochen) lag bei 6 (Bereich 1 – 18). Das mediane PFS lag bei 19 Monaten. Gründe für eine kurze Behandlungsdauer (< 6 Monate) waren vor allem das Auftreten einer Krankheitsprogression * Dilz, LM, Denecke, T, Steffen, IG, Prasad, V, von Weikersthal, LF, Pape, UF, et.al. Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Cancer, 2015. 51 (10)(10): p. 1253-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25935542/. In der größten retrospektiven Serie zu mit Temozolomid +/- Capecitabin behandelten pankreatischen NET lag die mediane Behandlungszeit bei 9 Zyklen (Bereich 1 – 28), entsprechend 9 Monaten Therapie. Das erzielte PFS lag bei 17 Monaten * Cives, M, Ghayouri, M, Morse, B, Brelsford, M, Black, M, Rizzo, A, et.al. Analysis of potential response predictors to capecitabine/temozolomide in metastatic pancreatic neuroendocrine tumors.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (9)(9): p. 759-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552969/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.16
Auch ohne dokumentierten Tumorprogress kann eine Chemotherapie empfohlen werden bei Patienten mit pankreatischem NET und hoher Tumorlast und/oder tumorassoziierten Symptomen.
Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Hintergrund
Es wurden in Studien mit STZ/5-FU Patienten mit und ohne vorausgehenden Tumorprogress behandelt. Insbesondere bei Patienten mit hoher Tumorlast bzw. höherer Proliferationsrate ist ein abwartendes Verhalten zur Beurteilung des spontanen Tumorwachstums nicht vertretbar.
Konsensbasierte Empfehlung 6.17
Die Chemotherapie kann sowohl bei G1 als auch G2 NET eingesetzt werden.
Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Hintergrund
Es gibt Daten aus retrospektiven Serien, die belegen, dass die STZ-basierte Chemotherapie sowohl bei G1 als auch bei G2 pankreatischen NET wirksam ist * Dilz, LM, Denecke, T, Steffen, IG, Prasad, V, von Weikersthal, LF, Pape, UF, et.al. Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Cancer, 2015. 51 (10)(10): p. 1253-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25935542/. Die Proliferationsrate ist eher ein prognostischer als ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen der Chemotherapie * Childs, A, Kirkwood, A, Edeline, J, Luong, TV, Watkins, J, Lamarca, A, et.al. Ki-67 index and response to chemotherapy in patients with neuroendocrine tumours.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (7)(7): p. 563-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27412968/, * Krug, S, Boch, M, Daniel, H, Nimphius, W, Müller, D, Michl, P, et.al. Streptozocin-Based Chemotherapy in Patients with Advanced Neuroendocrine Neoplasms--Predictive and Prognostic Markers for Treatment Stratification.. PLoS One, 2015. 10 (12)(12): p. e0143822., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26630134/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.18
Everolimus oder Sunitinib können bei progredienten nicht-resektablen pankreatischen NET gegeben werden.
Konsensbasiertes Statement 6.19
Die Auswahl für die eine oder andere molekulare Therapie erfolgt in erster Linie basierend auf der Komorbidität und den jeweiligen Kontraindikationen/Nebenwirkungen.
Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Hintergrund
Everolimus wurde in mehreren Studien (RADIANT-1, RADIANT-3, COOPERATE-2) bei progredienten pankreatischen NET untersucht. Das progressionsfreie Überleben lag zwischen 9,7 und 16,6 Monaten * Yao, JC, Lombard-Bohas, C, Baudin, E, Kvols, LK, Rougier, P, Ruszniewski, P, et.al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial.. J Clin Oncol, 2010. 28 (1)(1): p. 69-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19933912/ * Kulke, MH, Ruszniewski, P, Van Cutsem, E, Lombard-Bohas, C, Valle, JW, De Herder, WW, et.al. A randomized, open-label, phase 2 study of everolimus in combination with pasireotide LAR or everolimus alone in advanced, well-differentiated, progressive pancreatic neuroendocrine tumors: COOPERATE-2 trial.. Ann Oncol, 2017. 28 (6)(6): p. 1309-1315., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28327907/. Eine randomisierte placebo-kontrollierte Studie zeigte eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 4,6 Monaten mit Placebo auf 11,0 Monate mit Everolimus. Die objektive Remissionsrate betrug 5 % * Yao, JC, Shah, MH, Ito, T, Bohas, CL, Wolin, EM, Van Cutsem, E, et.al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2011. 364 (6)(6): p. 514-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306238/. Die Kombination von Everolimus mit einem Somatostatinanalogon (Pasireotid) hatte keine Verlängerung des PFS im Vergleich zur Monotherapie mit Everolimus erbracht * Kulke, MH, Ruszniewski, P, Van Cutsem, E, Lombard-Bohas, C, Valle, JW, De Herder, WW, et.al. A randomized, open-label, phase 2 study of everolimus in combination with pasireotide LAR or everolimus alone in advanced, well-differentiated, progressive pancreatic neuroendocrine tumors: COOPERATE-2 trial.. Ann Oncol, 2017. 28 (6)(6): p. 1309-1315., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28327907/.
Sunitinib wurde in einer placebo-kontrollierten Studie bei progredienten pankreatischen NET evaluiert. Es zeigte sich eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 5,5 Monaten mit Placebo auf 11,4 Monate mit Sunitinib; die objektive Remissionsrate lag bei unter 10 % * Raymond, E, Dahan, L, Raoul, JL, Bang, YJ, Borbath, I, Lombard-Bohas, C, et.al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2011. 364 (6)(6): p. 501-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306237/. Etwa zwei Drittel der Patienten hatten eine vorausgehende Systemtherapie (i. d. R. Chemotherapie), ein Drittel sogar 2 Systemtherapien.
Es existieren keine komparativen Studien zu Everolimus versus Sunitinib bei pankreatischen NET. Typische Nebenwirkungen von Everolimus sind Stomatitis, Hyperglykämie, Diarrhoe, Infektionen und seltener Pneumonitis * Yao, JC, Pavel, M, Phan, AT, Kulke, MH, Hoosen, S, St Peter, J, et.al. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with everolimus.. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96 (12)(12): p. 3741-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21994954/. Patienten mit unkontrolliertem bzw. schwer einstellbarem Diabetes mellitus oder COPD sollten daher bevorzugt mit Sunitinib behandelt werden. Nebenwirkungen von Sunitinib sind Hypertensive Entgleisung, Blutungen, Hand-Fuß-Syndrom * Raymond, E, Dahan, L, Raoul, JL, Bang, YJ, Borbath, I, Lombard-Bohas, C, et.al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2011. 364 (6)(6): p. 501-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306237/. Patienten mit Prädisposition zu diesen Nebenwirkungen bzw. unkontrolliertem Hypertonus oder Blutungsrisiko sollten bevorzugt mit Everolimus behandelt werden. Einfluss auf die Therapieauswahl hat ferner die Patientenpräferenz. Bei Patienten mit metastasiertem Insulinom ist bevorzugt Everolimus einzusetzen aufgrund des günstigen Einflusses auf die Blutzuckerstoffwechsellage und die Absenkung zirkulierender Hormonspiegel * Kulke, MH, Bergsland, EK, Yao, JC, Glycemic control in patients with insulinoma treated with everolimus.. N Engl J Med, 2009. 360 (2)(2): p. 195-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19129539/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.20
Everolimus oder Sunitinib sollten nicht in der Erstlinientherapie eingesetzt werden.
Medikamentöse Therapieoptionen bei pankreatischen NET
Hintergrund
In Studien wurde Everolimus überwiegend nach vorausgegangener Systemtherapie mit Somatostatinanaloga und/oder Chemotherapie eingesetzt. In der placebo-kontrollierten Studie mit Everolimus (RADIANT-3) waren 40 % der Patienten therapie-naiv, während 46 % eine vorausgegangene Chemotherapie und 50 % eine vorausgegangene Somatostatinanaloga-therapie erhielten. Auch in der Sunitinibstudie waren die meisten Patienten vorbehandelt; im Sunitinibarm erhielten 66 % eine Chemotherapie und 35 % Somatostatinanaloga. Damit reflektiert die Empfehlung überwiegend das Studiendesign, mit dem Everolimus bzw. Sunitinib untersucht wurden, aber auch die Würdigung der nicht unbeträchtlichen Nebenwirkungen, die mit einer molekular-zielgerichteten Therapie, wie Everolimus oder Sunitinib einhergehen.
6.2.1.2. Sequenz von STZ/5FU im Vergleich zu targeted drugs (Everolimus, Sunitinb, SSA) bei pankreatischen NET
Konsensbasiertes Statement 6.21
Eine Ausnahme zur Erstlinienchemotherapie stellen NET mit niedriger Tumorlast und geringer Proliferationsrate dar, bei denen eine SSA-Therapie bei positivem SSR-Status als hinreichend erscheint.
Konsensbasierte Empfehlung 6.22
Bei signifikantem Progress sollte die weitere Therapieabfolge (Chemotherapie, molekular-zielgerichtete Therapie oder PRRT) in einem interdisziplinären Tumorboard unter Berücksichtigung von Tumordynamik und Komorbidität festgelegt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.23
Wenn bei Patienten mit pankreatischen NET SSA die Erstlinientherapie darstellt, erfolgt der Einsatz von Sunitinib bzw. Everolimus in der Zweitlinie oder in der Drittlinie nach systemischer Chemotherapie.
Sequenz von STZ/5FU im Vergleich zu targeted drugs (Everolimus, Sunitinb, SSA) bei pankreatischen NET
Hintergrund
Es gibt Daten aus retrospektiven Serien, die belegen, dass die STZ-basierte Chemotherapie auch nach Versagen einer SSA-Therapie wirkt * Dilz, LM, Denecke, T, Steffen, IG, Prasad, V, von Weikersthal, LF, Pape, UF, et.al. Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Cancer, 2015. 51 (10)(10): p. 1253-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25935542/ Die CLARINET Studie belegt, dass Lanreotid das Tumorwachstum auch bei pankreatischen NET hemmt (medianes PFS mit Lanreotid >27 Mon. versus 18 Mon. mit Placebo). Entsprechend dem Studienprofil sollte daher bei Niedrig-Risiko-Patienten (G1, G2<10 %, stabile Erkrankung oder langsamer Progress, niedrige Tumorlast) auch aufgrund der exzellenten Verträglichkeit von SSA, der SSA-Therapie der Vorzug gegeben werden * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/. Die Daten der CLARINET-Studie stützen somit den Einsatz von Somatostatinanaloga als Erstlinientherapie bei niedrig-proliferativen oder stabilen pankreatischen NET * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/. In der Placebo-kontrollierten Studie mit Everolimus (RADIANT-3-Studie) lag das mediane PFS auch bei Patienten, die Everolimus nach systemischer Chemotherapie erhalten haben, bei 11 Monaten * Lombard-Bohas, C, Yao, JC, Hobday, T, Van Cutsem, E, Wolin, EM, Panneerselvam, A, et.al. Impact of prior chemotherapy use on the efficacy of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a subgroup analysis of the phase III RADIANT-3 trial.. Pancreas, 2015. 44 (2)(2): p. 181-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25479584/. In einer laufenden prospektiven Studie (SEQTOR-Studie) wird die Sequenz der Therapie im Vergleich zur STZ-basierten Chemotherapie (Everolimus vs. STZ/5-FU mit Cross Over bei Progression) weiter untersucht. Weitere Studien untersuchen den Stellenwert der molekular-zielgerichteten Therapien (Everolimus bzw Sunitinib) im Vergleich zur PRRT (COMPETE-Studie, OCCLURANDOM-Studie; www.clinicaltrials.gov). Da komparative Studienergebnisse zu verschiedenen Systemtherapien bisher nicht vorliegen, und unklar bleibt, ob der Patient von einer speziellen Therapieabfolge quoad vitam profitiert, erfolgt die Therapieauswahl unter Einbeziehung von klinischen, pathologischen und radiologischen Erkenntnissen zum Tumorverlauf.
Das Vorgehen bei pankreatischen NET G1/G2 wird im Therapiealgorithmus 2 zusammengefasst.
Therapiealgorithmus 2
Therapiealgorithmus 2
6.2.2. Extrapankreatische NET
6.2.2.1. Chemotherapie bei gut-differenzierten extrapankreatischen NET
Konsensbasierte Empfehlung 6.24
Bei NET G1/G2 des Dünndarms sollte keine Chemotherapie zum Einsatz kommen.
Chemotherapie bei gut-differenzierten extrapankreatischen NET
Hintergrund
Es gibt keine etablierte Chemotherapie bei NET des Dünndarms. Es liegen nur Erfahrungen zu verschiedenen Regimen in heterogenen, kleinen Populationen vor; das objektive Tumoransprechen ist generell deutlich geringer als bei NET des Pankreas * Lamarca, A, Elliott, E, Barriuso, J, Backen, A, McNamara, MG, Hubner, R, et.al. Chemotherapy for advanced non-pancreatic well-differentiated neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract, a systematic review and meta-analysis: A lost cause?. Cancer Treat Rev, 2016. 44 (): p. 26-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26855376/. Eine spezifische Therapie kann daher nicht empfohlen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.25
Bei NET G1/G2 des Dünndarms soll eine Chemotherapie erst nach jeweils Therapieversagen der gut evaluierten systemischen Therapieansätze mit Biotherapie (Somatostatinanaloga, Interferon-alpha), Radiorezeptortherapie und Everolimus in Erwägung gezogen werden.
Chemotherapie bei gut-differenzierten extrapankreatischen NET
Hintergrund
Die Rolle der Biotherapie mit Octreotid LAR * Rinke, A, Müller, HH, Schade-Brittinger, C, Klose, KJ, Barth, P, Wied, M, et.al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.. J Clin Oncol, 2009. 27 (28)(28): p. 4656-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19704057/, * Rinke, A, Wittenberg, M, Schade-Brittinger, C, Aminossadati, B, Ronicke, E, Gress, TM, et.al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival.. Neuroendocrinology, 2017. 104 (1)(1): p. 26-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731483/und Lanreotid Autogel * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/, * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (3)(3): p. 191-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26743120/ oder Interferon * Dahan, L, Bonnetain, F, Rougier, P, Raoul, JL, Gamelin, E, Etienne, PL, et.al. Phase III trial of chemotherapy using 5-fluorouracil and streptozotocin compared with interferon alpha for advanced carcinoid tumors: FNCLCC-FFCD 9710.. Endocr Relat Cancer, 2009. 16 (4)(4): p. 1351-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19726540/, * Alonso-Gordoa, T, Capdevila, J, Grande, E, GEP-NETs update: Biotherapy for neuroendocrine tumours.. Eur J Endocrinol, 2015. 172 (1)(1): p. R31-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430657/ sowie der Radiorezeptortherapie mit Lu177-DOTA-TATE * Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/ in der Therapie von NET G1/G2 des Dünndarms ist jeweils durch kontrollierte Phase 3 Studien gut belegt und etabliert. Dagegen gibt es keine etablierte Chemotherapie bei NET des Dünndarms.
Streptozotocin-basierte Chemotherapieregime zeigen bei neuroendokrinen Tumoren des Pankreas eine hohe objektive Tumorresponserate * Dilz, LM, Denecke, T, Steffen, IG, Prasad, V, von Weikersthal, LF, Pape, UF, et.al. Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Cancer, 2015. 51 (10)(10): p. 1253-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25935542/, * Krug, S, Boch, M, Daniel, H, Nimphius, W, Müller, D, Michl, P, et.al. Streptozocin-Based Chemotherapy in Patients with Advanced Neuroendocrine Neoplasms--Predictive and Prognostic Markers for Treatment Stratification.. PLoS One, 2015. 10 (12)(12): p. e0143822., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26630134/, * Clewemar Antonodimitrakis, P, Sundin, A, Wassberg, C, Granberg, D, Skogseid, B, Eriksson, B, Streptozocin and 5-Fluorouracil for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Efficacy, Prognostic Factors and Toxicity.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (3-4)(3-4): p. 345-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26279284/. Im Gegensatz hierzu sind extrapankreatische NET G1/G2 des Dünndarms relativ insensitiv gegenüber Streptozotocin-basierten Chemotherapieregimen und diese sollen deshalb bei extrapankreatischen NET nicht eingesetzt werden. Unter Chemotherapie mit Streptozotocin/5-FU oder Streptozotocin/Doxorubicin kam es in einer Phase 3 Studie an 249 Patienten mit Karzinoiden nur zu einer ORR von jeweils 16 % und einer medianen TTP/PFS von nur 5,3 und 4,5 Monaten * Sun, W, Lipsitz, S, Catalano, P, Mailliard, JA, Haller, DG, Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281.. J Clin Oncol, 2005. 23 (22)(22): p. 4897-904., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16051944/. Im Vergleich von Streptozotocin/5-FU versus Interferon-alpha 2a bei 64 Patienten mit Karzinoiden zeigte eine Phase 3 Studie eine jeweils niedrige ORR von 3 versus 9 % und ein kürzeres TTP/PFS mit 5,5 Monaten im Chemotherapiearm versus 14,1 Monaten im Interferon-alpha -Arm * Dahan, L, Bonnetain, F, Rougier, P, Raoul, JL, Gamelin, E, Etienne, PL, et.al. Phase III trial of chemotherapy using 5-fluorouracil and streptozotocin compared with interferon alpha for advanced carcinoid tumors: FNCLCC-FFCD 9710.. Endocr Relat Cancer, 2009. 16 (4)(4): p. 1351-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19726540/.
Temozolomid-basierte Chemotherapieregime zeigen bei neuroendokrinen Tumoren des Pankreas eine hohe objektive Tumorresponserate * Cives, M, Ghayouri, M, Morse, B, Brelsford, M, Black, M, Rizzo, A, et.al. Analysis of potential response predictors to capecitabine/temozolomide in metastatic pancreatic neuroendocrine tumors.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (9)(9): p. 759-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552969/. Im Gegensatz hierzu ist die Effizienz von Capecitabine/Temozolomid bei extrapankreatischen Tumoren/GI-NET bisher nicht ausreichend belegt bzw. scheint in den meisten Fallserien im Gegensatz zu pankreatischen NET deutlich geringer zu sein * Koumarianou, A, Kaltsas, G, Kulke, MH, Oberg, K, Strosberg, JR, Spada, F, et.al. Temozolomide in Advanced Neuroendocrine Neoplasms: Pharmacological and Clinical Aspects.. Neuroendocrinology, 2015. 101 (4)(4): p. 274-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25924937/, * Abdel-Rahman, O, Fouad, M, Temozolomide-based combination for advanced neuroendocrine neoplasms: a systematic review of the literature.. Future Oncol, 2015. 11 (8)(8): p. 1275-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25832882/.
Oxaliplatin-basierte Chemotherapie mit FOLFOX oder XELOX können für die Therapie von GI-NET nach Ausschöpfen der etablierten Therapieoptionen als 4.-Linientherapie im Einzelfall erwogen werden. Oxaliplatin-basierte Chemotherapie mit FOLFOX oder XELOX zeigte bei 19 extrapankreatischen NET des GI-Trakts eine ORR von 26 % und eine stabile Erkrankung bei 37 % * Spada, F, Antonuzzo, L, Marconcini, R, Radice, D, Antonuzzo, A, Ricci, S, et.al. Oxaliplatin-Based Chemotherapy in Advanced Neuroendocrine Tumors: Clinical Outcomes and Preliminary Correlation with Biological Factors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (6)(6): p. 806-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789262/. Capecitabin-Monotherapie bei 19 extrapankreatischen NET (davon 12 im Darm) zeigte als bestes Ansprechen nur eine stabile Erkrankung bei 13/19 Patienten (68 %) mit einem medianen PFS von 9,9 Monaten und einem medianen Überleben von 36,5 Monaten * Medley, L, Morel, AN, Farrugia, D, Reed, N, Hayward, N, Davies, JM, et.al. Phase II study of single agent capecitabine in the treatment of metastatic non-pancreatic neuroendocrine tumours.. Br J Cancer, 2011. 104 (7)(7): p. 1067-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21386841/. Bevacizumab hat bisher keinen etablierten Stellenwert bei NET. Jedoch berichten mehrere unkontrollierte Phase 2-Studien über vielversprechende Ergebnisse von Bevacizumab in Kombination mit Capecitabin oder in Kombination mit XELOX oder FOLFOX bei extrapankreatischen NETs. In eine klinischen Phase 2 Studie (BETTER-Studie) * Mitry, E, Walter, T, Baudin, E, Kurtz, JE, Ruszniewski, P, Dominguez-Tinajero, S, et.al. Bevacizumab plus capecitabine in patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine tumors of the gastro-intestinal (GI-NETs) tract (BETTER trial)--a phase II non-randomised trial.. Eur J Cancer, 2014. 50 (18)(18): p. 3107-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454413/, wurden 49 Patienten mit extrapankreatischen NET des Gastrointestinaltrakts (82 % Primariuslokalisation im Ileum) und Ki-67 <15% eingeschlossen und mit Capecitabin plus Bevacizumab behandelt. Die ORR betrug 18 % und die Rate stabiler Erkrankungen 70 %; das mediane PFS lag bei 23,4 Monaten und das 2-Jahres-Überleben bei 85 % * Mitry, E, Walter, T, Baudin, E, Kurtz, JE, Ruszniewski, P, Dominguez-Tinajero, S, et.al. Bevacizumab plus capecitabine in patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine tumors of the gastro-intestinal (GI-NETs) tract (BETTER trial)--a phase II non-randomised trial.. Eur J Cancer, 2014. 50 (18)(18): p. 3107-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454413/. In der retrospektiven XELBEVOCT Studie * Berruti, A, Fazio, N, Ferrero, A, Brizzi, MP, Volante, M, Nobili, E, et.al. Bevacizumab plus octreotide and metronomic capecitabine in patients with metastatic well-to-moderately differentiated neuroendocrine tumors: the XELBEVOCT study.. BMC Cancer, 2014. 14 (): p. 184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628963/ wurden 45 Patienten mit NET mit Octreotid LAR 20 mg alle 28 Tage, Capecitabin in metronomischer Applikation mit 2000 mg/Tag und Bevacizumab 5 mg/kg alle 14 Tage behandelt. Das objektive Ansprechen bei den extrapankreatischen NET lag bei 11.5 % (3/26 Patienten) * Berruti, A, Fazio, N, Ferrero, A, Brizzi, MP, Volante, M, Nobili, E, et.al. Bevacizumab plus octreotide and metronomic capecitabine in patients with metastatic well-to-moderately differentiated neuroendocrine tumors: the XELBEVOCT study.. BMC Cancer, 2014. 14 (): p. 184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628963/. In der Kombination XELOX oder FOLFOX plus Bevacizumab wurde bei 22 extrapankreatischen NETs eine ORR von 13.6 % (3/22 Patienten) und ein medianes PFS von 19,3 Monaten berichtet * Kunz, PL, Balise, RR, Fehrenbacher, L, Pan, M, Venook, AP, Fisher, GA, et.al. Oxaliplatin-Fluoropyrimidine Chemotherapy Plus Bevacizumab in Advanced Neuroendocrine Tumors: An Analysis of 2 Phase II Trials.. Pancreas, 2016. 45 (10)(10): p. 1394-1400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27171514/. Der Mehrwert der Bevacizumab-Therapie bleibt aufgrund fehlender komparativer Studien unklar.
Konsensbasierte Empfehlung 6.26
Bei gastralen NET Typ 3 und kolorektalen NET G2 kann eine primäre Chemotherapie nach interdisziplinärer Indikationsstellung in Betracht gezogen werden, wenn ein aggressiver Tumorverlauf besteht.
Chemotherapie bei gut-differenzierten extrapankreatischen NET
Hintergrund
Für die seltenen fortgeschrittenen metastasierten NET Typ 3 des Magens und kolorektalen NET G2 liegen keine dezidierten Studiendaten zur Chemotherapie vor. Die sporadisch auftretenden NET Typ 3 des Magens gehen jedoch mit einem höheren Ki-67 und einer schlechteren Prognose einher im Gegensatz zu NET Typ 1 und Typ 2 des Magens * Lee, HE, Mounajjed, T, Erickson, LA, Wu, TT, Sporadic Gastric Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors Have a Higher Ki-67 Proliferative Index.. Endocr Pathol, 2016. 27 (3)(3): p. 259-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27306997/. Kolorektale NET im Stadium IV zeigen eine ungünstige Prognose und ein 5-Jahres-Überleben von nur 15 – 25 % * Chagpar, R, Chiang, YJ, Xing, Y, Cormier, JN, Feig, BW, Rashid, A, et.al. Neuroendocrine tumors of the colon and rectum: prognostic relevance and comparative performance of current staging systems.. Ann Surg Oncol, 2013. 20 (4)(4): p. 1170-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23212760/.
Aufgrund des häufig aggressiven Tumorverlaufs kann hier eine primäre Chemotherapie mit FOLFOX oder Capecitabin/Temozolomid erwogen werden. Die Datenlage für die Chemotherapie in dieser Situation ist jedoch unzureichend und die Empfehlung entspricht lediglich einer Expertenmeinung.
6.2.2.2. Stellenwert von Sunitinib bei extrapankreatischen NET
Konsensbasierte Empfehlung 6.27
Sunitinib soll außerhalb von Studien bei Patienten mit extrapankreatischen NET nicht verordnet werden.
Stellenwert von Sunitinib bei extrapankreatischen NET
Hintergrund
Die Effizienz von Sunitinib bei Patienten mit extrapankreatischen NET wurde lediglich in einer Subgruppe einer Phase 2 Studie mit 107 Patienten mit NET untersucht. Unter Sunitinib 50 mg p.o. Tag 1 – 28, Wiederholung ab Tag 43, zeigte sich bei einem von 41 Patienten (2,4 %) mit extrapankreatischen NET ein objektives Tumoransprechen, eine stabile Erkrankung bei 83 %, und eine mediane TTP von nur 7,7 Monaten * Kulke, MH, Lenz, HJ, Meropol, NJ, Posey, J, Ryan, DP, Picus, J, et.al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors.. J Clin Oncol, 2008. 26 (20)(20): p. 3403-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18612155/.
6.2.2.3. Stellenwert von Everolimus bei extrapankreatischen NET
Konsensbasierte Empfehlung 6.28
Everolimus kann bei progredienten NET des Jejunums/Ileums nach SSA und PRRT gegeben werden.
Stellenwert von Everolimus bei extrapankreatischen NET
Hintergrund
Everolimus ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten NET G1/G2 des Pankreas und nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung zugelassen.
In den beiden Placebo-kontrollierten Phase-3 Studien RADIANT-2 und RADIANT-4 wurde jeweils eine Verbesserung des medianen PFS unter Everolimus gezeigt:
In die RADIANT-2-Studie * Pavel, ME, Hainsworth, JD, Baudin, E, Peeters, M, Hörsch, D, Winkler, RE, et.al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2011. 378 (9808)(9808): p. 2005-2012., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119496/ wurden 429 Patienten mit progredienten NET und Karzinoidsyndrom (Primarius im Dünndarm bei 51 bzw. 53 % in den beiden Therapiearmen) eingeschlossen und mit Everolimus 10 mg/Tag p.o. plus Octreotid LAR 30mg alle 28 Tage i.m. versus Placebo plus Octreotid LAR 30 mg alle 28 Tage i.m. therapiert. Das mediane PFS war 16,4 Monate im Everolimus-Arm versus 11,3 Monate im Placebo-Arm (HR 0,77; 95% CI 0,59 – 1,00; p=0,026). Das vordefinierte Signifikanzniveau wurde knapp verfehlt * Pavel, ME, Hainsworth, JD, Baudin, E, Peeters, M, Hörsch, D, Winkler, RE, et.al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2011. 378 (9808)(9808): p. 2005-2012., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119496/. Subgruppenanalysen zeigten eine Effizienz des Therapieregimes in NET des Dünndarms und NET des Colorektums * Pavel, ME, Hainsworth, JD, Baudin, E, Peeters, M, Hörsch, D, Winkler, RE, et.al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2011. 378 (9808)(9808): p. 2005-2012., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119496/. In die RADIANT-4-Studie * Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/ wurden 302 Patienten mit nicht-funktionellen NET G1 (64 %) / G2 (35 %) der Lunge und des GI-Trakts (häufigste Primariuslokalisationen: Lunge 30 %, Ileum 24 %, Rektum 13 %) eingeschlossen. Das mediane PFS der Gesamtkohorte war 11,0 Monate im Everolimus-Arm versus 3,9 Monate im Placebo-Arm (HR 0,48; 95% CI 0,35 – 0,67; p<0,001) * Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/. In einer post hoc Subgruppenanalyse zeigte sich Effektivität für alle GI-NETs als auch für Lungen-NETs * Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/. Die große Subgruppe der 71 Ileum-NET wurde jedoch in der Publikation der RADIANT-4-Studie nicht gesondert analysiert * Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/. Eine weitere differenzierte post hoc Analyse der pulmonalen und der nicht-pulmonalen NET zeigte positive Behandlungseffekte in allen Subgruppen, außer in der Subgruppe von Patienten mit Primärtumor im Ileum (Ileum n=71: HR=1,22 [95%-KI: 0,56 bis 2,65]; NET außerhalb des Ileums n=141 HR=0,34 [95%-KI: 0,22 bis 0,54]; Lunge n= 90: HR=0,43 [95%-KI: 0,24 bis 0,79]) * Singh, S, Carnaghi, C, Buzzoni, R, Pommier, RF, Raderer, M, Tomasek, J, et.al. Everolimus in Neuroendocrine Tumors of the Gastrointestinal Tract and Unknown Primary.. Neuroendocrinology, 2018. 106 (3)(3): p. 211-220., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28554173/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.29
Everolimus kann bei progredienten NET des Magens, Duodenums sowie bei kolorektalen NET gegeben werden.
Stellenwert von Everolimus bei extrapankreatischen NET
Hintergrund
Everolimus ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung zugelassen.
In die Radiant-4-Studie * Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/ wurden 302 Patienten mit nicht-funktionellen NET G1 (64 %)/G2 (35 %) der Lunge und des GI-Trakts (häufigste Primariuslokalisationen: Lunge 30 %, Ileum 24 %, Rektum 13 %) eingeschlossen. Das mediane PFS der Gesamtkohorte war 11,0 Monate im Everolimus-Arm versus 3,9 Monate im Placebo-Arm (HR 0,48; 95% CI 0,35 – 0,67; p<0,001) * Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/. In einer post hoc Subgruppenanalyse zeigte sich Effektivität für die Subgruppe der GI-NETs als auch für die der Lungen-NETs. In die Studie waren unter anderem jeweils 11 Magen-NET, 10 duodenale NET, 8 Colon-NET und 40 Rektum-NET eingeschlossen worden * Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/.
6.2.2.4. Therapiesequenz bei extrapankreatischen NET
Konsensbasierte Empfehlung 6.30
Bei NET G1/G2 des Jejunum/Ileums sollte als Systemtherapie die Therapie mit Somatostatinanaloga, und nachfolgend bei Therapieversagen die Radiorezeptortherapie (PRRT), eingesetzt werden.
Therapiesequenz bei extrapankreatischen NET
Hintergrund
Die Rolle der Biotherapie mit Octreotid LAR * Rinke, A, Müller, HH, Schade-Brittinger, C, Klose, KJ, Barth, P, Wied, M, et.al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.. J Clin Oncol, 2009. 27 (28)(28): p. 4656-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19704057/, * Rinke, A, Wittenberg, M, Schade-Brittinger, C, Aminossadati, B, Ronicke, E, Gress, TM, et.al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival.. Neuroendocrinology, 2017. 104 (1)(1): p. 26-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731483/ und Lanreotid Autogel * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/, * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (3)(3): p. 191-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26743120/ sowie der Radiorezeptortherapie mit Lu177-DOTA-TATE * Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/ in der Therapie von NET G1/G2 des Dünndarms ist jeweils durch kontrollierte Phase 3 Studien gut belegt und etabliert.
Everolimus ist zur Behandlung von nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung zugelassen. Es fehlen bisher Ergebnisse von komparativen Studien zum Stellenwert von Everolimus im Vergleich zu anderen Systemtherapien einschließlich PRRT. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils von Everolimus, und geringem bzw. fehlendem Benefit in der Subgruppe der Ileum-NET aus einer post hoc Analyse der RADIANT-4-Studie, sollte Everolimus insbesondere bei ilealen NET erst nach Ausschöpfen anderer Therapieoptionen und bei signifikanten Tumorprogress eingesetzt werden. Eine prospektive randomisierte Studie (COMPETE-Studie) untersucht den Stellenwert von Everolimus im Vergleich zur PRRT bei progredienten intestinalen NET in der Zweitlinie nach Versagen von SSA.
Der Therapiealgorithmus 3 fasst das Vorgehen bei Dünndarm-NET zusammen.
Therapiealgorithmus 3
Therapiealgorithmus 3
Konsensbasierte Empfehlung 6.31
Bei progredienten NET G1/G2 des Rektums oder hoher Tumorlast kann eine Radiorezeptortherapie (PRRT) oder eine Therapie mit Everolimus gegeben werden.
Therapiesequenz bei extrapankreatischen NET
Hintergrund
Everolimus ist für die Behandlung von NET des Rektums zugelassen und hat für die Subgruppe der kolorektalen NET in den beiden klinischen Phase 3 Studien (RADIANT-2- und RADIANT-4-Studien * Pavel, ME, Hainsworth, JD, Baudin, E, Peeters, M, Hörsch, D, Winkler, RE, et.al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2011. 378 (9808)(9808): p. 2005-2012., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119496/, * Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/jeweils Effizienz gezeigt. Für kolorektale NET liegen bisher nur wenig publizierte Daten zur PRRT vor – die ORR scheint jedoch mit anderen Primariuslokalisationen des gastroenteropankreatischen Systems vergleichbar zu sein * Imhof, A, Brunner, P, Marincek, N, Briel, M, Schindler, C, Rasch, H, et.al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers.. J Clin Oncol, 2011. 29 (17)(17): p. 2416-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21555692/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.32
Bei metastasiertem CUP-NET und Irresektabilität oder Inoperabilität sollte sich die systemische Therapie nach dem wahrscheinlichsten Primarius orientieren.
Therapiesequenz bei extrapankreatischen NET
Hintergrund
Trotz entsprechender Diagnostik (siehe auch Kapitel „Diagnostik“) bleibt bei 10 – 15 % der Patienten der Primärtumor nicht detektierbar * Yao, JC, Hassan, M, Phan, A, Dagohoy, C, Leary, C, Mares, JE, et.al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States.. J Clin Oncol, 2008. 26 (18)(18): p. 3063-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18565894/, * Lombard-Bohas, C, Mitry, E, O'Toole, D, Louvet, C, Pillon, D, Cadiot, G, et.al. Thirteen-month registration of patients with gastroenteropancreatic endocrine tumours in France.. Neuroendocrinology, 2009. 89 (2)(2): p. 217-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18719344/, * Garcia-Carbonero, R, Capdevila, J, Crespo-Herrero, G, Díaz-Pérez, JA, Martínez Del Prado, MP, Alonso Orduña, V, et.al. Incidence, patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE).. Ann Oncol, 2010. 21 (9)(9): p. 1794-1803., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20139156/. Das immunhistochemische Profil (z.B. CDX-2 und Serotoninpositivität als Hinweis auf einen intestinalen Primärtumor, Gastrinpositivität als Hinweis auf duodenalen oder pankreatischen Primarius, TTF-1 als Hinweis auf ein Bronchuskarzinoid, Islet-1 und oder Glukagon als Hinweis auf einen pankreatischen Ursprung) kann einen Hinweis auf die wahrscheinliche Primärtumorlokalisation liefern und somit neben Grading und Somatostatinrezeptorstatus die Therapieauswahl erleichtern. Die Mehrzahl von CUP-NETs sind intestinalen Ursprungs * Bartlett, EK, Roses, RE, Gupta, M, Shah, PK, Shah, KK, Zaheer, S, et.al. Surgery for metastatic neuroendocrine tumors with occult primaries.. J Surg Res, 2013. 184 (1)(1): p. 221-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643298/, * Schreiter, NF, Bartels, AM, Froeling, V, Steffen, I, Pape, UF, Beck, A, et.al. Searching for primaries in patients with neuroendocrine tumors (NET) of unknown primary and clinically suspected NET: Evaluation of Ga-68 DOTATOC PET/CT and In-111 DTPA octreotide SPECT/CT.. Radiol Oncol, 2014. 48 (4)(4): p. 339-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25435846/, da die häufig kleinen jejuno-ilealen Primärtumoren der Diagnostik entgehen können, wohingegen z.B. pankreatische NET meist über 2 cm Größe aufweisen, wenn sie metastasieren und dann mit Schnittbildgebung und Endosonographie gut darstellbar sind. Somit scheint es in den meisten Fällen gerechtfertigt, bei fehlendem Primärtumornachweis und gut-differenziertem NET analog zu Dünndarm-NET vorzugehen.
6.3. Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Konsensbasierte Empfehlung 6.33
Cisplatin+Etoposid oder Carboplatin+Etoposid soll als Standardtherapie bei extrapulmonalen metastasierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC) G3 unabhängig von der Primärtumorlokalisation und unabhängig von der Klassifikation in kleinzelliges NEC oder großzelliges NEC eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.34
In der metastasierten Situation des NEC sollten 6 Therapiezyklen angestrebt werden. Dabei soll das Therapieansprechen engmaschig überprüft werden – klinisch und biochemisch (NSE, LDH, CgA) nach jedem Therapiezyklus und bildmorphologisch alle 3 Monate.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Cisplatin plus Etoposid ist das bisher am extensivsten in mehreren retrospektiven Studien untersuchte Chemoterapieregime bei gering differenzierten NEC G3 extrapulmonalen Ursprungs * Fazio, N, Spada, F, Giovannini, M, Chemotherapy in gastroenteropancreatic (GEP) neuroendocrine carcinomas (NEC): a critical view.. Cancer Treat Rev, 2013. 39 (3)(3): p. 270-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22819619/, * Sorbye, H, Strosberg, J, Baudin, E, Klimstra, DS, Yao, JC, Gastroenteropancreatic high-grade neuroendocrine carcinoma.. Cancer, 2014. 120 (18)(18): p. 2814-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24771552/. In der bisher größten retrospektiven multizentrischen Studie, der „Nordic NEC Study Group“ * Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/ an 252 Patienten mit fortgeschrittenen NEC G3 des gastroenteropankreatischen Systems zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit von Cisplatin plus Etoposid (n=129) und Carboplatin plus Etoposid (n=67) hinsichtlich ORR, PFS und OS * Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/. In der Gesamtkohorte der „Nordic NEC Studie“ zeigten sich 2 % komplette Remissionen (CR), 29 % partielle Remissionen (PR), 33 % stabile Erkrankungen (SD) und damit definitionsgemäß eine objektive Responserate (ORR) von 31 % und eine Tumorkontrollrate (DCR) von 64 % bei einem medianen PFS von nur 4 (3,1-4,6) Monaten und einem medianen Gesamtüberleben (OS) von nur 11 (9,4-12,6) Monaten * Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/. Die Prognose von Patienten mit metastasiertem NEC G3 extrapulmonalen Ursprungs ist schlecht. Das 2- und 3-Jahres-Überleben in der Gesamtkohorte lag nur bei 14 % bzw. 9,5 % * Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/ und liegt damit unterhalb der Ansprechraten, die in anderen Studien berichtet wurden.
In einer anderen großen retrospektiven Studie aus Japan an 258 Patienten mit fortgeschrittenen NEC G3 des gastroenteropankreatischen Systems zeigte sich Cisplatin plus Etoposid (n=46) gegenüber Cisplatin plus Irinotecan (n=160) mit einer ORR von 28 % versus 50 %, einem medianen PFS von 4,0 versus 5,2 Monate und einem medianen OS von 7,3 versus 13,0 Monate jeweils etwas weniger effektiv * Yamaguchi, T, Machida, N, Morizane, C, Kasuga, A, Takahashi, H, Sudo, K, et.al. Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy for advanced neuroendocrine carcinoma of the digestive system.. Cancer Sci, 2014. 105 (9)(9): p. 1176-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24975505/. Der Stellenwert von Cisplatin plus Irinotecan beim extrapulmonalen NEC G3 des gastroenteropankreatischen Systems bleibt dennoch abzuwarten bzw. ist in Europa nicht etabliert.
Aufgrund der Aggressivität der NEC ist ein engmaschiges Restaging alle 8 – 12 Wochen notwendig.
Konsensbasierte Empfehlung 6.35
Bei Neuroendokrinen Tumoren (NET) G3 kann keine Chemotherapiekombination als Standard empfohlen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.36
Einem weniger toxischen Regime (z.B. Temozolomid-basiert oder bei pankreatischem NET G3 STZ/5FU) sollte der Vorzug gegeben werden.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Bei den neuroendokrinen Neoplasien Grad 3 werden die typischen gering differenzierten NEC G3 und die kleine Gruppe der gut differenzierten NET G3 unterschieden * Vélayoudom-Céphise, FL, Duvillard, P, Foucan, L, Hadoux, J, Chougnet, CN, Leboulleux, S, et.al. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous?. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (5)(5): p. 649-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845449/. NEC G3 haben typischerweise sehr hohe mediane Proliferationsindices (Ki67) von meist 60 – 90 %, während NET G3 nur Proliferationsindices (Ki67) von 21 – 40 % aufweisen * Vélayoudom-Céphise, FL, Duvillard, P, Foucan, L, Hadoux, J, Chougnet, CN, Leboulleux, S, et.al. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous?. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (5)(5): p. 649-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845449/, * Basturk, O, Yang, Z, Tang, LH, Hruban, RH, Adsay, V, McCall, CM, et.al. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms.. Am J Surg Pathol, 2015. 39 (5)(5): p. 683-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25723112/, * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/. Unter einem Chemotherapieregime mit Platin plus Etoposid ist die zu erwartende objektive Ansprechrate (ORR) bei den höherproliferativen NEC G3 mit 31-39 % signifikant höher als bei den im Vgl. weniger proliferativen NET G3 mit 0-10% * Vélayoudom-Céphise, FL, Duvillard, P, Foucan, L, Hadoux, J, Chougnet, CN, Leboulleux, S, et.al. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous?. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (5)(5): p. 649-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845449/, * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/. Analog lag auch in der „Nordic NEC Studie“ * Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/ bei NEN G3 mit Ki67 > 55 % die ORR bei 42 %, während diese bei NEN G3 mit Ki67 < 55 % nur bei 15 % lag * Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/. Insgesamt, zeigen neuroendokrine Tumoren (NET) G3 im Vergleich zu neuroendokrinen Karzinomen (NEC) G3 eine geringere objektive Ansprechrate auf Platin plus Etoposid. Andererseits ist das Gesamtüberleben bei den höher proliferativen NEC G3 mit nur 10-17 Monaten deutlich ungünstiger im Vergleich zur Gruppe der etwas niedriger proliferativen NET G3 mit 41-99 Monaten * Vélayoudom-Céphise, FL, Duvillard, P, Foucan, L, Hadoux, J, Chougnet, CN, Leboulleux, S, et.al. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous?. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (5)(5): p. 649-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845449/, * Basturk, O, Yang, Z, Tang, LH, Hruban, RH, Adsay, V, McCall, CM, et.al. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms.. Am J Surg Pathol, 2015. 39 (5)(5): p. 683-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25723112/, * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/. Vor diesem Hintergrund werden in der Literatur für die Therapie von NET G3 alternative weniger toxische Chemotherapieregime wie Capecitabin plus Temozolomid, FOLFOX oder FOLFIRI vorgeschlagen und favorisiert * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/. Allerdings basieren diese Empfehlungen auf kleinen retrospektiven Studien und bedürfen der Validierung an größeren Kollektiven. In einer retrospektiven Serie mit 15 Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, 11 davon mit vorausgegangener Chemotherapie, wurde ein medianes PFS von 6 Monaten berichtet. Die Tumoren wurden als gut bis mittelgradig differenzierte NEC mit <55 % Proliferationsrate eingestuft * Panzuto, F, Rinzivillo, M, Spada, F, Antonuzzo, L, Ibrahim, T, Campana, D, et.al. Everolimus in Pancreatic Neuroendocrine Carcinomas G3.. Pancreas, 2017. 46 (3)(3): p. 302-305., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28099254/, * Thang, SP, Lung, MS, Kong, G, Hofman, MS, Callahan, J, Michael, M, et.al. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS) grade 3 (G3) neuroendocrine neoplasia (NEN) - a single-institution retrospective analysis.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45 (2)(2): p. 262-277., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28894897/. In einer retrospektiven Analyse zur PRRT von 28 Patienten mit NEN G3, davon 25 mit GEP-NET und 22 Patienten mit einem Ki-67≤ 55 % lag das mediane PFS bei 9 Monaten; die Mehrheit der Patienten erhielt jedoch eine radiosensibilisierende Chemotherapie (n=20) und 79 % erhielten eine vorausgehende Chemotherapie * Thang, SP, Lung, MS, Kong, G, Hofman, MS, Callahan, J, Michael, M, et.al. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS) grade 3 (G3) neuroendocrine neoplasia (NEN) - a single-institution retrospective analysis.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45 (2)(2): p. 262-277., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28894897/. Die Frage, welches Therapieregime für NET G3 als Standard anzusehen ist, bleibt letztendlich derzeit unklar * Garcia-Carbonero, R, Sorbye, H, Baudin, E, Raymond, E, Wiedenmann, B, Niederle, B, et.al. ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 186-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731334/, * Pavel, M, O'Toole, D, Costa, F, Capdevila, J, Gross, D, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 172-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731013/, * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/, * Rinke, A, Gress, TM, Neuroendocrine Cancer, Therapeutic Strategies in G3 Cancers.. Digestion, 2017. 95 (2)(2): p. 109-114., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28161703/. Erschwerend kommt hinzu, dass die Terminologie NETG3 erst kürzlich eingeführt wurde, die akkurate diagnostische Einordnung einer hohen Expertise bedarf und aus Literaturdaten nicht sicher erkennbar ist, ob es sich um einen NETG3 handelt. Der Therapiealgorithmus zu NEN G3, insbesondere zu NETG3 stellt daher eine Therapieempfehlung ohne fundierte Datenlage dar; die Therapieabfolge kann in Ermangelung einer klaren Datenlage auch in anderer Reihung erfolgen. Bevorzugt sollten Patienten in klinische Studien eingeschlossen werden.rapiealgorithmus 4 fasst das Vorgehen bei metastasierten NEN G3 zusammen.
Therapiealgorithmus 4
Therapiealgorithmus 4
Konsensbasierte Empfehlung 6.37
Bei NEC G3 mit unbekanntem Primärtumor (CUP) sollte eine primäre Chemotherapie durchgeführt werden.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Bei metastasierten Neuroendokrinen Karzinomen besteht unabhängig von der Primärtumorlokalisation (siehe auch Empfehlung 6.30) die Indikation zur platinbasierten Chemotherapie. Dies gilt auch für neuroendokrine Karzinome unbekannter Primärtumorlokalisation. Die Ansprechrate auf platinbasierte Chemotherapie bei CUP-NEC wird mit 55 % berichtet, die Prognose ist wie bei sonstigen metastasierten NEC mit einem medianen Gesamtüberleben von 15,5 Monaten limitiert * Pavlidis, N, Pentheroudakis, G, Cancer of unknown primary site.. Lancet, 2012. 379 (9824)(9824): p. 1428-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22414598/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.38
Die Auswahl des Chemotherapieregimes beim Mixed Adenoneuroendocrine Carcinoma (MANEC) sollte jeweils nach der die Prognose maßgeblich bestimmenden Tumorkomponente erfolgen.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Die Prognose bei Mixed Adenoneuroendocrine Carcinomas (MANEC) sollte sich jeweils an der aggressivsten Tumorkomponente orientieren * Reu, S, Neumann, J, Kirchner, T, [Gastrointestinal mixed adenoneuroendocrine carcinomas. An attempt at classification of mixed cancers].. Pathologe, 2012. 33 (1)(1): p. 31-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22293787/. Low grade MANECs sind zum Beispiel Goblet Cell Karzinoide (Becherzellkarzinoide). Intermediate grade MANECs setzen sich häufig aus einem neuroendokrinen Tumor NET G1/G2 und einem Adenokarzinom oder Karzinom vom Siegelringtyp zusammen. Im Gegensatz hierzu sind high grade MANECs definitionsgemäß aus einem Adenokarzinom und einem kleinzelligen oder großzelligen neuroendokrinen Karzinom (NEC) G3 zusammengesetzt * Reu, S, Neumann, J, Kirchner, T, [Gastrointestinal mixed adenoneuroendocrine carcinomas. An attempt at classification of mixed cancers].. Pathologe, 2012. 33 (1)(1): p. 31-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22293787/. Da bei intermediate MANECs die Adenokarzinomkomponente prognostisch führend ist, sollte in diesen Fällen eine Chemotherapie in Analogie zum Adenokarzinom des GI-Trakts erfolgen. Beim high grade MANEC ist dagegen die Komponente des neuroenokrinen Karzinoms (NEC) G3 prognostisch führend und es sollte eine Chemotherapie in Analogie zum neuroendokrinen Karzinom (NEC) G3 mit Cisplatin plus Etoposid erfolgen. Die Datenlage hierzu ist sehr limitiert.
Konsensbasierte Empfehlung 6.39
Bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC G3) extrapulmonalen Ursprungs können nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie Capectitabin plus Temozolomid, FOLFOX oder FOLFIRI als mögliche Zweitlinien-Chemotherapien eingesetzt werden.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Es besteht eine sehr limitierte Datenlage zur Zweit- und Drittlinientherapie bei NEN G3; diese basiert in erster Linie auf unizentrischen Fallserien mit kleiner Fallzahl. Nach Therapieversagen der Platin-Etoposid Chemotherapie bei extrapulmonalen NEC G3 konnten bisher FOLFIRI * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/, * Hentic, O, Hammel, P, Couvelard, A, Rebours, V, Zappa, M, Palazzo, M, et.al. FOLFIRI regimen: an effective second-line chemotherapy after failure of etoposide-platinum combination in patients with neuroendocrine carcinomas grade 3.. Endocr Relat Cancer, 2012. 19 (6)(6): p. 751-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22940375/ FOLFOX * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/, * Hadoux, J, Malka, D, Planchard, D, Scoazec, JY, Caramella, C, Guigay, J, et.al. Post-first-line FOLFOX chemotherapy for grade 3 neuroendocrine carcinoma.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (3)(3): p. 289-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770151/ oder Capecitabin plus Temozolomid * Welin, S, Sorbye, H, Sebjornsen, S, Knappskog, S, Busch, C, Oberg, K, Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy.. Cancer, 2011. 117 (20)(20): p. 4617-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21456005/ als mögliche Zweitlinien-Chemotherapien identifiziert werden.
FOLFIRI * Hentic, O, Hammel, P, Couvelard, A, Rebours, V, Zappa, M, Palazzo, M, et.al. FOLFIRI regimen: an effective second-line chemotherapy after failure of etoposide-platinum combination in patients with neuroendocrine carcinomas grade 3.. Endocr Relat Cancer, 2012. 19 (6)(6): p. 751-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22940375/ führte bei 19 Patienten zu einer ORR von 31 % (6/18 Patienten) und einer Rate stabiler Erkrankungen bei 31 % (6/18 Patienten) mit einem medianen PFS von 4 Monaten und einem medianen OS von 18 Monaten. FOLFOX * Hadoux, J, Malka, D, Planchard, D, Scoazec, JY, Caramella, C, Guigay, J, et.al. Post-first-line FOLFOX chemotherapy for grade 3 neuroendocrine carcinoma.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (3)(3): p. 289-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770151/ führte bei 17 Patienten zu einer ORR von 29 % (5/17 Patienten) und einer Rate stabiler Erkrankungen bei 35 % (6/17 Patienten) mit einem medianen PFS von 4,5 Monaten und einem medianen OS von 9,9 Monaten. In einer großen retrospektiven multizentrischen Serie von 204 Patienten mit NEN G3 (37 NET G3 und 167 NEC G3) wurde eine Zweitlinien-Chemotherapie in 48 % und eine Drittlinien-Chemotherapie in 23 % der Fälle durchgeführt * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/, und hierzu am häufigsten FOLFIRI in 58 % und FOLFOX in 48 % eingesetzt. Unter der Zweit- und Drittlinien-Chemotherapie zeigte sich ein medianes PFS von 3,0 und 2,5 Monaten und ein medianes OS von 7,5 und 6,2 Monaten * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/.
Nach Therapieversagen einer Platin-Etoposid Chemotherapie wurde bei 25 Patienten mit schlecht-differenzierten neuroendokrinen Karzinomen durch Einsatz eines Temozolomid-basierten Therapieregimes (n=19 CAP/TEM, n=7 TEM/BEV, n=3 TEM mono) eine ORR von 25 % (8/25 Patienten), eine stabile Erkrankung bei 32 % (9/25 Patienten) bei einem medianen PFS von 6,0 Monaten und einem medianen OS von 22 Monaten erzielt. Positiver Prädiktor eines Therapieansprechens war ein Proliferationindex von Ki67< 60 % * Welin, S, Sorbye, H, Sebjornsen, S, Knappskog, S, Busch, C, Oberg, K, Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy.. Cancer, 2011. 117 (20)(20): p. 4617-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21456005/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.40
Bei neuroendokrinen Karzinomen (NEC) extrapulmonalen Ursprungs sollte Topotecan nicht eingesetzt werden.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Im Gegensatz zur Therapie des SCLC, wo Topotecan effektiv ist und in den Leitlinien als Secondlinetherapie des SCLC empfohlen wird * Kalemkerian, GP, Small Cell Lung Cancer.. Semin Respir Crit Care Med, 2016. 37 (5)(5): p. 783-796., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27732999/, zeigte Topotecan bei extrapulmonalen NEC G3 in der Secondlinetherapie keine klinisch relevante Effektivität * Olsen, IH, Knigge, U, Federspiel, B, Hansen, CP, Skov, A, Kjær, A, et.al. Topotecan monotherapy in heavily pretreated patients with progressive advanced stage neuroendocrine carcinomas.. J Cancer, 2014. 5 (8)(8): p. 628-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25157273/, * Apostolidis, L, Bergmann, F, Jäger, D, Winkler, EC, Efficacy of topotecan in pretreated metastatic poorly differentiated extrapulmonary neuroendocrine carcinoma.. Cancer Med, 2016. 5 (9)(9): p. 2261-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27456539/ mit ORR von nur 0 – 7 % und einem medianen PFS von 2,1 Monaten bzw. medianem OS von 3,2 – 4,1 Monaten * Apostolidis, L, Bergmann, F, Jäger, D, Winkler, EC, Efficacy of topotecan in pretreated metastatic poorly differentiated extrapulmonary neuroendocrine carcinoma.. Cancer Med, 2016. 5 (9)(9): p. 2261-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27456539/, * Olsen, IH, Knigge, U, Federspiel, B, Hansen, CP, Skov, A, Kjær, A, et.al. Topotecan monotherapy in heavily pretreated patients with progressive advanced stage neuroendocrine carcinomas.. J Cancer, 2014. 5 (8)(8): p. 628-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25157273/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.41
Sunitinib und Everolimus sollen bei extrapulmonalen NEC G3 nicht außerhalb klinischer Studien eingesetzt werden.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Klinische Studien zur Effektivität von Sunitinib bei extrapulmonalen NEC G3 liegen nicht vor. Bei 23 Patienten mit SCLC und Versagen der Standard-Chemotherapieprotokolle zeigte Sunitinib 50 mg p.o. von Tag 1 bis 28 und Wiederholung am Tag 43 kein klinisch relevantes Ansprechen mit nur 9 % partiellem Ansprechen (2/23 Patienten) und einem kurzen medianen PFS von 1,4 Monaten (95% CI, 1,1 – 1,7) und medianem OS von 5,6 Monaten (95% CI, 3,5 – 7,7) * Han, JY, Kim, HY, Lim, KY, Han, JH, Lee, YJ, Kwak, MH, et.al. A phase II study of sunitinib in patients with relapsed or refractory small cell lung cancer.. Lung Cancer, 2013. 79 (2)(2): p. 137-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23182663/. In der Erhaltungstherapie nach Chemotherapie konnte ein positiver Effekt von Sunitinib beim SCLC dagegen bisher in zwei Phase 2 Studien gezeigt werden * Spigel, DR, Greco, FA, Rubin, MS, Shipley, D, Thompson, DS, Lubiner, ET, et.al. Phase II study of maintenance sunitinib following irinotecan and carboplatin as first-line treatment for patients with extensive-stage small-cell lung cancer.. Lung Cancer, 2012. 77 (2)(2): p. 359-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22560921/, * Ready, NE, Pang, HH, Gu, L, Otterson, GA, Thomas, SP, Miller, AA, et.al. Chemotherapy With or Without Maintenance Sunitinib for Untreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study-CALGB 30504 (Alliance).. J Clin Oncol, 2015. 33 (15)(15): p. 1660-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25732163/.
Klinische Studienergebnisse zur Effektivität von Everolimus bei extrapulmonalen NEC G3 liegen bisher nicht vor. Auf der Basis präklinischer Ergebnisse * Bollard, J, Couderc, C, Blanc, M, Poncet, G, Lepinasse, F, Hervieu, V, et.al. Antitumor effect of everolimus in preclinical models of high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas.. Neuroendocrinology, 2013. 97 (4)(4): p. 331-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23343749/, * Catena, L, Bajetta, E, Milione, M, Ducceschi, M, Valente, M, Dominoni, F, et.al. Mammalian target of rapamycin expression in poorly differentiated endocrine carcinoma: clinical and therapeutic future challenges.. Target Oncol, 2011. 6 (2)(2): p. 65-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21468754/ wird aktuell eine Phase 2 AIO-NET-0112 (EVINEC)- Studie zur Prüfung von Sicherheit und Verträglichkeit von Everolimus als Zweitlinien-Therapie nach platinbasierter Chemotherapie bei NEN G3 durchgeführt.
Bei 40 Patienten mit SCLC und Versagen der Standard-Chemotherapieprotokolle zeigte Everolimus 10 mg tgl. p.o. kein klinisch relevantes Ansprechen mit einem objektiven Ansprechen bei nur 1 von 40 Patienten (3 %) und einem geringen medianen PFS von 1,3 Monaten und medianen OS von 6,7 Monaten * Tarhini, A, Kotsakis, A, Gooding, W, Shuai, Y, Petro, D, Friedland, D, et.al. Phase II study of everolimus (RAD001) in previously treated small cell lung cancer.. Clin Cancer Res, 2010. 16 (23)(23): p. 5900-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21045083/. Die Kombination von Cisplatin oder Paclitaxel beim SCLC mit Everolimus in einer Phase 1 Studie war durch Toxizität limitiert * Besse, B, Heist, RS, Papadmitrakopoulou, VA, Camidge, DR, Beck, JT, Schmid, P, et.al. A phase Ib dose-escalation study of everolimus combined with cisplatin and etoposide as first-line therapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer.. Ann Oncol, 2014. 25 (2)(2): p. 505-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368401/, * Sun, JM, Kim, JR, Do, IG, Lee, SY, Lee, J, Choi, YL, et.al. A phase-1b study of everolimus plus paclitaxel in patients with small-cell lung cancer.. Br J Cancer, 2013. 109 (6)(6): p. 1482-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23963141/, * Eberhardt, WE, Mitchell, P, Schiller, JH, Brown, MP, Thomas, M, Mills, G, et.al. Feasibility of adding everolimus to carboplatin and paclitaxel, with or without bevacizumab, for treatment-naive, advanced non-small cell lung cancer.. Invest New Drugs, 2014. 32 (1)(1): p. 123-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579358/.
Bei einzelnen positiven Fallberichten in der Literatur zu Everolimus oder Sunitinib in der Therapie von NEN G3 des GEP-Systems * Gilabert, M, Rho, YS, Kavan, P, Targeted Therapies Provide Treatment Options for Poorly Differentiated Pancreatic Neuroendocrine Carcinomas.. Oncology, 2017. 92 (3)(3): p. 170-172., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838688/, * Fonseca, PJ, Uriol, E, Galván, JA, Alvarez, C, Pérez, Q, Villanueva, N, et.al. Prolonged clinical benefit of everolimus therapy in the management of high-grade pancreatic neuroendocrine carcinoma.. Case Rep Oncol, 2013. 6 (2)(2): p. 441-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24019785/ dürfte es sich größtenteils um NET G3 und nicht um NEC G3 gehandelt haben, sodass sich hieraus nicht unbedingt ein Stellenwert von Everolimus oder Sunitinib bei NEC G3 ableiten lässt.
Konsensbasierte Empfehlung 6.42
In der metastasierten Situation sollte beim Becherzellkarzinoid der Appendix eine Chemotherapie mit FOLFOX oder XELOX durchgeführt werden.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Die Datenlage zur systemischen Chemotherapie und zur HIPEC beim Becherzellkarzinoid der Appendix ist sehr limitiert; es liegen einige aktuelle retrospektive Fallserien vor * Rossi, RE, Luong, TV, Caplin, ME, Thirlwell, C, Meyer, T, Garcia-Hernandez, J, et.al. Goblet cell appendiceal tumors--management dilemmas and long-term outcomes.. Surg Oncol, 2015. 24 (1)(1): p. 47-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686643/, * Lamarca, A, Nonaka, D, Lopez Escola, C, Hubner, RA, O'Dwyer, S, Chakrabarty, B, et.al. Appendiceal Goblet Cell Carcinoids: Management Considerations from a Reference Peritoneal Tumour Service Centre and ENETS Centre of Excellence.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 500-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356507/, * McConnell, YJ, Mack, LA, Gui, X, Carr, NJ, Sideris, L, Temple, WJ, et.al. Cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: an emerging treatment option for advanced goblet cell tumors of the appendix.. Ann Surg Oncol, 2014. 21 (6)(6): p. 1975-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24398544/, * Randle, RW, Griffith, KF, Fino, NF, Swett, KR, Stewart, JH, Shen, P, et.al. Appendiceal goblet cell carcinomatosis treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy.. J Surg Res, 2015. 196 (2)(2): p. 229-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881787/.
Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Becherzellkarzinoid der Appendix lag nach Rossi et al. in einer Fallserie von 48 Patienten stadienabhängig bei Stadium I-II bei 59 %, im Stadium III bei 27 % und im Stadium IV bei 0 % * Rossi, RE, Luong, TV, Caplin, ME, Thirlwell, C, Meyer, T, Garcia-Hernandez, J, et.al. Goblet cell appendiceal tumors--management dilemmas and long-term outcomes.. Surg Oncol, 2015. 24 (1)(1): p. 47-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686643/, und in einer weiteren Fallserie von 74 Patienten stadienabhängig im Stadium I bei 100 %, im Stadium II bei 74,2 %, im Stadium III bei 36,4 % und im Stadium IV bei 15,8 % * Lamarca, A, Nonaka, D, Lopez Escola, C, Hubner, RA, O'Dwyer, S, Chakrabarty, B, et.al. Appendiceal Goblet Cell Carcinoids: Management Considerations from a Reference Peritoneal Tumour Service Centre and ENETS Centre of Excellence.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 500-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356507/. In einer Fallserie von Olsen et al. bei 83 Patienten in den Stadien I bis III lag die 5-Jahres Überlebensrate bei 80 % und im Stadium IV bei 18 % * Olsen, IH, Holt, N, Langer, SW, Hasselby, JP, Grønbæk, H, Hillingsø, J, et.al. Goblet cell carcinoids: characteristics of a Danish cohort of 83 patients.. PLoS One, 2015. 10 (2)(2): p. e0117627., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25671432/. Von den histopathologischen Parametern korrelierte der Tang Score beim Becherzellkarzinoid mit der Prognose * Lamarca, A, Nonaka, D, Lopez Escola, C, Hubner, RA, O'Dwyer, S, Chakrabarty, B, et.al. Appendiceal Goblet Cell Carcinoids: Management Considerations from a Reference Peritoneal Tumour Service Centre and ENETS Centre of Excellence.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 500-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356507/, * Olsen, IH, Holt, N, Langer, SW, Hasselby, JP, Grønbæk, H, Hillingsø, J, et.al. Goblet cell carcinoids: characteristics of a Danish cohort of 83 patients.. PLoS One, 2015. 10 (2)(2): p. e0117627., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25671432/, während Ki-67 hier kein prognostischer Parameter zu sein scheint * Olsen, IH, Holt, N, Langer, SW, Hasselby, JP, Grønbæk, H, Hillingsø, J, et.al. Goblet cell carcinoids: characteristics of a Danish cohort of 83 patients.. PLoS One, 2015. 10 (2)(2): p. e0117627., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25671432/, * Lamarca, A, Nonaka, D, Lopez Escola, C, Hubner, RA, O'Dwyer, S, Chakrabarty, B, et.al. Appendiceal Goblet Cell Carcinoids: Management Considerations from a Reference Peritoneal Tumour Service Centre and ENETS Centre of Excellence.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 500-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356507/.
In der palliativen Situation werden laut Literatur häufig zum CRC-analoge Chemotherapieregime wie FOLFOX/FOLFIRI eingesetzt, mit denen Ansprechraten von 14 – 22 % erzielt werden * Rossi, RE, Luong, TV, Caplin, ME, Thirlwell, C, Meyer, T, Garcia-Hernandez, J, et.al. Goblet cell appendiceal tumors--management dilemmas and long-term outcomes.. Surg Oncol, 2015. 24 (1)(1): p. 47-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686643/, * Lamarca, A, Nonaka, D, Lopez Escola, C, Hubner, RA, O'Dwyer, S, Chakrabarty, B, et.al. Appendiceal Goblet Cell Carcinoids: Management Considerations from a Reference Peritoneal Tumour Service Centre and ENETS Centre of Excellence.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 500-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356507/, * Olsen, IH, Holt, N, Langer, SW, Hasselby, JP, Grønbæk, H, Hillingsø, J, et.al. Goblet cell carcinoids: characteristics of a Danish cohort of 83 patients.. PLoS One, 2015. 10 (2)(2): p. e0117627., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25671432/. Hierbei handelt es sich meist um Sugruppenanalysen mit kleinen Patientenzahlen, so dass die zugrundeliegende Evidenz niedrig ist.
Die Peritonealmetastasierung ist die häufigste Rezidivlokalisation beim Becherzellkarzinoid der Appendix. In der Serie von Lamarca et al. wurden 25/74 (34 %) Patienten mit zytoreduktiver Chirurgie (CRS) plus HIPEC behandelt – ohne signifikante Änderung der Rezidivrate und des OS * Lamarca, A, Nonaka, D, Lopez Escola, C, Hubner, RA, O'Dwyer, S, Chakrabarty, B, et.al. Appendiceal Goblet Cell Carcinoids: Management Considerations from a Reference Peritoneal Tumour Service Centre and ENETS Centre of Excellence.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 500-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356507/. In der Serie von Randle et al. wurden 31 Patienten mit CRS plus HIPEC behandelt – das mediane OS lag bei 18,4 Monaten; eine komplette CRS zeigte einen nicht signifikanten prognostischen Vorteil mit medianem OS bei R0/R1 von 28,6 Monaten versus 17,2 Monaten bei R2-Resektion, p=0,47) * Randle, RW, Griffith, KF, Fino, NF, Swett, KR, Stewart, JH, Shen, P, et.al. Appendiceal goblet cell carcinomatosis treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy.. J Surg Res, 2015. 196 (2)(2): p. 229-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881787/. In der Serie von McConnell et al. wurden 45 Patienten mit CRS plus HIPEC behandelt und die Ergebnisse mit den Ergebnissen von CRS plus HIPEC bei 708 Patienten mit epithelialen Appendixtumoren verglichen – das 3-Jahresüberleben betrug bei den Becherzellkarzinoiden 63,4 %, verglichen mit 40,1 % für high-grade muzinöse Neoplasien, 52,2 % für Adenokarzinome und 80,6 % für low-grade muzinöse Neoplasien * McConnell, YJ, Mack, LA, Gui, X, Carr, NJ, Sideris, L, Temple, WJ, et.al. Cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: an emerging treatment option for advanced goblet cell tumors of the appendix.. Ann Surg Oncol, 2014. 21 (6)(6): p. 1975-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24398544/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.43
Eine adjuvante Chemotherapie beim Becherzellkarzinoid der Appendix kann in Analogie zum Adenokarzinom des Colon bei fortgeschrittenen Tumorstadien als individuelle Therapieentscheidung gegeben werden, jedoch existieren keinerlei Studiendaten für dieses Vorgehen.
Neuroendokrine Karzinome, NET G3 und MANEC sowie Becherzellkarzinoid der Appendix
Hintergrund
Für die adjuvante Chemotherapie wird in der Literatur meist FOLFOX als Therapieregime verwendet; die Fallzahlen sind mit n=18 * Lamarca, A, Nonaka, D, Lopez Escola, C, Hubner, RA, O'Dwyer, S, Chakrabarty, B, et.al. Appendiceal Goblet Cell Carcinoids: Management Considerations from a Reference Peritoneal Tumour Service Centre and ENETS Centre of Excellence.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 500-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356507/ und n=9 * Rossi, RE, Luong, TV, Caplin, ME, Thirlwell, C, Meyer, T, Garcia-Hernandez, J, et.al. Goblet cell appendiceal tumors--management dilemmas and long-term outcomes.. Surg Oncol, 2015. 24 (1)(1): p. 47-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686643/ Patienten sehr gering, es wurden keine signifikanten Effekte auf das krankheitsfreie Überleben beschrieben bzw. es lagen keine Kontrollgruppen vor.
6.4. Adjuvante Therapie
Konsensbasierte Empfehlung 6.44
Bei Patienten mit gut-differenzierten NET soll nach R0/R1-Resektion keine adjuvante Therapie außerhalb von klinischen Studien erfolgen.
Adjuvante Therapie
Hintergrund
Abhängig von initialem Tumorstadium, Rate der befallenen Lymphknoten, Grading, Primärtumorlokalisation, Lymph- und Blutgefäßinvasion besteht ein unterschiedlich hohes, jedoch relevantes Rezidivrisiko * Strosberg, JR, Cheema, A, Weber, JM, Ghayouri, M, Han, G, Hodul, PJ, et.al. Relapse-free survival in patients with nonmetastatic, surgically resected pancreatic neuroendocrine tumors: an analysis of the AJCC and ENETS staging classifications.. Ann Surg, 2012. 256 (2)(2): p. 321-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415420/, * Boninsegna, L, Panzuto, F, Partelli, S, Capelli, P, Delle Fave, G, Bettini, R, et.al. Malignant pancreatic neuroendocrine tumour: lymph node ratio and Ki67 are predictors of recurrence after curative resections.. Eur J Cancer, 2012. 48 (11)(11): p. 1608-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129889/, * Dieckhoff, P, Runkel, H, Daniel, H, Wiese, D, Koenig, A, Fendrich, V, et.al. Well-differentiated neuroendocrine neoplasia: relapse-free survival and predictors of recurrence after curative intended resections.. Digestion, 2014. 90 (2)(2): p. 89-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25196446/. Dabei können späte Rezidive, vereinzelt nach mehr als 10 Jahren nach der Resektion auftreten * Dieckhoff, P, Runkel, H, Daniel, H, Wiese, D, Koenig, A, Fendrich, V, et.al. Well-differentiated neuroendocrine neoplasia: relapse-free survival and predictors of recurrence after curative intended resections.. Digestion, 2014. 90 (2)(2): p. 89-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25196446/, * Welin, S, Stridsberg, M, Cunningham, J, Granberg, D, Skogseid, B, Oberg, K, et.al. Elevated plasma chromogranin A is the first indication of recurrence in radically operated midgut carcinoid tumors.. Neuroendocrinology, 2009. 89 (3)(3): p. 302-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19176944/. Die meisten Rezidive treten als Fernmetastasierung auf, sodass eine Nachbestrahlung des Resektionsgebietes nicht sinnvoll ist * Zagar, TM, White, RR, Willett, CG, Tyler, DS, Papavassiliou, P, Papalezova, KT, et.al. Resected pancreatic neuroendocrine tumors: patterns of failure and disease-related outcomes with or without radiotherapy.. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83 (4)(4): p. 1126-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22270161/. Aussagekräftige prospektive randomisierte Studien, die eine adjuvante Behandlung mit einer Nachsorgestrategie vergleichen, sind nicht verfügbar, d.h. ein möglicher Benefit einer adjuvanten Therapie gegenüber der Nachsorge und Therapieeinleitung bei Rezidivnachweis ist nicht belegt. Eine kleine Studie (n=52 Patienten) hat den Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit STZ und 5-FU bei Patienten mit NET des GI Traktes und Lebermetastasen nach kurativer Resektion im Vergleich zu postoperativ unbehandelten Patienten untersucht. Das rekurrenzfreie Überleben unterschied sich nicht in beiden Patientengruppen. Die kleine Fallzahl und die Anwendung der Chemotherapie bei gemischtem Patientenkollektiv lassen keine genaue Schlussfolgerung zu * Maire, F, Hammel, P, Kianmanesh, R, Hentic, O, Couvelard, A, Rebours, V, et.al. Is adjuvant therapy with streptozotocin and 5-fluorouracil useful after resection of liver metastases from digestive endocrine tumors?. Surgery, 2009. 145 (1)(1): p. 69-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19081477/. Außerhalb klinischer Studien kann eine adjuvante Therapie bei NET deshalb nicht empfohlen werden. Eine französische Multicenterstudie (NCT02465112) untersucht derzeit die mögliche Rolle einer Radiorezeptortherapie nach R0-Resektion von Lebermetastasen bei gut-differenzierten gastrointestinalen NET.
Konsensbasierte Empfehlung 6.45
Bei Patienten mit R0/R1-Resektion eines Neuroendokrinen Karzinoms kann eine adjuvante Therapie in Analogie zum kleinzelligen Bronchialkarzinom als Einzelfallentscheidung gegeben werden.
Adjuvante Therapie
Hintergrund
Auch für Patienten mit gastrointestinalen neuroendokrinen Karzinomen und lokoregionaler Erkrankung bei Diagnose existieren keine Daten zur adjuvanten Therapie. Eine Heilung durch alleinige Chirurgie ist selten, die Prognose insgesamt ungünstig * Brenner, B, Tang, LH, Shia, J, Klimstra, DS, Kelsen, DP, Small cell carcinomas of the gastrointestinal tract: clinicopathological features and treatment approach.. Semin Oncol, 2007. 34 (1)(1): p. 43-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17270665/. Bei limited disease des kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist die Prognoseverbesserung durch sequentielle oder simultane Radiochemotherapie belegt * Pignon, JP, Arriagada, R, Ihde, DC, Johnson, DH, Perry, MC, Souhami, RL, et.al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer.. N Engl J Med, 1992. 327 (23)(23): p. 1618-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1331787/, * Takada, M, Fukuoka, M, Kawahara, M, Sugiura, T, Yokoyama, A, Yokota, S, et.al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104.. J Clin Oncol, 2002. 20 (14)(14): p. 3054-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12118018/. Insbesondere bei jüngerem Patientenalter, fehlender Komorbidität, kleinzelliger hochproliferativer Histologie und Nachweis von Lymphknotenmetastasen erscheint es gerechtfertigt, dem Patienten nach R0/1-Resektion eine adjuvante Chemotherapie (4 Zyklen Cisplatin+Etoposid) ggf. gefolgt von lokaler Radiatio (abhängig von Primärtumorlokalisation/ Bestrahlungsfeld) anzubieten. Diese Vorgehensweise steht im Einklang mit den europäischen Leitlinien * Garcia-Carbonero, R, Sorbye, H, Baudin, E, Raymond, E, Wiedenmann, B, Niederle, B, et.al. ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 186-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731334/. Eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung sollte hingegen nicht erfolgen, da das Risiko einer Hirnmetastasierung bei extrapulmonalen neuroendokrinen Karzinomen insgesamt viel geringer zu sein scheint als bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen * Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/, * Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/.
6.5. Symptomatische Therapie bei Hypersekretionssyndromen
6.5.1. Karzinoid-Syndrom
Konsensbasierte Empfehlung 6.46
Somatostatin- Analoga (SSA) sollen in der Erstlinientherapie des Karzinoid-Syndroms eingesetzt werden.
Karzinoid-Syndrom
Hintergrund
Somatostatin-Analoga sind in der Lage, die Freisetzung bioaktiver Peptide und Amine zu hemmen und damit die oft schwerwiegenden Symptome des Karzinoid-Syndroms (Diarrhoe, Flush, Bronchokonstriktion) zu lindern * Rai, U, Thrimawithana, TR, Valery, C, Young, SA, Therapeutic uses of somatostatin and its analogues: Current view and potential applications.. Pharmacol Ther, 2015. 152 (): p. 98-110., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25956467/, * Kvols, LK, Moertel, CG, O'Connell, MJ, Schutt, AJ, Rubin, J, Hahn, RG, Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue.. N Engl J Med, 1986. 315 (11)(11): p. 663-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2427948/. Bei ca. zwei Drittel der Patienten lässt sich durch die Gabe von Somatostatinanaloga eine ausreichende Symptomkontrolle erzielen * Modlin, IM, Pavel, M, Kidd, M, Gustafsson, BI, Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours.. Aliment Pharmacol Ther, 2010. 31 (2)(2): p. 169-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19845567/, * Khan, MS, El-Khouly, F, Davies, P, Toumpanakis, C, Caplin, ME, Long-term results of treatment of malignant carcinoid syndrome with prolonged release Lanreotide (Somatuline Autogel).. Aliment Pharmacol Ther, 2011. 34 (2)(2): p. 235-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21585408/. Die Nebenwirkungsquote ist – gemessen an der hohen Effektivität der Behandlung – gering. Daher sind SSA in der Erstlinientherapie des Karzinoid-Syndroms etabliert. Die zugelassenen Medikamente für diese Indikation sind Octreotid und Lanreotid. Die Effektivität in der Symptomkontrolle ist vergleichbar * O'Toole, D, Ducreux, M, Bommelaer, G, Wemeau, JL, Bouché, O, Catus, F, et.al. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance.. Cancer, 2000. 88 (4)(4): p. 770-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10679645/, wobei es keinen randomisierten Therapievergleich zwischen den beiden derzeitig verfügbaren Depotpräparaten gibt. Die Verträglichkeit der Somatostatinanaloga kann subkutan getestet werden (z.B 2-3 x 50-100 µg Octreotid s.c./ die), um dann, wenn keine unerwünschten Effekte aufgetreten sind, auf ein Depot-Präparat zu wechseln * Pavel, M, Valle, JW, Eriksson, B, Rinke, A, Caplin, M, Chen, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Systemic Therapy - Biotherapy and Novel Targeted Agents.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 266-280., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28351033/. Häufig wird auch direkt mit den Depotpräparaten gestartet.
Die Dosierungen für die Depot-Präparate betragen initial 20 mg einmal pro Monat intramuskulär für Octreotid LAR und 90 mg einmal pro Monat tief subkutan für Lanreotid Autogel. Bei guter Verträglichkeit sollte aufgrund der Daten zur antiproliferativen Wirksamkeit für die hohen Dosen (s.o.) auf die höhere Dosis von 30 mg Octreotid LAR bzw. 120 mg Lanreotid Autogel gesteigert werden. Kontraindikationen ergeben sich nur aus einer bekannten Unverträglichkeit für die Medikamentengruppe oder bei Antikoagulanzienbehandlung für die intramuskuläre Injektion von Octreotid LAR.
Konsensbasiertes Statement 6.47
Bei nicht ausreichend kontrolliertem Karzinoid-Syndrom wird wegen der guten Verträglichkeit als erste Maßnahme eine hochdosierte SSA-Therapie empfohlen.
Konsensbasierte Empfehlung 6.48
Bei weiterhin nicht ausreichender Symptomkontrolle können Interferon-alpha (IFN-alpha), sowie lokoregionäre und lokal-ablative Therapieverfahren (transarterielle Embolisation [TAE], transarterielle Chemoembolisation [TACE], Radiofrequenzablation [RFA], selektive intraarterielle Radiotherapie [SIRT]), Tumordebulking sowie PRRT eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.49
Telotristatethyl kann bei SSA-refraktärer Diarrhoe im Rahmen des Karzinoidsyndroms additiv eingesetzt werden.
Karzinoid-Syndrom
Hintergrund
Bei nicht ausreichend kontrolliertem Karzinoid-Syndrom stehen verschiedene zusätzliche Modalitäten zur Verfügung, die allerdings nicht miteinander verglichen wurden, und in ihrem Stellenwert lediglich empirisch zu beurteilen sind.
Die Datenlage zu Hochdosis-SSA-Therapie spricht dafür, dass Octreotid LAR in höheren Dosierungen als 30 mg alle 4 Wochen bei der Behandlung therapierefraktärer Hormonexzess-Syndrome einen Stellenwert hat * Yao, JC, Pavel, M, Phan, AT, Kulke, MH, Hoosen, S, St Peter, J, et.al. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with everolimus.. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96 (12)(12): p. 3741-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21994954/ * Strosberg, JR, Benson, AB, Huynh, L, Duh, MS, Goldman, J, Sahai, V, et.al. Clinical benefits of above-standard dose of octreotide LAR in patients with neuroendocrine tumors for control of carcinoid syndrome symptoms: a multicenter retrospective chart review study.. Oncologist, 2014. 19 (9)(9): p. 930-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25096997/, * Welin, SV, Janson, ET, Sundin, A, Stridsberg, M, Lavenius, E, Granberg, D, et.al. High-dose treatment with a long-acting somatostatin analogue in patients with advanced midgut carcinoid tumours.. Eur J Endocrinol, 2004. 151 (1)(1): p. 107-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15248829/. Prospektive Studien, liegen jedoch nicht vor. Die Verträglichkeit einer höheren Dosierung (bis zu 60 mg * Woltering, EA, Mamikunian, PM, Zietz, S, Krutzik, SR, Go, VL, Vinik, AI, et.al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide blood levels in patients with neuroendocrine tumors.. Pancreas, 2005. 31 (4)(4): p. 392-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16258376/) ist gut, wie auch aus dem Kontrollarm der NETTER-1 Studie bekannt. Wegen der im Vergleich zu den anderen Optionen geringeren Nebenwirkungsrate, empfehlen wir die Hochdosis-SSA-Therapie als erste Option bei unzureichend kontrolliertem Karzinoid-Syndrom. Auch mit einer Verkürzung des Injektionsintervalls auf z. B. 3 Wochen kann eine verbesserte Symptomkontrolle erreicht werden * Ferolla, P, Faggiano, A, Grimaldi, F, Ferone, D, Scarpelli, G, Ramundo, V, et.al. Shortened interval of long-acting octreotide administration is effective in patients with well-differentiated neuroendocrine carcinomas in progression on standard doses.. J Endocrinol Invest, 2012. 35 (3)(3): p. 326-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21757992/.
Interferon-alpha (IFN-alpha) hat einen Nutzen für die Symptomkontrolle bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom * Mirvis, E, Mandair, D, Garcia-Hernandez, J, Mohmaduvesh, M, Toumpanakis, C, Caplin, M, Role of interferon-alpha in patients with neuroendocrine tumors: a retrospective study.. Anticancer Res, 2014. 34 (11)(11): p. 6601-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25368264/, * Oberg, K, Interferon in the management of neuroendocrine GEP-tumors: a review.. Digestion, 2000. 62 Suppl 1 (): p. 92-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10940694/ und ist für diese Indikation zugelassen. Allerdings hat man im Vergleich zu Somatostatinanaloga mit einer deutlich höheren Nebenwirkungsquote zu rechnen (Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Knochenmarksdepression, hepatotoxische Reaktion, depressives Syndrom, mentale Veränderungen, Sehstörungen) * Biesma, B, Willemse, PH, Mulder, NH, Verschueren, RC, Kema, IP, de Bruijn, HW, et.al. Recombinant interferon alpha-2b in patients with metastatic apudomas: effect on tumours and tumour markers.. Br J Cancer, 1992. 66 (5)(5): p. 850-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1384643/, weswegen es hauptsächlich als zusätzliche Gabe bei unter SSA nicht ausreichend kontrolliertem Karzinoid-Syndrom in relativ niedriger Dosierung eingesetzt wird. Die Standard-Dosierung liegt bei 3-5 Mio. IE s.c. 3 x/ Woche * Oberg, K, Ferone, D, Kaltsas, G, Knigge, UP, Taal, B, Plöckinger, U, ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biotherapy.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 209-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19077379/.
Mit pegyliertem Interferon (PEG-IFN-alpha 2b) konnte in einer kleineren Serie bei Patienten, die eine konventionelle IFN-alpha-Therapie nicht tolerierten, eine symptomatische Besserung erzielt werden * Pavel, ME, Baum, U, Hahn, EG, Schuppan, D, Lohmann, T, Efficacy and tolerability of pegylated IFN-alpha in patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic carcinomas.. J Interferon Cytokine Res, 2006. 26 (1)(1): p. 8-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16426143/.
Lokoregionäre Therapieverfahren (TAE, TACE, RFA, SIRT) und chirurgisches Tumordebulking können durch Reduktion der hepatischen Tumorlast einen günstigen Effekt auf Hypersekretionssyndrome haben * Pavel, M, O'Toole, D, Costa, F, Capdevila, J, Gross, D, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 172-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731013/, * O'Toole, D, Maire, F, Ruszniewski, P, Ablative therapies for liver metastases of digestive endocrine tumours.. Endocr Relat Cancer, 2003. 10 (4)(4): p. 463-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713259/, * Vyleta, M, Coldwell, D, Radioembolization in the treatment of neuroendocrine tumor metastases to the liver.. Int J Hepatol, 2011. 2011 (): p. 785315., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22235376/, * Ahlman, H, Scherstén, T, Tisell, LE, Surgical treatment of patients with the carcinoid syndrome.. Acta Oncol, 1989. 28 (3)(3): p. 403-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2742779/, * Gulec, SA, Mountcastle, TS, Frey, D, Cundiff, JD, Mathews, E, Anthony, L, et.al. Cytoreductive surgery in patients with advanced-stage carcinoid tumors.. Am Surg, 2002. 68 (8)(8): p. 667-71; discussion 671-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12206599/, und stellen ein etabliertes Therapieverfahren dar. Allerdings liegen auch dazu keine randomisierten vergleichenden Studien, insbesondere zur Systemtherapie, vor.
Der Einsatz der Peptidradiorezeptor-Therapie mit dem Ziel einer Symptomkontrolle kann ebenfalls erwogen werden * Imhof, A, Brunner, P, Marincek, N, Briel, M, Schindler, C, Rasch, H, et.al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers.. J Clin Oncol, 2011. 29 (17)(17): p. 2416-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21555692/, * Valkema, R, Pauwels, S, Kvols, LK, Barone, R, Jamar, F, Bakker, WH, et.al. Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.. Semin Nucl Med, 2006. 36 (2)(2): p. 147-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16517236/, * Bushnell, DL, O'Dorisio, TM, O'Dorisio, MS, Menda, Y, Hicks, RJ, Van Cutsem, E, et.al. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide.. J Clin Oncol, 2010. 28 (10)(10): p. 1652-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20194865/. Diese ist insbesondere bei signifikanter Tumorprogression zu wählen.
Der oral verfügbare Serotonin-Synthesehemmer LX 1606 (Telotristatetiprat oder Telotristatethyl) kann eine Linderung der Diarrhoe im Rahmen des Karzinoidsyndroms, bewirken * Pavel, M, Hörsch, D, Caplin, M, Ramage, J, Seufferlein, T, Valle, J, et.al. Telotristat etiprate for carcinoid syndrome: a single-arm, multicenter trial.. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100 (4)(4): p. 1511-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25636046/, * Kulke, MH, O'Dorisio, T, Phan, A, Bergsland, E, Law, L, Banks, P, et.al. Telotristat etiprate, a novel serotonin synthesis inhibitor, in patients with carcinoid syndrome and diarrhea not adequately controlled by octreotide.. Endocr Relat Cancer, 2014. 21 (5)(5): p. 705-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25012985/, * Kulke, MH, Hörsch, D, Caplin, ME, Anthony, LB, Bergsland, E, Öberg, K, et.al. Telotristat Ethyl, a Tryptophan Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Carcinoid Syndrome.. J Clin Oncol, 2017. 35 (1)(1): p. 14-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27918724/. Zwei multizentrische Phase II-Studien zeigten eine Verminderung der Stuhlfrequenz und Verbesserung der Stuhlbeschaffenheit bei Patienten mit einer Karzinoidsymptomatik bei bereits bestehender Gabe von Somatostatinanaloga * Pavel, M, Hörsch, D, Caplin, M, Ramage, J, Seufferlein, T, Valle, J, et.al. Telotristat etiprate for carcinoid syndrome: a single-arm, multicenter trial.. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100 (4)(4): p. 1511-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25636046/, * Kulke, MH, O'Dorisio, T, Phan, A, Bergsland, E, Law, L, Banks, P, et.al. Telotristat etiprate, a novel serotonin synthesis inhibitor, in patients with carcinoid syndrome and diarrhea not adequately controlled by octreotide.. Endocr Relat Cancer, 2014. 21 (5)(5): p. 705-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25012985/. In einer randomisierten Phase III-Studie wurden 135 Patienten mit metastasierten NEN und nicht adäquat kontrolliertem Karzinoidsyndrom (im Mittel mehr als 4 Stuhlgänge am Tag) in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Telotristatetiprat (synonym Telotristatethyl) in einer Dosierung von 250 mg oder 500 mg 3x täglich unter Beibehaltung der Somatostatinanaloga-Therapie behandelt. Nach zwölf Wochen zeigte sich ein signifikanter Rückgang der Stuhlfrequenz in beiden Dosisgruppen im Vergleich zur Placebogruppe (p<0,001). Ein Rückgang der 5-Hydroxindolessigsäure im Urin wurde ebenfalls beobachtet. Die Nebenwirkungen waren mild und bestanden vorwiegend aus Übelkeit und asymptomatischem Anstieg der GGT * Kulke, MH, Hörsch, D, Caplin, ME, Anthony, LB, Bergsland, E, Öberg, K, et.al. Telotristat Ethyl, a Tryptophan Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Carcinoid Syndrome.. J Clin Oncol, 2017. 35 (1)(1): p. 14-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27918724/. Ein leicht vermehrtes Auftreten depressiver Verstimmungen wurde unter der höheren Dosierung berichtet und bedarf weiterer Beobachtung. FDA und EMA haben kürzlich Telotristatethyl in einer Dosierung von 3x250mg täglich zur Behandlung der SSA-refraktären Diarrhoe bei Karzinoid-Syndrom zugelassen.
Die Sequenz, in der bei nicht ausreichend kontrolliertem Karzinoid-Syndrom vorgegangen werden sollte, kann sich mangels vergleichender Studien nur nach dem Einzelfall richten und sollte dabei Aspekte wie Komorbidität, Therapierisiken, Therapieverfügbarkeit und Präferenzen des Patienten einbeziehen, vorzugsweise unter Einbeziehung eines interdisziplinären Tumorboards.
6.5.2. Insulinom
Konsensbasierte Empfehlung 6.50
Der Patient mit metastasiertem Insulinom sollte frühzeitig für lokoregionäre Therapien evaluiert werden.
Insulinom
Hintergrund
Patienten mit metastasiertem Insulinom sind oft schwer therapierbar. In Abhängigkeit von der Tumorlast und dem Somatostatinrezeptorstatus ist ein Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie oft nur bedingt oder passager zu erzielen. Um die Voraussetzungen für das Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie zu verbessern, ist insbesondere bei hoher Tumorlast ein loko-regionäres Verfahren frühzeitig zu evaluieren. In jedem Einzelfall sollte geprüft werden, inwieweit eine lokoregionäre oder auch abative Therapie (TAE, TACE, SIRT, RFA) im Hinblick auf die Lokalisation der Metastasen in der Leber, die Tumorlast und damit das Hypersekretionssyndrom günstig beeinflussen kann. Eine Symptomkontrolle bei funktionellen pankreatischen NET kann im allgemeinen bei 50 – 100 % der Patienten erzielt werden, wobei spezifische Informationen zu Patienten mit metastasiertem Insulinom generell fehlen * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/. In einer Serie von 5 Patienten führte eine Chemoembolisation mit begleitender SSA Therapie zur Normalisierung des Blutzuckers bei 2 Patienten und einer Besserung der Hypoglykämie bei 2 weiteren Patienten * Maiza, JC, Vezzosi, D, Grunenwald, S, Otal, P, Guimbaud, R, Bennet, A, et.al. Treatment with somatostatin analogs and chemoembolization of liver metastases for severe hypoglycemia in malignant insulinomas.. J Endocrinol Invest, 2011. 34 (9)(9): p. e253-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21623151/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.51
Beim lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Insulinom mit rezidivierenden Hypoglykämien sollte Diazoxid als Erstlinientherapie zur Symptomkontrolle eingesetzt werden.
Insulinom
Hintergrund
Durch die Hypoglykämien als Folge einer inappropriaten Insulin- Sekretion sind die betroffenen Patientinnen und Patienten vital gefährdet; sobald dieses Problem evident wird, sollte eine medikamentöse Therapie einsetzen. Mittel der ersten Wahl ist Diazoxid in Dosierungen 50-300 mg/Tag, ggf. mit Dosissteigerung bis zu 600 mg/Tag * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/. Die Therapie ist effektiv und hat sich auch im Langzeitverlauf bewährt * Gill, GV, Rauf, O, MacFarlane, IA, Diazoxide treatment for insulinoma: a national UK survey.. Postgrad Med J, 1997. 73 (864)(864): p. 640-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9497974/. Wichtig ist, dass von Beginn an ein Diuretikum (z.B. Hydrochlorothiazid 25 mg pro Tag) verordnet wird, da es sonst zu massiver Flüssigkeitsretention kommen kann.
Glukokortikoide werden meist zusätzlich zu Diazoxid eingesetzt, wenn das erstgenannte Medikament nicht ausreichend wirksam ist; über die Effektivität dieses Ansatzes sind keine verlässlichen Angaben möglich. Die Nebenwirkungen einer unter Umständen langdauernden Glukokortikoid-Therapie sollten bedacht werden. Weitere selten genutzte Optionen sind der Einsatz von Verapamil und Diphenylhydantoin * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.52
SSA können zur Behandlung von Hypoglykämien beim lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Insulinom eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 6.53
Die Therapieeinleitung sollte unter stationären Bedingungen erfolgen.
Insulinom
Hintergrund
Da insbesondere maligne Insulinome häufig den Somatostatin-Rezeptor 2 exprimieren * Oberg, K, Kvols, L, Caplin, M, Delle Fave, G, de Herder, W, Rindi, G, et.al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system.. Ann Oncol, 2004. 15 (6)(6): p. 966-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15151956/, * Portela-Gomes, GM, Stridsberg, M, Grimelius, L, Rorstad, O, Janson, ET, Differential expression of the five somatostatin receptor subtypes in human benign and malignant insulinomas - predominance of receptor subtype 4.. Endocr Pathol, 2007. 18 (2)(2): p. 79-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17916997/, kann grundsätzlich von dem Einsatz von SSA eine Besserung rezidivierender Hypoglykämien erwartet werden.
Die Behandlung ist allerdings insofern problematisch, als diese Substanzgruppe auch die Sekretion von Glukagon hemmt und somit zu einer Verstärkung der Hypoglykämien beitragen kann. Der Effekt auf die Insulin-Sekretion ist schlecht vorhersagbar * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/, * Romeo, S, Milione, M, Gatti, A, Fallarino, M, Corleto, V, Morano, S, et.al. Complete clinical remission and disappearance of liver metastases after treatment with somatostatin analogue in a 40-year-old woman with a malignant insulinoma positive for somatostatin receptors type 2.. Horm Res, 2006. 65 (3)(3): p. 120-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16479142/, * Ricci, S, Antonuzzo, A, Galli, L, Orlandini, C, Ferdeghini, M, Boni, G, et.al. Long-acting depot lanreotide in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors.. Am J Clin Oncol, 2000. 23 (4)(4): p. 412-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10955874/, * Aparicio, T, Ducreux, M, Baudin, E, Sabourin, JC, De Baere, T, Mitry, E, et.al. Antitumour activity of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours.. Eur J Cancer, 2001. 37 (8)(8): p. 1014-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334727/. Eine vorsichtig einschleichende Therapie, vorzugsweise unter stationärer Beobachtung, wird deshalb empfohlen.
Konsensbasierte Empfehlung 6.54
Bei therapierefraktären Hypoglykämien sollten eine Behandlung mit Everolimus oder nuklearmedizinische Behandlungsverfahren eingesetzt werden.
Insulinom
Hintergrund
Der mTOR-Inhibitor Everolimus zeigt als Nebenwirkung eine Hyperglykämie, so dass ein Einsatz bei therapierefraktärer Hypoglykämie im Rahmen fortgeschrittener Insulinome naheliegt. Die Erfahrungen mit Everolimus für diese Indikation sind derzeit noch begrenzt, aber durchaus positiv * Kulke, MH, Bergsland, EK, Yao, JC, Glycemic control in patients with insulinoma treated with everolimus.. N Engl J Med, 2009. 360 (2)(2): p. 195-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19129539/, * Fiebrich, HB, Siemerink, EJ, Brouwers, AH, Links, TP, Remkes, WS, Hospers, GA, et.al. Everolimus induces rapid plasma glucose normalization in insulinoma patients by effects on tumor as well as normal tissues.. Oncologist, 2011. 16 (6)(6): p. 783-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21482586/, * Ong, GS, Henley, DE, Hurley, D, Turner, JH, Claringbold, PG, Fegan, PG, Therapies for the medical management of persistent hypoglycaemia in two cases of inoperable malignant insulinoma.. Eur J Endocrinol, 2010. 162 (5)(5): p. 1001-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20164213/, * Bernard, V, Lombard-Bohas, C, Taquet, MC, Caroli-Bosc, FX, Ruszniewski, P, Niccoli, P, et.al. Efficacy of everolimus in patients with metastatic insulinoma and refractory hypoglycemia.. Eur J Endocrinol, 2013. 168 (5)(5): p. 665-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23392213/. Auch eine kombinierte Therapie mit Somatostatinanaloga erscheint sinnvoll.
Ebenso bezieht sich der Nachweis der Effektivität einer PRRT zur Syndromkontrolle auf Einzelfallberichte oder kleine Fallserien. Es wurde für 3 von 5 Patienten mit metastasiertem Insulinom aus einer Population vom 301 Patienten mit NET, die in Rotterdam mit Lutetium177-Therapie behandelt wurden, eine partielle Remission berichtet, sowie eine stabile Erkrankung bei einem weiteren Patienten * Kwekkeboom, DJ, de Herder, WW, Kam, BL, van Eijck, CH, van Essen, M, Kooij, PP, et.al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival.. J Clin Oncol, 2008. 26 (13)(13): p. 2124-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445841/.
Auch eine systemische Chemotherapie mit Streptozotocin/5-Fluorouracil bzw. Temozolomid/Capecitabin stellt eine Therapieoption dar, insbesondere beim progredienten Tumor (s. antiproliferative Therapie von pankreatischen NET).
6.5.3. Gastrinom/Zollinger-Ellison-Syndrom
Konsensbasiertes Statement 6.55
Beim Gastrin-Hypersekretionssyndrom sind hochdosierte Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) die initiale Therapie der Wahl.
Gastrinom/ Zollinger-Ellison-Syndrom
Hintergrund
Die exzessive Gastrin-Sekretion beim Gastrinom/Zollinger-Ellison-Syndrom führt zu rezidivierenden Ulzerationen des Magens, Duodenums und Jejunums, sowie unbehandelt zu oberen gastrointestinalen Blutungen, Diarrhoe, Steatorrhoe und Refluxbeschwerden. Das Ziel der medikamentösen Therapie ist die Symptomkontrolle und die Verhinderung der genannten Komplikationen. Dabei sollte bedacht werden, dass Symptomkontrolle nicht notwendigerweise mit einer Heilung der Ulzerationen einhergeht, sodass eine regelmäßige endoskopische Überwachung angezeigt ist * Epelboym, I, Mazeh, H, Zollinger-Ellison syndrome: classical considerations and current controversies.. Oncologist, 2014. 19 (1)(1): p. 44-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24319020/. Insbesondere bei sporadischen Gastrinomen sollte neben der zu Beginn stets erforderlichen medikamentösen Therapie eine chirurgische Sanierung angestrebt werden * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, siehe Abschnitt operative Therapie.
Therapie der ersten Wahl sind Protonenpumpenhemmer in initial hoher Dosierung (Omeprazol 60 mg pro Tag, Esomeprazol 120 mg pro Tag, Lansoprazol 45 mg pro Tag, Rabeprazol 60 mg pro Tag, oder Pantoprazol 120 mg pro Tag) * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * Ito, T, Igarashi, H, Uehara, H, Jensen, RT, Pharmacotherapy of Zollinger-Ellison syndrome.. Expert Opin Pharmacother, 2013. 14 (3)(3): p. 307-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23363383/, * Jensen, RT, Fraker, DL, Zollinger-Ellison syndrome. Advances in treatment of gastric hypersecretion and the gastrinoma.. JAMA, 1994. 271 (18)(18): p. 1429-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7513768/, * Metz, DC, Pisegna, JR, Fishbeyn, VA, Benya, RV, Jensen, RT, Control of gastric acid hypersecretion in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome.. World J Surg, 1993. 17 (4)(4): p. 468-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8362529/, * Maton, PN, Vinayek, R, Frucht, H, McArthur, KA, Miller, LS, Saeed, ZA, et.al. Long-term efficacy and safety of omeprazole in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study.. Gastroenterology, 1989. 97 (4)(4): p. 827-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2777040/, * Hirschowitz, BI, Simmons, J, Mohnen, J, Clinical outcome using lansoprazole in acid hypersecretors with and without Zollinger-Ellison syndrome: a 13-year prospective study.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005. 3 (1)(1): p. 39-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15645403/, * Gibril, F, Jensen, RT, Zollinger-Ellison syndrome revisited: diagnosis, biologic markers, associated inherited disorders, and acid hypersecretion.. Curr Gastroenterol Rep, 2004. 6 (6)(6): p. 454-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15527675/. Diese Dosierungsempfehlungen gelten für das sporadische Gastrinom/Zollinger-Ellison-Syndrom; beim MEN1-assoziierten Gastrinom/ZES werden höhere Dosierungen (äquivalent Omeprazol 40-60 mg 2 x täglich) empfohlen * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/, * Gibril, F, Jensen, RT, Zollinger-Ellison syndrome revisited: diagnosis, biologic markers, associated inherited disorders, and acid hypersecretion.. Curr Gastroenterol Rep, 2004. 6 (6)(6): p. 454-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15527675/, * Jensen, RT, Niederle, B, Mitry, E, Ramage, JK, Steinmuller, T, Lewington, V, et.al. Gastrinoma (duodenal and pancreatic).. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 173-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312377/, * Osefo, N, Ito, T, Jensen, RT, Gastric acid hypersecretory states: recent insights and advances.. Curr Gastroenterol Rep, 2009. 11 (6)(6): p. 433-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19903418/, * Nieto, JM, Pisegna, JR, The role of proton pump inhibitors in the treatment of Zollinger-Ellison syndrome.. Expert Opin Pharmacother, 2006. 7 (2)(2): p. 169-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16433582/, * Auernhammer, CJ, Göke, B, Medical treatment of gastrinomas.. Wien Klin Wochenschr, 2007. 119 (19-20)(19-20): p. 609-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17985097/, * Wilcox, CM, Hirschowitz, BI, Treatment strategies for Zollinger-Ellison syndrome.. Expert Opin Pharmacother, 2009. 10 (7)(7): p. 1145-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19351273/, * Metz, DC, Sostek, MB, Ruszniewski, P, Forsmark, CE, Monyak, J, Pisegna, JR, Effects of esomeprazole on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion.. Am J Gastroenterol, 2007. 102 (12)(12): p. 2648-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17764495/.
Idealerweise wird die Dosis an der Säuresekretion titriert; da dies in der Praxis jedoch kaum umsetzbar ist, orientiert man sich an der Symptomkontrolle * Ito, T, Igarashi, H, Uehara, H, Jensen, RT, Pharmacotherapy of Zollinger-Ellison syndrome.. Expert Opin Pharmacother, 2013. 14 (3)(3): p. 307-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23363383/. Bei nicht ausreichendem Effekt können deutlich höhere Dosierungen als die angegebenen Initialdosen erforderlich sein, häufig können aber auch die Dosen im Verlauf reduziert werden * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/.
H2-Blocker sind effektiv, müssen aber in bis zu 10-fach höheren Dosierungen als üblich eingesetzt und alle 4-6 Stunden verabreicht werden * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/.
SSA können die exzessive Gastrin-Sekretion beim Gastrinom/Zollinger-Ellison-Syndrom reduzieren, werden aber wegen ihrer im Vergleich zu PPI geringeren Effektivität eher wegen ihres antiproliferativen Effekts eingesetzt * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/, * Grozinsky-Glasberg, S, Shimon, I, Korbonits, M, Grossman, AB, Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms.. Endocr Relat Cancer, 2008. 15 (3)(3): p. 701-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18524947/.
Wie bei allen funktionell aktiven lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten neuroendokrinen Neoplasien ist in jedem Einzelfall zu prüfen, inwieweit durch chirurgische und/oder lokal-ablative sowie nuklearmedizinische Therapieverfahren ein günstiger Effekt auf das Hypersekretionssyndrom erzielt werden kann.
6.5.4. VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom)
Konsensbasierte Empfehlung 6.56
Neben der symptomatischen Therapie, insbesondere einer adäquaten Korrektur der Flüssigkeits- und Elektrolytdefizite, sollen beim VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom) Somatostatin-Analoga eingesetzt werden.
VIPom-Syndrom (WDHA-Syndrom)
Hintergrund
Das VIPom-Syndrom, auch WDHA-Syndrom genannt, ist durch den Symptomenkomplex aus wässrigen Diarrhöen, Hypokaliämie und Achlorhydrie gekennzeichnet. Die massiven Diarrhoen treten unabhängig von der Nahrungsaufnahme auf und können ein Volumen von über 3 l/Tag erreichen * Krejs, GJ, VIPoma syndrome.. Am J Med, 1987. 82 (5B)(5B): p. 37-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3035922/.
SSA sind bei den seltenen funktionellen gastroenteropankretischen NET, zu welchen auch das VIPom zählt, in den meisten Fällen in der Lage, das Hormonexzess-Syndrom deutlich zu bessern * Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/, * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * Kulke, MH, Anthony, LB, Bushnell, DL, de Herder, WW, Goldsmith, SJ, Klimstra, DS, et.al. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas.. Pancreas, 2010. 39 (6)(6): p. 735-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20664472/, * Modlin, IM, Pavel, M, Kidd, M, Gustafsson, BI, Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours.. Aliment Pharmacol Ther, 2010. 31 (2)(2): p. 169-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19845567/, * Metz, DC, Jensen, RT, Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors.. Gastroenterology, 2008. 135 (5)(5): p. 1469-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18703061/, * O'Toole, D, Salazar, R, Falconi, M, Kaltsas, G, Couvelard, A, de Herder, WW, et.al. Rare functioning pancreatic endocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 189-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312379/, * Mathur, A, Gorden, P, Libutti, SK, Insulinoma.. Surg Clin North Am, 2009. 89 (5)(5): p. 1105-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19836487/.
Neben der symptomatischen Therapie, insbesondere einer adäquaten Korrektur der Flüssigkeits- und Elektrolytdefizite (u. U. sind mehr als 5 l Flüssigkeit und mehr als 150 mval Kalium pro Tag erforderlich) ist deshalb die Behandlung mit Somatostatin-Analoga die Therapie der Wahl * Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/, * Mekhjian, HS, O'Dorisio, TM, VIPoma syndrome.. Semin Oncol, 1987. 14 (3)(3): p. 282-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2820063/, * O'Dorisio, TM, Mekhjian, HS, Gaginella, TS, Medical therapy of VIPomas.. Endocrinol Metab Clin North Am, 1989. 18 (2)(2): p. 545-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2545444/, * Eriksson, B, Oberg, K, An update of the medical treatment of malignant endocrine pancreatic tumors.. Acta Oncol, 1993. 32 (2)(2): p. 203-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8391832/, * Grier, JF, WDHA (watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria) syndrome: clinical features, diagnosis, and treatment.. South Med J, 1995. 88 (1)(1): p. 22-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7817223/, * Kraenzlin, ME, Ch'ng, JL, Wood, SM, Carr, DH, Bloom, SR, Long-term treatment of a VIPoma with somatostatin analogue resulting in remission of symptoms and possible shrinkage of metastases.. Gastroenterology, 1985. 88 (1 Pt 1)(1 Pt 1): p. 185-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2856877/, * van Beek, AP, de Haas, ER, van Vloten, WA, Lips, CJ, Roijers, JF, Canninga-van Dijk, MR, The glucagonoma syndrome and necrolytic migratory erythema: a clinical review.. Eur J Endocrinol, 2004. 151 (5)(5): p. 531-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538929/.
Glukokortikoide werden gelegentlich bei Patienten eingesetzt, deren Symptomatik gegenüber SSA refraktär ist * O'Dorisio, TM, Mekhjian, HS, Gaginella, TS, Medical therapy of VIPomas.. Endocrinol Metab Clin North Am, 1989. 18 (2)(2): p. 545-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2545444/, * Kraenzlin, ME, Ch'ng, JL, Wood, SM, Carr, DH, Bloom, SR, Long-term treatment of a VIPoma with somatostatin analogue resulting in remission of symptoms and possible shrinkage of metastases.. Gastroenterology, 1985. 88 (1 Pt 1)(1 Pt 1): p. 185-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2856877/.
Wie bei allen funktionell aktiven lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten neuroendokrinen Neoplasien ist in jedem Einzelfall zu prüfen, inwieweit durch chirurgische und/oder lokal-ablative sowie nuklearmedizinische und/ oder chemotherapeutische Therapieverfahren ein günstiger Effekt auf das Hypersekretionssyndrom erzielt werden kann.
6.5.5. Glukagonom-Syndrom
Konsensbasierte Empfehlung 6.57
Neben supportiven Maßnahmen, die sich auf die Kontrolle der diabetogenen Stoffwechsellage und der Malnutrition richten müssen, sollen SSA beim Glukagonom-Syndrom zur Symptomkontrolle eingesetzt werden.
Glukagonom-Syndrom
Hintergrund
Die exzessive Glukagon-Sekretion beim Glukagonom fördert in der Leber die Aminosäure-Oxidation und die Glukoneogenese aus Aminosäure-Substraten * Mountjoy, L, Kollmorgen, D, Glucagonoma-Associated Rash.. N Engl J Med, 2017. 376 (10)(10): p. e18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273025/. Daraus resultieren eine hyperglykäme Stoffwechsellage sowie ein Gewichtsverlust als Folge des katabolen Stoffwechsels. Ein typisches zusätzliches Symptom ist das nekrolytische migratorische Erythem * van Beek, AP, de Haas, ER, van Vloten, WA, Lips, CJ, Roijers, JF, Canninga-van Dijk, MR, The glucagonoma syndrome and necrolytic migratory erythema: a clinical review.. Eur J Endocrinol, 2004. 151 (5)(5): p. 531-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538929/, das wahrscheinlich durch Malnutrition und Aminosäuredefizit entsteht. Pellagra durch Nikotinsäuremangel ist eine weitere mögliche Hautmanifestation * van Beek, AP, de Haas, ER, van Vloten, WA, Lips, CJ, Roijers, JF, Canninga-van Dijk, MR, The glucagonoma syndrome and necrolytic migratory erythema: a clinical review.. Eur J Endocrinol, 2004. 151 (5)(5): p. 531-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538929/. Gelegentlich wird Diarrhoe beobachtet, wahrscheinlich als Ergebnis der hohen Glukagon-Spiegel oder Co-Sekretion von Gastrin, VIP, Serotonin oder Kalzitonin * Norton, JA, Kahn, CR, Schiebinger, R, Gorschboth, C, Brennan, MF, Amino acid deficiency and the skin rash associated with glucagonoma.. Ann Intern Med, 1979. 91 (2)(2): p. 213-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/111595/, * Wermers, RA, Fatourechi, V, Wynne, AG, Kvols, LK, Lloyd, RV, The glucagonoma syndrome. Clinical and pathologic features in 21 patients.. Medicine (Baltimore), 1996. 75 (2)(2): p. 53-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8606627/.
Neben supportiven Maßnahmen, die sich auf die Kontrolle der diabetogenen Stoffwechsellage und der Malnutrition richten müssen (z. B. Substitution mit Zink, Aminosäuren, essentiellen Fettsäuren) sowie Antibiotika bei Hautinfektionen sind SSA die Medikamente der Wahl zur Symptomkontrolle * Wermers, RA, Fatourechi, V, Wynne, AG, Kvols, LK, Lloyd, RV, The glucagonoma syndrome. Clinical and pathologic features in 21 patients.. Medicine (Baltimore), 1996. 75 (2)(2): p. 53-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8606627/, * Rosenbaum, A, Flourie, B, Chagnon, S, Blery, M, Modigliani, R, Octreotide (SMS 201-995) in the treatment of metastatic glucagonoma: report of one case and review of the literature.. Digestion, 1989. 42 (2)(2): p. 116-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2548911/, * Boden, G, Ryan, IG, Eisenschmid, BL, Shelmet, JJ, Owen, OE, Treatment of inoperable glucagonoma with the long-acting somatostatin analogue SMS 201-995.. N Engl J Med, 1986. 314 (26)(26): p. 1686-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2872592/, * Schmid, R, Allescher, HD, Schepp, W, Hölscher, A, Siewert, R, Schusdziarra, V, et.al. Effect of somatostatin on skin lesions and concentrations of plasma amino acids in a patient with glucagonoma-syndrome.. Hepatogastroenterology, 1988. 35 (1)(1): p. 34-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2896149/, * Anderson, JV, Bloom, SR, Neuroendocrine tumours of the gut: long-term therapy with the somatostatin analogue SMS 201-995.. Scand J Gastroenterol Suppl, 1986. 119 (): p. 115-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2876495/.
Wie bei allen funktionell aktiven lokal fortgeschrittenen und/ oder metastasierten neuroendokrinen Neoplasien ist in jedem Einzelfall zu prüfen, inwieweit durch chirurgische und/ oder lokal-ablative, sowie chemotherapeutische * Kindmark, H, Sundin, A, Granberg, D, Dunder, K, Skogseid, B, Janson, ET, et.al. Endocrine pancreatic tumors with glucagon hypersecretion: a retrospective study of 23 cases during 20 years.. Med Oncol, 2007. 24 (3)(3): p. 330-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17873310/ oder nuklearmedizinische * Makis, W, McCann, K, Riauka, TA, McEwan, AJ, Glucagonoma Pancreatic Neuroendocrine Tumor Treated With 177Lu DOTATATE Induction and Maintenance Peptide Receptor Radionuclide Therapy.. Clin Nucl Med, 2015. 40 (11)(11): p. 877-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26204206/ Therapieverfahren ein günstiger Effekt auf das Hypersekretionssyndrom erzielt werden kann.
Für Patienten mit Glucagonom wurde ein erhöhtes Thromboserisiko berichtet * Kindmark, H, Sundin, A, Granberg, D, Dunder, K, Skogseid, B, Janson, ET, et.al. Endocrine pancreatic tumors with glucagon hypersecretion: a retrospective study of 23 cases during 20 years.. Med Oncol, 2007. 24 (3)(3): p. 330-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17873310/, sodass in der Literatur – insbesondere perioperativ – eine konsequente Heparintherapie empfohlen wird * Dimitriadis, GK, Weickert, MO, Randeva, HS, Kaltsas, G, Grossman, A, Medical management of secretory syndromes related to gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (9)(9): p. R423-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27461388/, * Kaltsas, G, Caplin, M, Davies, P, Ferone, D, Garcia-Carbonero, R, Grozinsky-Glasberg, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pre- and Perioperative Therapy in Patients with Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 245-254., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28253514/.
6.6. Therapie von Knochenmetastasen
Konsensbasierte Empfehlung 6.58
Bei lokalisiertem Knochenbefall sollte bei klinischer Symptomatik die lokale Radiatio erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 6.59
Alternativ kann je nach befallenem Skelettabschnitt eine chirurgische Therapie der Läsion (z. B. am Wirbelkörper) erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 6.60
Bei asymptomatischem Patienten sollte bei isolierter Knochenläsion ohne Frakturgefährdung bzw. lokaler Kompression eine abwartende Haltung eingenommen werden.
Therapie von Knochenmetastasen
Hintergrund
Ossäre Metastasen sind selten bei NET, mit einer Prävalenz von 10-20% * Kos-Kudła, B, O'Toole, D, Falconi, M, Gross, D, Klöppel, G, Sundin, A, et.al. ENETS consensus guidelines for the management of bone and lung metastases from neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2010. 91 (4)(4): p. 341-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20484875/, * Van Loon, K, Zhang, L, Keiser, J, Carrasco, C, Glass, K, Ramirez, MT, et.al. Bone metastases and skeletal-related events from neuroendocrine tumors.. Endocr Connect, 2015. 4 (1)(1): p. 9-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430999/, möglicherweise jedoch in ihrer Häufigkeit unterschätzt, da sie oft asymptomatisch sind und dem bildgebenden Nachweis ohne Ganzkörperuntersuchung entgehen können * Scharf, M, Petry, V, Daniel, H, Rinke, A, Gress, TM, Bone Metastases in Patients with Neuroendocrine Neoplasm: Frequency and Clinical, Therapeutic, and Prognostic Relevance.. Neuroendocrinology, 2018. 106 (1)(1): p. 30-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28152537/.
Entsprechend den allgemeinen Empfehlungen zur Behandlung von Knochenmetastasen sollte eine Strahlentherapie in der Regel nur bei Frakturgefahr oder aus Schmerzgründen erfolgen bzw. wenn andere Komplikationen drohen. Der Einsatz perkutaner Radiatio folgt den allgemeinen Grundlagen der Anwendung dieser Therapie bei ossären Filiae anderen Ursprungs * Coleman, R, Body, JJ, Aapro, M, Hadji, P, Herrstedt, J, Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines.. Ann Oncol, 2014. 25 Suppl 3 (): p. iii124-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24782453/.
Alternativ kann, insbesondere bei lokalen Komplikationen durch isolierte ossäre Läsionen, eine chirurgische Therapie erfolgen, sofern die allgemeinen Bedingungen und der Zustand des Patienten dies erlauben. Eine OP-Indikation besteht bei Fraktur im Bereich der Extremitäten oder drohender Fraktur, sowie im Bereich von Wirbelkörpern bei therapieresistenten Schmerzen nach Ausschöpfen sämtlicher konservativer Behandlungsstrategien, progredienter neurolog. Symptomatik oder Instabilität des Wirbelkörpers mit drohender Gefährdung des Myelons (Ref. AWMF Leitlinie der Dt Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie, Nr 033/016).
Konsensbasierte Empfehlung 6.61
Bei diffusen osteolytischen Metastasen sollte zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen eine knochenstabilisierende Substanz eingesetzt werden, z. B. Bisphosphonate oder Denosumab.
Therapie von Knochenmetastasen
Hintergrund
Die Datenlage zum Einsatz von knochenstabilisierenden Substanzen bei NEN ist gering, und die Effekte oft nicht von denen der begleitenden Systemtherapien zu trennen. Für den Einsatz antiresorptiver Substanzen gelten die gleichen Grundlagen wie bei anderen Malignomen mit ossärer Beteiligung * Coleman, R, Body, JJ, Aapro, M, Hadji, P, Herrstedt, J, Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines.. Ann Oncol, 2014. 25 Suppl 3 (): p. iii124-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24782453/.
Konsensbasierte Empfehlung 6.62
Bei multilokulären Schmerzen im Rahmen multipler Knochenmetastasen bei SSR-positiven NET sollte eine PRRT in das Therapiekonzept mit einbezogen werden.
Therapie von Knochenmetastasen
Hintergrund
Die Effektivität der PRRT bei Knochenmetastasen ist vor allem in Fallberichten oder Kohortenstudien beschrieben * Makis, W, McCann, K, Buteau, FA, McEwan, AJ, Liver and bone metastases from small bowel neuroendocrine tumor respond to 177Lu-DOTATATE induction and maintenance therapies.. Clin Nucl Med, 2015. 40 (2)(2): p. 162-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25243941/, * Sabet, A, Khalaf, F, Yong-Hing, CJ, Sabet, A, Haslerud, T, Ahmadzadehfar, H, et.al. Can peptide receptor radionuclide therapy be safely applied in florid bone metastases? A pilot analysis of late stage osseous involvement.. Nuklearmedizin, 2014. 53 (2)(2): p. 54-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24777355/. Diese kann zu einer Schmerzlinderung führen. Entscheidend für die Auswahl der PRRT ist der ausgedehnte und/oder progrediente Knochenbefall, wenn die allgemeinen Voraussetzungen für die Anwendung der PRRT erfüllt sind.
Konsensbasierte Empfehlung 6.63
Bei ausgeprägter Schmerzsymptomatik auf dem Boden isolierter oder weniger ossärer Foki, die einer Radiatio gut zugänglich sind, sollte der Radiatio gegenüber der PRRT der Vorzug gegeben werden.
Therapie von Knochenmetastasen
Hintergrund
Bei ausgeprägter Schmerzsymptomatik ist der Radiatio der Vorzug gegenüber der PRRT zu geben, da mit einem rascheren Wirkungseintritt zu rechnen ist.
7. Nuklearmedizin
7.1. Allgemeine Empfehlungen zu nuklearmedizinischen Therapieverfahren bei metastasierter Erkrankung
7.1.1. Einleitung einer nuklearmedizinischen Therapie
Konsensbasierte Empfehlung 7.1
PRRT/Radioembolisation (RE) sollten bei Patienten mit metastasierten, neuroendokrinen Tumoren nicht als First-line Therapie eingesetzt werden.
Einleitung einer nuklearmedizinischen Therapie
Hintergrund
Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofiles und prospektiv randomisierter Studien * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/, * Rinke, A, Müller, HH, Schade-Brittinger, C, Klose, KJ, Barth, P, Wied, M, et.al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.. J Clin Oncol, 2009. 27 (28)(28): p. 4656-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19704057/ ist der Biotherapie mit SSA in vielen Fällen ((v.a. Dünndarm (Midgut) und langsam progredienten pankreatischen (p) NEN G1)) in der Erstlinien-Therapie der Vorzug zu geben. Im Falle einer Unverträglichkeit oder eines Progresses unter SSA sollte die PRRT bei Dünndarm-NET als Zweitlinien-Therapie zur Anwendung kommen. Grundlage dieser Empfehlung sind die Ergebnisse der multizentrischen, randomisierten, kontrollierten NETTER-1 Phase III Studie bei 229 Patienten mit NEN des Midgut * Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/. Die radiologischen Ansprechraten auf PRRT bei progredienten NEN bewegen sich im Bereich 15 – 35 % * van der Zwan, WA, Bodei, L, Mueller-Brand, J, de Herder, WW, Kvols, LK, Kwekkeboom, DJ, GEPNETs update: Radionuclide therapy in neuroendocrine tumors.. Eur J Endocrinol, 2015. 172 (1)(1): p. R1-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25117465/ und somit bei progredienten pNEN G1/G2 eher etwas unterhalb des Ansprechens diverser Chemotherapie-Optionen. Die PRRT sollte daher im Regelfall nicht als Erstlinien-Therapie zum Einsatz kommen.
Mangels randomisierter, vergleichender Studien ist eine eindeutige Sequenzierung der potenziell Remissions-induzierenden Therapien nicht möglich. Nach den Daten der NETTER-1-Studie wurde in 18 % der Fälle durch die PRRT eine partielle Remission beim metastasierten Midgut NET erzielt * Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/, einer Subgruppe, die kaum auf eine Chemotherapie anspricht.
Der Einsatz der PRRT kann als Erstlinien-Therapie in Ausnahmefällen bei Patienten mit hoher Tumorlast eines Dünndarm-Tumors erwogen werden. Die Indikation zur PRRT als Erstlinien-Therapie sollte interdisziplinär gestellt werden. Eine niedrige Proliferationsrate und ein hoher Uptake in der Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung gelten als prognostische Marker * Haug, AR, Auernhammer, CJ, Wängler, B, Schmidt, GP, Uebleis, C, Göke, B, et.al. 68Ga-DOTATATE PET/CT for the early prediction of response to somatostatin receptor-mediated radionuclide therapy in patients with well-differentiated neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2010. 51 (9)(9): p. 1349-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20720050/, die ggf. eine frühe Entscheidung zur PRRT unterstützen. Internationale Empfehlungen (z.B. ENETS-Leitlinien * Pavel, M, O'Toole, D, Costa, F, Capdevila, J, Gross, D, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 172-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731013/) sehen bei alleiniger hepatischer Tumorausbreitung eine Priorität für lokale Therapieformen vor. In ausgewählten Einzelfällen mit hoher hepatischer Tumorlast kann die Radioembolisation (RE) in der Erstlinientherapie zum Einsatz kommen, wenn technische Vorteile gegenüber alternativen Verfahren bestehen (Vgl. dezidierte Handlungs-Empfehlung zur Wahl RE/TAE/TACE).
Konsensbasierte Empfehlung 7.2
Vor Einleitung einer nuklearmedizinischen Therapie sollte ein Progress der Erkrankung dokumentiert sein.
Einleitung einer nuklearmedizinischen Therapie
Hintergrund
„Primum non nocere“ stellt eine onkologische Grundregel für alle Patienten ohne potenziell kurativ intendierte Therapieoption und ohne akuten Interventionsbedarf durch Progress oder Tumorsymptomatik dar. Daher ist im Regelfall ein Progress vor Einleitung einer nuklearmedizinischen Therapie zu fordern.
Die Indikation zur PRRT/RE kann in Einzelfällen auch ohne nachgewiesenen Progress bei symptomatischen Patienten (z.B. sekretorische NENs) gestellt werden, die durch konventionelle Somatostatin-Analoga nicht suffizient zu kontrollieren sind. Sowohl für Lu-177-DOTATATE als auch Y-90-DOTATOC wurde in zwei prospektiven, Phase 2-Studien * Bushnell, DL, O'Dorisio, TM, O'Dorisio, MS, Menda, Y, Hicks, RJ, Van Cutsem, E, et.al. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide.. J Clin Oncol, 2010. 28 (10)(10): p. 1652-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20194865/, * Khan, S, Krenning, EP, van Essen, M, Kam, BL, Teunissen, JJ, Kwekkeboom, DJ, Quality of life in 265 patients with gastroenteropancreatic or bronchial neuroendocrine tumors treated with [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate.. J Nucl Med, 2011. 52 (9)(9): p. 1361-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795361/ per validierten Erhebungsbögen (EuroQoL, EQ-5D, EORTC QLQ-C30) an ausreichend großen Kollektiven ein symptomatisches Ansprechen und eine Verbesserung der Lebensqualität auf PRRT in etwa der Hälfte der Patienten gefunden (dies auch bei Patienten, die auf konventionellen Somatostatin-Analoga nicht ausreichend angesprochen hatten). Die Dauer des symptomatischen Ansprechens betrug für Y-90-DOTATOC im Median für den Flush knapp 10 Wochen und für Diarrhoen 13,8 Wochen * Bushnell, DL, O'Dorisio, TM, O'Dorisio, MS, Menda, Y, Hicks, RJ, Van Cutsem, E, et.al. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide.. J Clin Oncol, 2010. 28 (10)(10): p. 1652-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20194865/. Für Lu-177 wurde gezeigt, dass symptomfreie Patienten durch die PRRT keine Verschlechterung der Lebensqualität erfuhren. * Khan, S, Krenning, EP, van Essen, M, Kam, BL, Teunissen, JJ, Kwekkeboom, DJ, Quality of life in 265 patients with gastroenteropancreatic or bronchial neuroendocrine tumors treated with [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate.. J Nucl Med, 2011. 52 (9)(9): p. 1361-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795361/
Wird die PRRT ohne nachgewiesenen Progress rein zur Symptomkontrolle durchgeführt, kann – abhängig vom symptomatischen Ansprechen – individuell entschieden werden, ob die Therapie bereits nach weniger als den üblichen 4 Therapiezyklen pausiert werden kann, auch um eine evtl. Wiederaufnahme der PRRT zu einem späteren Zeitpunkt bei Krankheitsprogress in Hinblick auf das kumulative nephro- bzw. myelotoxische Risiko zu ermöglichen.
7.1.2. Entscheidungskriterien für die Verfahrenswahl (RE/TAE/TACE/PRRT) bei ausschließlicher, nicht resektabler Lebermetastasierung
Konsensbasierte Empfehlung 7.3
Bei ausschließlicher Lebermetastasierung ausgehend von einem Dünndarm-Primarius sollte bei Progress unter einer Therapie mit Somatostatinanaloga bei hohem SSR-Besatz die PRRT als Zweitlinientherapie eingesetzt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.4
Alternativ dazu können bei rein hepatischem Befall lokoregionäre Therapieverfahren geprüft werden.
Entscheidungskriterien für die Verfahrenswahl (RE/TAE/TACE/PRRT) bei ausschließlicher, nicht resektabler Lebermetastasierung
Hintergrund
Es liegen keine direkt vergleichenden Studien zum Einsatz der PRRT, TAE, TACE oder RE bei ausschließlich hepatisch metastasierten NEN vor. Deshalb kann derzeit in Hinblick auf PFS und OS keiner der o.g. Methoden der Vorzug gegeben werden * Frilling, A, Modlin, IM, Kidd, M, Russell, C, Breitenstein, S, Salem, R, et.al. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases.. Lancet Oncol, 2014. 15 (1)(1): p. e8-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24384494/, * Kennedy, A, Bester, L, Salem, R, Sharma, RA, Parks, RW, Ruszniewski, P, Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrine tumours (NET): guidelines from the NET-Liver-Metastases Consensus Conference.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 29-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25186181/. Für alle Methoden gilt eine niedrige, hepatische Tumorlast als prognostisch günstig * Frilling, A, Modlin, IM, Kidd, M, Russell, C, Breitenstein, S, Salem, R, et.al. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases.. Lancet Oncol, 2014. 15 (1)(1): p. e8-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24384494/.
Auch in Bezug auf das Nebenwirkungsprofil liegen keine direkt vergleichenden Studien vor. Unter Berücksichtigung der Toxizität ist die umfänglichste Datenlage für die PRRT wie auch TAE und TACE vorhanden (s. hierzu auch AG 3, Interventionelle Radiologie). Unerwünschte Nebenwirkungen beinhalten i. R. der PRRT das Risiko einer schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung, welche bei der Verwendung von 90Y-markierten Somatostatinanaloga durchschnittlich bei ca. 8 % der Patienten beschrieben ist * Imhof, A, Brunner, P, Marincek, N, Briel, M, Schindler, C, Rasch, H, et.al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers.. J Clin Oncol, 2011. 29 (17)(17): p. 2416-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21555692/, * Bushnell, DL, O'Dorisio, TM, O'Dorisio, MS, Menda, Y, Hicks, RJ, Van Cutsem, E, et.al. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide.. J Clin Oncol, 2010. 28 (10)(10): p. 1652-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20194865/, * Bodei, L, Cremonesi, M, Ferrari, M, Pacifici, M, Grana, CM, Bartolomei, M, et.al. Long-term evaluation of renal toxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC and 177Lu-DOTATATE: the role of associated risk factors.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 35 (10)(10): p. 1847-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18427807/, * Valkema, R, Pauwels, SA, Kvols, LK, Kwekkeboom, DJ, Jamar, F, de Jong, M, et.al. Long-term follow-up of renal function after peptide receptor radiation therapy with (90)Y-DOTA(0),Tyr(3)-octreotide and (177)Lu-DOTA(0), Tyr(3)-octreotate.. J Nucl Med, 2005. 46 Suppl 1 (): p. 83S-91S., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15653656/, mit den 177Lu-markierten Liganden liegt die Rate aber deutlich niedriger, insbesondere werden keine dauerhaften dialysepflichtigen Nierenfunktionseinschränkungen beschrieben * Kwekkeboom, DJ, de Herder, WW, Kam, BL, van Eijck, CH, van Essen, M, Kooij, PP, et.al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival.. J Clin Oncol, 2008. 26 (13)(13): p. 2124-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445841/, * Bodei, L, Cremonesi, M, Ferrari, M, Pacifici, M, Grana, CM, Bartolomei, M, et.al. Long-term evaluation of renal toxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC and 177Lu-DOTATATE: the role of associated risk factors.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 35 (10)(10): p. 1847-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18427807/, * Valkema, R, Pauwels, SA, Kvols, LK, Kwekkeboom, DJ, Jamar, F, de Jong, M, et.al. Long-term follow-up of renal function after peptide receptor radiation therapy with (90)Y-DOTA(0),Tyr(3)-octreotide and (177)Lu-DOTA(0), Tyr(3)-octreotate.. J Nucl Med, 2005. 46 Suppl 1 (): p. 83S-91S., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15653656/, * Kwekkeboom, DJ, Mueller-Brand, J, Paganelli, G, Anthony, LB, Pauwels, S, Kvols, LK, et.al. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs.. J Nucl Med, 2005. 46 Suppl 1 (): p. 62S-6S., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15653653/, * Brabander, T, van der Zwan, WA, Teunissen, JJM, Kam, BLR, Feelders, RA, de Herder, WW, et.al. Long-Term Efficacy, Survival, and Safety of [. Clin Cancer Res, 2017. 23 (16)(16): p. 4617-4624., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28428192/, in der NETTER-1-Studie ist ebenfalls kein Fall einer renalen Toxizität beschrieben * Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/. Das Risiko für die Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms liegt bei 1,5 – 2 % * Brabander, T, van der Zwan, WA, Teunissen, JJM, Kam, BLR, Feelders, RA, de Herder, WW, et.al. Long-Term Efficacy, Survival, and Safety of [. Clin Cancer Res, 2017. 23 (16)(16): p. 4617-4624., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28428192/, * Bodei, L, Kidd, M, Paganelli, G, Grana, CM, Drozdov, I, Cremonesi, M, et.al. Long-term tolerability of PRRT in 807 patients with neuroendocrine tumours: the value and limitations of clinical factors.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015. 42 (1)(1): p. 5-19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25273832/. Bei RE, TACE und TAE treten unerwünschte Nebenwirkungen – abhängig von der Erfahrung der behandelnden Institution – häufiger auf * Gupta, S, Johnson, MM, Murthy, R, Ahrar, K, Wallace, MJ, Madoff, DC, et.al. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival.. Cancer, 2005. 104 (8)(8): p. 1590-602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16134179/, * Memon, K, Lewandowski, RJ, Mulcahy, MF, Riaz, A, Ryu, RK, Sato, KT, et.al. Radioembolization for neuroendocrine liver metastases: safety, imaging, and long-term outcomes.. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83 (3)(3): p. 887-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22137020/. Im Vergleich von RE, TACE und TAE zeigt die RE möglicherweise Vorteile in Hinblick auf geringere akute Nebenwirkungen sowie einer geringeren Anzahl an notwendigen therapeutischen Eingriffen * Kennedy, A, Bester, L, Salem, R, Sharma, RA, Parks, RW, Ruszniewski, P, Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrine tumours (NET): guidelines from the NET-Liver-Metastases Consensus Conference.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 29-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25186181/ und damit eine kürzere Hospitalisierung. Die Auswahl des Verfahrens wird derzeit von der jeweiligen Expertise an den Zentren mitbestimmt.
Die Empfehlung zur PRRT als zweiter Therapielinie bei Dünndarm-NET basiert auf dem günstigen Nebenwirkungsprofil und auf dem Nachweis einer Überlegenheit gegenüber einer SSA-Dosiserhöhung in der prospektiv randomisierten NETTER-1-Studie * Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/.
Vergleichende Studien zum Einsatz der PRRT, TAE, TACE oder RE gibt es nicht. Eine prospektive komparative Studie in den USA untersucht derzeit die Wirksamkeit und Nebenwirkungsrate der von TAE und TACE, sowie TACE mit Drug Eluting beads (DEB) (www.clinicaltrials.gov).
Konsensbasierte Empfehlung 7.5
Beide kommerziell erhältlichen Yttrium 90-Mikrosphären können für die RE bei Lebermetastasen eingesetzt werden.
Entscheidungskriterien für die Verfahrenswahl (RE/TAE/TACE/PRRT) bei ausschließlicher, nicht resektabler Lebermetastasierung
Hintergrund
Aktuell sind drei kommerzielle Therapiepräparate mit unterschiedlichen Mikrosphären (SIR-Spheres®, Therasphere® und QuiremSpheres®) als Medizinprodukte zur Behandlung primärer oder sekundärer maligner Lebertumoren mit CE Kennzeichen nach dem Medizinproduktegesetz (MPG) zugelassen. Es handelt sich um Kunstharz- bzw. Glasmikrosphären, die mit Yttrium-90 bzw. oder Holmium-166 beladen sind. Für die in 2015 zugelassenen Holmium-166 Mikrosphären liegen noch keine publizierten Daten zur Behandlung von NEN vor, deswegen beschränkt sich die Empfehlung auf die Yttrium-90-Mikrosphären.
Rhee et al. verglichen Yttrium-90 Kunstharz- und Glasmikrosphären in einer kleinen Multicenterstudie bei 42 Patienten und konnten die Gleichwertigkeit bei NEN demonstrieren * Rhee, TK, Lewandowski, RJ, Liu, DM, Mulcahy, MF, Takahashi, G, Hansen, PD, et.al. 90Y Radioembolization for metastatic neuroendocrine liver tumors: preliminary results from a multi-institutional experience.. Ann Surg, 2008. 247 (6)(6): p. 1029-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18520231/. Das mediane Überleben betrug 22 Monate für die mit Yttrium-90 Glasmikrosphären im Vergleich zu 28 Monaten für die mit Yttrium-90 Kunstharzmikrosphären behandelte Gruppe (p=0,82).
7.1.3. Kombination von SIRT, PRRT und TACE
Konsensbasierte Empfehlung 7.6
PRRT und RE sollen nicht zeitgleich kombiniert gegeben werden, der Einsatz in Sequenz im Verlauf ist möglich.
Kombination von SIRT, PRRT und TACE
Hintergrund
Bisher liegen keine prospektiven und keine vergleichenden Studien vor. PPRT und RE können in Einzelfällen sequentiell zum Einsatz kommen. Bei fehlenden Daten handelt es sich um einen experimentellen Ansatz, gemäß Empfehlung 3 sollte die PRRT vor der RE zum Einsatz kommen.
Bislang liegt nur eine retrospektive Studie vor, welche die Sicherheit der RE nach PRRT untersucht hat. In der Studie von Ezziddin et al. wurden 23 Patienten mit progredienten metastasierten NEN (hepatisch, n=23 und extrahepatisch, n=14) eingeschlossen * Ezziddin, S, Meyer, C, Kahancova, S, Haslerud, T, Willinek, W, Wilhelm, K, et.al. 90Y Radioembolization after radiation exposure from peptide receptor radionuclide therapy.. J Nucl Med, 2012. 53 (11)(11): p. 1663-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22988059/. Die RE erfolgte als Ganzleber-RE, sequentiell bilobär oder unilobär mit Y-90-Kunstharzmikrosphären. Nach CTCAE V3.0 wurden in weniger als 15 % Grad 3 Toxizitäten dokumentiert, Grad 4 Toxizitäten traten nicht auf. Das mediane Gesamtüberleben betrug 29 Monate nach Durchführung der ersten Therapie. Das mediane Gesamtüberleben wurde 54 Monate nach Beginn des 1. Zyklus PRRT noch nicht erreicht. Die Studienlage legt ein akzeptables Nebenwirkungsprofil für die Abfolge RE nach zuvor erfolgter PRRT nahe. Es bedarf jedoch weiterer Daten, um klare Aussagen zur Sequenz dieser Therapien machen zu können.
Konsensbasierte Empfehlung 7.7
Eine zeitgleiche Kombination von RE und TACE soll nicht erfolgen, eine Therapiefolge in Sequenz kann erwogen werden.
Kombination von SIRT, PRRT und TACE
Hintergrund
Hierzu liegen keine Daten vor, die Entscheidung muss im Einzelfall interdisziplinär in einem Tumorboard getroffen werden.
7.1.4. Cut-off Werte für die Tumorlast für die Initiierung einer PRRT
Konsensbasierte Empfehlung 7.8
Bei persistierendem Karzinoid-Syndrom unter SSA Therapie und/oder Progress unter SSA kann eine PRRT im inoperablen, metastasierten Stadium bei hohem SSR-Besatz auch bei geringer Tumorlast (Oligometastasierung) angeboten werden.
Cut-off Werte für die Tumorlast für die Initiierung einer PRRT
Hintergrund
Zur Definition eines unteren Cut-offs der Tumorlast vor Initiierung einer PRRT existieren bisher keine Studien. Die Entscheidung, ob eine PRRT bereits bei Patienten mit noch geringer, aber inoperabler Tumorlast (Oligometastasierung) angeboten werden sollte, sollte in Zusammenschau der Befunde (Ausmaß der SSR Expression, potenzielle Gefährdung bei weiterem Wachstum einer oder mehrerer Metastasen, Lokalisation der Metastasen (rein hepatisch oder auch extrahepatisch)) und der Klinik (Einschränkung der Lebensqualität durch funktionelle Symptomatik trotz Biotherapie, Endokardfibrose (Hedinger-Syndrom), schmerzhafte Knochenfiliae) getroffen werden und bei Karzinoid-Syndrom gegen den Einsatz einer höheren als der Standarddosis von SSA oder den Einsatz von IFN alpha abgewogen werden. Da sowohl die funktionelle Aktivität als auch z.B. die Schmerzhaftigkeit von Knochenmetastasen bereits im oligometastatischen Stadium zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen können, kann schon bei geringer Tumorlast eine PRRT sinnvoll sein. Diese ist wiederum gegenüber dem Einsatz einer lokoregionären Therapie (mit oder ohne zusätzliches Radiotherapeutikum) abzuwägen. Sowohl für 90Y- wie auch für 177Lu-markierte Somatostatinrezeptorliganden konnte in prospektiven Studien eine Verbesserung der Symptomatik und der Lebensqualität (QoL, gemessen mit standardisierten Erhebungsbögen) gezeigt werden, welche bei ausgewählten Patienten den Einsatz einer PRRT auch bei geringer Tumorlast rechtfertigt * Bushnell, DL, O'Dorisio, TM, O'Dorisio, MS, Menda, Y, Hicks, RJ, Van Cutsem, E, et.al. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide.. J Clin Oncol, 2010. 28 (10)(10): p. 1652-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20194865/, * Khan, S, Krenning, EP, van Essen, M, Kam, BL, Teunissen, JJ, Kwekkeboom, DJ, Quality of life in 265 patients with gastroenteropancreatic or bronchial neuroendocrine tumors treated with [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate.. J Nucl Med, 2011. 52 (9)(9): p. 1361-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795361/, * Cwikla, JB, Sankowski, A, Seklecka, N, Buscombe, JR, Nasierowska-Guttmejer, A, Jeziorski, KG, et.al. Efficacy of radionuclide treatment DOTATATE Y-90 in patients with progressive metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas (GEP-NETs): a phase II study.. Ann Oncol, 2010. 21 (4)(4): p. 787-794., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833821/.
Konsensbasierte Empfehlung 7.9
Die PRRT sollte nicht eingesetzt werden, wenn die Leberlast bereits zu einer deutlichen Leberfunktionseinschränkung mit drohendem Leberversagen führt, die Knochenmarksreserve hochgradig eingeschränkt ist, der Karnofsky-Index bei < 60 % liegt, eine höhergradige Nierenfunktionseinschränkung vorliegt und/oder die geschätzte Überlebenszeit unter 3 Monaten liegt.
Cut-off Werte für die Tumorlast für die Initiierung einer PRRT
Hintergrund
Zur Definition eines oberen Cut-offs der Tumorlast vor Initiierung einer PRRT existieren bisher keine Studien. Bei sehr hoher Tumorlast mit drohendem Leber- oder Knochenmarksversagen und/oder einer geschätzten Überlebenswahrscheinlichkeit unter drei Monaten sollte keine PRRT mehr angeboten werden, ebenso darf keine höhergradig eingeschränkte Nierenfunktion vorliegen, die Grenzwerte können dabei den internationalen Leitlinien und nationalen Handlungsempfehlungen entnommen werden (ENETS-Leitlinie Standards of Care 2017 * Hicks, RJ, Kwekkeboom, DJ, Krenning, E, Bodei, L, Grozinsky-Glasberg, S, Arnold, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasia: Peptide Receptor Radionuclide Therapy with Radiolabeled Somatostatin Analogues.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 295-309., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28402980/, Practical Guidance on PRRNT * Bodei, L, Mueller-Brand, J, Baum, RP, Pavel, ME, Hörsch, D, O'Dorisio, MS, et.al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (5)(5): p. 800-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23389427/ und Handlungsempfehlung der DGN * Poeppel, TD, Boy, C, Bockisch, A, Kotzerke, J, Buchmann, I, Ezziddin, S, et.al. [Peptide receptor radionuclide therapy for patients with somatostatin receptor expressing tumours. German Guideline (S1)].. Nuklearmedizin, 2015. 54 (1)(1): p. 1-11; quiz N2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25683107/).
Konsensbasierte Empfehlung 7.10
Bei lytischen, frakturgefährdeten oder schmerzhaften Knochenmetastasen (v.a. mit großem Weichteilanteil und/oder spinaler Kompression) sollte primär eine perkutane Radiatio, ggf. ein operatives Vorgehen erfolgen.
Cut-off Werte für die Tumorlast für die Initiierung einer PRRT
Hintergrund
Es gelten die Grundsätze der Therapie ossärer Filiae * Lutz, S, Balboni, T, Jones, J, Lo, S, Petit, J, Rich, SE, et.al. Palliative radiation therapy for bone metastases: Update of an ASTRO Evidence-Based Guideline.. Pract Radiat Oncol, 2017. 7 (1)(1): p. 4-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27663933/. Bei hohem SSR-Besatz und weiteren noch (a-)symptomatischen ossären oder auch extraossären SSR positiven Filiae kann im Anschluss an die Lokaltherapie ggf. nach interdisziplinärer Abstimmung eine PRRT durchgeführt werden.
7.1.5. Somatostatinrezeptorbesatz als Kriterium für die Durchführung der PRRT
Konsensbasierte Empfehlung 7.11
Für die Entscheidung zur PRRT soll die molekulare SSR-Bildgebung (bevorzugt mit SSR PET/CT) herangezogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.12
Für eine Entscheidung zur PRRT sollte der Tumor-Uptake über dem Uptake im normalen Lebergewebe liegen. Das Ergebnis der Immunhistochemie ist hierbei für die Therapieentscheidung nicht von Bedeutung.
Somatostatinrezeptorbesatz als Kriterium für die Durchführung der PRRT
Hintergrund
NEN weisen einen unterschiedlichen Grad der Somatostatin-Rezeptorüberexpression auf, welcher vom Tumortyp, -lokalisation und -differenzierungsgrad beeinflusst wird * Kayani, I, Bomanji, JB, Groves, A, Conway, G, Gacinovic, S, Win, T, et.al. Functional imaging of neuroendocrine tumors with combined PET/CT using 68Ga-DOTATATE (DOTA-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG.. Cancer, 2008. 112 (11)(11): p. 2447-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18383518/* Reubi, JC, Waser, B, Concomitant expression of several peptide receptors in neuroendocrine tumours: molecular basis for in vivo multireceptor tumour targeting.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003. 30 (5)(5): p. 781-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12707737/. Es besteht eine hohe Korrelation zwischen der mittels Immunhistochemie (IHC) nachgewiesenen Somatostatin-Rezeptorexpression und der Intensität der Traceranreicherung in der Somatostatin-Rezeptorszintigraphie bzw. im SSR-PET * Kaemmerer, D, Peter, L, Lupp, A, Schulz, S, Sänger, J, Prasad, V, et.al. Molecular imaging with ⁶⁸Ga-SSTR PET/CT and correlation to immunohistochemistry of somatostatin receptors in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2011. 38 (9)(9): p. 1659-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21626438/, * van Adrichem, RC, Kamp, K, van Deurzen, CH, Biermann, K, Feelders, RA, Franssen, GJ, et.al. Is There an Additional Value of Using Somatostatin Receptor Subtype 2a Immunohistochemistry Compared to Somatostatin Receptor Scintigraphy Uptake in Predicting Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor Response?. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 560-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26536001/. Zur Beurteilung der Therapiefähigkeit eines Patienten mittels PRRT sollte die Somatostatin-Rezeptor–PET/CT bzw. – falls PET/CT nicht verfügbar – die Somatostatin-Rezeptorszintigraphie dienen, zum einen, da dies dem Theranostik-Ansatz entspricht (Diagnostik und Therapie unter Verwendung des gleichen Targets * Kulkarni, HR, Baum, RP, Patient selection for personalized peptide receptor radionuclide therapy using Ga-68 somatostatin receptor PET/CT.. PET Clin, 2014. 9 (1)(1): p. 83-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25029937/), zum anderen, da keine Überlegenheit der IHC zur Vorhersage des Therapieansprechens gezeigt werden konnte * van Adrichem, RC, Kamp, K, van Deurzen, CH, Biermann, K, Feelders, RA, Franssen, GJ, et.al. Is There an Additional Value of Using Somatostatin Receptor Subtype 2a Immunohistochemistry Compared to Somatostatin Receptor Scintigraphy Uptake in Predicting Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor Response?. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 560-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26536001/. Als Entscheidungshilfe bei der rein visuellen Bewertung der Intensität der Radionuklidanreicherung im Somatostatinrezeptor-Szintigramm kann die „Krenning-Skala“ verwendet werden, welche die Tracer-Aufnahme im planaren 111In-Octreotid-Szintigramm in vier Stufen einteilt: gering (Grad 1), gleich (Grad 2), höher als in normalem Lebergewebe (Grad 3) oder höher als im normalen Milzgewebe (Grad 4) * Kwekkeboom, DJ, Teunissen, JJ, Bakker, WH, Kooij, PP, de Herder, WW, Feelders, RA, et.al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors.. J Clin Oncol, 2005. 23 (12)(12): p. 2754-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15837990/. Zwischen dem Therapieansprechen und der Intensität der Tracer-Aufnahme besteht eine Korrelation * Kwekkeboom, DJ, Teunissen, JJ, Bakker, WH, Kooij, PP, de Herder, WW, Feelders, RA, et.al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors.. J Clin Oncol, 2005. 23 (12)(12): p. 2754-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15837990/.
Gemäß Handlungsempfehlung der DGN kommt die PRRT ab einer Anreicherungsintensität Grad 2 gemäß Krenning-Skala in Betracht * Poeppel, TD, Boy, C, Bockisch, A, Kotzerke, J, Buchmann, I, Ezziddin, S, et.al. [Peptide receptor radionuclide therapy for patients with somatostatin receptor expressing tumours. German Guideline (S1)].. Nuklearmedizin, 2015. 54 (1)(1): p. 1-11; quiz N2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25683107/.
Aufgrund der höheren Sensitivität der PET sowie der höheren SSR Affinität der für die PET-Bildgebung verwendeten Liganden und des resultierend höheren Tumor/Hintergrund Kontrastes im Vergleich zur konventionellen 111In-Octreotid- Szintigraphie (welche die Grundlage für die Krenning Skala darstellt) ist diese Empfehlung nicht direkt auf die heute meist zur Therapieentscheidung herangezogene PET/CT Bildgebung mit radioaktiv-markierten Somatostatinrezeptor-Liganden übertragbar.
Für die Empfehlung zur PRRT wurde daher ein Tumor-Uptake über dem normalen Leberuptake empfohlen. Für die Ga-68 DOTATOC-PET/CT wurde gezeigt, dass der Therapieerfolg mit der Höhe des maximalen prätherapeutischen Standardized Uptake Value (SUVmax) korreliert * Öksüz, MÖ, Winter, L, Pfannenberg, C, Reischl, G, Müssig, K, Bares, R, et.al. Peptide receptor radionuclide therapy of neuroendocrine tumors with (90)Y-DOTATOC: is treatment response predictable by pre-therapeutic uptake of (68)Ga-DOTATOC?. Diagn Interv Imaging, 2014. 95 (3)(3): p. 289-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24034971/.
Zur Beantwortung der Frage, wie hoch der prozentuale Anteil an SSR positiven Läsionen mindestens sein muss, um eine PRRT sinnvoll durchzuführen, existieren bisher keine Studien. Prinzipiell sollten alle relevanten Läsionen einen positiven Uptake aufweisen. Die Entscheidung sollte interdisziplinär in Zusammenschau der Befunde und der Klinik getroffen werden. Von prognostischem Wert kann hier die F-18 FDG-PET/CT sein: Mit steigender Proliferationsrate weisen NEN eine zunehmende FDG-Avidität auf * Kayani, I, Bomanji, JB, Groves, A, Conway, G, Gacinovic, S, Win, T, et.al. Functional imaging of neuroendocrine tumors with combined PET/CT using 68Ga-DOTATATE (DOTA-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG.. Cancer, 2008. 112 (11)(11): p. 2447-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18383518/. Die Höhe des FDG-Hypermetabolismus besitzt dabei eine hohe Aussagekraft hinsichtlich der Prognose eines Patienten * Bahri, H, Laurence, L, Edeline, J, Leghzali, H, Devillers, A, Raoul, JL, et.al. High prognostic value of 18F-FDG PET for metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a long-term evaluation.. J Nucl Med, 2014. 55 (11)(11): p. 1786-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25286923/, * Ezziddin, S, Adler, L, Sabet, A, Pöppel, TD, Grabellus, F, Yüce, A, et.al. Prognostic stratification of metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms by 18F-FDG PET: feasibility of a metabolic grading system.. J Nucl Med, 2014. 55 (8)(8): p. 1260-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24876204/und kann zum Abschätzen des Therapieansprechens eingesetzt werden * Severi, S, Nanni, O, Bodei, L, Sansovini, M, Ianniello, A, Nicoletti, S, et.al. Role of 18FDG PET/CT in patients treated with 177Lu-DOTATATE for advanced differentiated neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (6)(6): p. 881-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23443937/.
7.1.6. Auswahl des Radiopharmazeutikums und die Art der Anwendung bei PRRT
Konsensbasierte Empfehlung 7.13
Zum Einsatz von Lu-177 besteht aktuell die höchste Evidenz bzw. liegen Daten bzgl. eines günstigeren Nebenwirkungsprofils im Vgl. zu Yttrium-90 vor. Lu-177 sollte daher bevorzugt angewandt werden.
Auswahl des Radiopharmazeutikums und die Art der Anwendung bei PRRT
Hintergrund
Aktuell kann über die Empfehlungen der „Practical Guidance“ * Bodei, L, Mueller-Brand, J, Baum, RP, Pavel, ME, Hörsch, D, O'Dorisio, MS, et.al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (5)(5): p. 800-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23389427/ und die der Handlungsempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin * Poeppel, TD, Boy, C, Bockisch, A, Kotzerke, J, Buchmann, I, Ezziddin, S, et.al. [Peptide receptor radionuclide therapy for patients with somatostatin receptor expressing tumours. German Guideline (S1)].. Nuklearmedizin, 2015. 54 (1)(1): p. 1-11; quiz N2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25683107/ hinaus keine über alle Indikationen hinweg geltende Empfehlung zum bevorzugten Einsatz von Lu-177 oder Y-90, zur Aktivitätsmenge, zur Anzahl und zum Intervall der Therapiezyklen bzw. zur Überlegenheit eines Konzeptes gegeben werden. Die o.g. Empfehlungen sind derzeit überwiegend empirischer Natur. Direkte in-vivo Vergleiche der Radiopharmaka existieren v.a. hinsichtlich ihres Bindungsverhaltens. Hinsichtlich des Therapieansprechens sind diese Vergleiche hingegen rar.
In der größten unizentrischen Studie mit Lu-177-DOTATATE betrug die objektive Ansprechrate (ORR) nach SWOG-Kriterien 30% bei GEP-NEN, wobei insgesamt bei 46 % eine Größenreduktion erreicht wurde, und das Gesamtüberleben ab Beginn der Therapie bei 46 Monaten lag * Kwekkeboom, DJ, de Herder, WW, Kam, BL, van Eijck, CH, van Essen, M, Kooij, PP, et.al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival.. J Clin Oncol, 2008. 26 (13)(13): p. 2124-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445841/. In der größten, monozentrischen Studie mit Y-90-DOTATOC betrug die ORR bei Patienten mit verschiedenen NEN 34 %, wobei keine RECIST Kriterien angewendet wurden, sondern jegliche morphologische Tumorverkleinerung als Ansprechen gewertet wurde. Patienten mit morphologischem Ansprechen hatten ein längeres Überleben (median 45 vs. 18 Mon.) * Imhof, A, Brunner, P, Marincek, N, Briel, M, Schindler, C, Rasch, H, et.al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers.. J Clin Oncol, 2011. 29 (17)(17): p. 2416-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21555692/. In der größten vergleichenden Kohortenstudie zeigte sich hinsichtlich des Überlebens kein Unterschied zwischen Lu-177-DOTATOC und Y-90-DOTATOC * Romer, A, Seiler, D, Marincek, N, Brunner, P, Koller, MT, Ng, QK, et.al. Somatostatin-based radiopeptide therapy with [177Lu-DOTA]-TOC versus [90Y-DOTA]-TOC in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41 (2)(2): p. 214-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24085501/. Eine eindeutige Überlegenheit eines der Radiopharmaka oder bestimmter Therapieschemata lässt sich somit nicht herleiten.
Anfang 2017 wurden die Ergebnisse einer prospektiven, kontrollierten, randomisierten Multicenter-Studie zur Therapie mit Lu-177-DOTATATE (NETTER-1-Studie * Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/) bei Midgut-NEN publiziert, die das relativ günstige Nebenwirkungsprofil von Lu-177-DOTATATE bestätigen. Somit liegt in dieser Indikation die höchste Evidenz für den Einsatz von Lu-177-DOTATATE vor. Direkte Vergleiche des Nebenwirkungsprofils der beiden Radiotherapeutika sind rar. Es wird eine geringe Nephrotoxizität von Lu-177-DOTA-TOC/-TATE berichtet * Bodei, L, Kidd, M, Paganelli, G, Grana, CM, Drozdov, I, Cremonesi, M, et.al. Long-term tolerability of PRRT in 807 patients with neuroendocrine tumours: the value and limitations of clinical factors.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015. 42 (1)(1): p. 5-19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25273832/, * Bodei, L, Ferone, D, Grana, CM, Cremonesi, M, Signore, A, Dierckx, RA, et.al. Peptide receptor therapies in neuroendocrine tumors.. J Endocrinol Invest, 2009. 32 (4)(4): p. 360-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19636207/, welche im Vergleich zu Y-90-DOTATOC * Bodei, L, Kidd, M, Paganelli, G, Grana, CM, Drozdov, I, Cremonesi, M, et.al. Long-term tolerability of PRRT in 807 patients with neuroendocrine tumours: the value and limitations of clinical factors.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015. 42 (1)(1): p. 5-19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25273832/ deutlich niedriger ausfällt. In der größten vergleichenden Kohortenstudie zeigte sich allein ein Unterschied hinsichtlich einer geringeren Hämatotoxizität von Lu-177-DOTATOC * Romer, A, Seiler, D, Marincek, N, Brunner, P, Koller, MT, Ng, QK, et.al. Somatostatin-based radiopeptide therapy with [177Lu-DOTA]-TOC versus [90Y-DOTA]-TOC in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41 (2)(2): p. 214-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24085501/.
7.1.7. Stellenwert für die Therapie mit I-131-MIBG in der Behandlung von metastasierten, inoperablen NEN
Konsensbasierte Empfehlung 7.14
Bei metastasierten, inoperablen und progredienten NEN kann nach Ausschöpfung etablierter Therapieoptionen eine I-123 MIBG Diagnostik – und bei positiver Speicherung – eine I-131 MIBG-Therapie erfolgen.
Stellenwert für die Therapie mit I-131-MIBG in der Behandlung von metastasierten, inoperablen NEN
Hintergrund
Die I-131-MIBG-Therapie kann bei NEN (der PRRT untergeordnet) in seltenen Fällen bei Versagen aller anderen etablierten Verfahren zum Einsatz kommen. Im Vergleich zur Somatostatin-Rezeptorexpression werden vesikuläre Monoamintransporter, die MIBG in NEN Zellen transportieren, geringer als SSR exprimiert * Ezziddin, S, Logvinski, T, Yong-Hing, C, Ahmadzadehfar, H, Fischer, HP, Palmedo, H, et.al. Factors predicting tracer uptake in somatostatin receptor and MIBG scintigraphy of metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2006. 47 (2)(2): p. 223-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16455627/, weshalb die Ansprechraten im Vergleich zur PRRT niedriger ausfallen. Dennoch konnten für kleine Patientengruppen mit funktionellen NEN symptomatische Ansprechraten von 40 – 80 % gezeigt werden * Bomanji, JB, Papathanasiou, ND, ¹¹¹In-DTPA⁰-octreotide (Octreoscan), ¹³¹I-MIBG and other agents for radionuclide therapy of NETs.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012. 39 Suppl 1 (): p. S113-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22388626/, * Grünwald, F, Ezziddin, S, 131I-metaiodobenzylguanidine therapy of neuroblastoma and other neuroendocrine tumors.. Semin Nucl Med, 2010. 40 (2)(2): p. 153-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20113683/.
Die Intensität der MIBG-Aufnahme wird durch die Funktionalität mitbestimmt, so weisen funktionelle, biogene Amine produzierende NEN (v.a. Dünndarm-NEN) eine deutlich höhere MIBG-Aufnahme als non-funktionelle NEN auf * Grünwald, F, Ezziddin, S, 131I-metaiodobenzylguanidine therapy of neuroblastoma and other neuroendocrine tumors.. Semin Nucl Med, 2010. 40 (2)(2): p. 153-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20113683/. Pankreatische oder bronchopulmonale NEN (vor allem atypische Karzinoide) weisen oft nur eine geringere MIBG-Aufnahme auf * Ezziddin, S, Logvinski, T, Yong-Hing, C, Ahmadzadehfar, H, Fischer, HP, Palmedo, H, et.al. Factors predicting tracer uptake in somatostatin receptor and MIBG scintigraphy of metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2006. 47 (2)(2): p. 223-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16455627/, * Khan, MU, Morse, M, Coleman, RE, Radioiodinated metaiodobenzylguanidine in the diagnosis and therapy of carcinoid tumors.. Q J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 52 (4)(4): p. 441-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19088697/.
Da die I-131 MIBG-Therapie nur eine niedrige Nephrotoxizität aufweist, bietet sich diese nach Ausschöpfen der etablierten Verfahren – eine adäquate Tumoraufnahme vorausgesetzt – als Therapieoption bei Patienten mit niedriger Somatostatin-Rezeptorexpression und eingeschränkter Nierenfunktion an, insbesondere, wenn es sich um funktionelle NEN handelt * Grünwald, F, Ezziddin, S, 131I-metaiodobenzylguanidine therapy of neuroblastoma and other neuroendocrine tumors.. Semin Nucl Med, 2010. 40 (2)(2): p. 153-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20113683/. In einer größeren retrospektiven Studie bei 98 Patienten * Safford, SD, Coleman, RE, Gockerman, JP, Moore, J, Feldman, J, Onaitis, MW, et.al. Iodine-131 metaiodobenzylguanidine treatment for metastatic carcinoid. Results in 98 patients.. Cancer, 2004. 101 (9)(9): p. 1987-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455358/ mit metastasierten NEN konnte ein medianes Überleben von 2,3 Jahren nach MIBG-Therapie erzielt werden, als häufigste Nebenwirkung wurde eine relevante Knochenmarkstoxizität bei 13 % der Patienten beschrieben. Bisher existieren keine vergleichenden Studien zwischen I-131 MIBG-Therapie und PRRT, jedoch wurde über eine höhere erzielbare Tumordosis durch eine kombinierte Behandlung mit I-131-MIBG- und Y-90-DOTATOC berichtet * Bushnell, DL, Madsen, MT, O'cdorisio, T, Menda, Y, Muzahir, S, Ryan, R, et.al. Feasibility and advantage of adding (131)I-MIBG to (90)Y-DOTATOC for treatment of patients with advanced stage neuroendocrine tumors.. EJNMMI Res, 2014. 4 (1)(1): p. 38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116109/. Über Fallberichte hinausgehende Ergebnisse zur Sequenztherapie liegen jedoch nicht vor.
7.2. Allgemeine Empfehlungen zur Verlaufskontrolle und Nachsorge nach nuklearmedizinischen Therapieverfahren bei metastasierter Erkrankung
Konsensbasierte Empfehlung 7.15
Nach PRRT sollte zur Verlaufskontrolle des Therapieansprechens eine KM-gestützte SSR-PET/CT-Untersuchung durchgeführt werden. Bei KI gegen eine KM-Gabe oder bei schlecht abgrenzbaren Leberfiliae in der CT sollte ergänzend eine MRT Leber durchgeführt werden.
Allgemeine Empfehlungen zur Verlaufskontrolle und Nachsorge nach nuklearmedizinischen Therapieverfahren bei metastasierter Erkrankung
Hintergrund
Als Standardverfahren zur Verlaufskontrolle und Nachsorge nach PRRT soll die SSR-Bildgebung (bevorzugt mit PET/CT) eingesetzt werden, wobei im Allgemeinen unter PRRT eine Zwischenkontrolle nach dem 2. Zyklus erfolgt und die Kontrolle nach Abschluss der Therapie frühestens nach 3-4 Monaten und spätestens nach 6 Monaten erfolgen sollte. Im Rahmen der Nachfolgeuntersuchungen sollten außerdem relevante Blutwerte (Blutbild, Leber- und Nierenwerte, Tumormarker) kontrolliert werden. Bei nephrotoxischen Therapien kann eine Nierenszintigraphie zur Kontrolle der Nierenfunktion in Kombination mit einer Bestimmung der Kreatinin-Clearance (Bestimmung der Kreatinin-Quotienten aus Wert im 24h Urin vs. Serum) durchgeführt werden * Bodei, L, Mueller-Brand, J, Baum, RP, Pavel, ME, Hörsch, D, O'Dorisio, MS, et.al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (5)(5): p. 800-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23389427/.
Die weiteren Verlaufskontrollen können auch mit konventioneller Bildgebung erfolgen, vorzugsweise MRT bei Lebermetastasen. Nach ENETS-Leitlinien ist eine Rezeptorbildgebung alle 1-2 Jahre indiziert.
Auch im Krankheitsverlauf bei V.a. Tumorprogress hat die SSR-PET/CT einen Mehrwert. In mehreren teils prospektiven, teils retrospektiven Studien konnte die Überlegenheit der SSR-PET/CT bei SSR-positiven NEN im Vergleich zu SSR-Szintigraphie und zur CT dokumentiert werden * Sadowski, SM, Neychev, V, Millo, C, Shih, J, Nilubol, N, Herscovitch, P, et.al. Prospective Study of 68Ga-DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites.. J Clin Oncol, 2016. 34 (6)(6): p. 588-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26712231/, * Ruf, J, Schiefer, J, Furth, C, Kosiek, O, Kropf, S, Heuck, F, et.al. 68Ga-DOTATOC PET/CT of neuroendocrine tumors: spotlight on the CT phases of a triple-phase protocol.. J Nucl Med, 2011. 52 (5)(5): p. 697-704., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21498531/, * Buchmann, I, Henze, M, Engelbrecht, S, Eisenhut, M, Runz, A, Schäfer, M, et.al. Comparison of 68Ga-DOTATOC PET and 111In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007. 34 (10)(10): p. 1617-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17520251/, * Ruf, J, Heuck, F, Schiefer, J, Denecke, T, Elgeti, F, Pascher, A, et.al. Impact of Multiphase 68Ga-DOTATOC-PET/CT on therapy management in patients with neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2010. 91 (1)(1): p. 101-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19996582/, * Deppen, SA, Liu, E, Blume, JD, Clanton, J, Shi, C, Jones-Jackson, LB, et.al. Safety and Efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for Diagnosis, Staging, and Treatment Management of Neuroendocrine Tumors.. J Nucl Med, 2016. 57 (5)(5): p. 708-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26769865/. In der größten prospektiven Studie von Sadowski et al. mit 131 eingeschlossenen Patienten konnte die 68Ga-DOTATATE-PET/CT signifikant mehr NEN-Läsionen nachweisen (95,1 %) als die CT/MRT (45,3 %) und die 111In-Octreotid-Szintigraphie mit SPECT/CT (30,9 %) * Sadowski, SM, Neychev, V, Millo, C, Shih, J, Nilubol, N, Herscovitch, P, et.al. Prospective Study of 68Ga-DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites.. J Clin Oncol, 2016. 34 (6)(6): p. 588-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26712231/. Bei Buchmann et al. konnten bei 27 Patienten deutlich mehr Tumorläsionen in der SSR-PET als mit der SSR-Szintigraphie (279 versus 157) nachgewiesen werden * Buchmann, I, Henze, M, Engelbrecht, S, Eisenhut, M, Runz, A, Schäfer, M, et.al. Comparison of 68Ga-DOTATOC PET and 111In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007. 34 (10)(10): p. 1617-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17520251/. Hervorzuheben ist auch die sehr niedrige Interobserver-Variabilität (Fleiss Kappa 0,82) und die Änderung des therapeutischen Vorgehens bei ca. einem Drittel der prospektiv eingeschlossenen 78 Patienten * Deppen, SA, Liu, E, Blume, JD, Clanton, J, Shi, C, Jones-Jackson, LB, et.al. Safety and Efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for Diagnosis, Staging, and Treatment Management of Neuroendocrine Tumors.. J Nucl Med, 2016. 57 (5)(5): p. 708-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26769865/. Ruf et al. konnten bei 66 Patienten nachweisen, dass ein Drittel aller Tumormanifestationen ausschließlich in einer Modalität (triple-phase CT 17,1 %, PET 15,5 %) nachweisbar waren * Ruf, J, Heuck, F, Schiefer, J, Denecke, T, Elgeti, F, Pascher, A, et.al. Impact of Multiphase 68Ga-DOTATOC-PET/CT on therapy management in patients with neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2010. 91 (1)(1): p. 101-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19996582/. Daher sollte der PET/CT einschl. diagnostischem Multi-Phasen CT der Vorzug gegeben werden, wie es auch in den Leitlinien der EANM, IAEA, EANM und SNMMI empfohlen wird * Bodei, L, Mueller-Brand, J, Baum, RP, Pavel, ME, Hörsch, D, O'Dorisio, MS, et.al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (5)(5): p. 800-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23389427/, * Virgolini, I, Ambrosini, V, Bomanji, JB, Baum, RP, Fanti, S, Gabriel, M, et.al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010. 37 (10)(10): p. 2004-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20596866/. Da jedoch Lebermetastasen in der CT teils schlecht abgrenzbar sind und die SSR-PET zur Größenbestimmung nicht geeignet ist, sollte ggf. ergänzend eine MRT der Leber durchgeführt werden. Letzteres Verfahren hat eine höhere Sensitivität wie z. B. Schraml et al. im Vergleich der SSR-PET/MRT mit der SSR-PET/CT zeigen konnten (99 % vs. 92 %) * Ruf, J, Schiefer, J, Furth, C, Kosiek, O, Kropf, S, Heuck, F, et.al. 68Ga-DOTATOC PET/CT of neuroendocrine tumors: spotlight on the CT phases of a triple-phase protocol.. J Nucl Med, 2011. 52 (5)(5): p. 697-704., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21498531/, * Armbruster, M, Zech, CJ, Sourbron, S, Ceelen, F, Auernhammer, CJ, Rist, C, et.al. Diagnostic accuracy of dynamic gadoxetic-acid-enhanced MRI and PET/CT compared in patients with liver metastases from neuroendocrine neoplasms.. J Magn Reson Imaging, 2014. 40 (2)(2): p. 457-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347148/, * Schraml, C, Schwenzer, NF, Sperling, O, Aschoff, P, Lichy, MP, Müller, M, et.al. Staging of neuroendocrine tumours: comparison of [⁶⁸Ga]DOTATOC multiphase PET/CT and whole-body MRI.. Cancer Imaging, 2013. 13 (1)(1): p. 63-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23466785/.
7.3. Empfehlungen zu PRRT bei bestimmten Tumorentitäten
7.3.1. Pankreatische NEN G1/2
Konsensbasierte Empfehlung 7.16
Nach Versagen einer medikamentösen Therapie (nach Biotherapie/targeted drugs bei niedrigproliferativen Tumoren oder Chemotherapie bei höherproliferativen Tumoren) kann die PRRT bei hohem SSR-Besatz angeboten werden.
Pankreatische NEN G1/2
Hintergrund
Auch wenn die Evidenz durch prospektive Daten für die alternativen, medikamentösen Therapien höher ist, lassen die Ergebnisse keine Rückschlüsse auf die optimale Therapiesequenz zu. Derzeit kann somit keiner bestimmten Sequenz der Vorzug gegeben werden.
In retrospektiven bzw. vereinzelten prospektiven Studien konnten nach der PRRT für die Subgruppe der pNEN Overall Response Raten (ORR) von 39 % * Sansovini, M, Severi, S, Ambrosetti, A, Monti, M, Nanni, O, Sarnelli, A, et.al. Treatment with the radiolabelled somatostatin analog Lu-DOTATATE for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2013. 97 (4)(4): p. 347-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23392072/, 42 % * Kwekkeboom, DJ, de Herder, WW, Kam, BL, van Eijck, CH, van Essen, M, Kooij, PP, et.al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival.. J Clin Oncol, 2008. 26 (13)(13): p. 2124-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445841/ bis 60 % * Ezziddin, S, Khalaf, F, Vanezi, M, Haslerud, T, Mayer, K, Al Zreiqat, A, et.al. Outcome of peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate in advanced grade 1/2 pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41 (5)(5): p. 925-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504504/ erzielt werden, welche über den ORR von in randomisierten prospektiven Studien erhobenen Daten für Sunitinib 9 % * Raymond, E, Dahan, L, Raoul, JL, Bang, YJ, Borbath, I, Lombard-Bohas, C, et.al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2011. 364 (6)(6): p. 501-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306237/ oder Everolimus 5 % * Yao, JC, Shah, MH, Ito, T, Bohas, CL, Wolin, EM, Van Cutsem, E, et.al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2011. 364 (6)(6): p. 514-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306238/ liegen. Die Daten für die PRRT liegen in ähnlicher Höhe oder nur leicht unterlegen im Vergleich zu den chemotherapeutischen Optionen (Capecitabin/Temozolomid 70 % * Strosberg, JR, Fine, RL, Choi, J, Nasir, A, Coppola, D, Chen, DT, et.al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas.. Cancer, 2011. 117 (2)(2): p. 268-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20824724/ (retrospektiv, 30 Patienten, PFS 18 Monate), Streptozocin/5-FU/Doxorubizin 39 % * Kouvaraki, MA, Ajani, JA, Hoff, P, Wolff, R, Evans, DB, Lozano, R, et.al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas.. J Clin Oncol, 2004. 22 (23)(23): p. 4762-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15570077/ (retrospektiv, 84 Patienten, Responsedauer 9 Monate) oder Dacarbazin 33 % * Ramanathan, RK, Cnaan, A, Hahn, RG, Carbone, PP, Haller, DG, Phase II trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282.. Ann Oncol, 2001. 12 (8)(8): p. 1139-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11583197/ (prospektiv, 42 Patienten, PFS nicht angegeben). Auch bezüglich des progressionsfreien Überlebens ergaben sich mit 33 Monaten * Kwekkeboom, DJ, de Herder, WW, Kam, BL, van Eijck, CH, van Essen, M, Kooij, PP, et.al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival.. J Clin Oncol, 2008. 26 (13)(13): p. 2124-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445841/, 30 Monaten * Sansovini, M, Severi, S, Ambrosetti, A, Monti, M, Nanni, O, Sarnelli, A, et.al. Treatment with the radiolabelled somatostatin analog Lu-DOTATATE for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2013. 97 (4)(4): p. 347-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23392072/ und 34 Monaten * Ezziddin, S, Khalaf, F, Vanezi, M, Haslerud, T, Mayer, K, Al Zreiqat, A, et.al. Outcome of peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate in advanced grade 1/2 pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41 (5)(5): p. 925-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504504/ in diesen Studien gute Ergebnisse für die PRRT.
In einer deutschen Registerstudie, welche gepoolte retrospektive Daten von Patienten aus sechs Behandlungszentren in Deutschland zusammenfasst, ergab sich für die Subgruppe der pNEN (n=172) ein PFS von 39 Monaten bei einem medianen Gesamtüberleben von 53 Monaten * Hörsch, D, Ezziddin, S, Haug, A, Gratz, KF, Dunkelmann, S, Miederer, M, et.al. Effectiveness and side-effects of peptide receptor radionuclide therapy for neuroendocrine neoplasms in Germany: A multi-institutional registry study with prospective follow-up.. Eur J Cancer, 2016. 58 (): p. 41-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26943056/.
Dabei zeigt die PRRT ein geringes oder vergleichbares Nebenwirkungspotenzial wie die o.g. Therapien.
7.3.2. Gastrointestinale gut-differenzierte NEN
Konsensbasierte Empfehlung 7.17
Bei SSR-positiven Midgut-Tumoren sollte die PRRT bei Progress unter Biotherapie und fehlenden Kontraindikationen als Zweitlinien-Therapie zur Anwendung kommen.
Gastrointestinale gut-differenzierte NEN
Hintergrund
Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofiles und prospektiver, randomisierter Placebo-kontrollierter Studien * Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/, * Rinke, A, Müller, HH, Schade-Brittinger, C, Klose, KJ, Barth, P, Wied, M, et.al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.. J Clin Oncol, 2009. 27 (28)(28): p. 4656-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19704057/ ist der Biotherapie mit SSA in der Erstlinien-Therapie der Vorzug zu geben. Im Falle einer Unverträglichkeit oder eines Fortschreitens unter SSA-Therapie sollte die PRRT als Zweitlinien-Therapie zur Anwendung kommen. Grundlage dieser Empfehlung sind die Ergebnisse der multizentrischen, randomisierten, kontrollierten NETTER-1 Phase III Studie bei 229 Patienten mit NEN des Mitteldarms. Patienten, die mit 4 Zyklen 177Lu-DOTATATE alle 8 Wochen therapiert wurden, wiesen ein signifikant längeres Progressionsfreies Überleben (PFS) als Patienten, die Octreotid LAR in der doppelten Standarddosis (60 mg alle 4 Wochen) erhielten, auf (Medianes PFS nicht erreicht versus 8,4 Monate; p<0,001; HR 0,21) * Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/.
7.3.3. Neuroendokrine NET G3/NEC G3
Konsensbasierte Empfehlung 7.18
Die PRRT soll bei NEC G3 (WHO-Klassifikation 2017) nicht durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.19
Bei der Subgruppe der gut differenzierten NET G3 (WHO-Klassifikation 2017) mit hoher SSR-Expression kann nach der Chemotherapie – sofern weiterhin SSR-positive Metastasen nachweisbar sind – eine PRRT erwogen werden, wobei eine individuelle Therapieentscheidung erst nach Beratung im interdisziplinären Tumorboard erfolgen sollte.
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Neuroendokrine NET G3/NEC G3
Hintergrund
Gastroenteropankreatische NEN G3 weisen hinsichtlich Prognose und Therapieansprechen eine deutliche Heterogenität auf * Fazio, N, Milione, M, Heterogeneity of grade 3 gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas: New insights and treatment implications.. Cancer Treat Rev, 2016. 50 (): p. 61-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636009/. Einzelfallbeobachtungen zeigen eine gute Wirksamkeit der PRRT bei gut differenzierten NET G3 * Montanier, N, Joubert-Zakeyh, J, Pétorin, C, Montoriol, PF, Maqdasy, S, Kelly, A, The prognostic influence of the proliferative discordance in metastatic pancreatic neuroendocrine carcinoma revealed by peptide receptor radionuclide therapy: Case report and review of literature.. Medicine (Baltimore), 2017. 96 (6)(6): p. e6062., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28178157/, * Kong, G, Thompson, M, Collins, M, Herschtal, A, Hofman, MS, Johnston, V, et.al. Assessment of predictors of response and long-term survival of patients with neuroendocrine tumour treated with peptide receptor chemoradionuclide therapy (PRCRT).. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41 (10)(10): p. 1831-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24844348/, die einen Therapieversuch in Einzelfällen sinnvoll erscheinen lassen. Für die Selektion der Patienten ist neben der Histologie die PET-Bildgebung hilfreich. Eine hohe Somatostatin-Rezeptorexpression der Metastasen bei niedrigem Glukosestoffwechsel scheint hierbei eine prognostisch günstige Konstellation zu sein * Oh, S, Prasad, V, Lee, DS, Baum, RP, Effect of Peptide Receptor Radionuclide Therapy on Somatostatin Receptor Status and Glucose Metabolism in Neuroendocrine Tumors: Intraindividual Comparison of Ga-68 DOTANOC PET/CT and F-18 FDG PET/CT.. Int J Mol Imaging, 2011. 2011 (): p. 524130., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22121482/, * Chan, DL, Pavlakis, N, Schembri, GP, Bernard, EJ, Hsiao, E, Hayes, A, et.al. Dual Somatostatin Receptor/FDG PET/CT Imaging in Metastatic Neuroendocrine Tumours: Proposal for a Novel Grading Scheme with Prognostic Significance.. Theranostics, 2017. 7 (5)(5): p. 1149-1158., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28435454/.
Die PRRT ist bei NEC G3 mit hoher Proliferationsrate nicht indiziert, da diese Tumore zwar in bis zu 1/3 der Fälle einen (meist) geringen SSR-Besatz aufweisen * Vélayoudom-Céphise, FL, Duvillard, P, Foucan, L, Hadoux, J, Chougnet, CN, Leboulleux, S, et.al. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous?. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (5)(5): p. 649-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845449/, jedoch bei diesen aggressiv wachsenden Tumoren kein langanhaltender Effekt der PRRT zu erwarten ist. So beschrieben Ezzidin et al. in einer kleinen retrospektiven Analyse bei G3 NEN (Ki-67 % >20 %) in 5 von 7 Fällen (71 %) einen Progress nach modifizierten SWOG Kriterien bereits drei Monate nach der letzten PRRT * Ezziddin, S, Opitz, M, Attassi, M, Biermann, K, Sabet, A, Guhlke, S, et.al. Impact of the Ki-67 proliferation index on response to peptide receptor radionuclide therapy.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2011. 38 (3)(3): p. 459-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20852858/, * Green, S, Weiss, GR, Southwest Oncology Group standard response criteria, endpoint definitions and toxicity criteria.. Invest New Drugs, 1992. 10 (4)(4): p. 239-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1487397/.
Eine Empfehlung für die Durchführung einer PRRT wurde bei NEN G3 in der 2013 publizierten „Joint IAEA; EANM and SNMMI Practical Guidance on Peptide Receptor Radionuclide Therapy in Neuroendocrine Tumors“ aufgrund fehlender Daten nicht ausgesprochen * Bodei, L, Mueller-Brand, J, Baum, RP, Pavel, ME, Hörsch, D, O'Dorisio, MS, et.al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (5)(5): p. 800-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23389427/. Vor dem Hintergrund fehlender sonstiger Therapieoptionen wäre eine Evaluation dieser Patientengruppe in Studien (ggf. in Kombination mit Chemotherapie) evtl. sinnvoll.
7.4. Begleitende periinterventionelle und symptomatische Therapie bei Hypersekretionssyndromen
Konsensbasierte Empfehlung 7.20
Bei Patienten mit ausgeprägtem Karzinoid-Syndrom soll post-therapeutisch eine Symptomkontrolle mittels Octreotid-Dauerinfusion über einen bedarfsabhängigen Zeitraum erfolgen.
Konsensbasierte Empfehlung 7.21
Bei Anwendung einer RE bei Patienten mit ausgeprägtem Karzinoid-Syndrom soll peri-interventionell zur Vorbeugung einer Karzinoid-Krise eine Octreotid-Dauerinfusion verabreicht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.22
Unter PRRT soll zur überbrückenden Symptomkontrolle bei Karzinoid-Syndrom zwischen den Therapiezyklen ein SSA verabreicht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 7.23
Die kurzwirksamen SSA sollen mindestens 6 bis 12 Stunden (präferentiell 24 h) vor der geplanten PRRT abgesetzt werden. Die Depotpräparate sollten 4 bis 6 Wochen zuvor pausiert werden.
Begleitende periinterventionelle und symptomatische Therapie bei Hypersekretionssyndromen
Hintergrund
In Anlehnung an die allgemeinen Empfehlungen zur Therapie des Hypersekretions-Syndroms bei funktionellen Tumoren * Dimitriadis, GK, Weickert, MO, Randeva, HS, Kaltsas, G, Grossman, A, Medical management of secretory syndromes related to gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (9)(9): p. R423-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27461388/, * Kaltsas, G, Caplin, M, Davies, P, Ferone, D, Garcia-Carbonero, R, Grozinsky-Glasberg, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pre- and Perioperative Therapy in Patients with Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 245-254., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28253514/ sollte bei Patienten mit ausgeprägtem Karzinoid-Syndrom zur Prävention schwerwiegender Symptome (z.B. hypotone Kreislaufreaktionen, Bronchokonstriktion, massive Durchfälle, ausgeprägter Flush) – unabhängig vom Zeitpunkt der Administration des jeweiligen Radiotherapeutikums – eine Symptomkontrolle mittels Octreotid-Dauerinfusion (50-200 µg/h über Perfusor) über einen bedarfsabhängigen Zeitraum erfolgen.
Wir empfehlen eine kontinuierliche intravenöse Infusion von Octreotid in einer Dosis von 50 µg-200 µg/h, beginnend 12 Stunden vor der Intervention und fortgesetzt bis mindestens 48 Stunden nach der Intervention. Bei Bedarf sollten zusätzliche i.v.-Bolus-Gaben (100-500 µg) verabreicht werden. Ggf. kann die Gabe von Antihistaminika und Glukokortikoiden hilfreich sein.
Ansonsten ist die Gabe von Octreotid LAR oder Lanreotid-Autogel üblich. Ein Absetzen vor RE muss nicht erfolgen. Vor einer PRRT sollen die Depotpräparate 4 bis 6 Wochen pausiert werden * Bodei, L, Mueller-Brand, J, Baum, RP, Pavel, ME, Hörsch, D, O'Dorisio, MS, et.al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (5)(5): p. 800-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23389427/. Zur überbrückenden Symptomkontrolle kann im Intervall nach Pausieren des Depotpräparates Octreotid s.c. verabreicht werden.
Die kurzwirksamen Analoga sollten mindestens 6 bis 12 Stunden (präferentiell 24 h) vor der geplanten PRRT – soweit vertretbar – abgesetzt werden.
Es erscheint sinnvoll, nach der PRRT – falls klinisch vertretbar – 48 bis 72 h mit der Wiederaufnahme der SSA-Therapie zu warten. Nach Durchführung der PRRT sollte im Intervall bei funktionellen Tumoren wieder auf die langwirksamen Somatostatinanaloga umgestellt werden.
8. Interventionelle radiologische Therapie
8.1. Perkutane Therapien – Lokale Ablation
Konsensbasierte Empfehlung 8.1
Die lokal-ablative Therapie des neuroendokrinen Primarius, z.B. beim Pankreas-NET, sollte primär nicht durchgeführt werden.
Perkutane Therapien – Lokale Ablation
Hintergrund
Die lokale Ablation eines pankreatischen Primarius wird in kleinen Einzelfallstudien untersucht und ist als experimentell zu betrachten * Rossi, S, Viera, FT, Ghittoni, G, Cobianchi, L, Rosa, LL, Siciliani, L, et.al. Radiofrequency ablation of pancreatic neuroendocrine tumors: a pilot study of feasibility, efficacy, and safety.. Pancreas, 2014. 43 (6)(6): p. 938-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24717825/.
Konsensbasierte Empfehlung 8.2
Irresektable Lebermetastasen eines NET können mittels lokaler Ablation behandelt werden, wenn eine Oligometastasierung (< 3-5 Metastasen) mit einem Durchmesser von weniger als 3,5 – 5 cm vorliegt.
Konsensbasierte Empfehlung 8.3
Die Wahl des geeigneten Ablationsverfahrens von irresektablen Lebermetastasen (Radiofrequenzablation (RFA) versus Mikrowellenablation (MWA)) sollte von der lokalen Expertise abhängen.
Konsensbasierte Empfehlung 8.4
Bei biliodigestiver Anastomose sollte eine Thermoablation von Lebermetastasen nicht durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.5
Beim Karzinoidsyndrom soll eine prophylaktische periinterventionelle Medikation mit Somatostatin-Analoga vor Durchführung einer Ablation von Lebermetastasen zur Vermeidung einer Karzinoidkrise durchgeführt werden.
Perkutane Therapien – Lokale Ablation
Hintergrund
Ziel einer lokal-ablativen Therapie von Lebermetastasen eines NET ist die Reduktion des Tumorvolumens mit der konsekutiven Verlängerung des Überlebens, sowie der Reduktion der Symptome beim symptomatischen NET, analog zur chirurgischen Therapie von NET-Lebermetastasen * Mohan, H, Nicholson, P, Winter, DC, O'Shea, D, O'Toole, D, Geoghegan, J, et.al. Radiofrequency ablation for neuroendocrine liver metastases: a systematic review.. J Vasc Interv Radiol, 2015. 26 (7)(7): p. 935-942.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25840836/.
In einem systematischen Review der Radiofrequenzablation von NET-Lebermetastasen anhand von 8 publizierten Studien konnte gezeigt werden, dass eine lokale Kontrolle der NET-Lebermetastasen bei 80 – 95 % durch die Radiofrequenzablation (RFA) erreicht werden konnte * Mohan, H, Nicholson, P, Winter, DC, O'Shea, D, O'Toole, D, Geoghegan, J, et.al. Radiofrequency ablation for neuroendocrine liver metastases: a systematic review.. J Vasc Interv Radiol, 2015. 26 (7)(7): p. 935-942.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25840836/. In diesem Review wurden bei 301 Patienten 595 RFA-Ablationen bei 978 NET-Lebermetastasen ausgewertet. Im Mittel wurden 4,5 NET-Metastasen pro Patient mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 3,8 cm behandelt. 22 % der Patienten hatten eine extrahepatische NET-Metastasierung. Die Mortalität der Therapie (in 48 % der Patienten erfolgte die RFA in Kombination mit einer chirurgischen Therapie) war 2 von 301 Patienten (0,7 %) bei einer Morbidität von 10 %. Berichtete Komplikationen waren Blutungen, Leberabszess, Hohlorganperforation, Gallengangsleckagen, biliopleurale Fisteln, transiente Leberinsuffizienz, Pneumothorax, Pleuraergüsse, Pneumonie, Hautverbrennung an der Neutralelektrode (ground pad) und Harnstauung.
92 % der symptomatischen Patienten entwickelten eine partielle oder komplette Besserung der Symptome. Die lokale Kontrolle der NET-Metastasen nach Radiofrequenzablation schwankte zwischen 80 und 95 %, wurde allerdings nicht in allen Studien angegeben und auch die Methode der Nachbeobachtung und das Nachbeobachtungsintervall waren different. Das berichtete 5-Jahres-Überleben lag zwischen 57 und 80 %.
In einzelnen Studien wurden folgende Faktoren, die mit einem verkürzten Überleben verbunden waren, identifiziert: großes hepatisches Tumorvolumen (> 70 ml (ca. 5,1 cm Durchmesser bei einer Kugel)), symptomatischer Patient, männliches Geschlecht, extrahepatische Erkrankung und hoher Ki-67 Proliferationsindex * Mohan, H, Nicholson, P, Winter, DC, O'Shea, D, O'Toole, D, Geoghegan, J, et.al. Radiofrequency ablation for neuroendocrine liver metastases: a systematic review.. J Vasc Interv Radiol, 2015. 26 (7)(7): p. 935-942.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25840836/, * Akyildiz, HY, Mitchell, J, Milas, M, Siperstein, A, Berber, E, Laparoscopic radiofrequency thermal ablation of neuroendocrine hepatic metastases: long-term follow-up.. Surgery, 2010. 148 (6)(6): p. 1288-93; discussion 1293., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21134563/, * Wessels, FJ, Schell, SR, Radiofrequency ablation treatment of refractory carcinoid hepatic metastases.. J Surg Res, 2001. 95 (1)(1): p. 8-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11120628/.
Das Ziel einer lokal ablativen Therapie, die lokale Tumorkontrolle der behandelten NET-Lebermetastase zu erreichen, ist abhängig von der Größe der NET-Lebermetastase. Da ein Sicherheitssaum gesunden Lebergewebes um die NET-Metastase herum mittherapiert werden sollte, ist aus vielen Studien bekannt, dass für eine erfolgreiche lokale Kontrolle die NET-Lebermetastase nicht mehr als 3,5 cm im längsten Durchmesser ausmachen sollte. In Analogie zum unifokalen Hepatozellulären Karzinom kann bei singulärer NET-Lebermetastase mittels der Umpositionierung des Applikators auch ein größeres Ablationsareal erreicht werden, so dass bei einer einzelnen NET-Lebermetastase ein längster Durchmesser von 5 cm akzeptabel ist * Greten, TF, Malek, NP, Schmidt, S, Arends, J, Bartenstein, P, Bechstein, W, et.al. [Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma].. Z Gastroenterol, 2013. 51 (11)(11): p. 1269-326., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24243572/. Die Lebermetastasierung bei der lokalen Ablation sollte nicht mehr als 3-5 Filiae umfassen * de Baere, T, Deschamps, F, Tselikas, L, Ducreux, M, Planchard, D, Pearson, E, et.al. GEP-NETS update: Interventional radiology: role in the treatment of liver metastases from GEP-NETs.. Eur J Endocrinol, 2015. 172 (4)(4): p. R151-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25385817/. Die Radiofrequenzablation ist das Verfahren der perkutanen lokalen Ablation, das wissenschaftlich bei verschiedenen Entitäten am besten untersucht ist, dies gilt auch für die Lebermetastasen eines NET. Alternativen zur Radiofrequenzablation sind die Mikrowellenablation (MWA), die Laser-Ablation (LITT), die Kryoablation, die Irreversible Elektroporation (IRE) und die lokale Radiotherapie, z.B. als CT-gesteuerte Brachytherapie * Perälä, J, Klemola, R, Kallio, R, Li, C, Vihriälä, I, Salmela, PI, et.al. MRI-guided laser ablation of neuroendocrine tumor hepatic metastases.. Acta Radiol Short Rep, 2014. 3 (1)(1): p. 2047981613499753., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24778794/, * Groeschl, RT, Pilgrim, CH, Hanna, EM, Simo, KA, Swan, RZ, Sindram, D, et.al. Microwave ablation for hepatic malignancies: a multiinstitutional analysis.. Ann Surg, 2014. 259 (6)(6): p. 1195-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24096760/, * Huo, YR, Eslick, GD, Microwave Ablation Compared to Radiofrequency Ablation for Hepatic Lesions: A Meta-Analysis.. J Vasc Interv Radiol, 2015. 26 (8)(8): p. 1139-1146.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027937/, * Niessen, C, Beyer, LP, Pregler, B, Dollinger, M, Trabold, B, Schlitt, HJ, et.al. Percutaneous Ablation of Hepatic Tumors Using Irreversible Electroporation: A Prospective Safety and Midterm Efficacy Study in 34 Patients.. J Vasc Interv Radiol, 2016. 27 (4)(4): p. 480-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26922979/, * Schippers, AC, Collettini, F, Steffen, IG, Wieners, G, Denecke, T, Pavel, M, et.al. Initial Experience with CT-Guided High-Dose-Rate Brachytherapy in the Multimodality Treatment of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases.. J Vasc Interv Radiol, 2017. 28 (5)(5): p. 672-682., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27645463/. Davon ist die Mikrowellenablation (MWA) die verbreitetste Methode nach der RFA. Die MWA basiert auf der gleichen physikalischen Gewebekoagulation (thermische Ablation) wie die Radiofrequenzablation, lediglich die Erzeugung der Hitze ist unterschiedlich. Verschiedene Studien konnten keinen wesentlichen Unterschied zwischen der MWA und der RFA erarbeiten, außer dass die MWA schneller erfolgt und vermutlich der sogenannte „heat sink effect“ geringer ist * Bertot, LC, Sato, M, Tateishi, R, Yoshida, H, Koike, K, Mortality and complication rates of percutaneous ablative techniques for the treatment of liver tumors: a systematic review.. Eur Radiol, 2011. 21 (12)(12): p. 2584-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858539/, * Correa-Gallego, C, Fong, Y, Gonen, M, D'Angelica, MI, Allen, PJ, DeMatteo, RP, et.al. A retrospective comparison of microwave ablation vs. radiofrequency ablation for colorectal cancer hepatic metastases.. Ann Surg Oncol, 2014. 21 (13)(13): p. 4278-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24889486/, * Ding, J, Jing, X, Liu, J, Wang, Y, Wang, F, Wang, Y, et.al. Comparison of two different thermal techniques for the treatment of hepatocellular carcinoma.. Eur J Radiol, 2013. 82 (9)(9): p. 1379-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726122/. Die Auswahl des geeigneten thermischen Ablationsverfahrens (RFA vs. MWA) sollte deshalb abhängig von der lokalen Expertise getroffen werden. Die Irreversible Elektroporation (IRE) als nicht thermisches Destruktionsverfahren konnte Vorteile bei sehr zentralen oder gefäßnahen Lebermetastasen zeigen, allerdings existieren noch keine größeren vergleichenden Studien, so dass es noch als experimentell eingestuft werden muss * Scheffer, HJ, Nielsen, K, de Jong, MC, van Tilborg, AA, Vieveen, JM, Bouwman, AR, et.al. Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in the clinical setting: a systematic review of safety and efficacy.. J Vasc Interv Radiol, 2014. 25 (7)(7): p. 997-1011; quiz 1011., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24656178/.
Eine biliodigestive Anastomose (BDA) prädisponiert zu einer Besiedlung des Gallengangssytems mit Darmbakterien. Interventionelle Verfahren, die zu einem ischämischen oder thermischen Schaden am Gallengangssystem führen, gehen mit einer signifikant erhöhten Rate an biliogenen Abszessen einher. Dies gilt insbesondere für die thermischen Verfahren (RFA und MWA) und für die transarteriellen Therapien, die zur Embolisation und Ischämie führen (transarterielle Embolisation (TAE) und Chemoembolisation (TACE)) * Choi, D, Lim, HK, Kim, MJ, Kim, SJ, Kim, SH, Lee, WJ, et.al. Liver abscess after percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinomas: frequency and risk factors.. AJR Am J Roentgenol, 2005. 184 (6)(6): p. 1860-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15908543/, * Elias, D, Di Pietroantonio, D, Gachot, B, Menegon, P, Hakime, A, De Baere, T, Liver abscess after radiofrequency ablation of tumors in patients with a biliary tract procedure.. Gastroenterol Clin Biol, 2006. 30 (6-7)(6-7): p. 823-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16885864/, * Hama, Y, Kusano, S, Liver abscess formation after hepatic chemoembolization for metastatic pancreatic neuroendocrine tumor.. Minim Invasive Ther Allied Technol, 2005. 14 (1)(1): p. 6-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16754146/, * Huang, SF, Ko, CW, Chang, CS, Chen, GH, Liver abscess formation after transarterial chemoembolization for malignant hepatic tumor.. Hepatogastroenterology, 2003. 50 (52)(52): p. 1115-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12845993/, * Kim, W, Clark, TW, Baum, RA, Soulen, MC, Risk factors for liver abscess formation after hepatic chemoembolization.. J Vasc Interv Radiol, 2001. 12 (8)(8): p. 965-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11487677/, * Okajima, K, Kohno, S, Tamaki, M, Hosono, M, Kawamoto, M, Nishiyama, Y, et.al. Bilio-enteric anastomosis as a risk factor for postembolic hepatic abscesses.. Cardiovasc Intervent Radiol, 1989. 12 (3)(3): p. 128-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2507146/, * Ong, GY, Changchien, CS, Lee, CM, Wang, JH, Tung, HD, Chuah, SK, et.al. Liver abscess complicating transcatheter arterial embolization: a rare but serious complication. A retrospective study after 3878 procedures.. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004. 16 (8)(8): p. 737-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15256974/, * Sakamoto, I, Iwanaga, S, Nagaoki, K, Matsuoka, Y, Ashizawa, K, Uetani, M, et.al. Intrahepatic biloma formation (bile duct necrosis) after transcatheter arterial chemoembolization.. AJR Am J Roentgenol, 2003. 181 (1)(1): p. 79-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12818833/, * Shibata, T, Yamamoto, Y, Yamamoto, N, Maetani, Y, Shibata, T, Ikai, I, et.al. Cholangitis and liver abscess after percutaneous ablation therapy for liver tumors: incidence and risk factors.. J Vasc Interv Radiol, 2003. 14 (12)(12): p. 1535-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14654488/. Verfahren, die das Gallengangssystem nicht direkt schädigen, wie die IRE und die lokale Bestrahlung, führen vermutlich seltener zu postinterventionellen Leberabszessen, dies muss aber wissenschaftlich noch weiter validiert werden. Bei der Radioembolisation (RE) gibt es Hinweise, dass diese nicht mit einer erhöhten Rate an Leberabszessen verbunden ist * Cholapranee, A, van Houten, D, Deitrick, G, Dagli, M, Sudheendra, D, Mondschein, JI, et.al. Risk of liver abscess formation in patients with prior biliary intervention following yttrium-90 radioembolization.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2015. 38 (2)(2): p. 397-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989145/, * Geisel, D, Powerski, MJ, Schnapauff, D, Collettini, F, Thiel, R, Denecke, T, et.al. No infectious hepatic complications following radioembolization with 90Y microspheres in patients with biliodigestive anastomosis.. Anticancer Res, 2014. 34 (8)(8): p. 4315-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25075065/ (siehe Tabelle „Häufigkeit von Leberabszessen nach radiologischen Interventionen bei biliodigestiver Anastomose“).
Tabelle 4: Häufigkeit von Leberabszessen nach radiologischen Interventionen bei biliodigestiver Anastomose.
| Studie | Intervention | Patienten | Leberabszesse |
| Elias * Elias, D, Di Pietroantonio, D, Gachot, B, Menegon, P, Hakime, A, De Baere, T, Liver abscess after radiofrequency ablation of tumors in patients with a biliary tract procedure.. Gastroenterol Clin Biol, 2006. 30 (6-7)(6-7): p. 823-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16885864/ | RFA | 9 | 4 (44%) |
| Choi * Choi, D, Lim, HK, Kim, MJ, Kim, SJ, Kim, SH, Lee, WJ, et.al. Liver abscess after percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinomas: frequency and risk factors.. AJR Am J Roentgenol, 2005. 184 (6)(6): p. 1860-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15908543/ | RFA | 9 | 2 (22%) |
| Kim * Kim, W, Clark, TW, Baum, RA, Soulen, MC, Risk factors for liver abscess formation after hepatic chemoembolization.. J Vasc Interv Radiol, 2001. 12 (8)(8): p. 965-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11487677/ | TACE | 7 | 6 (86%) |
| de Jong * De Jong, MC, Farnell, MB, Sclabas, G, Cunningham, SC, Cameron, JL, Geschwind, JF, et.al. Liver-directed therapy for hepatic metastases in patients undergoing pancreaticoduodenectomy: a dual-center analysis.. Ann Surg, 2010. 252 (1)(1): p. 142-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20531007/ | TACE | 12 | 4 (33%) |
| Cholapranee * Cholapranee, A, van Houten, D, Deitrick, G, Dagli, M, Sudheendra, D, Mondschein, JI, et.al. Risk of liver abscess formation in patients with prior biliary intervention following yttrium-90 radioembolization.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2015. 38 (2)(2): p. 397-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989145/ | TACE | 13 | 3 (23%) |
| Geisel * Geisel, D, Powerski, MJ, Schnapauff, D, Collettini, F, Thiel, R, Denecke, T, et.al. No infectious hepatic complications following radioembolization with 90Y microspheres in patients with biliodigestive anastomosis.. Anticancer Res, 2014. 34 (8)(8): p. 4315-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25075065/ | RE | 9 | 0 (0%) |
| Cholapranee * Cholapranee, A, van Houten, D, Deitrick, G, Dagli, M, Sudheendra, D, Mondschein, JI, et.al. Risk of liver abscess formation in patients with prior biliary intervention following yttrium-90 radioembolization.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2015. 38 (2)(2): p. 397-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989145/ | RE | 16 | 0 (0%) |
Perkutane Therapien – Lokale Ablation
Inwieweit auch einliegende Gallengangsstents oder ein Zustand nach endoskopischer Papillotomie die Leberabszessrate erhöhen, ist unklar.
Die lokale Ablation kann bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom zu einer exzessiven Ausschüttung von aktiven endokrinen Transmittern und dadurch zur Karzinoidkrise führen. Deshalb wird eine kontinuierliche prophylaktische Therapie mit Somatostatin-Analoga vor, nach und periinterventionell empfohlen * de Baere, T, Deschamps, F, Tselikas, L, Ducreux, M, Planchard, D, Pearson, E, et.al. GEP-NETS update: Interventional radiology: role in the treatment of liver metastases from GEP-NETs.. Eur J Endocrinol, 2015. 172 (4)(4): p. R151-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25385817/.
8.2. Transarterielle Therapien – Transarterielle Embolisation (TAE) bzw. transarterielle Chemo-Embolisation (TACE)
Konsensbasierte Empfehlung 8.6
Beim symptomatischen NET und dem Vorliegen nicht resektabler, multipler Lebermetastasen kann eine Embolisationstherapie (TAE/TACE) der Leber durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.7
Bei irresektablen NET-Lebermetastasen mit prognostisch bestimmendem hepatischem Progress kann eine Embolisationstherapie durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.8
Bei lebensqualitätseinschränkenden Symptomen durch multiple Leberfiliae beim NET kann eine Embolisationstherapie der Leber durchgeführt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.9
Eine Embolisationstherapie kann bei hepatischem Progress und stabiler extrahepatischer Metastasierung durchgeführt werden.
Transarterielle Therapien – Transarterielle Embolisation (TAE) bzw. transarterielle Chemo-Embolisation (TACE)
Hintergrund
Eine Embolisationstherapie, entweder als transarterielle Embolisation (TAE) oder als transarterielle Chemoembolisation (TACE) macht sich zunutze, dass die Lebermetastasen eines Neuroendokrinen Tumors vor allem über die Leberarterie oder deren Äste versorgt werden, wohingegen das normale Leberparenchym vor allem über die Pfortader versorgt wird * Grandhi, MS, Lafaro, KJ, Pawlik, TM, Role of Locoregional and Systemic Approaches for the Treatment of Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumors.. J Gastrointest Surg, 2015. 19 (12)(12): p. 2273-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341823/. Der Verlust der Blutversorgung nach der Embolisation führt zu einer Ischämie und somit zu einer Nekrose der Tumorzellen.
Eine Embolisationstherapie (TAE/TACE) kann bei nicht-resektabler Lebermetastasierung zu einer Verbesserung der Tumormarker, zu einem morphologischen und funktionalen Ansprechen der Lebermetastasen, zu einer Verminderung des Tumorvolumens und zu einer Lebensverlängerung führen * Del Prete, M, Fiore, F, Modica, R, Marotta, V, Marciello, F, Ramundo, V, et.al. Hepatic arterial embolization in patients with neuroendocrine tumors.. J Exp Clin Cancer Res, 2014. 33 (1)(1): p. 43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24887262/, * Dong, XD, Carr, BI, Hepatic artery chemoembolization for the treatment of liver metastases from neuroendocrine tumors: a long-term follow-up in 123 patients.. Med Oncol, 2011. 28 Suppl 1 (): p. S286-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21107755/. Bei symptomatischen Patienten mit Lebermetastasen kann die Embolisationstherapie (TAE/TACE) zu einer Verbesserung der durch die Hormonausschüttung bedingten Symptome führen * Bloomston, M, Al-Saif, O, Klemanski, D, Pinzone, JJ, Martin, EW, Palmer, B, et.al. Hepatic artery chemoembolization in 122 patients with metastatic carcinoid tumor: lessons learned.. J Gastrointest Surg, 2007. 11 (3)(3): p. 264-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17458596/. Obwohl die Therapie mit Somatostatin-Analoga eine effektive Methode der Symptomkontrolle bei symptomatischen Patienten ist, kann diese Erkrankung refraktär auf die Therapie mit Somatostatin-Analoga werden. Hier können transarterielle Embolisationen (TAE/TACE) helfen, die Hormonkonzentration im Serum zu reduzieren, die Symptome der Patienten zu kontrollieren und die Tumorlast in der Leber zu reduzieren * Nazario, J, Gupta, S, Transarterial liver-directed therapies of neuroendocrine hepatic metastases.. Semin Oncol, 2010. 37 (2)(2): p. 118-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20494704/, wie in zahlreichen nicht-randomisierten, retrospektiven Studien gezeigt wurde * Nazario, J, Gupta, S, Transarterial liver-directed therapies of neuroendocrine hepatic metastases.. Semin Oncol, 2010. 37 (2)(2): p. 118-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20494704/. Die radiologische Responserate nach TAE und TACE liegt zwischen 25 und 95 % und die Rate der berichteten Symptomreduktion zwischen 53 und 100 %. Die 5-Jahres-Überlebensraten variierten zwischen 13 und 75 %, allerdings war bei den nicht-randomisierten Studien der Zeitpunkt des Einsatzes der TAE und TACE im Krankheitsverlauf sehr different und nicht einheitlich.
In einer retrospektiven Studie an 753 Patienten mit Lebermetastasen eines neuroendokrinen Tumors, von denen etwa die Hälfte hormonaktiv waren, konnten Mayo et al. zeigen, dass diese Patientengruppe von einer transarteriellen Therapie (TAE, TACE oder RE) bezüglich des Überlebens möglicherweise genauso profitiert, wie von einer Resektion der Lebermetastasen * Mallory, GW, Fang, S, Giannini, C, Van Gompel, JJ, Parney, IF, Brain carcinoid metastases: outcomes and prognostic factors.. J Neurosurg, 2013. 118 (4)(4): p. 889-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23394337/. Zwar lag die 5 Jahres-Überlebensrate in der chirurgischen Gruppe bei 74 % und in der interventionellen Therapiegruppe bei 30 %, in der multivariaten Analyse zeigte sich aber lediglich bei den Patienten mit hormonaktiven Tumoren und >25 % Tumorlast in der Leber ein signifikanter Überlebensvorteil für die Chirurgie.
Eine häufige Komplikation der TAE/TACE ist das Postembolisationssyndrom (PES). Dieses ist durch rechtsseitigen Oberbauchschmerz, Fieber, Übelkeit und Erbrechen, Leukozytose, Verschlechterung der Leberwerte und Unwohlsein charakterisiert. Das Postembolisationssyndrom ist in aller Regel selbstlimitierend und bessert sich nach 3-5 Tagen unter supportiver, Symptom-orientierter Therapie.
Andere Komplikationen wie Karzinoid-Krise, akutes Leberversagen, hepatische Enzephalopathie, emphysematöse, ischämische Cholecystitis, Magenulzeration, Magenperforation, Blutung, Abszess und Tumorlysesyndrom sind selten.
Konsensbasierte Empfehlung 8.10
Bei Durchführung einer transarteriellen Therapie (TAE/TACE/RE) soll bei hormonaktivem NET eine periinterventionelle Therapie mit SAA zur Prophylaxe eine Karzinoidkrise erfolgen.
Transarterielle Therapien – Transarterielle Embolisation (TAE) bzw. transarterielle Chemo-Embolisation (TACE)
Hintergrund
Eine Embolisationstherapie (TAE/TACE/RE) bei Patienten mit hormonaktiven NET-Metastasen kann zu einer plötzlichen Hormonausschüttung mit entsprechenden Symptomen führen. Das gilt insbesondere für Patienten mit Karzinoidsyndrom. Deshalb soll eine prophylaktische SAA-Therapie vor, während und nach der Embolisationstherapie erfolgen (siehe Empfehlung 8.5).
Konsensbasierte Empfehlung 8.11
Bei einer biliodigestiven Anastomose sollte eine TAE/TACE aufgrund des erhöhten Risikos eines Leberabszesses kritisch gegenüber den anderen Therapieoptionen abgewogen werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.12
Beim Vorhandensein von Gallengangsstents kann eine TAE/TACE durchgeführt werden.
Transarterielle Therapien – Transarterielle Embolisation (TAE) bzw. transarterielle Chemo-Embolisation (TACE)
Hintergrund
Die TAE und TACE wirken vor allem antitumoral durch eine Ischämie der Tumorzellen. Durch die Embolisation kommt es zu einer Minderdurchblutung auch der Gallengänge. Sollten diese bakteriell besiedelt sein, z. B. nach biliodigestiver Anastomose, so können diese Bakterien zu einer Infektion der ischämischen Lebermetastase mit Ausbildung eines Abszesses führen (siehe oben, Tabelle „Häufigkeit von Leberabszessen nach radiologischen Interventionen bei biliodigestiver Anastomose“). Eine prophylaktische Antibiose kann die Häufigkeit von Abszessen möglicherweise reduzieren, aber nicht ganz vermeiden * Cholapranee, A, van Houten, D, Deitrick, G, Dagli, M, Sudheendra, D, Mondschein, JI, et.al. Risk of liver abscess formation in patients with prior biliary intervention following yttrium-90 radioembolization.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2015. 38 (2)(2): p. 397-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989145/. Inwieweit Gallengangsstents und stattgehabte (endoskopische) Papillotomien ebenfalls das Risiko für Leberabszesse nach TAE/TACE erhöhen, ist unklar.
Darüber hinaus ist Zurückhaltung bei der Indikationsstellung zur TAE/TACE geboten beim Vorliegen einer Pfortaderthrombose, einer Leberfunktionsstörung und einer sehr hohen Tumorlast (>50 – 75 %).
Konsensbasierte Empfehlung 8.13
Die Auswahl, ob eine transarterielle Embolisation (TAE) oder eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) bei der Embolisationstherapie des hepatisch metastasierten NET verwendet wird, sollte von der lokalen Expertise und der zu erwartenden Toxizität abhängig gemacht werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.14
Je ausgeprägter die Tumorlast ist, desto selektiver sollte die initiale Embolisation (TAE/TACE) erfolgen und danach die Verträglichkeit und das Therapieansprechen evaluiert werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.15
Bei repetitiven Behandlungen sollten initial, d.h. bis zur Embolisation aller Zielläsionen, Intervalle von 4 – 8 Wochen eingehalten werden. Die weiteren Intervalle sollten individuell vom Therapieansprechen, der Verträglichkeit und dem Verlauf der Erkrankung abhängig gemacht werden.
Transarterielle Therapien – Transarterielle Embolisation (TAE) bzw. transarterielle Chemo-Embolisation (TACE)
Hintergrund
Zur Embolisation von neuroendokrinen Lebermetastasen sind verschiedene radiologisch-interventionelle Techniken verbreitet. Ein Verfahren nutzt die reine Ischämie der meist hypervaskularisierten Tumormetastasen. Bei diesem Verfahren, der transarteriellen Tumorembolisation (TAE), werden kleine permanente oder abbaubare Partikel in den Tumor über die den Tumor versorgende Arterie eingebracht * Ruutiainen, AT, Soulen, MC, Tuite, CM, Clark, TW, Mondschein, JI, Stavropoulos, SW, et.al. Chemoembolization and bland embolization of neuroendocrine tumor metastases to the liver.. J Vasc Interv Radiol, 2007. 18 (7)(7): p. 847-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17609443/. Als abbaubare Partikel können zum Beispiel Stärke-Mikrosphären (degradable starch microspheres (DSM)) oder Gelatine-Partikel verwendet werden. Darüber hinaus ist eine Mischung des Embolisats mit zytotoxischen Medikamenten weit verbreitet (sog. TACE). Als Chemotherapeutika kommen Doxorubicin, Cisplatin, Miriplatin, Gemcitabin, Streptozotocin, Mitomycin C oder 5-Fluorouracil zum Einsatz * Grandhi, MS, Lafaro, KJ, Pawlik, TM, Role of Locoregional and Systemic Approaches for the Treatment of Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumors.. J Gastrointest Surg, 2015. 19 (12)(12): p. 2273-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341823/. Eine weitere Methode ist die Verwendung von Chemotherapeutika, die an die Partikel gebunden sind und im Tumor nach der Embolisation langsam aus den Partikeln freigesetzt werden. Diese Partikel nennen sich Medikamenten-beladene Partikel (drug-eluding-beads (DEB)), sodass diese Form der TACE auch DEB-TACE bezeichnet wird. Als Medikamente zur Beladung der Partikel eignen sich v.a. Doxorubicin und Irinotecan.
In einer Studie von Ruutiainen et al. konnte im nicht-randomisierten Vergleich zwischen TACE und TAE ein Trend zu besserem Überleben, lokalem Ansprechen und Symptomkontrolle bei der TACE gezeigt werden, allerdings waren die Ergebnisse nicht signifikant * Ruutiainen, AT, Soulen, MC, Tuite, CM, Clark, TW, Mondschein, JI, Stavropoulos, SW, et.al. Chemoembolization and bland embolization of neuroendocrine tumor metastases to the liver.. J Vasc Interv Radiol, 2007. 18 (7)(7): p. 847-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17609443/. In dieser Studie waren die Toxizität der TAE und TACE gleich. Andere Studien hingegen konnten keinen Unterschied zwischen TAE und TACE bei neuroendokrinen Lebermetastasen nachweisen * Fiore, F, Del Prete, M, Franco, R, Marotta, V, Ramundo, V, Marciello, F, et.al. Transarterial embolization (TAE) is equally effective and slightly safer than transarterial chemoembolization (TACE) to manage liver metastases in neuroendocrine tumors.. Endocrine, 2014. 47 (1)(1): p. 177-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24385266/, * Pitt, SC, Knuth, J, Keily, JM, McDermott, JC, Weber, SM, Chen, H, et.al. Hepatic neuroendocrine metastases: chemo- or bland embolization?. J Gastrointest Surg, 2008. 12 (11)(11): p. 1951-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18709512/, * Maire, F, Lombard-Bohas, C, O'Toole, D, Vullierme, MP, Rebours, V, Couvelard, A, et.al. Hepatic arterial embolization versus chemoembolization in the treatment of liver metastases from well-differentiated midgut endocrine tumors: a prospective randomized study.. Neuroendocrinology, 2012. 96 (4)(4): p. 294-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22507901/, * Chen, JX, Rose, S, White, SB, El-Haddad, G, Fidelman, N, Yarmohammadi, H, et.al. Embolotherapy for Neuroendocrine Tumor Liver Metastases: Prognostic Factors for Hepatic Progression-Free Survival and Overall Survival.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2017. 40 (1)(1): p. 69-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27738818/.
Für die DEB-TACE sind keine vergleichenden Studien zur TAE oder TACE publiziert, gleichzeitig kann die DEB-TACE zu schwerwiegenden Komplikationen wie Leberinfarkten und Leberabszessen führen * Guiu, B, Deschamps, F, Aho, S, Munck, F, Dromain, C, Boige, V, et.al. Liver/biliary injuries following chemoembolisation of endocrine tumours and hepatocellular carcinoma: lipiodol vs. drug-eluting beads.. J Hepatol, 2012. 56 (3)(3): p. 609-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027582/, * Bhagat, N, Reyes, DK, Lin, M, Kamel, I, Pawlik, TM, Frangakis, C, et.al. Phase II study of chemoembolization with drug-eluting beads in patients with hepatic neuroendocrine metastases: high incidence of biliary injury.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2013. 36 (2)(2): p. 449-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22722717/. Eine Studie mit DEB-TACE bei NET wurde wegen häufiger Komplikationen vorzeitig abgebrochen. Insgesamt ist aktuell bei fehlendem Nachweis einer Überlegenheit und hoher Komplikationsrate hier eher Zurückhaltung geboten. Abschließend kann nicht ein Embolisationsverfahren (TAE, oder TACE) vor dem anderen empfohlen werden. Hier sollten die lokale Erfahrung und Expertise die Wahl beeinflussen.
Bei der Embolisation von neuroendokrinen Lebermetastasen sollte zur Schonung von gesundem Lebergewebe und zur Reduktion von Postembolisations-Komplikationen und Nebenwirkungen möglichst nur die Metastase oder bei disseminiertem Befall nur ein Leberareal behandelt werden. Dies ist besonders gut möglich, wenn eine tumorversorgende Arterie, sogenannte „feeder“-Arterie, erkennbar ist. Eine Embolisation der gesamten Leber in einer Sitzung sollte vermieden werden. Bei disseminiertem Befall der gesamten Leber mit Notwendigkeit einer Ganzleber-Embolisation sollte eine sequentielle Embolisationstherapie (z.B. Embolisation über die rechte Leberarterie, nach 4-8 Wochen Embolisation über die linke Leberarterie) in insgesamt 2-4 Sitzungen durchgeführt werden.
8.3. Transarterielle Therapien – Radioembolisation (RE) oder Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Konsensbasierte Empfehlung 8.16
Bei nicht-resektablen, disseminierten, prognosebestimmenden NET-Lebermetastasen kann bei entsprechender lokaler Expertise eine Radioembolisation (RE/SIRT) gegenüber der transarteriellen (Chemo-) Embolisation (TAE/TACE) bevorzugt werden.
Transarterielle Therapien – Radioembolisation (RE) oder Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Hintergrund
Die Radioembolisation (RE), synonym selektive interne Radiotherapie (SIRT) oder transarterielle Radioembolisation (TARE) bezeichnet die transarterielle Applikation eines mit einem Partikel fest verbundenen β-Strahlers, der über die Leberarterie appliziert wird. Diese Partikel reichern sich in den Metastasen an und führen so zu einer inneren Radiotherapie oder Brachytherapie der Lebermetastasen. Einer internationalen Empfehlung folgend wird im Weiteren nur noch von Radioembolisation mit der Abkürzung RE die Rede sein * Memon, K, Lewandowski, RJ, Mulcahy, MF, Riaz, A, Ryu, RK, Sato, KT, et.al. Radioembolization for neuroendocrine liver metastases: safety, imaging, and long-term outcomes.. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83 (3)(3): p. 887-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22137020/. Der gebräuchlichste β-Strahler ist Yttrium-90 (Y-90) mit einer Halbwertszeit von 64,2 Stunden und einer mittleren Eindringtiefe von 3,9 mm. Zwei verschiedene Trägerpartikel für die Y-90-Radioembolisation sind zugelassen und kommerziell erhältlich, Glas-Mikrosphären mit 20-30 μm Durchmesser (TheraSphere, BTG, London, UK) und Kunstharz-Mikrosphären mit 20-60 μm Durchmesser (SIR-Spheres, SIRTeX, New South Wales, Australien). Bezüglich der Dosimetrie und der Applikation beider Mikrosphären existieren Unterschiede, jedoch ist klinisch bisher kein Unterschied bezüglich des antitumoralen Effekts und der Nebenwirkungen festgestellt worden * Rhee, TK, Lewandowski, RJ, Liu, DM, Mulcahy, MF, Takahashi, G, Hansen, PD, et.al. 90Y Radioembolization for metastatic neuroendocrine liver tumors: preliminary results from a multi-institutional experience.. Ann Surg, 2008. 247 (6)(6): p. 1029-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18520231/, * Wong, CY, Savin, M, Sherpa, KM, Qing, F, Campbell, J, Gates, VL, et.al. Regional yttrium-90 microsphere treatment of surgically unresectable and chemotherapy-refractory metastatic liver carcinoma.. Cancer Biother Radiopharm, 2006. 21 (4)(4): p. 305-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16999596/, * Lam, M. G., et al., Comparison between resin and glass microspheres for Yttrium-90 radioembolization treatment of hepatocellular carcinoma. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2013. 24: p. 149.. Im Folgenden werden ausschließlich Studien und Ergebnisse von diesen beiden zugelassenen Mikrosphären berichtet. In der klinischen Forschung befinden sich derzeit Mikrosphären, die Holmium-166 als Radionuklid verwenden * Smits, ML, Nijsen, JF, van den Bosch, MA, Lam, MG, Vente, MA, Mali, WP, et.al. Holmium-166 radioembolisation in patients with unresectable, chemorefractory liver metastases (HEPAR trial): a phase 1, dose-escalation study.. Lancet Oncol, 2012. 13 (10)(10): p. 1025-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22920685/, * Biederman, DM, Titano, JJ, Tabori, NE, Pierobon, ES, Alshebeeb, K, Schwartz, M, et.al. Outcomes of Radioembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Invasion: Resin versus Glass Microspheres.. J Vasc Interv Radiol, 2016. 27 (6)(6): p. 812-821.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27062356/.
Aktuell existieren keine randomisierten Studien im Vergleich zwischen den verschiedenen transarteriellen Therapien (TAE/TACE vs. RE) oder im Vergleich mit anderen Therapien (systemische Chemotherapie oder Chirurgie). Auch wird die RE, wie auch die TAE oder TACE, in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung eingesetzt, so dass ein Vergleich der reinen Überlebenszahlen mit andern Therapieverfahren nicht sinnvoll ist. Kennedy et. al. konnten zeigen, dass bei disseminierten NET-Metastasen die RE bezüglich der Lebensqualität und der Anzahl der notwendigen Therapien Vorteile gegenüber der TAE und TACE hat * Kennedy, A, Bester, L, Salem, R, Sharma, RA, Parks, RW, Ruszniewski, P, Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrine tumours (NET): guidelines from the NET-Liver-Metastases Consensus Conference.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 29-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25186181/, * Padia, SA, Lewandowski, RJ, Johnson, GE, Sze, DY, Ward, TJ, Gaba, RC, et.al. Radioembolization of Hepatic Malignancies: Background, Quality Improvement Guidelines, and Future Directions.. J Vasc Interv Radiol, 2017. 28 (1)(1): p. 1-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27836405/, * Mahnken, AH, Spreafico, C, Maleux, G, Helmberger, T, Jakobs, TF, Standards of practice in transarterial radioembolization.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2013. 36 (3)(3): p. 613-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23511991/. Dies gilt insbesondere für eine disseminierte, diffuse Metastasierung, die mehrfache, repetitive TAE/TACE in vielen Sitzungen notwendig macht (siehe Empfehlung 8.15 und Hintergrund dazu), wohingegen die RE mit einer oder zwei Therapiesitzungen auskommen kann.
Generell sollte die RE bei Patienten mit G1- oder G2-differenzierten neuroendokrinen Lebermetastasen zur Anwendung kommen, allerdings wurden in einige Studien auch wenige Patienten mit G3 Tumoren eingeschlossen * Chen, JX, Rose, S, White, SB, El-Haddad, G, Fidelman, N, Yarmohammadi, H, et.al. Embolotherapy for Neuroendocrine Tumor Liver Metastases: Prognostic Factors for Hepatic Progression-Free Survival and Overall Survival.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2017. 40 (1)(1): p. 69-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27738818/, * Jia, Z, Paz-Fumagalli, R, Frey, G, Sella, DM, McKinney, JM, Wang, W, Single-institution experience of radioembolization with yttrium-90 microspheres for unresectable metastatic neuroendocrine liver tumors.. J Gastroenterol Hepatol, 2017. 32 (9)(9): p. 1617-1623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28132407/. Bezüglich der Anwendung der RE bei G3 Tumoren sind weitere Studien, insbesondere auch im Vergleich mit einer Chemotherapie bzw. in Addition zu einer Chemotherapie erforderlich.
Eine mögliche Komplikation der Radioembolisation (RE/SIRT) ist die Entwicklung einer Radioembolisations-induzierten Lebererkrankung (RILD/REILD).
Konsensbasierte Empfehlung 8.17
Bei Vorliegen von Risikofaktoren sollte einer RILD/REILD durch sequentielle Therapie der Leber (z. B. zeitlich (4 – 6 Wochen) getrennte Behandlung des rechten und linken Leberlappens) vorgebeugt werden.
Konsensbasierte Empfehlung 8.18
Weitere Maßnahmen können sein: Dosisreduktion von bis zu 30 %, postinterventionelle Medikation mit Ursodeoxycholsäure, Steroiden und ggf. niedermolekularem Heparin und Pentoxifyllin.
Transarterielle Therapien – Radioembolisation (RE) oder Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Hintergrund
Komplikationen der RE sind die extrahepatische Non-Target-Embolisation mit Entwicklung eines radiogenen Magenulkus, einer Magenperforation, einer radiogenen Cholezystitis und/oder einer radiogenen Pankreatitis. Ferner kann es durch die Kathetermanipulationen zu einer Gefäßverletzung, Dissektion, Blutung oder Thrombose kommen. Die Radiatio der Leber kann zu einer Radioembolisations-induzierten Lebererkrankung (RE-induced liver disease (REILD)) führen. Eine REILD ist definiert als ein Serum-Bilirubin Anstieg auf über 3 mg/dl (51,3 μmol/l), neu aufgetretener Aszites (klinisch oder bildgebend diagnostiziert) ohne Zeichen einer Tumorprogression oder einer Gallengangsobstruktion 1-2 Monate nach der RE * Braat, MN, van Erpecum, KJ, Zonnenberg, BA, van den Bosch, MA, Lam, MG, Radioembolization-induced liver disease: a systematic review.. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017. 29 (2)(2): p. 144-152., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27926660/, * Gil-Alzugaray, B, Chopitea, A, Iñarrairaegui, M, Bilbao, JI, Rodriguez-Fraile, M, Rodriguez, J, et.al. Prognostic factors and prevention of radioembolization-induced liver disease.. Hepatology, 2013. 57 (3)(3): p. 1078-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23225191/, * Sangro, B, Gil-Alzugaray, B, Rodriguez, J, Sola, I, Martinez-Cuesta, A, Viudez, A, et.al. Liver disease induced by radioembolization of liver tumors: description and possible risk factors.. Cancer, 2008. 112 (7)(7): p. 1538-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18260156/.
Risikofaktoren für die Entwicklung einer REILD sind: kachektischer Patient (niedriger BMI), kleines Lebervolumen (< 1200-1500 ml), sehr hohes hepatisches Tumorvolumen (> 70 %), Behandlung der gesamten Leber in einer Sitzung anstatt eines zweizeitigen, sequentiellen Vorgehens, Höhe der applizierten Y-90 Aktivität, erhöhtes Bilirubin, Anzahl der vorangegangenen Chemotherapiezyklen und wiederholte RE * Gil-Alzugaray, B, Chopitea, A, Iñarrairaegui, M, Bilbao, JI, Rodriguez-Fraile, M, Rodriguez, J, et.al. Prognostic factors and prevention of radioembolization-induced liver disease.. Hepatology, 2013. 57 (3)(3): p. 1078-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23225191/, * Sangro, B, Gil-Alzugaray, B, Rodriguez, J, Sola, I, Martinez-Cuesta, A, Viudez, A, et.al. Liver disease induced by radioembolization of liver tumors: description and possible risk factors.. Cancer, 2008. 112 (7)(7): p. 1538-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18260156/, * Kennedy, AS, McNeillie, P, Dezarn, WA, Nutting, C, Sangro, B, Wertman, D, et.al. Treatment parameters and outcome in 680 treatments of internal radiation with resin 90Y-microspheres for unresectable hepatic tumors.. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 74 (5)(5): p. 1494-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19157721/, * Toohey, RE, Stabin, MG, Watson, EE, The AAPM/RSNA physics tutorial for residents: internal radiation dosimetry: principles and applications.. Radiographics, 2000. 20 (2)(2): p. 533-46; quiz 531-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10715348/, * Seidensticker, R, Seidensticker, M, Damm, R, Mohnike, K, Schütte, K, Malfertheiner, P, et.al. Hepatic toxicity after radioembolization of the liver using (90)Y-microspheres: sequential lobar versus whole liver approach.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2012. 35 (5)(5): p. 1109-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22037709/, * Seidensticker, M, Burak, M, Kalinski, T, Garlipp, B, Koelble, K, Wust, P, et.al. Radiation-induced liver damage: correlation of histopathology with hepatobiliary magnetic resonance imaging, a feasibility study.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2015. 38 (1)(1): p. 213-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24610229/. Insgesamt ist die REILD-Gefahr bei der HCC-Therapie trotz der meist zirrhotischen Leber geringer, vermutlich durch die starke intratumorale (und geringere extratumorale hepatische) Anreicherung der strahlenden Partikel aufgrund der ausgeprägten Hypervaskularisation der HCCs. Da NET typischerweise ebenfalls eine ausgeprägte arterielle Hypervaskularisation zeigen, könnte auch hier das Risiko eher geringer sein.
Zur Reduktion des Risikos der Entwicklung einer REILD sind folgende Maßnahmen sinnvoll: Y-90-Dosisreduktion um bis zu 30 %, sequentielle Therapie (z.B. zeitlich versetzte Therapie von rechtem und linkem Leberlappen mit einem Intervall von 4 – 6 Wochen), postinterventionelle Medikation mit Ursodeoxycholsäure, Steroiden und/oder niedermolekularem Heparin bzw. Pentoxifyllin * Braat, MN, van Erpecum, KJ, Zonnenberg, BA, van den Bosch, MA, Lam, MG, Radioembolization-induced liver disease: a systematic review.. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017. 29 (2)(2): p. 144-152., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27926660/.
Tabelle 5: Beispiele für prophylaktische post-RE Therapie zur Reduktion der REILD (persönliche Mitteilungen):
Charité: | |
Alle Patienten: | |
| 1 – 1 – 1 für 5 Wochen |
| 1 – 0 – 0 ausschleichend über 5 Wochen |
| 0 – 0 – 1 für 5 Wochen |
| (bis 80 kg: 0,4 ml; > 80 kg: 0,6 ml) 1/die |
| Bei Hochrisikopatienten zusätzlich: | |
| 1 – 1 – 1 für 8 Wochen |
| Uni Essen: | |
| 1 – 0 – 0 für 3 Monate |
| 1– 0 – 0 für 1 Monat, dann |
| 1 – 0 – 1 für 4 Monate |
| Uni Magdeburg & LMU München: | |
| Bei Hochrisikopatienten: | |
| (3 x 400 mg/Tag für 8 Wochen) |
| (3 x 250 mg/Tag für 8 Wochen) |
| (gewichtsadaptiert, 1 x Tag für 8 Wochen) |
Konsensbasierte Empfehlung 8.19
Im Falle von extrahepatischen Metastasen sollte die Radioembolisation (RE/SIRT) nur bei disseminierten, nicht-resektablen NET-Lebermetastasen, die voraussichtlich die weitere Prognose bestimmen, eingesetzt werden.
Transarterielle Therapien – Radioembolisation (RE) oder Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Hintergrund
Bei Patienten mit signifikanter extrahepatischer Metastasierung sollte die RE möglichst nicht zur Anwendung kommen, da diese methodenimmanent nur die hepatische Tumorlast behandeln kann * Kennedy, A, Bester, L, Salem, R, Sharma, RA, Parks, RW, Ruszniewski, P, Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrine tumours (NET): guidelines from the NET-Liver-Metastases Consensus Conference.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 29-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25186181/. Bei Patienten, bei denen die hepatische Tumorlast jedoch voraussichtlich die weitere Prognose bestimmt und die extrahepatische Tumorlast prognostisch nicht relevant ist („liver-dominant disease“), kann eine RE zur Anwendung kommen und sinnvoll sein * Kennedy, A, Bester, L, Salem, R, Sharma, RA, Parks, RW, Ruszniewski, P, Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrine tumours (NET): guidelines from the NET-Liver-Metastases Consensus Conference.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 29-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25186181/, * Peker, A, Çiçek, O, Soydal, Ç, Küçük, NÖ, Bilgiç, S, Radioembolization with yttrium-90 resin microspheres for neuroendocrine tumor liver metastases.. Diagn Interv Radiol, 2015. 21 (1)(1): p. 54-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430526/. Die Studienergebnisse hierzu sind limitiert, allerdings war beispielsweise bei Peker et al. eine extrahepatische Metastasierung kein prognostisch ungünstiger Faktor * Peker, A, Çiçek, O, Soydal, Ç, Küçük, NÖ, Bilgiç, S, Radioembolization with yttrium-90 resin microspheres for neuroendocrine tumor liver metastases.. Diagn Interv Radiol, 2015. 21 (1)(1): p. 54-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430526/.
Konsensbasierte Empfehlung 8.20
Bei hormonell-aktiven NET-Lebermetastasen kann die Radioembolisation (RE/SIRT) zur Symptomlinderung erwogen werden.
Transarterielle Therapien – Radioembolisation (RE) oder Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Hintergrund
Studien bei symptomatischen Patienten mit Lebermetastasen konnten zeigen, dass der Einsatz der RE die Symptome des Patienten in 55 – 95 % reduzieren kann * King, J, Quinn, R, Glenn, DM, Janssen, J, Tong, D, Liaw, W, et.al. Radioembolization with selective internal radiation microspheres for neuroendocrine liver metastases.. Cancer, 2008. 113 (5)(5): p. 921-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18618495/, * Paprottka, PM, Hoffmann, RT, Haug, A, Sommer, WH, Raessler, F, Trumm, CG, et.al. Radioembolization of symptomatic, unresectable neuroendocrine hepatic metastases using yttrium-90 microspheres.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2012. 35 (2)(2): p. 334-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21847708/.
Konsensbasierte Empfehlung 8.21
Bei vermutlich geringerem Abszessrisiko als bei der RFA/TAE/TACE kann die RE/SIRT bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose durchgeführt werden.
Transarterielle Therapien – Radioembolisation (RE) oder Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
Hintergrund
In systematischen Analysen der Abszesshäufigkeit bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose, die mit RE behandelt wurden, konnte keine erhöhte Häufigkeit von Leberabszessen festgestellt werden * Cholapranee, A, van Houten, D, Deitrick, G, Dagli, M, Sudheendra, D, Mondschein, JI, et.al. Risk of liver abscess formation in patients with prior biliary intervention following yttrium-90 radioembolization.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2015. 38 (2)(2): p. 397-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989145/, * Geisel, D, Powerski, MJ, Schnapauff, D, Collettini, F, Thiel, R, Denecke, T, et.al. No infectious hepatic complications following radioembolization with 90Y microspheres in patients with biliodigestive anastomosis.. Anticancer Res, 2014. 34 (8)(8): p. 4315-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25075065/, * Atassi, B, Bangash, AK, Lewandowski, RJ, Ibrahim, S, Kulik, L, Mulcahy, MF, et.al. Biliary sequelae following radioembolization with Yttrium-90 microspheres.. J Vasc Interv Radiol, 2008. 19 (5)(5): p. 691-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18440457/. Gleichwohl gibt es einzelne Fallberichte von Leberabszessen nach RE * Korkmaz, M, Bozkaya, H, Çınar, C, Şanal, B, Güneyli, S, Parıldar, M, et.al. Liver abscess following radioembolization with yttrium-90 microspheres.. Wien Klin Wochenschr, 2014. 126 (23-24)(23-24): p. 785-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25234938/, * Mascarenhas, NB, Mulcahy, MF, Lewandowski, RJ, Salem, R, Ryu, RK, Hepatic abscess after yttrium-90 radioembolization for islet-cell tumor hepatic metastasis.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2010. 33 (3)(3): p. 650-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688373/. Gegenüber einer TAE oder TACE ist die Rate an Leberabszessen bei RE jedoch signifikant geringer und deswegen kann eine RE auch bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose Anwendung finden (siehe oben, Tabelle „Häufigkeit von Leberabszessen nach radiologischen Interventionen bei biliodigestiver Anastomose“).
9. Palliativversorgung
Palliativversorgung
Palliativversorgung ist definiert als ein Ansatz zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien, die mit Problemen konfrontiert sind, welche mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung einhergehen. Dies geschieht durch Vorbeugen und Lindern von Leiden durch frühzeitige Erkennung, sorgfältige Einschätzung und Behandlung von Schmerzen sowie anderen Problemen körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art. Bezüglich palliativmedizinischer Aspekte sei an dieser Stelle auf die allgemeinen Richtlinien hingewiesen, wie sie in der im September 2020 erschienenen „S3-Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung“ (AWMF-Registernummer: 128/001OL) ausführlich beschrieben werden (https://register.awmf.org/assets/guidelines/128-001OLl_S3_Palliativmedizin_2020-09_02.pdf). Dort finden sich auch wesentliche Empfehlungen zu Versorgungsstrukturen in der Palliativmedizin mit einem Behandlungspfad für Patienten und Angehörige, da den Angehörigen bei der Betreuung dieser Patientengruppe eine wichtige Rolle zukommt.
10. Anhang: Interessenkonflikt-Erklärungen
Tabellarische Zusammenfassung Stand 20.11.2017
Tabellarische Zusammenfassung Stand 20.11.2017
- * Berater- bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
- * Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
- Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeitern der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
- Eigentümerinteresse an Arzneimitteln/Medizinprodukten (z. B. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz)
- Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
- Persönliche Beziehungen zu einem Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
- Mitglied von in Zusammenhang mit der Leitlinienentwicklung relevanten Fachgesellschaften/ Berufsverbänden, Mandatsträger im Rahmen der Leitlinienentwicklung
- Politische, akademische (z.B. Zugehörigkeit zu bestimmten „Schulen“), wissenschaftliche oder persönliche Interessen, die mögliche Konflikte begründen könnten
- Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre
* als moderate Interessen gewertet
11. Literaturverzeichnis
| [1] | Perren, A, Couvelard, A, Scoazec, JY, Costa, F, Borbath, I, Delle Fave, G, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pathology: Diagnosis and Prognostic Stratification.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 196-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28190015/ |
| [2] | Klöppel, G, Rindi, G, Perren, A, Komminoth, P, Klimstra, DS, The ENETS and AJCC/UICC TNM classifications of the neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and the pancreas: a statement.. Virchows Arch, 2010. 456 (6)(6): p. 595-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20422210/ |
| [3] | Bosman, F. T., World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO classification of tumours of the digestive systemInternational Agency for Research on Cancer Lyon, 2010. |
| [4] | Dhall, D, Mertens, R, Bresee, C, Parakh, R, Wang, HL, Li, M, et.al. Ki-67 proliferative index predicts progression-free survival of patients with well-differentiated ileal neuroendocrine tumors.. Hum Pathol, 2012. 43 (4)(4): p. 489-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21937080/ |
| [5] | Khan, MS, Luong, TV, Watkins, J, Toumpanakis, C, Caplin, ME, Meyer, T, A comparison of Ki-67 and mitotic count as prognostic markers for metastatic pancreatic and midgut neuroendocrine neoplasms.. Br J Cancer, 2013. 108 (9)(9): p. 1838-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579216/ |
| [6] | Hasegawa, T, Yamao, K, Hijioka, S, Bhatia, V, Mizuno, N, Hara, K, et.al. Evaluation of Ki-67 index in EUS-FNA specimens for the assessment of malignancy risk in pancreatic neuroendocrine tumors.. Endoscopy, 2014. 46 (1)(1): p. 32-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24218309/ |
| [7] | Weynand, B, Borbath, I, Bernard, V, Sempoux, C, Gigot, JF, Hubert, C, et.al. Pancreatic neuroendocrine tumour grading on endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration: high reproducibility and inter-observer agreement of the Ki-67 labelling index.. Cytopathology, 2014. 25 (6)(6): p. 389-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24750272/ |
| [8] | Volante, M, Brizzi, MP, Faggiano, A, La Rosa, S, Rapa, I, Ferrero, A, et.al. Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy.. Mod Pathol, 2007. 20 (11)(11): p. 1172-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17873898/ |
| [9] | Körner, M, Waser, B, Schonbrunn, A, Perren, A, Reubi, JC, Somatostatin receptor subtype 2A immunohistochemistry using a new monoclonal antibody selects tumors suitable for in vivo somatostatin receptor targeting.. Am J Surg Pathol, 2012. 36 (2)(2): p. 242-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22251942/ |
| [10] | Anlauf, M, Enosawa, T, Henopp, T, Schmitt, A, Gimm, O, Brauckhoff, M, et.al. Primary lymph node gastrinoma or occult duodenal microgastrinoma with lymph node metastases in a MEN1 patient: the need for a systematic search for the primary tumor.. Am J Surg Pathol, 2008. 32 (7)(7): p. 1101-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18520436/ |
| [11] | Anlauf, M, Garbrecht, N, Henopp, T, Schmitt, A, Schlenger, R, Raffel, A, et.al. Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features.. World J Gastroenterol, 2006. 12 (34)(34): p. 5440-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17006979/ |
| [12] | Anlauf, M, Perren, A, Meyer, CL, Schmid, S, Saremaslani, P, Kruse, ML, et.al. Precursor lesions in patients with multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal gastrinomas.. Gastroenterology, 2005. 128 (5)(5): p. 1187-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15887103/ |
| [13] | Anlauf, M, Schlenger, R, Perren, A, Bauersfeld, J, Koch, CA, Dralle, H, et.al. Microadenomatosis of the endocrine pancreas in patients with and without the multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome.. Am J Surg Pathol, 2006. 30 (5)(5): p. 560-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16699310/ |
| [14] | Henopp, T, Anlauf, M, Schmitt, A, Schlenger, R, Zalatnai, A, Couvelard, A, et.al. Glucagon cell adenomatosis: a newly recognized disease of the endocrine pancreas.. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94 (1)(1): p. 213-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18957496/ |
| [15] | Klöppel, G, Anlauf, M, Perren, A, Sipos, B, Hyperplasia to neoplasia sequence of duodenal and pancreatic neuroendocrine diseases and pseudohyperplasia of the PP-cells in the pancreas.. Endocr Pathol, 2014. 25 (2)(2): p. 181-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24718881/ |
| [16] | Sipos, B, Sperveslage, J, Anlauf, M, Hoffmeister, M, Henopp, T, Buch, S, et.al. Glucagon cell hyperplasia and neoplasia with and without glucagon receptor mutations.. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100 (5)(5): p. E783-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25695890/ |
| [17] | Anlauf, M, Bauersfeld, J, Raffel, A, Koch, CA, Henopp, T, Alkatout, I, et.al. Insulinomatosis: a multicentric insulinoma disease that frequently causes early recurrent hyperinsulinemic hypoglycemia.. Am J Surg Pathol, 2009. 33 (3)(3): p. 339-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19011561/ |
| [18] | Anlauf, M, Perren, A, Klöppel, G, Endocrine precursor lesions and microadenomas of the duodenum and pancreas with and without MEN1: criteria, molecular concepts and clinical significance.. Pathobiology, 2007. 74 (5)(5): p. 279-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17890894/ |
| [19] | Anlauf, M, Wieben, D, Perren, A, Sipos, B, Komminoth, P, Raffel, A, et.al. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia in 15 adults with diffuse nesidioblastosis: diagnostic criteria, incidence, and characterization of beta-cell changes.. Am J Surg Pathol, 2005. 29 (4)(4): p. 524-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767809/ |
| [20] | Schmitt, AM, Riniker, F, Anlauf, M, Schmid, S, Soltermann, A, Moch, H, et.al. Islet 1 (Isl1) expression is a reliable marker for pancreatic endocrine tumors and their metastases.. Am J Surg Pathol, 2008. 32 (3)(3): p. 420-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18300808/ |
| [21] | Oberg, K, Couvelard, A, Delle Fave, G, Gross, D, Grossman, A, Jensen, RT, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 201-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391265/ |
| [22] | Nobels, FR, Kwekkeboom, DJ, Coopmans, W, Schoenmakers, CH, Lindemans, J, De Herder, WW, et.al. Chromogranin A as serum marker for neuroendocrine neoplasia: comparison with neuron-specific enolase and the alpha-subunit of glycoprotein hormones.. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82 (8)(8): p. 2622-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9253344/ |
| [23] | Taupenot, L, Harper, KL, O'Connor, DT, The chromogranin-secretogranin family.. N Engl J Med, 2003. 348 (12)(12): p. 1134-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12646671/ |
| [24] | Sobol, RE, Memoli, V, Deftos, LJ, Hormone-negative, chromogranin A-positive endocrine tumors.. N Engl J Med, 1989. 320 (7)(7): p. 444-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2536475/ |
| [25] | Stridsberg, M, Husebye, ES, Chromogranin A and chromogranin B are sensitive circulating markers for phaeochromocytoma.. Eur J Endocrinol, 1997. 136 (1)(1): p. 67-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9037129/ |
| [26] | Janson, ET, Sorbye, H, Welin, S, Federspiel, B, Grønbæk, H, Hellman, P, et.al. Nordic guidelines 2014 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Acta Oncol, 2014. 53 (10)(10): p. 1284-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25140861/ |
| [27] | Ardill, JE, O'Dorisio, TM, Circulating biomarkers in neuroendocrine tumors of the enteropancreatic tract: application to diagnosis, monitoring disease, and as prognostic indicators.. Endocrinol Metab Clin North Am, 2010. 39 (4)(4): p. 777-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21095544/ |
| [28] | Gut, P, Czarnywojtek, A, Fischbach, J, Bączyk, M, Ziemnicka, K, Wrotkowska, E, et.al. Chromogranin A - unspecific neuroendocrine marker. Clinical utility and potential diagnostic pitfalls.. Arch Med Sci, 2016. 12 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26925113/ |
| [29] | Janson, ET, Holmberg, L, Stridsberg, M, Eriksson, B, Theodorsson, E, Wilander, E, et.al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center.. Ann Oncol, 1997. 8 (7)(7): p. 685-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9296223/ |
| [30] | Baudin, E, Gigliotti, A, Ducreux, M, Ropers, J, Comoy, E, Sabourin, JC, et.al. Neuron-specific enolase and chromogranin A as markers of neuroendocrine tumours.. Br J Cancer, 1998. 78 (8)(8): p. 1102-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9792158/ |
| [31] | Sorbye, H, Welin, S, Langer, SW, Vestermark, LW, Holt, N, Osterlund, P, et.al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study.. Ann Oncol, 2013. 24 (1)(1): p. 152-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22967994/ |
| [32] | Korse, CM, Taal, BG, Vincent, A, van Velthuysen, ML, Baas, P, Buning-Kager, JC, et.al. Choice of tumour markers in patients with neuroendocrine tumours is dependent on the histological grade. A marker study of Chromogranin A, Neuron specific enolase, Progastrin-releasing peptide and cytokeratin fragments.. Eur J Cancer, 2012. 48 (5)(5): p. 662-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21945100/ |
| [33] | O'Connor, DT, Deftos, LJ, Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms.. N Engl J Med, 1986. 314 (18)(18): p. 1145-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3007986/ |
| [34] | Modlin, IM, Gustafsson, BI, Moss, SF, Pavel, M, Tsolakis, AV, Kidd, M, Chromogranin A--biological function and clinical utility in neuro endocrine tumor disease.. Ann Surg Oncol, 2010. 17 (9)(9): p. 2427-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20217257/ |
| [35] | Campana, D, Nori, F, Piscitelli, L, Morselli-Labate, AM, Pezzilli, R, Corinaldesi, R, et.al. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors?. J Clin Oncol, 2007. 25 (15)(15): p. 1967-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17513802/ |
| [36] | Zatelli, MC, Torta, M, Leon, A, Ambrosio, MR, Gion, M, Tomassetti, P, et.al. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study.. Endocr Relat Cancer, 2007. 14 (2)(2): p. 473-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17639060/ |
| [37] | Ardill, JE, Erikkson, B, The importance of the measurement of circulating markers in patients with neuroendocrine tumours of the pancreas and gut.. Endocr Relat Cancer, 2003. 10 (4)(4): p. 459-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713258/ |
| [38] | Niederle, B, Pape, UF, Costa, F, Gross, D, Kelestimur, F, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 125-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26758972/ |
| [39] | Falconi, M, Plockinger, U, Kwekkeboom, DJ, Manfredi, R, Korner, M, Kvols, L, et.al. Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors/carcinoma.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 196-211., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312380/ |
| [40] | Eriksson, B, Arnberg, H, Lindgren, PG, Lörelius, LE, Magnusson, A, Lundqvist, G, et.al. Neuroendocrine pancreatic tumours: clinical presentation, biochemical and histopathological findings in 84 patients.. J Intern Med, 1990. 228 (2)(2): p. 103-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2168468/ |
| [41] | Gkolfinopoulos, S, Tsapakidis, K, Papadimitriou, K, Papamichael, D, Kountourakis, P, Chromogranin A as a valid marker in oncology: Clinical application or false hopes?. World J Methodol, 2017. 7 (1)(1): p. 9-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28396845/ |
| [42] | Nehar, D, Lombard-Bohas, C, Olivieri, S, Claustrat, B, Chayvialle, JA, Penes, MC, et.al. Interest of Chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine tumours.. Clin Endocrinol (Oxf), 2004. 60 (5)(5): p. 644-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15104570/ |
| [43] | Pirker, RA, Pont, J, Pöhnl, R, Schütz, W, Griesmacher, A, Müller, MM, Usefulness of chromogranin A as a marker for detection of relapses of carcinoid tumours.. Clin Chem Lab Med, 1998. 36 (11)(11): p. 837-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9877088/ |
| [44] | Arnold, R, Wilke, A, Rinke, A, Mayer, C, Kann, PH, Klose, KJ, et.al. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6 (7)(7): p. 820-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18547872/ |
| [45] | Welin, S, Stridsberg, M, Cunningham, J, Granberg, D, Skogseid, B, Oberg, K, et.al. Elevated plasma chromogranin A is the first indication of recurrence in radically operated midgut carcinoid tumors.. Neuroendocrinology, 2009. 89 (3)(3): p. 302-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19176944/ |
| [46] | Massironi, S, Conte, D, Sciola, V, Spampatti, MP, Ciafardini, C, Valenti, L, et.al. Plasma chromogranin A response to octreotide test: prognostic value for clinical outcome in endocrine digestive tumors.. Am J Gastroenterol, 2010. 105 (9)(9): p. 2072-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20372113/ |
| [47] | Jensen, KH, Hilsted, L, Jensen, C, Mynster, T, Rehfeld, JF, Knigge, U, Chromogranin A is a sensitive marker of progression or regression in ileo-cecal neuroendocrine tumors.. Scand J Gastroenterol, 2013. 48 (1)(1): p. 70-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23094948/ |
| [48] | Yao, JC, Pavel, M, Phan, AT, Kulke, MH, Hoosen, S, St Peter, J, et.al. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with everolimus.. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96 (12)(12): p. 3741-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21994954/ |
| [49] | Giovanella, L, La Rosa, S, Ceriani, L, Uccella, S, Erba, P, Garancini, S, Chromogranin-A as a serum marker for neuroendocrine tumors: comparison with neuron-specific enolase and correlation with immunohistochemical findings.. Int J Biol Markers, 1999. 14 (3)(3): p. 160-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10569138/ |
| [50] | Ter-Minassian, M, Chan, JA, Hooshmand, SM, Brais, LK, Daskalova, A, Heafield, R, et.al. Clinical presentation, recurrence, and survival in patients with neuroendocrine tumors: results from a prospective institutional database.. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (2)(2): p. 187-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23319495/ |
| [51] | Shen, C, Dasari, A, Chu, Y, Halperin, DM, Zhou, S, Xu, Y, et.al. Clinical, pathological, and demographic factors associated with development of recurrences after surgical resection in elderly patients with neuroendocrine tumors.. Ann Oncol, 2017. 28 (7)(7): p. 1582-1589., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28444105/ |
| [52] | Eriksson, B, Arnberg, H, Oberg, K, Hellman, U, Lundqvist, G, Wernstedt, C, et.al. A polyclonal antiserum against chromogranin A and B--a new sensitive marker for neuroendocrine tumours.. Acta Endocrinol (Copenh), 1990. 122 (2)(2): p. 145-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2316306/ |
| [53] | O'Toole, D, Grossman, A, Gross, D, Delle Fave, G, Barkmanova, J, O'Connor, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 194-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19713711/ |
| [54] | Stridsberg, M, Eriksson, B, Oberg, K, Janson, ET, A comparison between three commercial kits for chromogranin A measurements.. J Endocrinol, 2003. 177 (2)(2): p. 337-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12740022/ |
| [55] | Leon, A, Torta, M, Dittadi, R, degli Uberti, E, Ambrosio, MR, Delle Fave, G, et.al. Comparison between two methods in the determination of circulating chromogranin A in neuroendocrine tumors (NETs): results of a prospective multicenter observational study.. Int J Biol Markers, 2005. 20 (3)(3): p. 156-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16240843/ |
| [56] | Verderio, P, Dittadi, R, Marubini, E, Pizzamiglio, S, Gion, M, De Apollonia, L, et.al. An Italian program of External Quality Control for chromogranin A (CgA) assay: performance evaluation of CgA determination.. Clin Chem Lab Med, 2007. 45 (9)(9): p. 1244-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17663633/ |
| [57] | Stridsberg, M, Oberg, K, Li, Q, Engström, U, Lundqvist, G, Measurements of chromogranin A, chromogranin B (secretogranin I), chromogranin C (secretogranin II) and pancreastatin in plasma and urine from patients with carcinoid tumours and endocrine pancreatic tumours.. J Endocrinol, 1995. 144 (1)(1): p. 49-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7891024/ |
| [58] | Giusti, M, Sidoti, M, Augeri, C, Rabitti, C, Minuto, F, Effect of short-term treatment with low dosages of the proton-pump inhibitor omeprazole on serum chromogranin A levels in man.. Eur J Endocrinol, 2004. 150 (3)(3): p. 299-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15012614/ |
| [59] | Spadaro, A, Ajello, A, Morace, C, Zirilli, A, D'arrigo, G, Luigiano, C, et.al. Serum chromogranin-A in hepatocellular carcinoma: diagnostic utility and limits.. World J Gastroenterol, 2005. 11 (13)(13): p. 1987-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800991/ |
| [60] | Sciola, V, Massironi, S, Conte, D, Caprioli, F, Ferrero, S, Ciafardini, C, et.al. Plasma chromogranin a in patients with inflammatory bowel disease.. Inflamm Bowel Dis, 2009. 15 (6)(6): p. 867-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19090560/ |
| [61] | Massironi, S, Fraquelli, M, Paggi, S, Sangiovanni, A, Conte, D, Sciola, V, et.al. Chromogranin A levels in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma.. Dig Liver Dis, 2009. 41 (1)(1): p. 31-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18762462/ |
| [62] | Pregun, I, Herszényi, L, Juhász, M, Miheller, P, Hritz, I, Patócs, A, et.al. Effect of proton-pump inhibitor therapy on serum chromogranin a level.. Digestion, 2011. 84 (1)(1): p. 22-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21304238/ |
| [63] | O'Connor, DT, Pandlan, MR, Carlton, E, Cervenka, JH, Hslao, RJ, Rapid radioimmunoassay of circulating chromogranin A: in vitro stability, exploration of the neuroendocrine character of neoplasia, and assessment of the effects of organ failure.. Clin Chem, 1989. 35 (8)(8): p. 1631-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2547534/ |
| [64] | Hsiao, RJ, Mezger, MS, O'Connor, DT, Chromogranin A in uremia: progressive retention of immunoreactive fragments.. Kidney Int, 1990. 37 (3)(3): p. 955-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2313983/ |
| [65] | Sanduleanu, S, De Bruïne, A, Stridsberg, M, Jonkers, D, Biemond, I, Hameeteman, W, et.al. Serum chromogranin A as a screening test for gastric enterochromaffin-like cell hyperplasia during acid-suppressive therapy.. Eur J Clin Invest, 2001. 31 (9)(9): p. 802-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11589723/ |
| [66] | Sanduleanu, S, Stridsberg, M, Jonkers, D, Hameeteman, W, Biemond, I, Lundqvist, G, et.al. Serum gastrin and chromogranin A during medium- and long-term acid suppressive therapy: a case-control study.. Aliment Pharmacol Ther, 1999. 13 (2)(2): p. 145-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10102943/ |
| [67] | Feldman, JM, O'Dorisio, TM, Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors.. Am J Med, 1986. 81 (6B)(6B): p. 41-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2432780/ |
| [68] | Phan, Alexandria T., Wolin, Edward M., Liyanage, Nilani, Mirakhur, Beloo, Pitman Lowenthal, Susan W., Vinik, Aaron, et.al. Effect of lanreotide depot (LAN) on 5-hydroxyindoleacetic acid (5HIAA) and chromogranin A (CgA) in gastroenteropancreatic neuroendocrine (GEP NET) tumors: Correlation with tumor response and progression-free survival (PFS) from the phase III CLARINET study.Wolters Kluwer. Journal of Clinical Oncology, 2017. 35(15_suppl): p. 4095 - 4095., https://doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4095 |
| [69] | Meijer, WG, Kema, IP, Volmer, M, Willemse, PH, de Vries, EG, Discriminating capacity of indole markers in the diagnosis of carcinoid tumors.. Clin Chem, 2000. 46 (10)(10): p. 1588-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11017936/ |
| [70] | Turner, GB, Johnston, BT, McCance, DR, McGinty, A, Watson, RG, Patterson, CC, et.al. Circulating markers of prognosis and response to treatment in patients with midgut carcinoid tumours.. Gut, 2006. 55 (11)(11): p. 1586-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16556667/ |
| [71] | van der Horst-Schrivers, AN, Post, WJ, Kema, IP, Links, TP, Willemse, PH, Wymenga, AN, et.al. Persistent low urinary excretion of 5-HIAA is a marker for favourable survival during follow-up in patients with disseminated midgut carcinoid tumours.. Eur J Cancer, 2007. 43 (18)(18): p. 2651-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17825550/ |
| [72] | Zandee, WT, Kamp, K, van Adrichem, RC, Feelders, RA, de Herder, WW, Limited value for urinary 5-HIAA excretion as prognostic marker in gastrointestinal neuroendocrine tumours.. Eur J Endocrinol, 2016. 175 (5)(5): p. 361-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27491374/ |
| [73] | Formica, V, Wotherspoon, A, Cunningham, D, Norman, AR, Sirohi, B, Oates, J, et.al. The prognostic role of WHO classification, urinary 5-hydroxyindoleacetic acid and liver function tests in metastatic neuroendocrine carcinomas of the gastroenteropancreatic tract.. Br J Cancer, 2007. 96 (8)(8): p. 1178-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17406366/ |
| [74] | Kissinger, PT, Felice, LJ, Riggin, RM, Pachla, LA, Wenke, DC, Electrochemical detection of selected organic components in the eluate from high-performance liquid-chromatography.. Clin Chem, 1974. 20 (8)(8): p. 992-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4851810/ |
| [75] | Mailman, RB, Kilts, CD, Analytical considerations for quantitative determination of serotonin and its metabolically related products in biological matrices.. Clin Chem, 1985. 31 (11)(11): p. 1849-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2414038/ |
| [76] | Kema, IP, Schellings, AM, Meiborg, G, Hoppenbrouwers, CJ, Muskiet, FA, Influence of a serotonin- and dopamine-rich diet on platelet serotonin content and urinary excretion of biogenic amines and their metabolites.. Clin Chem, 1992. 38 (9)(9): p. 1730-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1382000/ |
| [77] | Kema, IP, Meijer, WG, Meiborg, G, Ooms, B, Willemse, PH, de Vries, EG, Profiling of tryptophan-related plasma indoles in patients with carcinoid tumors by automated, on-line, solid-phase extraction and HPLC with fluorescence detection.. Clin Chem, 2001. 47 (10)(10): p. 1811-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11568091/ |
| [78] | Kema, IP, de Vries, EG, Muskiet, FA, Clinical chemistry of serotonin and metabolites.. J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 2000. 747 (1-2)(1-2): p. 33-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11103898/ |
| [79] | Kroll, CA, Magera, MJ, Helgeson, JK, Matern, D, Rinaldo, P, Liquid chromatographic-tandem mass spectrometric method for the determination of 5-hydroxyindole-3-acetic acid in urine.. Clin Chem, 2002. 48 (11)(11): p. 2049-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12406994/ |
| [80] | Cleare, AJ, Keating, J, Ealing, J, Sherwood, RA, A case of coeliac disease detected via raised 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid.. Ann Clin Biochem, 1997. 34 ( Pt 4) (): p. 440-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9247682/ |
| [81] | Nuttall, KL, Pingree, SS, The incidence of elevations in urine 5-hydroxyindoleacetic acid.. Ann Clin Lab Sci, 1998. 28 (3)(3): p. 167-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9646859/ |
| [82] | Mashige, F, Matsushima, Y, Kanazawa, H, Sakuma, I, Takai, N, Bessho, F, et.al. Acidic catecholamine metabolites and 5-hydroxyindoleacetic acid in urine: the influence of diet.. Ann Clin Biochem, 1996. 33 ( Pt 1) (): p. 43-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8929065/ |
| [83] | Zuetenhorst, JM, Korse, CM, Bonfrer, JM, Peter, E, Lamers, CB, Taal, BG, Daily cyclic changes in the urinary excretion of 5-hydroxyindoleacetic acid in patients with carcinoid tumors.. Clin Chem, 2004. 50 (9)(9): p. 1634-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15247155/ |
| [84] | Gedde-Dahl, M, Thiis-Evensen, E, Tjølsen, AM, Mordal, KS, Vatn, M, Bergestuen, DS, Comparison of 24-h and overnight samples of urinary 5-hydroxyindoleacetic acid in patients with intestinal neuroendocrine tumors.. Endocr Connect, 2013. 2 (1)(1): p. 50-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23781318/ |
| [85] | Adaway, JE, Dobson, R, Walsh, J, Cuthbertson, DJ, Monaghan, PJ, Trainer, PJ, et.al. Serum and plasma 5-hydroxyindoleacetic acid as an alternative to 24-h urine 5-hydroxyindoleacetic acid measurement.. Ann Clin Biochem, 2016. 53 (Pt 5)(Pt 5): p. 554-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26438520/ |
| [86] | Tohmola, N, Itkonen, O, Sane, T, Markkanen, H, Joenväärä, S, Renkonen, R, et.al. Analytical and preanalytical validation of a new mass spectrometric serum 5-hydroxyindoleacetic acid assay as neuroendocrine tumor marker.. Clin Chim Acta, 2014. 428 (): p. 38-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24211728/ |
| [87] | Tellez, MR, Mamikunian, G, O'Dorisio, TM, Vinik, AI, Woltering, EA, A single fasting plasma 5-HIAA value correlates with 24-hour urinary 5-HIAA values and other biomarkers in midgut neuroendocrine tumors (NETs).. Pancreas, 2013. 42 (3)(3): p. 405-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23160483/ |
| [88] | Bajetta, E, Ferrari, L, Martinetti, A, Celio, L, Procopio, G, Artale, S, et.al. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic antigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors.. Cancer, 1999. 86 (5)(5): p. 858-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10463986/ |
| [89] | Garcia-Carbonero, R, Sorbye, H, Baudin, E, Raymond, E, Wiedenmann, B, Niederle, B, et.al. ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 186-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731334/ |
| [90] | Pape, UF, Perren, A, Niederle, B, Gross, D, Gress, T, Costa, F, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 135-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262080/ |
| [91] | Ahlman, H, Nilsson, O, McNicol, AM, Ruszniewski, P, Niederle, B, Ricke, J, et.al. Poorly-differentiated endocrine carcinomas of midgut and hindgut origin.. Neuroendocrinology, 2008. 87 (1)(1): p. 40-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17940332/ |
| [92] | Davar, J, Connolly, HM, Caplin, ME, Pavel, M, Zacks, J, Bhattacharyya, S, et.al. Diagnosing and Managing Carcinoid Heart Disease in Patients With Neuroendocrine Tumors: An Expert Statement.. J Am Coll Cardiol, 2017. 69 (10)(10): p. 1288-1304., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28279296/ |
| [93] | Bhattacharyya, S, Toumpanakis, C, Caplin, ME, Davar, J, Usefulness of N-terminal pro-brain natriuretic peptide as a biomarker of the presence of carcinoid heart disease.. Am J Cardiol, 2008. 102 (7)(7): p. 938-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18805126/ |
| [94] | Jensen, RT, Cadiot, G, Brandi, ML, de Herder, WW, Kaltsas, G, Komminoth, P, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 98-119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261919/ |
| [95] | Virgone, C, Cecchetto, G, Alaggio, R, Ferrari, A, Bisogno, G, Conte, M, et.al. Appendiceal neuroendocrine tumours in childhood: Italian TREP project.. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2014. 58 (3)(3): p. 333-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24145622/ |
| [96] | Plöckinger, U, Couvelard, A, Falconi, M, Sundin, A, Salazar, R, Christ, E, et.al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated tumour/carcinoma of the appendix and goblet cell carcinoma.. Neuroendocrinology, 2008. 87 (1)(1): p. 20-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17934252/ |
| [97] | Delle Fave, G, Kwekkeboom, DJ, Van Cutsem, E, Rindi, G, Kos-Kudla, B, Knigge, U, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 74-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22262004/ |
| [98] | Caplin, M, Sundin, A, Nillson, O, Baum, RP, Klose, KJ, Kelestimur, F, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 88-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261972/ |
| [99] | Naalla, R, Konchada, K, Kannappan, O, Lingadakai, R, Duodenal carcinoid with carcinoid syndrome.. BMJ Case Rep, 2014. 2014 ():, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24414187/ |
| [100] | Zavras, N, Schizas, D, Machairas, N, Damaskou, V, Economopoulos, N, Machairas, A, Carcinoid syndrome from a carcinoid tumor of the pancreas without liver metastases: A case report and literature review.. Oncol Lett, 2017. 13 (4)(4): p. 2373-2376., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28454406/ |
| [101] | Roth, J, Raschka, C, Hammar, CH, [Pronounced flush symptoms in carcinoid syndrome without liver metastases].. Leber Magen Darm, 1994. 24 (6)(6): p. 259-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7531269/ |
| [102] | Sonnet, S, Wiesner, W, Flush symptoms caused by a mesenteric carcinoid without liver metastases.. JBR-BTR, 2002. 85 (5)(5): p. 254-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12463502/ |
| [103] | Feldman, JM, Jones, RS, Carcinoid syndrome from gastrointestinal carcinoids without liver metastasis.. Ann Surg, 1982. 196 (1)(1): p. 33-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7092350/ |
| [104] | Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/ |
| [105] | Berna, MJ, Hoffmann, KM, Serrano, J, Gibril, F, Jensen, RT, Serum gastrin in Zollinger-Ellison syndrome: I. Prospective study of fasting serum gastrin in 309 patients from the National Institutes of Health and comparison with 2229 cases from the literature.. Medicine (Baltimore), 2006. 85 (6)(6): p. 295-330., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17108778/ |
| [106] | Frucht, H, Howard, JM, Slaff, JI, Wank, SA, McCarthy, DM, Maton, PN, et.al. Secretin and calcium provocative tests in the Zollinger-Ellison syndrome. A prospective study.. Ann Intern Med, 1989. 111 (9)(9): p. 713-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2572194/ |
| [107] | Berna, MJ, Hoffmann, KM, Long, SH, Serrano, J, Gibril, F, Jensen, RT, Serum gastrin in Zollinger-Ellison syndrome: II. Prospective study of gastrin provocative testing in 293 patients from the National Institutes of Health and comparison with 537 cases from the literature. evaluation of diagnostic criteria, proposal of new criteria, and correlations with clinical and tumoral features.. Medicine (Baltimore), 2006. 85 (6)(6): p. 331-364., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17108779/ |
| [108] | Shah, P, Singh, MH, Yang, YX, Metz, DC, Hypochlorhydria and achlorhydria are associated with false-positive secretin stimulation testing for Zollinger-Ellison syndrome.. Pancreas, 2013. 42 (6)(6): p. 932-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23851430/ |
| [109] | Rehfeld, JF, Gingras, MH, Bardram, L, Hilsted, L, Goetze, JP, Poitras, P, The Zollinger-Ellison syndrome and mismeasurement of gastrin.. Gastroenterology, 2011. 140 (5)(5): p. 1444-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21315717/ |
| [110] | Poitras, P, Gingras, MH, Rehfeld, JF, The Zollinger-Ellison syndrome: dangers and consequences of interrupting antisecretory treatment.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012. 10 (2)(2): p. 199-202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21871248/ |
| [111] | Fendrich, V, Langer, P, Waldmann, J, Bartsch, DK, Rothmund, M, Management of sporadic and multiple endocrine neoplasia type 1 gastrinomas.. Br J Surg, 2007. 94 (11)(11): p. 1331-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17939142/ |
| [112] | Gibril, F, Schumann, M, Pace, A, Jensen, RT, Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature.. Medicine (Baltimore), 2004. 83 (1)(1): p. 43-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14747767/ |
| [113] | Thakker, RV, Newey, PJ, Walls, GV, Bilezikian, J, Dralle, H, Ebeling, PR, et.al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1).. J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97 (9)(9): p. 2990-3011., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22723327/ |
| [114] | Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Montori, VM, Seaquist, ER, et.al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.. J Clin Endocrinol Metab, 2009. 94 (3)(3): p. 709-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19088155/ |
| [115] | Service, FJ, Hypoglycemic disorders.. N Engl J Med, 1995. 332 (17)(17): p. 1144-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7700289/ |
| [116] | Hirshberg, B, Skarulis, MC, Pucino, F, Csako, G, Brennan, R, Gorden, P, Repaglinide-induced factitious hypoglycemia.. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86 (2)(2): p. 475-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11157993/ |
| [117] | de Herder, WW, Niederle, B, Scoazec, JY, Pauwels, S, Kloppel, G, Falconi, M, et.al. Well-differentiated pancreatic tumor/carcinoma: insulinoma.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 183-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312378/ |
| [118] | Cryer, PE, Axelrod, L, Grossman, AB, Heller, SR, Seaquist, ER, Service, FJ, Diagnostic accuracy of an "amended" insulin-glucose ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas.. Ann Intern Med, 2013. 158 (6)(6): p. 500-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23552360/ |
| [119] | Guettier, JM, Lungu, A, Goodling, A, Cochran, C, Gorden, P, The role of proinsulin and insulin in the diagnosis of insulinoma: a critical evaluation of the Endocrine Society clinical practice guideline.. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98 (12)(12): p. 4752-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24081736/ |
| [120] | Okabayashi, T, Shima, Y, Sumiyoshi, T, Kozuki, A, Ito, S, Ogawa, Y, et.al. Diagnosis and management of insulinoma.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (6)(6): p. 829-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23430217/ |
| [121] | Nauck, MA, Meier, JJ, Diagnostic accuracy of an "amended" insulin-glucose ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas.. Ann Intern Med, 2012. 157 (11)(11): p. 767-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23208166/ |
| [122] | Buffet, A, Vezzosi, D, Maiza, JC, Grunenwald, S, Bennet, A, Caron, P, Increased plasma β-hydroxybutyrate levels during the fasting test in patients with endogenous hyperinsulinaemic hypoglycaemia.. Eur J Endocrinol, 2013. 169 (1)(1): p. 91-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657581/ |
| [123] | Agin, A, Charrie, A, Chikh, K, Tabarin, A, Vezzosi, D, Fast test: clinical practice and interpretation.. Ann Endocrinol (Paris), 2013. 74 (3)(3): p. 174-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23790314/ |
| [124] | De León, DD, Stanley, CA, Determination of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia.. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2013. 27 (6)(6): p. 763-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24275188/ |
| [125] | Toaiari, M, Davì, MV, Dalle Carbonare, L, Boninsegna, L, Castellani, C, Falconi, M, et.al. Presentation, diagnostic features and glucose handling in a monocentric series of insulinomas.. J Endocrinol Invest, 2013. 36 (9)(9): p. 753-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23608735/ |
| [126] | Iida, K, Ohara, T, Hino, Y, Nobuhara, M, Ishida, J, Chihara, K, Glucose-responsive insulinoma in a patient with postprandial hypoglycemia in the morning.. Intern Med, 2010. 49 (19)(19): p. 2123-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20930440/ |
| [127] | Qiao, XW, Qiu, L, Chen, YJ, Meng, CT, Sun, Z, Bai, CM, et.al. Chromogranin A is a reliable serum diagnostic biomarker for pancreatic neuroendocrine tumors but not for insulinomas.. BMC Endocr Disord, 2014. 14 (): p. 64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25099181/ |
| [128] | Rindi, G, Luinetti, O, Cornaggia, M, Capella, C, Solcia, E, Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study.. Gastroenterology, 1993. 104 (4)(4): p. 994-1006., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7681798/ |
| [129] | Merola, E, Sbrozzi-Vanni, A, Panzuto, F, D'Ambra, G, Di Giulio, E, Pilozzi, E, et.al. Type I gastric carcinoids: a prospective study on endoscopic management and recurrence rate.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (3)(3): p. 207-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21811050/ |
| [130] | Sato, Y, Hashimoto, S, Mizuno, K, Takeuchi, M, Terai, S, Management of gastric and duodenal neuroendocrine tumors.. World J Gastroenterol, 2016. 22 (30)(30): p. 6817-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27570419/ |
| [131] | Burke, AP, Sobin, LH, Federspiel, BH, Shekitka, KM, Helwig, EB, Carcinoid tumors of the duodenum. A clinicopathologic study of 99 cases.. Arch Pathol Lab Med, 1990. 114 (7)(7): p. 700-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1694655/ |
| [132] | Hoffmann, KM, Furukawa, M, Jensen, RT, Duodenal neuroendocrine tumors: Classification, functional syndromes, diagnosis and medical treatment.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005. 19 (5)(5): p. 675-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16253893/ |
| [133] | Mao, C, Shah, A, Hanson, DJ, Howard, JM, Von Recklinghausen's disease associated with duodenal somatostatinoma: contrast of duodenal versus pancreatic somatostatinomas.. J Surg Oncol, 1995. 59 (1)(1): p. 67-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7745981/ |
| [134] | Delle Fave, G, O'Toole, D, Sundin, A, Taal, B, Ferolla, P, Ramage, JK, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 119-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26784901/ |
| [135] | Lodish, MB, Stratakis, CA, Endocrine tumours in neurofibromatosis type 1, tuberous sclerosis and related syndromes.. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2010. 24 (3)(3): p. 439-49., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20833335/ |
| [136] | Burke, AP, Sobin, LH, Shekitka, KM, Federspiel, BH, Helwig, EB, Somatostatin-producing duodenal carcinoids in patients with von Recklinghausen's neurofibromatosis. A predilection for black patients.. Cancer, 1990. 65 (7)(7): p. 1591-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1968779/ |
| [137] | Witzigmann, H, Loracher, C, Geissler, F, Wagner, T, Tannapfel, A, Uhlmann, D, et.al. Neuroendocrine tumours of the duodenum. Clinical aspects, pathomorphology and therapy.. Langenbecks Arch Surg, 2002. 386 (7)(7): p. 525-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11819111/ |
| [138] | Walter, T, Chardon, L, Chopin-laly, X, Raverot, V, Caffin, AG, Chayvialle, JA, et.al. Is the combination of chromogranin A and pancreatic polypeptide serum determinations of interest in the diagnosis and follow-up of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumours?. Eur J Cancer, 2012. 48 (12)(12): p. 1766-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22133573/ |
| [139] | Panzuto, F, Severi, C, Cannizzaro, R, Falconi, M, Angeletti, S, Pasquali, A, et.al. Utility of combined use of plasma levels of chromogranin A and pancreatic polypeptide in the diagnosis of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors.. J Endocrinol Invest, 2004. 27 (1)(1): p. 6-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15053236/ |
| [140] | Falconi, M, Bartsch, DK, Eriksson, B, Klöppel, G, Lopes, JM, O'Connor, JM, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors.. Neuroendocrinology, 2012. 95 (2)(2): p. 120-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261872/ |
| [141] | O'Toole, D, Salazar, R, Falconi, M, Kaltsas, G, Couvelard, A, de Herder, WW, et.al. Rare functioning pancreatic endocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 189-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312379/ |
| [142] | Jensen, RT, Berna, MJ, Bingham, DB, Norton, JA, Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies.. Cancer, 2008. 113 (7 Suppl)(7 Suppl): p. 1807-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798544/ |
| [143] | Sakurai, A, Yamazaki, M, Suzuki, S, Fukushima, T, Imai, T, Kikumori, T, et.al. Clinical features of insulinoma in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: analysis of the database of the MEN Consortium of Japan.. Endocr J, 2012. 59 (10)(10): p. 859-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22785103/ |
| [144] | Poeppel, TD, Binse, I, Petersenn, S, Lahner, H, Schott, M, Antoch, G, et.al. 68Ga-DOTATOC versus 68Ga-DOTATATE PET/CT in functional imaging of neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2011. 52 (12)(12): p. 1864-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22072704/ |
| [145] | Kabasakal, L, Demirci, E, Ocak, M, Decristoforo, C, Araman, A, Ozsoy, Y, et.al. Comparison of ⁶⁸Ga-DOTATATE and ⁶⁸Ga-DOTANOC PET/CT imaging in the same patient group with neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012. 39 (8)(8): p. 1271-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22526963/ |
| [146] | Sadowski, SM, Neychev, V, Millo, C, Shih, J, Nilubol, N, Herscovitch, P, et.al. Prospective Study of 68Ga-DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites.. J Clin Oncol, 2016. 34 (6)(6): p. 588-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26712231/ |
| [147] | Schmid-Tannwald, C, Schmid-Tannwald, CM, Morelli, JN, Neumann, R, Haug, AR, Jansen, N, et.al. Comparison of abdominal MRI with diffusion-weighted imaging to 68Ga-DOTATATE PET/CT in detection of neuroendocrine tumors of the pancreas.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (6)(6): p. 897-907., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23460395/ |
| [148] | Sainz-Esteban, A, Olmos, R, González-Sagrado, M, González, ML, Ruiz, MÁ, García-Talavera, P, et.al. Contribution of ¹¹¹In-pentetreotide SPECT/CT imaging to conventional somatostatin receptor scintigraphy in the detection of neuroendocrine tumours.. Nucl Med Commun, 2015. 36 (3)(3): p. 251-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25369750/ |
| [149] | Nockel, P, Babic, B, Millo, C, Herscovitch, P, Patel, D, Nilubol, N, et.al. Localization of Insulinoma Using 68Ga-DOTATATE PET/CT Scan.. J Clin Endocrinol Metab, 2017. 102 (1)(1): p. 195-199., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27805844/ |
| [150] | Prasad, V, Sainz-Esteban, A, Arsenic, R, Plöckinger, U, Denecke, T, Pape, UF, et.al. Role of (68)Ga somatostatin receptor PET/CT in the detection of endogenous hyperinsulinaemic focus: an explorative study.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 43 (9)(9): p. 1593-600., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26923247/ |
| [151] | Luo, Y, Pan, Q, Yao, S, Yu, M, Wu, W, Xue, H, et.al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-Exendin-4 for Detecting Localized Insulinoma: A Prospective Cohort Study.. J Nucl Med, 2016. 57 (5)(5): p. 715-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26795291/ |
| [152] | Partelli, S, Rinzivillo, M, Maurizi, A, Panzuto, F, Salgarello, M, Polenta, V, et.al. The role of combined Ga-DOTANOC and (18)FDG PET/CT in the management of patients with pancreatic neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2014. 100 (4)(4): p. 293-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25301162/ |
| [153] | Olsen, IH, Langer, SW, Federspiel, BH, Oxbøl, J, Loft, A, Berthelsen, AK, et.al. (68)Ga-DOTATOC PET and gene expression profile in patients with neuroendocrine carcinomas: strong correlation between PET tracer uptake and gene expression of somatostatin receptor subtype 2.. Am J Nucl Med Mol Imaging, 2016. 6 (1)(1): p. 59-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27069766/ |
| [154] | Kayani, I, Conry, BG, Groves, AM, Win, T, Dickson, J, Caplin, M, et.al. A comparison of 68Ga-DOTATATE and 18F-FDG PET/CT in pulmonary neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2009. 50 (12)(12): p. 1927-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19910422/ |
| [155] | Kouba, E, Cheng, L, Neuroendocrine Tumors of the Urinary Bladder According to the 2016 World Health Organization Classification: Molecular and Clinical Characteristics.. Endocr Pathol, 2016. 27 (3)(3): p. 188-99., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27334654/ |
| [156] | Binderup, T, Knigge, U, Loft, A, Mortensen, J, Pfeifer, A, Federspiel, B, et.al. Functional imaging of neuroendocrine tumors: a head-to-head comparison of somatostatin receptor scintigraphy, 123I-MIBG scintigraphy, and 18F-FDG PET.. J Nucl Med, 2010. 51 (5)(5): p. 704-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395333/ |
| [157] | Ezziddin, S, Logvinski, T, Yong-Hing, C, Ahmadzadehfar, H, Fischer, HP, Palmedo, H, et.al. Factors predicting tracer uptake in somatostatin receptor and MIBG scintigraphy of metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2006. 47 (2)(2): p. 223-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16455627/ |
| [158] | Sundin, A, Arnold, R, Baudin, E, Cwikla, JB, Eriksson, B, Fanti, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Radiological, Nuclear Medicine & Hybrid Imaging.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 212-244., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28355596/ |
| [159] | Sahani, DV, Bonaffini, PA, Fernández-Del Castillo, C, Blake, MA, Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: role of imaging in diagnosis and management.. Radiology, 2013. 266 (1)(1): p. 38-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23264526/ |
| [160] | Ruf, J, Schiefer, J, Furth, C, Kosiek, O, Kropf, S, Heuck, F, et.al. 68Ga-DOTATOC PET/CT of neuroendocrine tumors: spotlight on the CT phases of a triple-phase protocol.. J Nucl Med, 2011. 52 (5)(5): p. 697-704., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21498531/ |
| [161] | Flechsig, P, Zechmann, CM, Schreiweis, J, Kratochwil, C, Rath, D, Schwartz, LH, et.al. Qualitative and quantitative image analysis of CT and MR imaging in patients with neuroendocrine liver metastases in comparison to (68)Ga-DOTATOC PET.. Eur J Radiol, 2015. 84 (8)(8): p. 1593-1600., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25999064/ |
| [162] | Schreiter, NF, Nogami, M, Steffen, I, Pape, UF, Hamm, B, Brenner, W, et.al. Evaluation of the potential of PET-MRI fusion for detection of liver metastases in patients with neuroendocrine tumours.. Eur Radiol, 2012. 22 (2)(2): p. 458-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21904802/ |
| [163] | Juergens, KU, Weckesser, M, Stegger, L, Franzius, C, Beetz, M, Schober, O, et.al. Tumor staging using whole-body high-resolution 16-channel PET-CT: does additional low-dose chest CT in inspiration improve the detection of solitary pulmonary nodules?. Eur Radiol, 2006. 16 (5)(5): p. 1131-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16450084/ |
| [164] | Runge, VM, Critical Questions Regarding Gadolinium Deposition in the Brain and Body After Injections of the Gadolinium-Based Contrast Agents, Safety, and Clinical Recommendations in Consideration of the EMA's Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee Recommendation for Suspension of the Marketing Authorizations for 4 Linear Agents.. Invest Radiol, 2017. 52 (6)(6): p. 317-323., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28368880/ |
| [165] | Zech, CJ, Korpraphong, P, Huppertz, A, Denecke, T, Kim, MJ, Tanomkiat, W, et.al. Randomized multicentre trial of gadoxetic acid-enhanced MRI versus conventional MRI or CT in the staging of colorectal cancer liver metastases.. Br J Surg, 2014. 101 (6)(6): p. 613-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24652690/ |
| [166] | Löwenthal, D, Zeile, M, Lim, WY, Wybranski, C, Fischbach, F, Wieners, G, et.al. Detection and characterisation of focal liver lesions in colorectal carcinoma patients: comparison of diffusion-weighted and Gd-EOB-DTPA enhanced MR imaging.. Eur Radiol, 2011. 21 (4)(4): p. 832-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20886339/ |
| [167] | Farchione, A, Rufini, V, Brizi, MG, Iacovazzo, D, Larghi, A, Massara, RM, et.al. Evaluation of the Added Value of Diffusion-Weighted Imaging to Conventional Magnetic Resonance Imaging in Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Comparison With 68Ga-DOTANOC Positron Emission Tomography/Computed Tomography.. Pancreas, 2016. 45 (3)(3): p. 345-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26418904/ |
| [168] | Niekel, MC, Bipat, S, Stoker, J, Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment.. Radiology, 2010. 257 (3)(3): p. 674-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20829538/ |
| [169] | Luersen, GF, Wei, W, Tamm, EP, Bhosale, PR, Szklaruk, J, Evaluation of Magnetic Resonance (MR) Biomarkers for Assessment of Response With Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: Comparison of the Measurements of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases (NETLM) With Various MR Sequences and at Multiple Phases of Contrast Administration.. J Comput Assist Tomogr, 2016. 40 (5)(5): p. 717-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636124/ |
| [170] | Dromain, C, de Baere, T, Lumbroso, J, Caillet, H, Laplanche, A, Boige, V, et.al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: a prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging.. J Clin Oncol, 2005. 23 (1)(1): p. 70-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15625361/ |
| [171] | d'Assignies, G, Fina, P, Bruno, O, Vullierme, MP, Tubach, F, Paradis, V, et.al. High sensitivity of diffusion-weighted MR imaging for the detection of liver metastases from neuroendocrine tumors: comparison with T2-weighted and dynamic gadolinium-enhanced MR imaging.. Radiology, 2013. 268 (2)(2): p. 390-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23533288/ |
| [172] | Baur, AD, Kunz, F, Schwenke, C, Pschowski, R, Röpke, TK, Pavel, M, et.al. Maximizing Information From Routine Staging Computed Tomography in Functional Neuroendocrine Neoplasms: Are There Findings Indicating the Presence of Carcinoid Heart Disease?. J Comput Assist Tomogr, 2016. 40 (2)(2): p. 277-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26760186/ |
| [173] | Rodríguez Laval, V, Pavel, M, Steffen, IG, Baur, AD, Dilz, LM, Fischer, C, et.al. Mesenteric Fibrosis in Midgut Neuroendocrine Tumors: Functionality and Radiological Features.. Neuroendocrinology, 2018. 106 (2)(2): p. 139-147., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28384635/ |
| [174] | Moller, AK, Loft, A, Berthelsen, AK, Damgaard Pedersen, K, Graff, J, Christensen, CB, et.al. 18F-FDG PET/CT as a diagnostic tool in patients with extracervical carcinoma of unknown primary site: a literature review.. Oncologist, 2011. 16 (4)(4): p. 445-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21427201/ |
| [175] | Kwee, TC, Basu, S, Cheng, G, Alavi, A, FDG PET/CT in carcinoma of unknown primary.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010. 37 (3)(3): p. 635-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19882152/ |
| [176] | Sève, P, Billotey, C, Broussolle, C, Dumontet, C, Mackey, JR, The role of 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-D-glucose positron emission tomography in disseminated carcinoma of unknown primary site.. Cancer, 2007. 109 (2)(2): p. 292-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17167760/ |
| [177] | Knigge, U, Capdevila, J, Bartsch, DK, Baudin, E, Falkerby, J, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 310-319., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28222443/ |
| [178] | Murray, SE, Lloyd, RV, Sippel, RS, Chen, H, Oltmann, SC, Postoperative surveillance of small appendiceal carcinoid tumors.. Am J Surg, 2014. 207 (3)(3): p. 342-5; discussion 345., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24393285/ |
| [179] | Pape, UF, Niederle, B, Costa, F, Gross, D, Kelestimur, F, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas).. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 144-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26730583/ |
| [180] | Boudreaux, JP, Klimstra, DS, Hassan, MM, Woltering, EA, Jensen, RT, Goldsmith, SJ, et.al. The NANETS consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: well-differentiated neuroendocrine tumors of the Jejunum, Ileum, Appendix, and Cecum.. Pancreas, 2010. 39 (6)(6): p. 753-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20664473/ |
| [181] | Kulke, MH, Shah, MH, Benson, AB, Bergsland, E, Berlin, JD, Blaszkowsky, LS, et.al. Neuroendocrine tumors, version 1.2015.. J Natl Compr Canc Netw, 2015. 13 (1)(1): p. 78-108., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25583772/ |
| [182] | Strosberg, JR, Cheema, A, Weber, JM, Ghayouri, M, Han, G, Hodul, PJ, et.al. Relapse-free survival in patients with nonmetastatic, surgically resected pancreatic neuroendocrine tumors: an analysis of the AJCC and ENETS staging classifications.. Ann Surg, 2012. 256 (2)(2): p. 321-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415420/ |
| [183] | Boninsegna, L, Panzuto, F, Partelli, S, Capelli, P, Delle Fave, G, Bettini, R, et.al. Malignant pancreatic neuroendocrine tumour: lymph node ratio and Ki67 are predictors of recurrence after curative resections.. Eur J Cancer, 2012. 48 (11)(11): p. 1608-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129889/ |
| [184] | Casadei, R, Ricci, C, Pezzilli, R, Campana, D, Tomassetti, P, Calculli, L, et.al. Are there prognostic factors related to recurrence in pancreatic endocrine tumors?. Pancreatology, 2010. 10 (1)(1): p. 33-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20299821/ |
| [185] | Kim, SJ, Kim, JW, Oh, DY, Han, SW, Lee, SH, Kim, DW, et.al. Clinical course of neuroendocrine tumors with different origins (the pancreas, gastrointestinal tract, and lung).. Am J Clin Oncol, 2012. 35 (6)(6): p. 549-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21659833/ |
| [186] | Tsutsumi, K, Ohtsuka, T, Fujino, M, Nakashima, H, Aishima, S, Ueda, J, et.al. Analysis of risk factors for recurrence after curative resection of well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors based on the new grading classification.. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2014. 21 (6)(6): p. 418-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24142395/ |
| [187] | Strosberg, JR, Halfdanarson, TR, Bellizzi, AM, Chan, JA, Dillon, JS, Heaney, AP, et.al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors.. Pancreas, 2017. 46 (6)(6): p. 707-714., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28609356/ |
| [188] | Shigematsu, Y, Kanda, H, Konishi, T, Takazawa, Y, Inoue, Y, Muto, T, et.al. Recurrence 30 Years after Surgical Resection of a Localized Rectal Neuroendocrine Tumor.. Intern Med, 2017. 56 (12)(12): p. 1521-1525., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28626177/ |
| [189] | Thakker, RV, Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4).. Mol Cell Endocrinol, 2014. 386 (1-2)(1-2): p. 2-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23933118/ |
| [190] | Binderup, T, Knigge, U, Loft, A, Federspiel, B, Kjaer, A, 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival of patients with neuroendocrine tumors.. Clin Cancer Res, 2010. 16 (3)(3): p. 978-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20103666/ |
| [191] | Zhong, DD, Shao, LM, Cai, JT, Endoscopic mucosal resection vs endoscopic submucosal dissection for rectal carcinoid tumours: a systematic review and meta-analysis.. Colorectal Dis, 2013. 15 (3)(3): p. 283-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23083227/ |
| [192] | Yang, DH, Park, Y, Park, SH, Kim, KJ, Ye, BD, Byeon, JS, et.al. Cap-assisted EMR for rectal neuroendocrine tumors: comparisons with conventional EMR and endoscopic submucosal dissection (with videos).. Gastrointest Endosc, 2016. 83 (5)(5): p. 1015-22; quiz 1023-.e6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26460225/ |
| [193] | Zhou, X, Xie, H, Xie, L, Li, J, Cao, W, Fu, W, Endoscopic resection therapies for rectal neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis.. J Gastroenterol Hepatol, 2014. 29 (2)(2): p. 259-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24118068/ |
| [194] | Cheung, DY, Choi, SK, Kim, HK, Kim, SS, Chae, HS, Seo, KJ, et.al. Circumferential submucosal incision prior to endoscopic mucosal resection provides comparable clinical outcomes to submucosal dissection for well-differentiated neuroendocrine tumors of the rectum.. Surg Endosc, 2015. 29 (6)(6): p. 1500-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25277474/ |
| [195] | Sarker, S, Gutierrez, JP, Council, L, Brazelton, JD, Kyanam Kabir Baig, KR, Mönkemüller, K, Over-the-scope clip-assisted method for resection of full-thickness submucosal lesions of the gastrointestinal tract.. Endoscopy, 2014. 46 (9)(9): p. 758-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24830398/ |
| [196] | Grauer, M, Gschwendtner, A, Schäfer, C, Neumann, H, Resection of rectal carcinoids with the newly introduced endoscopic full-thickness resection device.. Endoscopy, 2016. 48 Suppl 1 (): p. E123-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27008564/ |
| [197] | Uygun, A, Kadayifci, A, Polat, Z, Yilmaz, K, Gunal, A, Demir, H, et.al. Long-term results of endoscopic resection for type I gastric neuroendocrine tumors.. J Surg Oncol, 2014. 109 (2)(2): p. 71-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24165913/ |
| [198] | Hopper, AD, Bourke, MJ, Hourigan, LF, Tran, K, Moss, A, Swan, MP, En-bloc resection of multiple type 1 gastric carcinoid tumors by endoscopic multi-band mucosectomy.. J Gastroenterol Hepatol, 2009. 24 (9)(9): p. 1516-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19743997/ |
| [199] | Chen, WF, Zhou, PH, Li, QL, Xu, MD, Yao, LQ, Clinical impact of endoscopic submucosal dissection for gastric neuroendocrine tumors: a retrospective study from mainland China.. ScientificWorldJournal, 2012. 2012 (): p. 869769., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23326217/ |
| [200] | Li, QL, Zhang, YQ, Chen, WF, Xu, MD, Zhong, YS, Ma, LL, et.al. Endoscopic submucosal dissection for foregut neuroendocrine tumors: an initial study.. World J Gastroenterol, 2012. 18 (40)(40): p. 5799-806., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23155323/ |
| [201] | Sato, Y, Takeuchi, M, Hashimoto, S, Mizuno, K, Kobayashi, M, Iwafuchi, M, et.al. Usefulness of endoscopic submucosal dissection for type I gastric carcinoid tumors compared with endoscopic mucosal resection.. Hepatogastroenterology, 2013. 60 (126)(126): p. 1524-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23933946/ |
| [202] | Scheerer, F, Schmitt, W, [Non-functional duodenal neuroendocrine neoplasia in the proximal duodenum--case reports and proposal for a "high-risk-/low-risk-concept" in the decision for local endoscopic therapy].. Z Gastroenterol, 2013. 51 (11)(11): p. 1240-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24243571/ |
| [203] | Yokoyama, S, Takifuji, K, Tani, M, Kawai, M, Naka, T, Uchiyama, K, et.al. Endoscopic resection of duodenal bulb neuroendocrine tumor larger than 10 mm in diameter.. BMC Gastroenterol, 2011. 11 (): p. 67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21658277/ |
| [204] | Neumann, H, Ramesh, J, Wilcox, CM, Mönkemüller, K, Resection of carcinoids in the duodenal bulb using the band ligation technique with the Duette mucosectomy device.. Endoscopy, 2013. 45 Suppl 2 UCTN (): p. E365-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24285050/ |
| [205] | Otaki, Y, Homma, K, Nawata, Y, Imaizumi, K, Arai, S, Endoscopic mucosal resection with circumferential mucosal incision of duodenal carcinoid tumors.. World J Gastrointest Endosc, 2013. 5 (4)(4): p. 197-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23596546/ |
| [206] | Suzuki, S, Ishii, N, Uemura, M, Deshpande, GA, Matsuda, M, Iizuka, Y, et.al. Endoscopic submucosal dissection (ESD) for gastrointestinal carcinoid tumors.. Surg Endosc, 2012. 26 (3)(3): p. 759-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21993939/ |
| [207] | Matsumoto, S, Miyatani, H, Yoshida, Y, Endoscopic submucosal dissection for duodenal tumors: a single-center experience.. Endoscopy, 2013. 45 (2)(2): p. 136-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22930172/ |
| [208] | Kim, GH, Kim, JI, Jeon, SW, Moon, JS, Chung, IK, Jee, SR, et.al. Endoscopic resection for duodenal carcinoid tumors: a multicenter, retrospective study.. J Gastroenterol Hepatol, 2014. 29 (2)(2): p. 318-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24117946/ |
| [209] | Klöppel, G, Scherübl, H, [Neuroendocrine tumors of the stomach. Risk stratification and therapy].. Pathologe, 2010. 31 (3)(3): p. 182-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20306044/ |
| [210] | Ruszniewski, P, Delle Fave, G, Cadiot, G, Komminoth, P, Chung, D, Kos-Kudla, B, et.al. Well-differentiated gastric tumors/carcinomas.. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 158-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312375/ |
| [211] | Grozinsky-Glasberg, S, Thomas, D, Strosberg, JR, Pape, UF, Felder, S, Tsolakis, AV, et.al. Metastatic type 1 gastric carcinoid: a real threat or just a myth?. World J Gastroenterol, 2013. 19 (46)(46): p. 8687-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379587/ |
| [212] | O'Toole, D, Delle Fave, G, Jensen, RT, Gastric and duodenal neuroendocrine tumours.. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012. 26 (6)(6): p. 719-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23582915/ |
| [213] | Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Management of early gastrointestinal neuroendocrine neoplasms.. World J Gastrointest Endosc, 2011. 3 (7)(7): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21860682/ |
| [214] | Kulke, MH, Anthony, LB, Bushnell, DL, de Herder, WW, Goldsmith, SJ, Klimstra, DS, et.al. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas.. Pancreas, 2010. 39 (6)(6): p. 735-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20664472/ |
| [215] | Scherübl, H, Faiss, S, Zeitz, M, [Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract--diagnosis and therapy].. Dtsch Med Wochenschr, 2003. 128 Suppl 2 (): p. S81-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12817330/ |
| [216] | Gladdy, RA, Strong, VE, Coit, D, Allen, PJ, Gerdes, H, Shia, J, et.al. Defining surgical indications for type I gastric carcinoid tumor.. Ann Surg Oncol, 2009. 16 (11)(11): p. 3154-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19727959/ |
| [217] | Landry, CS, Brock, G, Scoggins, CR, McMasters, KM, Martin, RC, A proposed staging system for gastric carcinoid tumors based on an analysis of 1,543 patients.. Ann Surg Oncol, 2009. 16 (1)(1): p. 51-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18953609/ |
| [218] | Chiloiro, S, Lanza, F, Bianchi, A, Schinzari, G, Brizi, MG, Giampietro, A, et.al. Pancreatic neuroendocrine tumors in MEN1 disease: a mono-centric longitudinal and prognostic study.. Endocrine, 2018. 60 (2)(2): p. 362-367., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28567607/ |
| [219] | Kwon, YH, Jeon, SW, Kim, GH, Kim, JI, Chung, IK, Jee, SR, et.al. Long-term follow up of endoscopic resection for type 3 gastric NET.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (46)(46): p. 8703-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379589/ |
| [220] | Lawrence, B, Kidd, M, Svejda, B, Modlin, I, A clinical perspective on gastric neuroendocrine neoplasia.. Curr Gastroenterol Rep, 2011. 13 (1)(1): p. 101-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21080245/ |
| [221] | Scherübl, H, Jensen, RT, Cadiot, G, Stölzel, U, Klöppel, G, Neuroendocrine tumors of the small bowels are on the rise: Early aspects and management.. World J Gastrointest Endosc, 2010. 2 (10)(10): p. 325-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21160582/ |
| [222] | Scherübl, H, Schwertner, C, Steinberg, J, Stölzel, U, Pohl, J, Dralle, H, et.al. [Neuroendocrine tumors of the small bowels are on the rise: early tumors and their management].. Z Gastroenterol, 2010. 48 (3)(3): p. 406-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20183784/ |
| [223] | Kim, SH, Park, CH, Ki, HS, Jun, CH, Park, SY, Kim, HS, et.al. Endoscopic treatment of duodenal neuroendocrine tumors.. Clin Endosc, 2013. 46 (6)(6): p. 656-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24340261/ |
| [224] | Kachare, SD, Liner, KR, Vohra, NA, Zervos, EE, Fitzgerald, TL, A modified duodenal neuroendocrine tumor staging schema better defines the risk of lymph node metastasis and disease-free survival.. Am Surg, 2014. 80 (8)(8): p. 821-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25105406/ |
| [225] | Randle, RW, Ahmed, S, Newman, NA, Clark, CJ, Clinical outcomes for neuroendocrine tumors of the duodenum and ampulla of Vater: a population-based study.. J Gastrointest Surg, 2014. 18 (2)(2): p. 354-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24114680/ |
| [226] | Soga, J, Endocrinocarcinomas (carcinoids and their variants) of the duodenum. An evaluation of 927 cases.. J Exp Clin Cancer Res, 2003. 22 (3)(3): p. 349-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14582691/ |
| [227] | Mekhjian, HS, O'Dorisio, TM, VIPoma syndrome.. Semin Oncol, 1987. 14 (3)(3): p. 282-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2820063/ |
| [228] | O'Dorisio, TM, Mekhjian, HS, Gaginella, TS, Medical therapy of VIPomas.. Endocrinol Metab Clin North Am, 1989. 18 (2)(2): p. 545-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2545444/ |
| [229] | Makis, W, McCann, K, Riauka, TA, McEwan, AJ, Glucagonoma Pancreatic Neuroendocrine Tumor Treated With 177Lu DOTATATE Induction and Maintenance Peptide Receptor Radionuclide Therapy.. Clin Nucl Med, 2015. 40 (11)(11): p. 877-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26204206/ |
| [230] | Park, SJ, Kim, DH, Lim, H, Lee, JH, Choi, KD, Song, HJ, et.al. Endoscopic resection as a possible radical treatment for duodenal gangliocytic paraganglioma: a report of four cases.. Korean J Gastroenterol, 2014. 63 (2)(2): p. 114-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24561698/ |
| [231] | Vanoli, A, La Rosa, S, Klersy, C, Grillo, F, Albarello, L, Inzani, F, et.al. Four Neuroendocrine Tumor Types and Neuroendocrine Carcinoma of the Duodenum: Analysis of 203 Cases.. Neuroendocrinology, 2017. 104 (2)(2): p. 112-125., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26910321/ |
| [232] | Min, BH, Kim, ER, Lee, JH, Kim, KM, Min, YW, Rhee, PL, et.al. Management strategy for small duodenal carcinoid tumors: does conservative management with close follow-up represent an alternative to endoscopic treatment?. Digestion, 2013. 87 (4)(4): p. 247-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23751414/ |
| [233] | Cheng, CL, Sherman, S, Fogel, EL, McHenry, L, Watkins, JL, Fukushima, T, et.al. Endoscopic snare papillectomy for tumors of the duodenal papillae.. Gastrointest Endosc, 2004. 60 (5)(5): p. 757-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15557951/ |
| [234] | Hatzitheoklitos, E, Büchler, MW, Friess, H, Poch, B, Ebert, M, Mohr, W, et.al. Carcinoid of the ampulla of Vater. Clinical characteristics and morphologic features.. Cancer, 1994. 73 (6)(6): p. 1580-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8156484/ |
| [235] | Will, U, Müller, AK, Fueldner, F, Wanzar, I, Meyer, F, Endoscopic papillectomy: data of a prospective observational study.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (27)(27): p. 4316-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23885142/ |
| [236] | Albores-Saavedra, J, Schwartz, AM, Batich, K, Henson, DE, Cancers of the ampulla of vater: demographics, morphology, and survival based on 5,625 cases from the SEER program.. J Surg Oncol, 2009. 100 (7)(7): p. 598-605., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19697352/ |
| [237] | Stamm, B, Hedinger, CE, Saremaslani, P, Duodenal and ampullary carcinoid tumors. A report of 12 cases with pathological characteristics, polypeptide content and relation to the MEN I syndrome and von Recklinghausen's disease (neurofibromatosis).. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1986. 408 (5)(5): p. 475-89., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2869609/ |
| [238] | Makhlouf, HR, Burke, AP, Sobin, LH, Carcinoid tumors of the ampulla of Vater: a comparison with duodenal carcinoid tumors.. Cancer, 1999. 85 (6)(6): p. 1241-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10189128/ |
| [239] | Albores-Saavedra, J, Hart, A, Chablé-Montero, F, Henson, DE, Carcinoids and high-grade neuroendocrine carcinomas of the ampulla of vater: a comparative analysis of 139 cases from the surveillance, epidemiology, and end results program-a population based study.. Arch Pathol Lab Med, 2010. 134 (11)(11): p. 1692-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21043824/ |
| [240] | De Palma, GD, Masone, S, Siciliano, S, Maione, F, Falleti, J, Mansueto, G, et.al. Endocrine carcinoma of the major papilla: report of two cases and review of the literature.. Surg Oncol, 2010. 19 (4)(4): p. 235-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19586767/ |
| [241] | Odabasi, M, Yildiz, KM, Cengiz, E, Hasan, AH, Gunay, E, Ozkan, E, et.al. Treatment of ampullary neuroendocrine tumor by endoscopic snare papillectomy.. Am J Case Rep, 2013. 14 (): p. 439-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24179583/ |
| [242] | Ito, K, Fujita, N, Noda, Y, Kobayashi, G, Horaguchi, J, Takasawa, O, et.al. Preoperative evaluation of ampullary neoplasm with EUS and transpapillary intraductal US: a prospective and histopathologically controlled study.. Gastrointest Endosc, 2007. 66 (4)(4): p. 740-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17905017/ |
| [243] | Modlin, IM, Champaneria, MC, Chan, AK, Kidd, M, A three-decade analysis of 3,911 small intestinal neuroendocrine tumors: the rapid pace of no progress.. Am J Gastroenterol, 2007. 102 (7)(7): p. 1464-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17391319/ |
| [244] | Yao, JC, Hassan, M, Phan, A, Dagohoy, C, Leary, C, Mares, JE, et.al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States.. J Clin Oncol, 2008. 26 (18)(18): p. 3063-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18565894/ |
| [245] | Bailey, AA, Debinski, HS, Appleyard, MN, Remedios, ML, Hooper, JE, Walsh, AJ, et.al. Diagnosis and outcome of small bowel tumors found by capsule endoscopy: a three-center Australian experience.. Am J Gastroenterol, 2006. 101 (10)(10): p. 2237-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17032187/ |
| [246] | Johanssen, S, Boivin, M, Lochs, H, Voderholzer, W, The yield of wireless capsule endoscopy in the detection of neuroendocrine tumors in comparison with CT enteroclysis.. Gastrointest Endosc, 2006. 63 (4)(4): p. 660-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16564869/ |
| [247] | Bellutti, M, Fry, LC, Schmitt, J, Seemann, M, Klose, S, Malfertheiner, P, et.al. Detection of neuroendocrine tumors of the small bowel by double balloon enteroscopy.. Dig Dis Sci, 2009. 54 (5)(5): p. 1050-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18770038/ |
| [248] | van Tuyl, SA, van Noorden, JT, Timmer, R, Stolk, MF, Kuipers, EJ, Taal, BG, Detection of small-bowel neuroendocrine tumors by video capsule endoscopy.. Gastrointest Endosc, 2006. 64 (1)(1): p. 66-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16813805/ |
| [249] | Al Natour, RH, Saund, MS, Sanchez, VM, Whang, EE, Sharma, AM, Huang, Q, et.al. Tumor size and depth predict rate of lymph node metastasis in colon carcinoids and can be used to select patients for endoscopic resection.. J Gastrointest Surg, 2012. 16 (3)(3): p. 595-602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22143420/ |
| [250] | Pulitzer, M, Xu, R, Suriawinata, AA, Waye, JD, Harpaz, N, Microcarcinoids in large intestinal adenomas.. Am J Surg Pathol, 2006. 30 (12)(12): p. 1531-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17122508/ |
| [251] | Lin, J, Goldblum, JR, Bennett, AE, Bronner, MP, Liu, X, Composite intestinal adenoma-microcarcinoid.. Am J Surg Pathol, 2012. 36 (2)(2): p. 292-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22082602/ |
| [252] | Salaria, SN, Abu Alfa, AK, Alsaigh, NY, Montgomery, E, Arnold, CA, Composite intestinal adenoma-microcarcinoid clues to diagnosing an under-recognised mimic of invasive adenocarcinoma.. J Clin Pathol, 2013. 66 (4)(4): p. 302-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23393204/ |
| [253] | Scherübl, H, Rectal carcinoids are on the rise: early detection by screening endoscopy.. Endoscopy, 2009. 41 (2)(2): p. 162-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19214898/ |
| [254] | Scherübl, H, Streller, B, Stabenow, R, Herbst, H, Höpfner, M, Schwertner, C, et.al. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: epidemiological changes in Germany.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (47)(47): p. 9012-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24379626/ |
| [255] | de Mestier, L, Brixi, H, Gincul, R, Ponchon, T, Cadiot, G, Updating the management of patients with rectal neuroendocrine tumors.. Endoscopy, 2013. 45 (12)(12): p. 1039-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24163193/ |
| [256] | He, L, Deng, T, Luo, H, Efficacy and safety of endoscopic resection therapies for rectal carcinoid tumors: a meta-analysis.. Yonsei Med J, 2015. 56 (1)(1): p. 72-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25510749/ |
| [257] | Jeon, JH, Cheung, DY, Lee, SJ, Kim, HJ, Kim, HK, Cho, HJ, et.al. Endoscopic resection yields reliable outcomes for small rectal neuroendocrine tumors.. Dig Endosc, 2014. 26 (4)(4): p. 556-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24447261/ |
| [258] | Kasuga, A, Chino, A, Uragami, N, Kishihara, T, Igarashi, M, Fujita, R, et.al. Treatment strategy for rectal carcinoids: a clinicopathological analysis of 229 cases at a single cancer institution.. J Gastroenterol Hepatol, 2012. 27 (12)(12): p. 1801-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22743039/ |
| [259] | Kim, GU, Kim, KJ, Hong, SM, Yu, ES, Yang, DH, Jung, KW, et.al. Clinical outcomes of rectal neuroendocrine tumors ≤ 10 mm following endoscopic resection.. Endoscopy, 2013. 45 (12)(12): p. 1018-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288222/ |
| [260] | Nakamura, K, Osada, M, Goto, A, Iwasa, T, Takahashi, S, Takizawa, N, et.al. Short- and long-term outcomes of endoscopic resection of rectal neuroendocrine tumours: analyses according to the WHO 2010 classification.. Scand J Gastroenterol, 2016. 51 (4)(4): p. 448-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26540372/ |
| [261] | Soga, J, Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract: an analysis of 1914 reported cases.. Cancer, 2005. 103 (8)(8): p. 1587-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15742328/ |
| [262] | McDermott, FD, Heeney, A, Courtney, D, Mohan, H, Winter, D, Rectal carcinoids: a systematic review.. Surg Endosc, 2014. 28 (7)(7): p. 2020-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24584484/ |
| [263] | Eick, J, Steinberg, J, Schwertner, C, Ring, W, Scherübl, H, [Rectal neuroendocrine tumors: endoscopic therapy].. Chirurg, 2016. 87 (4)(4): p. 288-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26801755/ |
| [264] | Lee, SP, Sung, IK, Kim, JH, Lee, SY, Park, HS, Shim, CS, The effect of preceding biopsy on complete endoscopic resection in rectal carcinoid tumor.. J Korean Med Sci, 2014. 29 (4)(4): p. 512-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24753698/ |
| [265] | Scherübl, H, de Mestier, L, Cadiot, G, Therapy of rectal carcinoids of 11 to 19 mm: a matter of debate.. Gastrointest Endosc, 2014. 80 (3)(3): p. 532-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25127951/ |
| [266] | Ramage, JK, De Herder, WW, Delle Fave, G, Ferolla, P, Ferone, D, Ito, T, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for Colorectal Neuroendocrine Neoplasms.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 139-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26730835/ |
| [267] | Jürgensen, C, Schuppan, D, Neser, F, Ernstberger, J, Junghans, U, Stölzel, U, EUS-guided alcohol ablation of an insulinoma.. Gastrointest Endosc, 2006. 63 (7)(7): p. 1059-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16733126/ |
| [268] | Lee, MJ, Jung, CH, Jang, JE, Hwang, JY, Park, DH, Park, TS, et.al. Successful endoscopic ultrasound-guided ethanol ablation of multiple insulinomas accompanied with multiple endocrine neoplasia type 1.. Intern Med J, 2013. 43 (8)(8): p. 948-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23919339/ |
| [269] | Levy, MJ, Thompson, GB, Topazian, MD, Callstrom, MR, Grant, CS, Vella, A, US-guided ethanol ablation of insulinomas: a new treatment option.. Gastrointest Endosc, 2012. 75 (1)(1): p. 200-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22078104/ |
| [270] | Bacchetti, S, Pasqual, EM, Bertozzi, S, Londero, AP, Risaliti, A, Curative versus palliative surgical resection of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis of observational studies.. Gland Surg, 2014. 3 (4)(4): p. 243-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25493256/ |
| [271] | Lesurtel, M, Nagorney, DM, Mazzaferro, V, Jensen, RT, Poston, GJ, When should a liver resection be performed in patients with liver metastases from neuroendocrine tumours? A systematic review with practice recommendations.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 17-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24636662/ |
| [272] | Yuan, CH, Wang, J, Xiu, DR, Tao, M, Ma, ZL, Jiang, B, et.al. Meta-analysis of Liver Resection Versus Nonsurgical Treatments for Pancreatic Neuroendocrine Tumors with Liver Metastases.. Ann Surg Oncol, 2016. 23 (1)(1): p. 244-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26111625/ |
| [273] | Grandhi, MS, Lafaro, KJ, Pawlik, TM, Role of Locoregional and Systemic Approaches for the Treatment of Patients with Metastatic Neuroendocrine Tumors.. J Gastrointest Surg, 2015. 19 (12)(12): p. 2273-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341823/ |
| [274] | Mayo, SC, de Jong, MC, Pulitano, C, Clary, BM, Reddy, SK, Gamblin, TC, et.al. Surgical management of hepatic neuroendocrine tumor metastasis: results from an international multi-institutional analysis.. Ann Surg Oncol, 2010. 17 (12)(12): p. 3129-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20585879/ |
| [275] | Watzka, FM, Fottner, C, Miederer, M, Schad, A, Weber, MM, Otto, G, et.al. Surgical therapy of neuroendocrine neoplasm with hepatic metastasis: patient selection and prognosis.. Langenbecks Arch Surg, 2015. 400 (3)(3): p. 349-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25682055/ |
| [276] | Norlén, O, Stålberg, P, Zedenius, J, Hellman, P, Outcome after resection and radiofrequency ablation of liver metastases from small intestinal neuroendocrine tumours.. Br J Surg, 2013. 100 (11)(11): p. 1505-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24037573/ |
| [277] | Osborne, DA, Zervos, EE, Strosberg, J, Boe, BA, Malafa, M, Rosemurgy, AS, et.al. Improved outcome with cytoreduction versus embolization for symptomatic hepatic metastases of carcinoid and neuroendocrine tumors.. Ann Surg Oncol, 2006. 13 (4)(4): p. 572-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16511671/ |
| [278] | Du, S, Ni, J, Weng, L, Ma, F, Li, S, Wang, W, et.al. Aggressive Locoregional Treatment Improves the Outcome of Liver Metastases from Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors.. Medicine (Baltimore), 2015. 94 (34)(34): p. e1429., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26313798/ |
| [279] | Bartlett, EK, Roses, RE, Gupta, M, Shah, PK, Shah, KK, Zaheer, S, et.al. Surgery for metastatic neuroendocrine tumors with occult primaries.. J Surg Res, 2013. 184 (1)(1): p. 221-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23643298/ |
| [280] | Frilling, A, Modlin, IM, Kidd, M, Russell, C, Breitenstein, S, Salem, R, et.al. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases.. Lancet Oncol, 2014. 15 (1)(1): p. e8-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24384494/ |
| [281] | Partelli, S, Bartsch, DK, Capdevila, J, Chen, J, Knigge, U, Niederle, B, et.al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Surgery for Small Intestinal and Pancreatic Neuroendocrine Tumours.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 255-265., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28237989/ |
| [282] | Frilling, A, Li, J, Malamutmann, E, Schmid, KW, Bockisch, A, Broelsch, CE, Treatment of liver metastases from neuroendocrine tumours in relation to the extent of hepatic disease.. Br J Surg, 2009. 96 (2)(2): p. 175-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19160361/ |
| [283] | Bowers, KA, O'Reilly, D, Bond-Smith, GE, Hutchins, RR, Feasibility study of two-stage hepatectomy for bilobar liver metastases.. Am J Surg, 2012. 203 (6)(6): p. 691-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22154136/ |
| [284] | Stoeltzing, O, Loss, M, Huber, E, Gross, V, Eilles, C, Mueller-Brand, J, et.al. Staged surgery with neoadjuvant 90Y-DOTATOC therapy for down-sizing synchronous bilobular hepatic metastases from a neuroendocrine pancreatic tumor.. Langenbecks Arch Surg, 2010. 395 (2)(2): p. 185-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506898/ |
| [285] | Gaujoux, S, Gonen, M, Tang, L, Klimstra, D, Brennan, MF, D'Angelica, M, et.al. Synchronous resection of primary and liver metastases for neuroendocrine tumors.. Ann Surg Oncol, 2012. 19 (13)(13): p. 4270-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22752376/ |
| [286] | Norlén, O, Stålberg, P, Öberg, K, Eriksson, J, Hedberg, J, Hessman, O, et.al. Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center.. World J Surg, 2012. 36 (6)(6): p. 1419-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21984144/ |
| [287] | Keutgen, XM, Nilubol, N, Kebebew, E, Malignant-functioning neuroendocrine tumors of the pancreas: A survival analysis.. Surgery, 2016. 159 (5)(5): p. 1382-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26704781/ |
| [288] | Le Treut, YP, Grégoire, E, Klempnauer, J, Belghiti, J, Jouve, E, Lerut, J, et.al. Liver transplantation for neuroendocrine tumors in Europe-results and trends in patient selection: a 213-case European liver transplant registry study.. Ann Surg, 2013. 257 (5)(5): p. 807-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23532105/ |
| [289] | Norlén, O, Daskalakis, K, Öberg, K, Åkerström, G, Stålberg, P, Hellman, P, Indication for liver transplantation in young patients with small intestinal NETs is rare?. World J Surg, 2014. 38 (3)(3): p. 742-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24233660/ |
| [290] | Elias, D, David, A, Sourrouille, I, Honoré, C, Goéré, D, Dumont, F, et.al. Neuroendocrine carcinomas: optimal surgery of peritoneal metastases (and associated intra-abdominal metastases).. Surgery, 2014. 155 (1)(1): p. 5-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24084595/ |
| [291] | Begum, N, Hubold, C, Buchmann, I, Thorns, C, Bouchard, R, Lubienski, A, et.al. [Diagnostics and therapy for neuroendocrine neoplasia of an unknown primary - a plea for open exploration].. Zentralbl Chir, 2014. 139 (3)(3): p. 284-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23508839/ |
| [292] | Begum, N, Wellner, U, Thorns, C, Brabant, G, Hoffmann, M, Bürk, CG, et.al. CUP Syndrome in Neuroendocrine Neoplasia: Analysis of Risk Factors and Impact of Surgical Intervention.. World J Surg, 2015. 39 (6)(6): p. 1443-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25665670/ |
| [293] | Borch, K, Ahrén, B, Ahlman, H, Falkmer, S, Granérus, G, Grimelius, L, Gastric carcinoids: biologic behavior and prognosis after differentiated treatment in relation to type.. Ann Surg, 2005. 242 (1)(1): p. 64-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15973103/ |
| [294] | Basuroy, R, Srirajaskanthan, R, Prachalias, A, Quaglia, A, Ramage, JK, Review article: the investigation and management of gastric neuroendocrine tumours.. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39 (10)(10): p. 1071-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628514/ |
| [295] | Partelli, S, Maurizi, A, Tamburrino, D, Baldoni, A, Polenta, V, Crippa, S, et.al. GEP-NETS update: a review on surgery of gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors.. Eur J Endocrinol, 2014. 171 (4)(4): p. R153-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24920289/ |
| [296] | Ozao-Choy, J, Buch, K, Strauchen, JA, Warner, RR, Divino, CM, Laparoscopic antrectomy for the treatment of type I gastric carcinoid tumors.. J Surg Res, 2010. 162 (1)(1): p. 22-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20421108/ |
| [297] | Modlin, IM, Lye, KD, Kidd, M, A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.. Cancer, 2003. 97 (4)(4): p. 934-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12569593/ |
| [298] | Tomassetti, P, Migliori, M, Caletti, GC, Fusaroli, P, Corinaldesi, R, Gullo, L, Treatment of type II gastric carcinoid tumors with somatostatin analogues.. N Engl J Med, 2000. 343 (8)(8): p. 551-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10954763/ |
| [299] | Norton, JA, Alexander, HR, Fraker, DL, Venzon, DJ, Gibril, F, Jensen, RT, Does the use of routine duodenotomy (DUODX) affect rate of cure, development of liver metastases, or survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome?. Ann Surg, 2004. 239 (5)(5): p. 617-25; discussion 626., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082965/ |
| [300] | Fitzgerald, TL, Dennis, SO, Kachare, SD, Vohra, NA, Zervos, EE, Increasing incidence of duodenal neuroendocrine tumors: Incidental discovery of indolent disease?. Surgery, 2015. 158 (2)(2): p. 466-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26013986/ |
| [301] | Osera, S, Oono, Y, Ikematsu, H, Yano, T, Kaneko, K, Endoscopic submucosal resection with a ligation device for the treatment of duodenal neuroendocrine tumors.. Surg Endosc, 2016. 30 (9)(9): p. 3928-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26675937/ |
| [302] | Shroff, SR, Kushnir, VM, Wani, SB, Gupta, N, Jonnalagadda, SS, Murad, F, et.al. Efficacy of Endoscopic Mucosal Resection for Management of Small Duodenal Neuroendocrine Tumors.. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2015. 25 (5)(5): p. e134-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26271024/ |
| [303] | Rosentraeger, MJ, Garbrecht, N, Anlauf, M, Raffel, A, Knoefel, WT, Wiedenmann, B, et.al. Syndromic versus non-syndromic sporadic gastrin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum: comparison of pathological features and biological behavior.. Virchows Arch, 2016. 468 (3)(3): p. 277-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26649731/ |
| [304] | Fischer, L, Mehrabi, A, Büchler, MW, [Neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas. Surgical strategy].. Chirurg, 2011. 82 (7)(7): p. 583-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21656305/ |
| [305] | Ambrose, T, Stephenson, TJ, Booth, J, Chandra, N, Case report: recurrent acute pancreatitis secondary to papillary somatostatinoma--a new association.. Pancreatology, 2013. 13 (2)(2): p. 186-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23561978/ |
| [306] | Beger, HG, Mayer, B, Rau, BM, Parenchyma-Sparing, Limited Pancreatic Head Resection for Benign Tumors and Low-Risk Periampullary Cancer--a Systematic Review.. J Gastrointest Surg, 2016. 20 (1)(1): p. 206-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26525207/ |
| [307] | Jang, SK, Kim, JH, Joo, I, Jeon, JH, Shin, KS, Han, JK, et.al. Differential diagnosis of pancreatic cancer from other solid tumours arising from the periampullary area on MDCT.. Eur Radiol, 2015. 25 (10)(10): p. 2880-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25916385/ |
| [308] | Dumitrascu, T, Dima, S, Herlea, V, Tomulescu, V, Ionescu, M, Popescu, I, Neuroendocrine tumours of the ampulla of Vater: clinico-pathological features, surgical approach and assessment of prognosis.. Langenbecks Arch Surg, 2012. 397 (6)(6): p. 933-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22476195/ |
| [309] | Bartsch, DK, Waldmann, J, Fendrich, V, Boninsegna, L, Lopez, CL, Partelli, S, et.al. Impact of lymphadenectomy on survival after surgery for sporadic gastrinoma.. Br J Surg, 2012. 99 (9)(9): p. 1234-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22864882/ |
| [310] | Hill, JS, McPhee, JT, McDade, TP, Zhou, Z, Sullivan, ME, Whalen, GF, et.al. Pancreatic neuroendocrine tumors: the impact of surgical resection on survival.. Cancer, 2009. 115 (4)(4): p. 741-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19130464/ |
| [311] | Bettini, R, Partelli, S, Boninsegna, L, Capelli, P, Crippa, S, Pederzoli, P, et.al. Tumor size correlates with malignancy in nonfunctioning pancreatic endocrine tumor.. Surgery, 2011. 150 (1)(1): p. 75-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21683859/ |
| [312] | Gaujoux, S, Partelli, S, Maire, F, D'Onofrio, M, Larroque, B, Tamburrino, D, et.al. Observational study of natural history of small sporadic nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors.. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98 (12)(12): p. 4784-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24057286/ |
| [313] | Fernández-Cruz, L, Blanco, L, Cosa, R, Rendón, H, Is laparoscopic resection adequate in patients with neuroendocrine pancreatic tumors?. World J Surg, 2008. 32 (5)(5): p. 904-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18264824/ |
| [314] | Falconi, M, Zerbi, A, Crippa, S, Balzano, G, Boninsegna, L, Capitanio, V, et.al. Parenchyma-preserving resections for small nonfunctioning pancreatic endocrine tumors.. Ann Surg Oncol, 2010. 17 (6)(6): p. 1621-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20162460/ |
| [315] | Starke, A, Saddig, C, Mansfeld, L, Koester, R, Tschahargane, C, Czygan, P, et.al. Malignant metastatic insulinoma-postoperative treatment and follow-up.. World J Surg, 2005. 29 (6)(6): p. 789-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15880279/ |
| [316] | Won, JG, Tseng, HS, Yang, AH, Tang, KT, Jap, TS, Lee, CH, et.al. Clinical features and morphological characterization of 10 patients with noninsulinoma pancreatogenous hypoglycaemia syndrome (NIPHS).. Clin Endocrinol (Oxf), 2006. 65 (5)(5): p. 566-78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17054456/ |
| [317] | Oçal, G, Flanagan, SE, Hacihamdioğlu, B, Berberoğlu, M, Siklar, Z, Ellard, S, et.al. Clinical characteristics of recessive and dominant congenital hyperinsulinism due to mutation(s) in the ABCC8/KCNJ11 genes encoding the ATP-sensitive potasium channel in the pancreatic beta cell.. J Pediatr Endocrinol Metab, 2011. 24 (11-12)(11-12): p. 1019-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22308858/ |
| [318] | Mehrabi, A, Fischer, L, Hafezi, M, Dirlewanger, A, Grenacher, L, Diener, MK, et.al. A systematic review of localization, surgical treatment options, and outcome of insulinoma.. Pancreas, 2014. 43 (5)(5): p. 675-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24921202/ |
| [319] | Drymousis, P, Raptis, DA, Spalding, D, Fernandez-Cruz, L, Menon, D, Breitenstein, S, et.al. Laparoscopic versus open pancreas resection for pancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review and meta-analysis.. HPB (Oxford), 2014. 16 (5)(5): p. 397-406., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24245906/ |
| [320] | Su, AP, Ke, NW, Zhang, Y, Liu, XB, Hu, WM, Tian, BL, et.al. Is laparoscopic approach for pancreatic insulinomas safe? Results of a systematic review and meta-analysis.. J Surg Res, 2014. 186 (1)(1): p. 126-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23992857/ |
| [321] | Iacobone, M, Citton, M, Nitti, D, Laparoscopic distal pancreatectomy: up-to-date and literature review.. World J Gastroenterol, 2012. 18 (38)(38): p. 5329-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23082049/ |
| [322] | Xourafas, D, Tavakkoli, A, Clancy, TE, Ashley, SW, Distal pancreatic resection for neuroendocrine tumors: is laparoscopic really better than open?. J Gastrointest Surg, 2015. 19 (5)(5): p. 831-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25759075/ |
| [323] | Sudo, T, Murakami, Y, Uemura, K, Hayashidani, Y, Hashimoto, Y, Ohge, H, et.al. Middle pancreatectomy with pancreaticogastrostomy: a technique, operative outcomes, and long-term pancreatic function.. J Surg Oncol, 2010. 101 (1)(1): p. 61-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19894223/ |
| [324] | Du, ZY, Chen, S, Han, BS, Shen, BY, Liu, YB, Peng, CH, Middle segmental pancreatectomy: a safe and organ-preserving option for benign and low-grade malignant lesions.. World J Gastroenterol, 2013. 19 (9)(9): p. 1458-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23539545/ |
| [325] | Starke, A, Saddig, C, Kirch, B, Tschahargane, C, Goretzki, P, Islet hyperplasia in adults: challenge to preoperatively diagnose non-insulinoma pancreatogenic hypoglycemia syndrome.. World J Surg, 2006. 30 (5)(5): p. 670-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16555022/ |
| [326] | Tseng, LM, Chen, JY, Won, JG, Tseng, HS, Yang, AH, Wang, SE, et.al. The role of intra-arterial calcium stimulation test with hepatic venous sampling (IACS) in the management of occult insulinomas.. Ann Surg Oncol, 2007. 14 (7)(7): p. 2121-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17431724/ |
| [327] | Gimm, O, König, E, Thanh, PN, Brauckhoff, M, Karges, W, Dralle, H, Intra-operative quick insulin assay to confirm complete resection of insulinomas guided by selective arterial calcium injection (SACI).. Langenbecks Arch Surg, 2007. 392 (6)(6): p. 679-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17294212/ |
| [328] | Norton, JA, Fraker, DL, Alexander, HR, Venzon, DJ, Doppman, JL, Serrano, J, et.al. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome.. N Engl J Med, 1999. 341 (9)(9): p. 635-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10460814/ |
| [329] | Norton, JA, Fraker, DL, Alexander, HR, Gibril, F, Liewehr, DJ, Venzon, DJ, et.al. Surgery increases survival in patients with gastrinoma.. Ann Surg, 2006. 244 (3)(3): p. 410-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16926567/ |
| [330] | Fraker, DL, Norton, JA, Alexander, HR, Venzon, DJ, Jensen, RT, Surgery in Zollinger-Ellison syndrome alters the natural history of gastrinoma.. Ann Surg, 1994. 220 (3)(3): p. 320-8; discussion 328-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7916560/ |
| [331] | Fendrich, V, Waldmann, J, Bartsch, DK, Langer, P, Surgical management of pancreatic endocrine tumors.. Nat Rev Clin Oncol, 2009. 6 (7)(7): p. 419-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19506584/ |
| [332] | Lorenz, K, Dralle, H, Surgical treatment of sporadic gastrinoma.. Wien Klin Wochenschr, 2007. 119 (19-20)(19-20): p. 597-601., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17985095/ |
| [333] | Norton, JA, Jensen, RT, Resolved and unresolved controversies in the surgical management of patients with Zollinger-Ellison syndrome.. Ann Surg, 2004. 240 (5)(5): p. 757-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15492556/ |
| [334] | Tonelli, F, Fratini, G, Nesi, G, Tommasi, MS, Batignani, G, Falchetti, A, et.al. Pancreatectomy in multiple endocrine neoplasia type 1-related gastrinomas and pancreatic endocrine neoplasias.. Ann Surg, 2006. 244 (1)(1): p. 61-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16794390/ |
| [335] | Sugg, SL, Norton, JA, Fraker, DL, Metz, DC, Pisegna, JR, Fishbeyn, V, et.al. A prospective study of intraoperative methods to diagnose and resect duodenal gastrinomas.. Ann Surg, 1993. 218 (2)(2): p. 138-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8342993/ |
| [336] | Morrow, EH, Norton, JA, Surgical management of Zollinger-Ellison syndrome; state of the art.. Surg Clin North Am, 2009. 89 (5)(5): p. 1091-103., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19836486/ |
| [337] | Norton, JA, Alexander, HR, Fraker, DL, Venzon, DJ, Gibril, F, Jensen, RT, Possible primary lymph node gastrinoma: occurrence, natural history, and predictive factors: a prospective study.. Ann Surg, 2003. 237 (5)(5): p. 650-7; discussion 657-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12724631/ |
| [338] | Norton, JA, Jensen, RT, Role of surgery in Zollinger-Ellison syndrome.. J Am Coll Surg, 2007. 205 (4 Suppl)(4 Suppl): p. S34-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17916516/ |
| [339] | Kisker, O, Bastian, D, Bartsch, D, Nies, C, Rothmund, M, Localization, malignant potential, and surgical management of gastrinomas.. World J Surg, 1998. 22 (7)(7): p. 651-7; discussion 657-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9606277/ |
| [340] | Jann, H, Roll, S, Couvelard, A, Hentic, O, Pavel, M, Müller-Nordhorn, J, et.al. Neuroendocrine tumors of midgut and hindgut origin: tumor-node-metastasis classification determines clinical outcome.. Cancer, 2011. 117 (15)(15): p. 3332-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21246527/ |
| [341] | Habbe, N, Fendrich, V, Heverhagen, A, Ramaswamy, A, Bartsch, DK, Outcome of surgery for ileojejunal neuroendocrine tumors.. Surg Today, 2013. 43 (10)(10): p. 1168-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23143168/ |
| [342] | Landry, CS, Lin, HY, Phan, A, Charnsangavej, C, Abdalla, EK, Aloia, T, et.al. Resection of at-risk mesenteric lymph nodes is associated with improved survival in patients with small bowel neuroendocrine tumors.. World J Surg, 2013. 37 (7)(7): p. 1695-700., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23657749/ |
| [343] | Kim, MK, Warner, RR, Ward, SC, Harpaz, N, Roayaie, S, Schwartz, ME, et.al. Prognostic significance of lymph node metastases in small intestinal neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2015. 101 (1)(1): p. 58-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25572143/ |
| [344] | Figueiredo, MN, Maggiori, L, Gaujoux, S, Couvelard, A, Guedj, N, Ruszniewski, P, et.al. Surgery for small-bowel neuroendocrine tumors: is there any benefit of the laparoscopic approach?. Surg Endosc, 2014. 28 (5)(5): p. 1720-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24380996/ |
| [345] | Han, SL, Cheng, J, Zhou, HZ, Guo, SC, Jia, ZR, Wang, PF, Surgically treated primary malignant tumor of small bowel: a clinical analysis.. World J Gastroenterol, 2010. 16 (12)(12): p. 1527-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20333796/ |
| [346] | Schindl, M, Kaczirek, K, Passler, C, Kaserer, K, Prager, G, Scheuba, C, et.al. Treatment of small intestinal neuroendocrine tumors: is an extended multimodal approach justified?. World J Surg, 2002. 26 (8)(8): p. 976-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12016477/ |
| [347] | Givi, B, Pommier, SJ, Thompson, AK, Diggs, BS, Pommier, RF, Operative resection of primary carcinoid neoplasms in patients with liver metastases yields significantly better survival.. Surgery, 2006. 140 (6)(6): p. 891-7; discussion 897-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17188135/ |
| [348] | Ahmed, A, Turner, G, King, B, Jones, L, Culliford, D, McCance, D, et.al. Midgut neuroendocrine tumours with liver metastases: results of the UKINETS study.. Endocr Relat Cancer, 2009. 16 (3)(3): p. 885-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19458024/ |
| [349] | Strosberg, J, Gardner, N, Kvols, L, Survival and prognostic factor analysis of 146 metastatic neuroendocrine tumors of the mid-gut.. Neuroendocrinology, 2009. 89 (4)(4): p. 471-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19174605/ |
| [350] | Griniatsos, J, Michail, O, Appendiceal neuroendocrine tumors: Recent insights and clinical implications.. World J Gastrointest Oncol, 2010. 2 (4)(4): p. 192-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21160597/ |
| [351] | Kleiman, DA, Finnerty, B, Beninato, T, Zarnegar, R, Nandakumar, G, Fahey, TJ, et.al. Features Associated With Metastases Among Well-Differentiated Neuroendocrine (Carcinoid) Tumors of the Appendix: The Significance of Small Vessel Invasion in Addition to Size.. Dis Colon Rectum, 2015. 58 (12)(12): p. 1137-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26544810/ |
| [352] | Rossi, RE, Luong, TV, Caplin, ME, Thirlwell, C, Meyer, T, Garcia-Hernandez, J, et.al. Goblet cell appendiceal tumors--management dilemmas and long-term outcomes.. Surg Oncol, 2015. 24 (1)(1): p. 47-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686643/ |
| [353] | Boxberger, N, Redlich, A, Böger, C, Leuschner, I, von Schweinitz, D, Dralle, H, et.al. Neuroendocrine tumors of the appendix in children and adolescents.. Pediatr Blood Cancer, 2013. 60 (1)(1): p. 65-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22887869/ |
| [354] | Pahlavan, PS, Kanthan, R, Goblet cell carcinoid of the appendix.. World J Surg Oncol, 2005. 3 (): p. 36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15967038/ |
| [355] | Lamarca, A, Elliott, E, Barriuso, J, Backen, A, McNamara, MG, Hubner, R, et.al. Chemotherapy for advanced non-pancreatic well-differentiated neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract, a systematic review and meta-analysis: A lost cause?. Cancer Treat Rev, 2016. 44 (): p. 26-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26855376/ |
| [356] | Rosenberg, JM, Welch, JP, Carcinoid tumors of the colon. A study of 72 patients.. Am J Surg, 1985. 149 (6)(6): p. 775-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2409828/ |
| [357] | Gustafsson, BI, Siddique, L, Chan, A, Dong, M, Drozdov, I, Kidd, M, et.al. Uncommon cancers of the small intestine, appendix and colon: an analysis of SEER 1973-2004, and current diagnosis and therapy.. Int J Oncol, 2008. 33 (6)(6): p. 1121-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19020744/ |
| [358] | Smith, JD, Reidy, DL, Goodman, KA, Shia, J, Nash, GM, A retrospective review of 126 high-grade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum.. Ann Surg Oncol, 2014. 21 (9)(9): p. 2956-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24763982/ |
| [359] | Shafqat, H, Ali, S, Salhab, M, Olszewski, AJ, Survival of patients with neuroendocrine carcinoma of the colon and rectum: a population-based analysis.. Dis Colon Rectum, 2015. 58 (3)(3): p. 294-303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25664707/ |
| [360] | Shigeta, K, Okabayashi, K, Hasegawa, H, Ishii, Y, Ochiai, H, Tsuruta, M, et.al. Long-term outcome of patients with locally resected high- and low-risk rectal carcinoid tumors.. J Gastrointest Surg, 2014. 18 (4)(4): p. 768-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24519035/ |
| [361] | Sekiguchi, M, Sekine, S, Sakamoto, T, Otake, Y, Nakajima, T, Matsuda, T, et.al. Excellent prognosis following endoscopic resection of patients with rectal neuroendocrine tumors despite the frequent presence of lymphovascular invasion.. J Gastroenterol, 2015. 50 (12)(12): p. 1184-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25936647/ |
| [362] | Shields, CJ, Tiret, E, Winter, DC, Carcinoid tumors of the rectum: a multi-institutional international collaboration.. Ann Surg, 2010. 252 (5)(5): p. 750-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21037430/ |
| [363] | Zhou, X, Xie, H, Xie, L, Li, J, Fu, W, Factors associated with lymph node metastasis in radically resected rectal carcinoids: a systematic review and meta-analysis.. J Gastrointest Surg, 2013. 17 (9)(9): p. 1689-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23818123/ |
| [364] | Sauven, P, Ridge, JA, Quan, SH, Sigurdson, ER, Anorectal carcinoid tumors. Is aggressive surgery warranted?. Ann Surg, 1990. 211 (1)(1): p. 67-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2294847/ |
| [365] | Bonjer, HJ, Deijen, CL, Haglind, E, A Randomized Trial of Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer.. N Engl J Med, 2015. 373 (2)(2): p. 194., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26154803/ |
| [366] | Brieau, B, Lepère, C, Walter, T, Lecomte, T, Guimbaud, R, Manfredi, S, et.al. Radiochemotherapy Versus Surgery in Nonmetastatic Anorectal Neuroendocrine Carcinoma: A Multicenter Study by the Association des Gastro-Entérologues Oncologues.. Medicine (Baltimore), 2015. 94 (42)(42): p. e1864., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26496341/ |
| [367] | Gibril, F, Venzon, DJ, Ojeaburu, JV, Bashir, S, Jensen, RT, Prospective study of the natural history of gastrinoma in patients with MEN1: definition of an aggressive and a nonaggressive form.. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86 (11)(11): p. 5282-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11701693/ |
| [368] | Bartsch, DK, Slater, EP, Albers, M, Knoop, R, Chaloupka, B, Lopez, CL, et.al. Higher risk of aggressive pancreatic neuroendocrine tumors in MEN1 patients with MEN1 mutations affecting the CHES1 interacting MENIN domain.. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99 (11)(11): p. E2387-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25210877/ |
| [369] | Lopez, CL, Falconi, M, Waldmann, J, Boninsegna, L, Fendrich, V, Goretzki, PK, et.al. Partial pancreaticoduodenectomy can provide cure for duodenal gastrinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 1.. Ann Surg, 2013. 257 (2)(2): p. 308-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22580937/ |
| [370] | Bartsch, D., Albers, M., Controversies in surgery for multiple endocrine neoplasia type 1-associated Zollinger–Ellison syndrome. International Journal of Endocrine Oncology, 2015. |
| [371] | Triponez, F, Goudet, P, Dosseh, D, Cougard, P, Bauters, C, Murat, A, et.al. Is surgery beneficial for MEN1 patients with small (< or = 2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE.. World J Surg, 2006. 30 (5)(5): p. 654-62; discussion 663-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16680582/ |
| [372] | Kouvaraki, MA, Shapiro, SE, Cote, GJ, Lee, JE, Yao, JC, Waguespack, SG, et.al. Management of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1.. World J Surg, 2006. 30 (5)(5): p. 643-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16680581/ |
| [373] | Lopez, CL, Waldmann, J, Fendrich, V, Langer, P, Kann, PH, Bartsch, DK, Long-term results of surgery for pancreatic neuroendocrine neoplasms in patients with MEN1.. Langenbecks Arch Surg, 2011. 396 (8)(8): p. 1187-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21805182/ |
| [374] | Partelli, S, Tamburrino, D, Lopez, C, Albers, M, Milanetto, AC, Pasquali, C, et.al. Active Surveillance versus Surgery of Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms ≤2 cm in MEN1 Patients.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (6)(6): p. 779-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731608/ |
| [375] | Lopez, CL, Albers, MB, Bollmann, C, Manoharan, J, Waldmann, J, Fendrich, V, et.al. Minimally Invasive Versus Open Pancreatic Surgery in Patients with Multiple Endocrine Neoplasia Type 1.. World J Surg, 2016. 40 (7)(7): p. 1729-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26956903/ |
| [376] | Goudet, P, Bonithon-Kopp, C, Murat, A, Ruszniewski, P, Niccoli, P, Ménégaux, F, et.al. Gender-related differences in MEN1 lesion occurrence and diagnosis: a cohort study of 734 cases from the Groupe d'etude des Tumeurs Endocrines.. Eur J Endocrinol, 2011. 165 (1)(1): p. 97-105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21551167/ |
| [377] | Hanazaki, K, Sakurai, A, Munekage, M, Ichikawa, K, Namikawa, T, Okabayashi, T, et.al. Surgery for a gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEPNET) in multiple endocrine neoplasia type 1.. Surg Today, 2013. 43 (3)(3): p. 229-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23076685/ |
| [378] | Bartsch, DK, Albers, M, Knoop, R, Kann, PH, Fendrich, V, Waldmann, J, Enucleation and limited pancreatic resection provide long-term cure for insulinoma in multiple endocrine neoplasia type 1.. Neuroendocrinology, 2013. 98 (4)(4): p. 290-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24356648/ |
| [379] | Gonçalves, TD, Toledo, RA, Sekiya, T, Matuguma, SE, Maluf Filho, F, Rocha, MS, et.al. Penetrance of functioning and nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 in the second decade of life.. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99 (1)(1): p. E89-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24178797/ |
| [380] | Giudici, F, Nesi, G, Brandi, ML, Tonelli, F, Surgical management of insulinomas in multiple endocrine neoplasia type 1.. Pancreas, 2012. 41 (4)(4): p. 547-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22228047/ |
| [381] | Akerström, G, Stålberg, P, Hellman, P, Surgical management of pancreatico-duodenal tumors in multiple endocrine neoplasia syndrome type 1.. Clinics (Sao Paulo), 2012. 67 Suppl 1 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 173-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22584725/ |
| [382] | Machado, MC, Surgical treatment of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1.. Clinics (Sao Paulo), 2012. 67 Suppl 1 (Suppl 1)(Suppl 1): p. 145-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22584720/ |
| [383] | Barbier, L, Jamal, W, Dokmak, S, Aussilhou, B, Corcos, O, Ruszniewski, P, et.al. Impact of total pancreatectomy: short- and long-term assessment.. HPB (Oxford), 2013. 15 (11)(11): p. 882-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23458647/ |
| [384] | Pavel, M, O'Toole, D, Costa, F, Capdevila, J, Gross, D, Kianmanesh, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 172-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731013/ |
| [385] | Rinke, A, Müller, HH, Schade-Brittinger, C, Klose, KJ, Barth, P, Wied, M, et.al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.. J Clin Oncol, 2009. 27 (28)(28): p. 4656-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19704057/ |
| [386] | Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2014. 371 (3)(3): p. 224-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25014687/ |
| [387] | Rinke, A, Wittenberg, M, Schade-Brittinger, C, Aminossadati, B, Ronicke, E, Gress, TM, et.al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival.. Neuroendocrinology, 2017. 104 (1)(1): p. 26-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26731483/ |
| [388] | Caplin, ME, Pavel, M, Ćwikła, JB, Phan, AT, Raderer, M, Sedláčková, E, et.al. Anti-tumour effects of lanreotide for pancreatic and intestinal neuroendocrine tumours: the CLARINET open-label extension study.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (3)(3): p. 191-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26743120/ |
| [389] | Oberg, K, Kvols, L, Caplin, M, Delle Fave, G, de Herder, W, Rindi, G, et.al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system.. Ann Oncol, 2004. 15 (6)(6): p. 966-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15151956/ |
| [390] | Jann, H, Denecke, T, Koch, M, Pape, UF, Wiedenmann, B, Pavel, M, Impact of octreotide long-acting release on tumour growth control as a first-line treatment in neuroendocrine tumours of pancreatic origin.. Neuroendocrinology, 2013. 98 (2)(2): p. 137-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23797176/ |
| [391] | Kwekkeboom, DJ, de Herder, WW, Kam, BL, van Eijck, CH, van Essen, M, Kooij, PP, et.al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival.. J Clin Oncol, 2008. 26 (13)(13): p. 2124-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18445841/ |
| [392] | Gupta, S, Johnson, MM, Murthy, R, Ahrar, K, Wallace, MJ, Madoff, DC, et.al. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival.. Cancer, 2005. 104 (8)(8): p. 1590-602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16134179/ |
| [393] | Kouvaraki, MA, Ajani, JA, Hoff, P, Wolff, R, Evans, DB, Lozano, R, et.al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas.. J Clin Oncol, 2004. 22 (23)(23): p. 4762-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15570077/ |
| [394] | Saxena, A, Chua, TC, Bester, L, Kokandi, A, Morris, DL, Factors predicting response and survival after yttrium-90 radioembolization of unresectable neuroendocrine tumor liver metastases: a critical appraisal of 48 cases.. Ann Surg, 2010. 251 (5)(5): p. 910-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20395859/ |
| [395] | Modlin, IM, Pavel, M, Kidd, M, Gustafsson, BI, Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours.. Aliment Pharmacol Ther, 2010. 31 (2)(2): p. 169-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19845567/ |
| [396] | Susini, C, Buscail, L, Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents.. Ann Oncol, 2006. 17 (12)(12): p. 1733-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16801334/ |
| [397] | Yao, JC, Guthrie, KA, Moran, C, Strosberg, JR, Kulke, MH, Chan, JA, et.al. Phase III Prospective Randomized Comparison Trial of Depot Octreotide Plus Interferon Alfa-2b Versus Depot Octreotide Plus Bevacizumab in Patients With Advanced Carcinoid Tumors: SWOG S0518.. J Clin Oncol, 2017. 35 (15)(15): p. 1695-1703., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28384065/ |
| [398] | Oberg, K, Eriksson, B, The role of interferons in the management of carcinoid tumors.. Acta Oncol, 1991. 30 (4)(4): p. 519-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1854509/ |
| [399] | Eriksson, B, Oberg, K, An update of the medical treatment of malignant endocrine pancreatic tumors.. Acta Oncol, 1993. 32 (2)(2): p. 203-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8391832/ |
| [400] | Faiss, S, Pape, UF, Böhmig, M, Dörffel, Y, Mansmann, U, Golder, W, et.al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors--the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group.. J Clin Oncol, 2003. 21 (14)(14): p. 2689-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860945/ |
| [401] | Dahan, L, Bonnetain, F, Rougier, P, Raoul, JL, Gamelin, E, Etienne, PL, et.al. Phase III trial of chemotherapy using 5-fluorouracil and streptozotocin compared with interferon alpha for advanced carcinoid tumors: FNCLCC-FFCD 9710.. Endocr Relat Cancer, 2009. 16 (4)(4): p. 1351-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19726540/ |
| [402] | Arnold, R, Rinke, A, Klose, KJ, Müller, HH, Wied, M, Zamzow, K, et.al. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005. 3 (8)(8): p. 761-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16234004/ |
| [403] | Kölby, L, Persson, G, Franzén, S, Ahrén, B, Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours.. Br J Surg, 2003. 90 (6)(6): p. 687-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12808615/ |
| [404] | Pavel, ME, Baum, U, Hahn, EG, Schuppan, D, Lohmann, T, Efficacy and tolerability of pegylated IFN-alpha in patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic carcinomas.. J Interferon Cytokine Res, 2006. 26 (1)(1): p. 8-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16426143/ |
| [405] | Kaemmerer, D, Prasad, V, Daffner, W, Hörsch, D, Klöppel, G, Hommann, M, et.al. Neoadjuvant peptide receptor radionuclide therapy for an inoperable neuroendocrine pancreatic tumor.. World J Gastroenterol, 2009. 15 (46)(46): p. 5867-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19998512/ |
| [406] | Barber, TW, Hofman, MS, Thomson, BN, Hicks, RJ, The potential for induction peptide receptor chemoradionuclide therapy to render inoperable pancreatic and duodenal neuroendocrine tumours resectable.. Eur J Surg Oncol, 2012. 38 (1)(1): p. 64-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21906907/ |
| [407] | Devata, S, Kim, EJ, Neoadjuvant chemotherapy with capecitabine and temozolomide for unresectable pancreatic neuroendocrine tumor.. Case Rep Oncol, 2012. 5 (3)(3): p. 622-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23275776/ |
| [408] | van Vliet, EI, van Eijck, CH, de Krijger, RR, Nieveen van Dijkum, EJ, Teunissen, JJ, Kam, BL, et.al. Neoadjuvant Treatment of Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors with [177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate.. J Nucl Med, 2015. 56 (11)(11): p. 1647-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26272813/ |
| [409] | Moertel, CG, Hanley, JA, Johnson, LA, Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma.. N Engl J Med, 1980. 303 (21)(21): p. 1189-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6252466/ |
| [410] | Moertel, CG, Lefkopoulo, M, Lipsitz, S, Hahn, RG, Klaassen, D, Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma.. N Engl J Med, 1992. 326 (8)(8): p. 519-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1310159/ |
| [411] | Dilz, LM, Denecke, T, Steffen, IG, Prasad, V, von Weikersthal, LF, Pape, UF, et.al. Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Cancer, 2015. 51 (10)(10): p. 1253-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25935542/ |
| [412] | Krug, S, Boch, M, Daniel, H, Nimphius, W, Müller, D, Michl, P, et.al. Streptozocin-Based Chemotherapy in Patients with Advanced Neuroendocrine Neoplasms--Predictive and Prognostic Markers for Treatment Stratification.. PLoS One, 2015. 10 (12)(12): p. e0143822., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26630134/ |
| [413] | Clewemar Antonodimitrakis, P, Sundin, A, Wassberg, C, Granberg, D, Skogseid, B, Eriksson, B, Streptozocin and 5-Fluorouracil for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Efficacy, Prognostic Factors and Toxicity.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (3-4)(3-4): p. 345-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26279284/ |
| [414] | Ducreux, M, Dahan, L, Smith, D, O'Toole, D, Lepère, C, Dromain, C, et.al. Bevacizumab combined with 5-FU/streptozocin in patients with progressive metastatic well-differentiated pancreatic endocrine tumours (BETTER trial)--a phase II non-randomised trial.. Eur J Cancer, 2014. 50 (18)(18): p. 3098-106., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454412/ |
| [415] | Mueller, D, Krug, S, Majumder, M, Rinke, A, Gress, TM, Low dose DTIC is effective and safe in pretreated patients with well differentiated neuroendocrine tumors.. BMC Cancer, 2016. 16 (): p. 645., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27538897/ |
| [416] | Strosberg, JR, Fine, RL, Choi, J, Nasir, A, Coppola, D, Chen, DT, et.al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas.. Cancer, 2011. 117 (2)(2): p. 268-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20824724/ |
| [417] | Koumarianou, A, Kaltsas, G, Kulke, MH, Oberg, K, Strosberg, JR, Spada, F, et.al. Temozolomide in Advanced Neuroendocrine Neoplasms: Pharmacological and Clinical Aspects.. Neuroendocrinology, 2015. 101 (4)(4): p. 274-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25924937/ |
| [418] | Cives, M, Ghayouri, M, Morse, B, Brelsford, M, Black, M, Rizzo, A, et.al. Analysis of potential response predictors to capecitabine/temozolomide in metastatic pancreatic neuroendocrine tumors.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (9)(9): p. 759-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552969/ |
| [419] | Childs, A, Kirkwood, A, Edeline, J, Luong, TV, Watkins, J, Lamarca, A, et.al. Ki-67 index and response to chemotherapy in patients with neuroendocrine tumours.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (7)(7): p. 563-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27412968/ |
| [420] | Yao, JC, Lombard-Bohas, C, Baudin, E, Kvols, LK, Rougier, P, Ruszniewski, P, et.al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial.. J Clin Oncol, 2010. 28 (1)(1): p. 69-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19933912/ |
| [421] | Kulke, MH, Ruszniewski, P, Van Cutsem, E, Lombard-Bohas, C, Valle, JW, De Herder, WW, et.al. A randomized, open-label, phase 2 study of everolimus in combination with pasireotide LAR or everolimus alone in advanced, well-differentiated, progressive pancreatic neuroendocrine tumors: COOPERATE-2 trial.. Ann Oncol, 2017. 28 (6)(6): p. 1309-1315., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28327907/ |
| [422] | Yao, JC, Shah, MH, Ito, T, Bohas, CL, Wolin, EM, Van Cutsem, E, et.al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2011. 364 (6)(6): p. 514-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306238/ |
| [423] | Raymond, E, Dahan, L, Raoul, JL, Bang, YJ, Borbath, I, Lombard-Bohas, C, et.al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.. N Engl J Med, 2011. 364 (6)(6): p. 501-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21306237/ |
| [424] | Kulke, MH, Bergsland, EK, Yao, JC, Glycemic control in patients with insulinoma treated with everolimus.. N Engl J Med, 2009. 360 (2)(2): p. 195-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19129539/ |
| [425] | Lombard-Bohas, C, Yao, JC, Hobday, T, Van Cutsem, E, Wolin, EM, Panneerselvam, A, et.al. Impact of prior chemotherapy use on the efficacy of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a subgroup analysis of the phase III RADIANT-3 trial.. Pancreas, 2015. 44 (2)(2): p. 181-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25479584/ |
| [426] | Alonso-Gordoa, T, Capdevila, J, Grande, E, GEP-NETs update: Biotherapy for neuroendocrine tumours.. Eur J Endocrinol, 2015. 172 (1)(1): p. R31-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430657/ |
| [427] | Strosberg, J, El-Haddad, G, Wolin, E, Hendifar, A, Yao, J, Chasen, B, et.al. Phase 3 Trial of . N Engl J Med, 2017. 376 (2)(2): p. 125-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28076709/ |
| [428] | Sun, W, Lipsitz, S, Catalano, P, Mailliard, JA, Haller, DG, Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281.. J Clin Oncol, 2005. 23 (22)(22): p. 4897-904., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16051944/ |
| [429] | Abdel-Rahman, O, Fouad, M, Temozolomide-based combination for advanced neuroendocrine neoplasms: a systematic review of the literature.. Future Oncol, 2015. 11 (8)(8): p. 1275-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25832882/ |
| [430] | Spada, F, Antonuzzo, L, Marconcini, R, Radice, D, Antonuzzo, A, Ricci, S, et.al. Oxaliplatin-Based Chemotherapy in Advanced Neuroendocrine Tumors: Clinical Outcomes and Preliminary Correlation with Biological Factors.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (6)(6): p. 806-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789262/ |
| [431] | Medley, L, Morel, AN, Farrugia, D, Reed, N, Hayward, N, Davies, JM, et.al. Phase II study of single agent capecitabine in the treatment of metastatic non-pancreatic neuroendocrine tumours.. Br J Cancer, 2011. 104 (7)(7): p. 1067-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21386841/ |
| [432] | Mitry, E, Walter, T, Baudin, E, Kurtz, JE, Ruszniewski, P, Dominguez-Tinajero, S, et.al. Bevacizumab plus capecitabine in patients with progressive advanced well-differentiated neuroendocrine tumors of the gastro-intestinal (GI-NETs) tract (BETTER trial)--a phase II non-randomised trial.. Eur J Cancer, 2014. 50 (18)(18): p. 3107-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25454413/ |
| [433] | Berruti, A, Fazio, N, Ferrero, A, Brizzi, MP, Volante, M, Nobili, E, et.al. Bevacizumab plus octreotide and metronomic capecitabine in patients with metastatic well-to-moderately differentiated neuroendocrine tumors: the XELBEVOCT study.. BMC Cancer, 2014. 14 (): p. 184., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24628963/ |
| [434] | Kunz, PL, Balise, RR, Fehrenbacher, L, Pan, M, Venook, AP, Fisher, GA, et.al. Oxaliplatin-Fluoropyrimidine Chemotherapy Plus Bevacizumab in Advanced Neuroendocrine Tumors: An Analysis of 2 Phase II Trials.. Pancreas, 2016. 45 (10)(10): p. 1394-1400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27171514/ |
| [435] | Lee, HE, Mounajjed, T, Erickson, LA, Wu, TT, Sporadic Gastric Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors Have a Higher Ki-67 Proliferative Index.. Endocr Pathol, 2016. 27 (3)(3): p. 259-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27306997/ |
| [436] | Chagpar, R, Chiang, YJ, Xing, Y, Cormier, JN, Feig, BW, Rashid, A, et.al. Neuroendocrine tumors of the colon and rectum: prognostic relevance and comparative performance of current staging systems.. Ann Surg Oncol, 2013. 20 (4)(4): p. 1170-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23212760/ |
| [437] | Kulke, MH, Lenz, HJ, Meropol, NJ, Posey, J, Ryan, DP, Picus, J, et.al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors.. J Clin Oncol, 2008. 26 (20)(20): p. 3403-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18612155/ |
| [438] | Pavel, ME, Hainsworth, JD, Baudin, E, Peeters, M, Hörsch, D, Winkler, RE, et.al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2011. 378 (9808)(9808): p. 2005-2012., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22119496/ |
| [439] | Yao, JC, Fazio, N, Singh, S, Buzzoni, R, Carnaghi, C, Wolin, E, et.al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study.. Lancet, 2016. 387 (10022)(10022): p. 968-977., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26703889/ |
| [440] | Singh, S, Carnaghi, C, Buzzoni, R, Pommier, RF, Raderer, M, Tomasek, J, et.al. Everolimus in Neuroendocrine Tumors of the Gastrointestinal Tract and Unknown Primary.. Neuroendocrinology, 2018. 106 (3)(3): p. 211-220., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28554173/ |
| [441] | Imhof, A, Brunner, P, Marincek, N, Briel, M, Schindler, C, Rasch, H, et.al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers.. J Clin Oncol, 2011. 29 (17)(17): p. 2416-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21555692/ |
| [442] | Lombard-Bohas, C, Mitry, E, O'Toole, D, Louvet, C, Pillon, D, Cadiot, G, et.al. Thirteen-month registration of patients with gastroenteropancreatic endocrine tumours in France.. Neuroendocrinology, 2009. 89 (2)(2): p. 217-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18719344/ |
| [443] | Garcia-Carbonero, R, Capdevila, J, Crespo-Herrero, G, Díaz-Pérez, JA, Martínez Del Prado, MP, Alonso Orduña, V, et.al. Incidence, patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE).. Ann Oncol, 2010. 21 (9)(9): p. 1794-1803., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20139156/ |
| [444] | Schreiter, NF, Bartels, AM, Froeling, V, Steffen, I, Pape, UF, Beck, A, et.al. Searching for primaries in patients with neuroendocrine tumors (NET) of unknown primary and clinically suspected NET: Evaluation of Ga-68 DOTATOC PET/CT and In-111 DTPA octreotide SPECT/CT.. Radiol Oncol, 2014. 48 (4)(4): p. 339-47., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25435846/ |
| [445] | Fazio, N, Spada, F, Giovannini, M, Chemotherapy in gastroenteropancreatic (GEP) neuroendocrine carcinomas (NEC): a critical view.. Cancer Treat Rev, 2013. 39 (3)(3): p. 270-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22819619/ |
| [446] | Sorbye, H, Strosberg, J, Baudin, E, Klimstra, DS, Yao, JC, Gastroenteropancreatic high-grade neuroendocrine carcinoma.. Cancer, 2014. 120 (18)(18): p. 2814-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24771552/ |
| [447] | Yamaguchi, T, Machida, N, Morizane, C, Kasuga, A, Takahashi, H, Sudo, K, et.al. Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy for advanced neuroendocrine carcinoma of the digestive system.. Cancer Sci, 2014. 105 (9)(9): p. 1176-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24975505/ |
| [448] | Vélayoudom-Céphise, FL, Duvillard, P, Foucan, L, Hadoux, J, Chougnet, CN, Leboulleux, S, et.al. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous?. Endocr Relat Cancer, 2013. 20 (5)(5): p. 649-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23845449/ |
| [449] | Basturk, O, Yang, Z, Tang, LH, Hruban, RH, Adsay, V, McCall, CM, et.al. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms.. Am J Surg Pathol, 2015. 39 (5)(5): p. 683-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25723112/ |
| [450] | Heetfeld, M, Chougnet, CN, Olsen, IH, Rinke, A, Borbath, I, Crespo, G, et.al. Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (4)(4): p. 657-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26113608/ |
| [451] | Panzuto, F, Rinzivillo, M, Spada, F, Antonuzzo, L, Ibrahim, T, Campana, D, et.al. Everolimus in Pancreatic Neuroendocrine Carcinomas G3.. Pancreas, 2017. 46 (3)(3): p. 302-305., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28099254/ |
| [452] | Thang, SP, Lung, MS, Kong, G, Hofman, MS, Callahan, J, Michael, M, et.al. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS) grade 3 (G3) neuroendocrine neoplasia (NEN) - a single-institution retrospective analysis.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2018. 45 (2)(2): p. 262-277., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28894897/ |
| [453] | Rinke, A, Gress, TM, Neuroendocrine Cancer, Therapeutic Strategies in G3 Cancers.. Digestion, 2017. 95 (2)(2): p. 109-114., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28161703/ |
| [454] | Pavlidis, N, Pentheroudakis, G, Cancer of unknown primary site.. Lancet, 2012. 379 (9824)(9824): p. 1428-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22414598/ |
| [455] | Reu, S, Neumann, J, Kirchner, T, [Gastrointestinal mixed adenoneuroendocrine carcinomas. An attempt at classification of mixed cancers].. Pathologe, 2012. 33 (1)(1): p. 31-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22293787/ |
| [456] | Hentic, O, Hammel, P, Couvelard, A, Rebours, V, Zappa, M, Palazzo, M, et.al. FOLFIRI regimen: an effective second-line chemotherapy after failure of etoposide-platinum combination in patients with neuroendocrine carcinomas grade 3.. Endocr Relat Cancer, 2012. 19 (6)(6): p. 751-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22940375/ |
| [457] | Hadoux, J, Malka, D, Planchard, D, Scoazec, JY, Caramella, C, Guigay, J, et.al. Post-first-line FOLFOX chemotherapy for grade 3 neuroendocrine carcinoma.. Endocr Relat Cancer, 2015. 22 (3)(3): p. 289-98., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25770151/ |
| [458] | Welin, S, Sorbye, H, Sebjornsen, S, Knappskog, S, Busch, C, Oberg, K, Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy.. Cancer, 2011. 117 (20)(20): p. 4617-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21456005/ |
| [459] | Kalemkerian, GP, Small Cell Lung Cancer.. Semin Respir Crit Care Med, 2016. 37 (5)(5): p. 783-796., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27732999/ |
| [460] | Olsen, IH, Knigge, U, Federspiel, B, Hansen, CP, Skov, A, Kjær, A, et.al. Topotecan monotherapy in heavily pretreated patients with progressive advanced stage neuroendocrine carcinomas.. J Cancer, 2014. 5 (8)(8): p. 628-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25157273/ |
| [461] | Apostolidis, L, Bergmann, F, Jäger, D, Winkler, EC, Efficacy of topotecan in pretreated metastatic poorly differentiated extrapulmonary neuroendocrine carcinoma.. Cancer Med, 2016. 5 (9)(9): p. 2261-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27456539/ |
| [462] | Han, JY, Kim, HY, Lim, KY, Han, JH, Lee, YJ, Kwak, MH, et.al. A phase II study of sunitinib in patients with relapsed or refractory small cell lung cancer.. Lung Cancer, 2013. 79 (2)(2): p. 137-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23182663/ |
| [463] | Spigel, DR, Greco, FA, Rubin, MS, Shipley, D, Thompson, DS, Lubiner, ET, et.al. Phase II study of maintenance sunitinib following irinotecan and carboplatin as first-line treatment for patients with extensive-stage small-cell lung cancer.. Lung Cancer, 2012. 77 (2)(2): p. 359-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22560921/ |
| [464] | Ready, NE, Pang, HH, Gu, L, Otterson, GA, Thomas, SP, Miller, AA, et.al. Chemotherapy With or Without Maintenance Sunitinib for Untreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study-CALGB 30504 (Alliance).. J Clin Oncol, 2015. 33 (15)(15): p. 1660-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25732163/ |
| [465] | Bollard, J, Couderc, C, Blanc, M, Poncet, G, Lepinasse, F, Hervieu, V, et.al. Antitumor effect of everolimus in preclinical models of high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas.. Neuroendocrinology, 2013. 97 (4)(4): p. 331-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23343749/ |
| [466] | Catena, L, Bajetta, E, Milione, M, Ducceschi, M, Valente, M, Dominoni, F, et.al. Mammalian target of rapamycin expression in poorly differentiated endocrine carcinoma: clinical and therapeutic future challenges.. Target Oncol, 2011. 6 (2)(2): p. 65-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21468754/ |
| [467] | Tarhini, A, Kotsakis, A, Gooding, W, Shuai, Y, Petro, D, Friedland, D, et.al. Phase II study of everolimus (RAD001) in previously treated small cell lung cancer.. Clin Cancer Res, 2010. 16 (23)(23): p. 5900-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21045083/ |
| [468] | Besse, B, Heist, RS, Papadmitrakopoulou, VA, Camidge, DR, Beck, JT, Schmid, P, et.al. A phase Ib dose-escalation study of everolimus combined with cisplatin and etoposide as first-line therapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer.. Ann Oncol, 2014. 25 (2)(2): p. 505-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24368401/ |
| [469] | Sun, JM, Kim, JR, Do, IG, Lee, SY, Lee, J, Choi, YL, et.al. A phase-1b study of everolimus plus paclitaxel in patients with small-cell lung cancer.. Br J Cancer, 2013. 109 (6)(6): p. 1482-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23963141/ |
| [470] | Eberhardt, WE, Mitchell, P, Schiller, JH, Brown, MP, Thomas, M, Mills, G, et.al. Feasibility of adding everolimus to carboplatin and paclitaxel, with or without bevacizumab, for treatment-naive, advanced non-small cell lung cancer.. Invest New Drugs, 2014. 32 (1)(1): p. 123-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23579358/ |
| [471] | Gilabert, M, Rho, YS, Kavan, P, Targeted Therapies Provide Treatment Options for Poorly Differentiated Pancreatic Neuroendocrine Carcinomas.. Oncology, 2017. 92 (3)(3): p. 170-172., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27838688/ |
| [472] | Fonseca, PJ, Uriol, E, Galván, JA, Alvarez, C, Pérez, Q, Villanueva, N, et.al. Prolonged clinical benefit of everolimus therapy in the management of high-grade pancreatic neuroendocrine carcinoma.. Case Rep Oncol, 2013. 6 (2)(2): p. 441-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24019785/ |
| [473] | Lamarca, A, Nonaka, D, Lopez Escola, C, Hubner, RA, O'Dwyer, S, Chakrabarty, B, et.al. Appendiceal Goblet Cell Carcinoids: Management Considerations from a Reference Peritoneal Tumour Service Centre and ENETS Centre of Excellence.. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 500-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356507/ |
| [474] | McConnell, YJ, Mack, LA, Gui, X, Carr, NJ, Sideris, L, Temple, WJ, et.al. Cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: an emerging treatment option for advanced goblet cell tumors of the appendix.. Ann Surg Oncol, 2014. 21 (6)(6): p. 1975-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24398544/ |
| [475] | Randle, RW, Griffith, KF, Fino, NF, Swett, KR, Stewart, JH, Shen, P, et.al. Appendiceal goblet cell carcinomatosis treated with cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy.. J Surg Res, 2015. 196 (2)(2): p. 229-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881787/ |
| [476] | Olsen, IH, Holt, N, Langer, SW, Hasselby, JP, Grønbæk, H, Hillingsø, J, et.al. Goblet cell carcinoids: characteristics of a Danish cohort of 83 patients.. PLoS One, 2015. 10 (2)(2): p. e0117627., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25671432/ |
| [477] | Dieckhoff, P, Runkel, H, Daniel, H, Wiese, D, Koenig, A, Fendrich, V, et.al. Well-differentiated neuroendocrine neoplasia: relapse-free survival and predictors of recurrence after curative intended resections.. Digestion, 2014. 90 (2)(2): p. 89-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25196446/ |
| [478] | Zagar, TM, White, RR, Willett, CG, Tyler, DS, Papavassiliou, P, Papalezova, KT, et.al. Resected pancreatic neuroendocrine tumors: patterns of failure and disease-related outcomes with or without radiotherapy.. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83 (4)(4): p. 1126-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22270161/ |
| [479] | Maire, F, Hammel, P, Kianmanesh, R, Hentic, O, Couvelard, A, Rebours, V, et.al. Is adjuvant therapy with streptozotocin and 5-fluorouracil useful after resection of liver metastases from digestive endocrine tumors?. Surgery, 2009. 145 (1)(1): p. 69-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19081477/ |
| [480] | Brenner, B, Tang, LH, Shia, J, Klimstra, DS, Kelsen, DP, Small cell carcinomas of the gastrointestinal tract: clinicopathological features and treatment approach.. Semin Oncol, 2007. 34 (1)(1): p. 43-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17270665/ |
| [481] | Pignon, JP, Arriagada, R, Ihde, DC, Johnson, DH, Perry, MC, Souhami, RL, et.al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer.. N Engl J Med, 1992. 327 (23)(23): p. 1618-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1331787/ |
| [482] | Takada, M, Fukuoka, M, Kawahara, M, Sugiura, T, Yokoyama, A, Yokota, S, et.al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104.. J Clin Oncol, 2002. 20 (14)(14): p. 3054-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12118018/ |
| [483] | Rai, U, Thrimawithana, TR, Valery, C, Young, SA, Therapeutic uses of somatostatin and its analogues: Current view and potential applications.. Pharmacol Ther, 2015. 152 (): p. 98-110., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25956467/ |
| [484] | Kvols, LK, Moertel, CG, O'Connell, MJ, Schutt, AJ, Rubin, J, Hahn, RG, Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue.. N Engl J Med, 1986. 315 (11)(11): p. 663-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2427948/ |
| [485] | Khan, MS, El-Khouly, F, Davies, P, Toumpanakis, C, Caplin, ME, Long-term results of treatment of malignant carcinoid syndrome with prolonged release Lanreotide (Somatuline Autogel).. Aliment Pharmacol Ther, 2011. 34 (2)(2): p. 235-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21585408/ |
| [486] | O'Toole, D, Ducreux, M, Bommelaer, G, Wemeau, JL, Bouché, O, Catus, F, et.al. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance.. Cancer, 2000. 88 (4)(4): p. 770-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10679645/ |
| [487] | Pavel, M, Valle, JW, Eriksson, B, Rinke, A, Caplin, M, Chen, J, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Systemic Therapy - Biotherapy and Novel Targeted Agents.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 266-280., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28351033/ |
| [488] | Strosberg, JR, Benson, AB, Huynh, L, Duh, MS, Goldman, J, Sahai, V, et.al. Clinical benefits of above-standard dose of octreotide LAR in patients with neuroendocrine tumors for control of carcinoid syndrome symptoms: a multicenter retrospective chart review study.. Oncologist, 2014. 19 (9)(9): p. 930-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25096997/ |
| [489] | Welin, SV, Janson, ET, Sundin, A, Stridsberg, M, Lavenius, E, Granberg, D, et.al. High-dose treatment with a long-acting somatostatin analogue in patients with advanced midgut carcinoid tumours.. Eur J Endocrinol, 2004. 151 (1)(1): p. 107-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15248829/ |
| [490] | Woltering, EA, Mamikunian, PM, Zietz, S, Krutzik, SR, Go, VL, Vinik, AI, et.al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide blood levels in patients with neuroendocrine tumors.. Pancreas, 2005. 31 (4)(4): p. 392-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16258376/ |
| [491] | Ferolla, P, Faggiano, A, Grimaldi, F, Ferone, D, Scarpelli, G, Ramundo, V, et.al. Shortened interval of long-acting octreotide administration is effective in patients with well-differentiated neuroendocrine carcinomas in progression on standard doses.. J Endocrinol Invest, 2012. 35 (3)(3): p. 326-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21757992/ |
| [492] | Mirvis, E, Mandair, D, Garcia-Hernandez, J, Mohmaduvesh, M, Toumpanakis, C, Caplin, M, Role of interferon-alpha in patients with neuroendocrine tumors: a retrospective study.. Anticancer Res, 2014. 34 (11)(11): p. 6601-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25368264/ |
| [493] | Oberg, K, Interferon in the management of neuroendocrine GEP-tumors: a review.. Digestion, 2000. 62 Suppl 1 (): p. 92-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10940694/ |
| [494] | Biesma, B, Willemse, PH, Mulder, NH, Verschueren, RC, Kema, IP, de Bruijn, HW, et.al. Recombinant interferon alpha-2b in patients with metastatic apudomas: effect on tumours and tumour markers.. Br J Cancer, 1992. 66 (5)(5): p. 850-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1384643/ |
| [495] | Oberg, K, Ferone, D, Kaltsas, G, Knigge, UP, Taal, B, Plöckinger, U, ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biotherapy.. Neuroendocrinology, 2009. 90 (2)(2): p. 209-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19077379/ |
| [496] | O'Toole, D, Maire, F, Ruszniewski, P, Ablative therapies for liver metastases of digestive endocrine tumours.. Endocr Relat Cancer, 2003. 10 (4)(4): p. 463-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14713259/ |
| [497] | Vyleta, M, Coldwell, D, Radioembolization in the treatment of neuroendocrine tumor metastases to the liver.. Int J Hepatol, 2011. 2011 (): p. 785315., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22235376/ |
| [498] | Ahlman, H, Scherstén, T, Tisell, LE, Surgical treatment of patients with the carcinoid syndrome.. Acta Oncol, 1989. 28 (3)(3): p. 403-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2742779/ |
| [499] | Gulec, SA, Mountcastle, TS, Frey, D, Cundiff, JD, Mathews, E, Anthony, L, et.al. Cytoreductive surgery in patients with advanced-stage carcinoid tumors.. Am Surg, 2002. 68 (8)(8): p. 667-71; discussion 671-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12206599/ |
| [500] | Valkema, R, Pauwels, S, Kvols, LK, Barone, R, Jamar, F, Bakker, WH, et.al. Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.. Semin Nucl Med, 2006. 36 (2)(2): p. 147-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16517236/ |
| [501] | Bushnell, DL, O'Dorisio, TM, O'Dorisio, MS, Menda, Y, Hicks, RJ, Van Cutsem, E, et.al. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide.. J Clin Oncol, 2010. 28 (10)(10): p. 1652-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20194865/ |
| [502] | Pavel, M, Hörsch, D, Caplin, M, Ramage, J, Seufferlein, T, Valle, J, et.al. Telotristat etiprate for carcinoid syndrome: a single-arm, multicenter trial.. J Clin Endocrinol Metab, 2015. 100 (4)(4): p. 1511-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25636046/ |
| [503] | Kulke, MH, O'Dorisio, T, Phan, A, Bergsland, E, Law, L, Banks, P, et.al. Telotristat etiprate, a novel serotonin synthesis inhibitor, in patients with carcinoid syndrome and diarrhea not adequately controlled by octreotide.. Endocr Relat Cancer, 2014. 21 (5)(5): p. 705-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25012985/ |
| [504] | Kulke, MH, Hörsch, D, Caplin, ME, Anthony, LB, Bergsland, E, Öberg, K, et.al. Telotristat Ethyl, a Tryptophan Hydroxylase Inhibitor for the Treatment of Carcinoid Syndrome.. J Clin Oncol, 2017. 35 (1)(1): p. 14-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27918724/ |
| [505] | Maiza, JC, Vezzosi, D, Grunenwald, S, Otal, P, Guimbaud, R, Bennet, A, et.al. Treatment with somatostatin analogs and chemoembolization of liver metastases for severe hypoglycemia in malignant insulinomas.. J Endocrinol Invest, 2011. 34 (9)(9): p. e253-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21623151/ |
| [506] | Gill, GV, Rauf, O, MacFarlane, IA, Diazoxide treatment for insulinoma: a national UK survey.. Postgrad Med J, 1997. 73 (864)(864): p. 640-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9497974/ |
| [507] | Portela-Gomes, GM, Stridsberg, M, Grimelius, L, Rorstad, O, Janson, ET, Differential expression of the five somatostatin receptor subtypes in human benign and malignant insulinomas - predominance of receptor subtype 4.. Endocr Pathol, 2007. 18 (2)(2): p. 79-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17916997/ |
| [508] | Romeo, S, Milione, M, Gatti, A, Fallarino, M, Corleto, V, Morano, S, et.al. Complete clinical remission and disappearance of liver metastases after treatment with somatostatin analogue in a 40-year-old woman with a malignant insulinoma positive for somatostatin receptors type 2.. Horm Res, 2006. 65 (3)(3): p. 120-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16479142/ |
| [509] | Ricci, S, Antonuzzo, A, Galli, L, Orlandini, C, Ferdeghini, M, Boni, G, et.al. Long-acting depot lanreotide in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors.. Am J Clin Oncol, 2000. 23 (4)(4): p. 412-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10955874/ |
| [510] | Aparicio, T, Ducreux, M, Baudin, E, Sabourin, JC, De Baere, T, Mitry, E, et.al. Antitumour activity of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours.. Eur J Cancer, 2001. 37 (8)(8): p. 1014-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11334727/ |
| [511] | Fiebrich, HB, Siemerink, EJ, Brouwers, AH, Links, TP, Remkes, WS, Hospers, GA, et.al. Everolimus induces rapid plasma glucose normalization in insulinoma patients by effects on tumor as well as normal tissues.. Oncologist, 2011. 16 (6)(6): p. 783-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21482586/ |
| [512] | Ong, GS, Henley, DE, Hurley, D, Turner, JH, Claringbold, PG, Fegan, PG, Therapies for the medical management of persistent hypoglycaemia in two cases of inoperable malignant insulinoma.. Eur J Endocrinol, 2010. 162 (5)(5): p. 1001-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20164213/ |
| [513] | Bernard, V, Lombard-Bohas, C, Taquet, MC, Caroli-Bosc, FX, Ruszniewski, P, Niccoli, P, et.al. Efficacy of everolimus in patients with metastatic insulinoma and refractory hypoglycemia.. Eur J Endocrinol, 2013. 168 (5)(5): p. 665-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23392213/ |
| [514] | Epelboym, I, Mazeh, H, Zollinger-Ellison syndrome: classical considerations and current controversies.. Oncologist, 2014. 19 (1)(1): p. 44-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24319020/ |
| [515] | Ito, T, Igarashi, H, Uehara, H, Jensen, RT, Pharmacotherapy of Zollinger-Ellison syndrome.. Expert Opin Pharmacother, 2013. 14 (3)(3): p. 307-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23363383/ |
| [516] | Jensen, RT, Fraker, DL, Zollinger-Ellison syndrome. Advances in treatment of gastric hypersecretion and the gastrinoma.. JAMA, 1994. 271 (18)(18): p. 1429-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7513768/ |
| [517] | Metz, DC, Pisegna, JR, Fishbeyn, VA, Benya, RV, Jensen, RT, Control of gastric acid hypersecretion in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome.. World J Surg, 1993. 17 (4)(4): p. 468-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8362529/ |
| [518] | Maton, PN, Vinayek, R, Frucht, H, McArthur, KA, Miller, LS, Saeed, ZA, et.al. Long-term efficacy and safety of omeprazole in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study.. Gastroenterology, 1989. 97 (4)(4): p. 827-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2777040/ |
| [519] | Hirschowitz, BI, Simmons, J, Mohnen, J, Clinical outcome using lansoprazole in acid hypersecretors with and without Zollinger-Ellison syndrome: a 13-year prospective study.. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005. 3 (1)(1): p. 39-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15645403/ |
| [520] | Gibril, F, Jensen, RT, Zollinger-Ellison syndrome revisited: diagnosis, biologic markers, associated inherited disorders, and acid hypersecretion.. Curr Gastroenterol Rep, 2004. 6 (6)(6): p. 454-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15527675/ |
| [521] | Jensen, RT, Niederle, B, Mitry, E, Ramage, JK, Steinmuller, T, Lewington, V, et.al. Gastrinoma (duodenal and pancreatic).. Neuroendocrinology, 2006. 84 (3)(3): p. 173-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17312377/ |
| [522] | Osefo, N, Ito, T, Jensen, RT, Gastric acid hypersecretory states: recent insights and advances.. Curr Gastroenterol Rep, 2009. 11 (6)(6): p. 433-41., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19903418/ |
| [523] | Nieto, JM, Pisegna, JR, The role of proton pump inhibitors in the treatment of Zollinger-Ellison syndrome.. Expert Opin Pharmacother, 2006. 7 (2)(2): p. 169-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16433582/ |
| [524] | Auernhammer, CJ, Göke, B, Medical treatment of gastrinomas.. Wien Klin Wochenschr, 2007. 119 (19-20)(19-20): p. 609-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17985097/ |
| [525] | Wilcox, CM, Hirschowitz, BI, Treatment strategies for Zollinger-Ellison syndrome.. Expert Opin Pharmacother, 2009. 10 (7)(7): p. 1145-57., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19351273/ |
| [526] | Metz, DC, Sostek, MB, Ruszniewski, P, Forsmark, CE, Monyak, J, Pisegna, JR, Effects of esomeprazole on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion.. Am J Gastroenterol, 2007. 102 (12)(12): p. 2648-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17764495/ |
| [527] | Grozinsky-Glasberg, S, Shimon, I, Korbonits, M, Grossman, AB, Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms.. Endocr Relat Cancer, 2008. 15 (3)(3): p. 701-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18524947/ |
| [528] | Krejs, GJ, VIPoma syndrome.. Am J Med, 1987. 82 (5B)(5B): p. 37-48., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3035922/ |
| [529] | Metz, DC, Jensen, RT, Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors.. Gastroenterology, 2008. 135 (5)(5): p. 1469-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18703061/ |
| [530] | Mathur, A, Gorden, P, Libutti, SK, Insulinoma.. Surg Clin North Am, 2009. 89 (5)(5): p. 1105-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19836487/ |
| [531] | Grier, JF, WDHA (watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria) syndrome: clinical features, diagnosis, and treatment.. South Med J, 1995. 88 (1)(1): p. 22-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7817223/ |
| [532] | Kraenzlin, ME, Ch'ng, JL, Wood, SM, Carr, DH, Bloom, SR, Long-term treatment of a VIPoma with somatostatin analogue resulting in remission of symptoms and possible shrinkage of metastases.. Gastroenterology, 1985. 88 (1 Pt 1)(1 Pt 1): p. 185-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2856877/ |
| [533] | van Beek, AP, de Haas, ER, van Vloten, WA, Lips, CJ, Roijers, JF, Canninga-van Dijk, MR, The glucagonoma syndrome and necrolytic migratory erythema: a clinical review.. Eur J Endocrinol, 2004. 151 (5)(5): p. 531-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15538929/ |
| [534] | Mountjoy, L, Kollmorgen, D, Glucagonoma-Associated Rash.. N Engl J Med, 2017. 376 (10)(10): p. e18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28273025/ |
| [535] | Norton, JA, Kahn, CR, Schiebinger, R, Gorschboth, C, Brennan, MF, Amino acid deficiency and the skin rash associated with glucagonoma.. Ann Intern Med, 1979. 91 (2)(2): p. 213-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/111595/ |
| [536] | Wermers, RA, Fatourechi, V, Wynne, AG, Kvols, LK, Lloyd, RV, The glucagonoma syndrome. Clinical and pathologic features in 21 patients.. Medicine (Baltimore), 1996. 75 (2)(2): p. 53-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8606627/ |
| [537] | Rosenbaum, A, Flourie, B, Chagnon, S, Blery, M, Modigliani, R, Octreotide (SMS 201-995) in the treatment of metastatic glucagonoma: report of one case and review of the literature.. Digestion, 1989. 42 (2)(2): p. 116-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2548911/ |
| [538] | Boden, G, Ryan, IG, Eisenschmid, BL, Shelmet, JJ, Owen, OE, Treatment of inoperable glucagonoma with the long-acting somatostatin analogue SMS 201-995.. N Engl J Med, 1986. 314 (26)(26): p. 1686-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2872592/ |
| [539] | Schmid, R, Allescher, HD, Schepp, W, Hölscher, A, Siewert, R, Schusdziarra, V, et.al. Effect of somatostatin on skin lesions and concentrations of plasma amino acids in a patient with glucagonoma-syndrome.. Hepatogastroenterology, 1988. 35 (1)(1): p. 34-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2896149/ |
| [540] | Anderson, JV, Bloom, SR, Neuroendocrine tumours of the gut: long-term therapy with the somatostatin analogue SMS 201-995.. Scand J Gastroenterol Suppl, 1986. 119 (): p. 115-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2876495/ |
| [541] | Kindmark, H, Sundin, A, Granberg, D, Dunder, K, Skogseid, B, Janson, ET, et.al. Endocrine pancreatic tumors with glucagon hypersecretion: a retrospective study of 23 cases during 20 years.. Med Oncol, 2007. 24 (3)(3): p. 330-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17873310/ |
| [542] | Dimitriadis, GK, Weickert, MO, Randeva, HS, Kaltsas, G, Grossman, A, Medical management of secretory syndromes related to gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours.. Endocr Relat Cancer, 2016. 23 (9)(9): p. R423-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27461388/ |
| [543] | Kaltsas, G, Caplin, M, Davies, P, Ferone, D, Garcia-Carbonero, R, Grozinsky-Glasberg, S, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Pre- and Perioperative Therapy in Patients with Neuroendocrine Tumors.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 245-254., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28253514/ |
| [544] | Kos-Kudła, B, O'Toole, D, Falconi, M, Gross, D, Klöppel, G, Sundin, A, et.al. ENETS consensus guidelines for the management of bone and lung metastases from neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2010. 91 (4)(4): p. 341-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20484875/ |
| [545] | Van Loon, K, Zhang, L, Keiser, J, Carrasco, C, Glass, K, Ramirez, MT, et.al. Bone metastases and skeletal-related events from neuroendocrine tumors.. Endocr Connect, 2015. 4 (1)(1): p. 9-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430999/ |
| [546] | Scharf, M, Petry, V, Daniel, H, Rinke, A, Gress, TM, Bone Metastases in Patients with Neuroendocrine Neoplasm: Frequency and Clinical, Therapeutic, and Prognostic Relevance.. Neuroendocrinology, 2018. 106 (1)(1): p. 30-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28152537/ |
| [547] | Coleman, R, Body, JJ, Aapro, M, Hadji, P, Herrstedt, J, Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines.. Ann Oncol, 2014. 25 Suppl 3 (): p. iii124-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24782453/ |
| [548] | Makis, W, McCann, K, Buteau, FA, McEwan, AJ, Liver and bone metastases from small bowel neuroendocrine tumor respond to 177Lu-DOTATATE induction and maintenance therapies.. Clin Nucl Med, 2015. 40 (2)(2): p. 162-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25243941/ |
| [549] | Sabet, A, Khalaf, F, Yong-Hing, CJ, Sabet, A, Haslerud, T, Ahmadzadehfar, H, et.al. Can peptide receptor radionuclide therapy be safely applied in florid bone metastases? A pilot analysis of late stage osseous involvement.. Nuklearmedizin, 2014. 53 (2)(2): p. 54-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24777355/ |
| [550] | van der Zwan, WA, Bodei, L, Mueller-Brand, J, de Herder, WW, Kvols, LK, Kwekkeboom, DJ, GEPNETs update: Radionuclide therapy in neuroendocrine tumors.. Eur J Endocrinol, 2015. 172 (1)(1): p. R1-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25117465/ |
| [551] | Haug, AR, Auernhammer, CJ, Wängler, B, Schmidt, GP, Uebleis, C, Göke, B, et.al. 68Ga-DOTATATE PET/CT for the early prediction of response to somatostatin receptor-mediated radionuclide therapy in patients with well-differentiated neuroendocrine tumors.. J Nucl Med, 2010. 51 (9)(9): p. 1349-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20720050/ |
| [552] | Khan, S, Krenning, EP, van Essen, M, Kam, BL, Teunissen, JJ, Kwekkeboom, DJ, Quality of life in 265 patients with gastroenteropancreatic or bronchial neuroendocrine tumors treated with [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate.. J Nucl Med, 2011. 52 (9)(9): p. 1361-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21795361/ |
| [553] | Kennedy, A, Bester, L, Salem, R, Sharma, RA, Parks, RW, Ruszniewski, P, Role of hepatic intra-arterial therapies in metastatic neuroendocrine tumours (NET): guidelines from the NET-Liver-Metastases Consensus Conference.. HPB (Oxford), 2015. 17 (1)(1): p. 29-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25186181/ |
| [554] | Bodei, L, Cremonesi, M, Ferrari, M, Pacifici, M, Grana, CM, Bartolomei, M, et.al. Long-term evaluation of renal toxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC and 177Lu-DOTATATE: the role of associated risk factors.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 35 (10)(10): p. 1847-56., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18427807/ |
| [555] | Valkema, R, Pauwels, SA, Kvols, LK, Kwekkeboom, DJ, Jamar, F, de Jong, M, et.al. Long-term follow-up of renal function after peptide receptor radiation therapy with (90)Y-DOTA(0),Tyr(3)-octreotide and (177)Lu-DOTA(0), Tyr(3)-octreotate.. J Nucl Med, 2005. 46 Suppl 1 (): p. 83S-91S., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15653656/ |
| [556] | Kwekkeboom, DJ, Mueller-Brand, J, Paganelli, G, Anthony, LB, Pauwels, S, Kvols, LK, et.al. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs.. J Nucl Med, 2005. 46 Suppl 1 (): p. 62S-6S., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15653653/ |
| [557] | Brabander, T, van der Zwan, WA, Teunissen, JJM, Kam, BLR, Feelders, RA, de Herder, WW, et.al. Long-Term Efficacy, Survival, and Safety of [. Clin Cancer Res, 2017. 23 (16)(16): p. 4617-4624., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28428192/ |
| [558] | Bodei, L, Kidd, M, Paganelli, G, Grana, CM, Drozdov, I, Cremonesi, M, et.al. Long-term tolerability of PRRT in 807 patients with neuroendocrine tumours: the value and limitations of clinical factors.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2015. 42 (1)(1): p. 5-19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25273832/ |
| [559] | Memon, K, Lewandowski, RJ, Mulcahy, MF, Riaz, A, Ryu, RK, Sato, KT, et.al. Radioembolization for neuroendocrine liver metastases: safety, imaging, and long-term outcomes.. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83 (3)(3): p. 887-94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22137020/ |
| [560] | Rhee, TK, Lewandowski, RJ, Liu, DM, Mulcahy, MF, Takahashi, G, Hansen, PD, et.al. 90Y Radioembolization for metastatic neuroendocrine liver tumors: preliminary results from a multi-institutional experience.. Ann Surg, 2008. 247 (6)(6): p. 1029-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18520231/ |
| [561] | Ezziddin, S, Meyer, C, Kahancova, S, Haslerud, T, Willinek, W, Wilhelm, K, et.al. 90Y Radioembolization after radiation exposure from peptide receptor radionuclide therapy.. J Nucl Med, 2012. 53 (11)(11): p. 1663-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22988059/ |
| [562] | Cwikla, JB, Sankowski, A, Seklecka, N, Buscombe, JR, Nasierowska-Guttmejer, A, Jeziorski, KG, et.al. Efficacy of radionuclide treatment DOTATATE Y-90 in patients with progressive metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas (GEP-NETs): a phase II study.. Ann Oncol, 2010. 21 (4)(4): p. 787-794., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833821/ |
| [563] | Hicks, RJ, Kwekkeboom, DJ, Krenning, E, Bodei, L, Grozinsky-Glasberg, S, Arnold, R, et.al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasia: Peptide Receptor Radionuclide Therapy with Radiolabeled Somatostatin Analogues.. Neuroendocrinology, 2017. 105 (3)(3): p. 295-309., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28402980/ |
| [564] | Bodei, L, Mueller-Brand, J, Baum, RP, Pavel, ME, Hörsch, D, O'Dorisio, MS, et.al. The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (5)(5): p. 800-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23389427/ |
| [565] | Poeppel, TD, Boy, C, Bockisch, A, Kotzerke, J, Buchmann, I, Ezziddin, S, et.al. [Peptide receptor radionuclide therapy for patients with somatostatin receptor expressing tumours. German Guideline (S1)].. Nuklearmedizin, 2015. 54 (1)(1): p. 1-11; quiz N2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25683107/ |
| [566] | Lutz, S, Balboni, T, Jones, J, Lo, S, Petit, J, Rich, SE, et.al. Palliative radiation therapy for bone metastases: Update of an ASTRO Evidence-Based Guideline.. Pract Radiat Oncol, 2017. 7 (1)(1): p. 4-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27663933/ |
| [567] | Kayani, I, Bomanji, JB, Groves, A, Conway, G, Gacinovic, S, Win, T, et.al. Functional imaging of neuroendocrine tumors with combined PET/CT using 68Ga-DOTATATE (DOTA-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG.. Cancer, 2008. 112 (11)(11): p. 2447-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18383518/ |
| [568] | Reubi, JC, Waser, B, Concomitant expression of several peptide receptors in neuroendocrine tumours: molecular basis for in vivo multireceptor tumour targeting.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003. 30 (5)(5): p. 781-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12707737/ |
| [569] | Kaemmerer, D, Peter, L, Lupp, A, Schulz, S, Sänger, J, Prasad, V, et.al. Molecular imaging with ⁶⁸Ga-SSTR PET/CT and correlation to immunohistochemistry of somatostatin receptors in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2011. 38 (9)(9): p. 1659-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21626438/ |
| [570] | van Adrichem, RC, Kamp, K, van Deurzen, CH, Biermann, K, Feelders, RA, Franssen, GJ, et.al. Is There an Additional Value of Using Somatostatin Receptor Subtype 2a Immunohistochemistry Compared to Somatostatin Receptor Scintigraphy Uptake in Predicting Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor Response?. Neuroendocrinology, 2016. 103 (5)(5): p. 560-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26536001/ |
| [571] | Kulkarni, HR, Baum, RP, Patient selection for personalized peptide receptor radionuclide therapy using Ga-68 somatostatin receptor PET/CT.. PET Clin, 2014. 9 (1)(1): p. 83-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25029937/ |
| [572] | Kwekkeboom, DJ, Teunissen, JJ, Bakker, WH, Kooij, PP, de Herder, WW, Feelders, RA, et.al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors.. J Clin Oncol, 2005. 23 (12)(12): p. 2754-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15837990/ |
| [573] | Öksüz, MÖ, Winter, L, Pfannenberg, C, Reischl, G, Müssig, K, Bares, R, et.al. Peptide receptor radionuclide therapy of neuroendocrine tumors with (90)Y-DOTATOC: is treatment response predictable by pre-therapeutic uptake of (68)Ga-DOTATOC?. Diagn Interv Imaging, 2014. 95 (3)(3): p. 289-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24034971/ |
| [574] | Bahri, H, Laurence, L, Edeline, J, Leghzali, H, Devillers, A, Raoul, JL, et.al. High prognostic value of 18F-FDG PET for metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a long-term evaluation.. J Nucl Med, 2014. 55 (11)(11): p. 1786-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25286923/ |
| [575] | Ezziddin, S, Adler, L, Sabet, A, Pöppel, TD, Grabellus, F, Yüce, A, et.al. Prognostic stratification of metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms by 18F-FDG PET: feasibility of a metabolic grading system.. J Nucl Med, 2014. 55 (8)(8): p. 1260-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24876204/ |
| [576] | Severi, S, Nanni, O, Bodei, L, Sansovini, M, Ianniello, A, Nicoletti, S, et.al. Role of 18FDG PET/CT in patients treated with 177Lu-DOTATATE for advanced differentiated neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013. 40 (6)(6): p. 881-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23443937/ |
| [577] | Romer, A, Seiler, D, Marincek, N, Brunner, P, Koller, MT, Ng, QK, et.al. Somatostatin-based radiopeptide therapy with [177Lu-DOTA]-TOC versus [90Y-DOTA]-TOC in neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41 (2)(2): p. 214-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24085501/ |
| [578] | Bodei, L, Ferone, D, Grana, CM, Cremonesi, M, Signore, A, Dierckx, RA, et.al. Peptide receptor therapies in neuroendocrine tumors.. J Endocrinol Invest, 2009. 32 (4)(4): p. 360-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19636207/ |
| [579] | Bomanji, JB, Papathanasiou, ND, ¹¹¹In-DTPA⁰-octreotide (Octreoscan), ¹³¹I-MIBG and other agents for radionuclide therapy of NETs.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012. 39 Suppl 1 (): p. S113-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22388626/ |
| [580] | Grünwald, F, Ezziddin, S, 131I-metaiodobenzylguanidine therapy of neuroblastoma and other neuroendocrine tumors.. Semin Nucl Med, 2010. 40 (2)(2): p. 153-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20113683/ |
| [581] | Khan, MU, Morse, M, Coleman, RE, Radioiodinated metaiodobenzylguanidine in the diagnosis and therapy of carcinoid tumors.. Q J Nucl Med Mol Imaging, 2008. 52 (4)(4): p. 441-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19088697/ |
| [582] | Safford, SD, Coleman, RE, Gockerman, JP, Moore, J, Feldman, J, Onaitis, MW, et.al. Iodine-131 metaiodobenzylguanidine treatment for metastatic carcinoid. Results in 98 patients.. Cancer, 2004. 101 (9)(9): p. 1987-93., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455358/ |
| [583] | Bushnell, DL, Madsen, MT, O'cdorisio, T, Menda, Y, Muzahir, S, Ryan, R, et.al. Feasibility and advantage of adding (131)I-MIBG to (90)Y-DOTATOC for treatment of patients with advanced stage neuroendocrine tumors.. EJNMMI Res, 2014. 4 (1)(1): p. 38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26116109/ |
| [584] | Buchmann, I, Henze, M, Engelbrecht, S, Eisenhut, M, Runz, A, Schäfer, M, et.al. Comparison of 68Ga-DOTATOC PET and 111In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007. 34 (10)(10): p. 1617-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17520251/ |
| [585] | Ruf, J, Heuck, F, Schiefer, J, Denecke, T, Elgeti, F, Pascher, A, et.al. Impact of Multiphase 68Ga-DOTATOC-PET/CT on therapy management in patients with neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2010. 91 (1)(1): p. 101-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19996582/ |
| [586] | Deppen, SA, Liu, E, Blume, JD, Clanton, J, Shi, C, Jones-Jackson, LB, et.al. Safety and Efficacy of 68Ga-DOTATATE PET/CT for Diagnosis, Staging, and Treatment Management of Neuroendocrine Tumors.. J Nucl Med, 2016. 57 (5)(5): p. 708-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26769865/ |
| [587] | Virgolini, I, Ambrosini, V, Bomanji, JB, Baum, RP, Fanti, S, Gabriel, M, et.al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010. 37 (10)(10): p. 2004-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20596866/ |
| [588] | Armbruster, M, Zech, CJ, Sourbron, S, Ceelen, F, Auernhammer, CJ, Rist, C, et.al. Diagnostic accuracy of dynamic gadoxetic-acid-enhanced MRI and PET/CT compared in patients with liver metastases from neuroendocrine neoplasms.. J Magn Reson Imaging, 2014. 40 (2)(2): p. 457-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24347148/ |
| [589] | Schraml, C, Schwenzer, NF, Sperling, O, Aschoff, P, Lichy, MP, Müller, M, et.al. Staging of neuroendocrine tumours: comparison of [⁶⁸Ga]DOTATOC multiphase PET/CT and whole-body MRI.. Cancer Imaging, 2013. 13 (1)(1): p. 63-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23466785/ |
| [590] | Sansovini, M, Severi, S, Ambrosetti, A, Monti, M, Nanni, O, Sarnelli, A, et.al. Treatment with the radiolabelled somatostatin analog Lu-DOTATATE for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.. Neuroendocrinology, 2013. 97 (4)(4): p. 347-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23392072/ |
| [591] | Ezziddin, S, Khalaf, F, Vanezi, M, Haslerud, T, Mayer, K, Al Zreiqat, A, et.al. Outcome of peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate in advanced grade 1/2 pancreatic neuroendocrine tumours.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41 (5)(5): p. 925-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24504504/ |
| [592] | Ramanathan, RK, Cnaan, A, Hahn, RG, Carbone, PP, Haller, DG, Phase II trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282.. Ann Oncol, 2001. 12 (8)(8): p. 1139-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11583197/ |
| [593] | Hörsch, D, Ezziddin, S, Haug, A, Gratz, KF, Dunkelmann, S, Miederer, M, et.al. Effectiveness and side-effects of peptide receptor radionuclide therapy for neuroendocrine neoplasms in Germany: A multi-institutional registry study with prospective follow-up.. Eur J Cancer, 2016. 58 (): p. 41-51., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26943056/ |
| [594] | Fazio, N, Milione, M, Heterogeneity of grade 3 gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinomas: New insights and treatment implications.. Cancer Treat Rev, 2016. 50 (): p. 61-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27636009/ |
| [595] | Montanier, N, Joubert-Zakeyh, J, Pétorin, C, Montoriol, PF, Maqdasy, S, Kelly, A, The prognostic influence of the proliferative discordance in metastatic pancreatic neuroendocrine carcinoma revealed by peptide receptor radionuclide therapy: Case report and review of literature.. Medicine (Baltimore), 2017. 96 (6)(6): p. e6062., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28178157/ |
| [596] | Kong, G, Thompson, M, Collins, M, Herschtal, A, Hofman, MS, Johnston, V, et.al. Assessment of predictors of response and long-term survival of patients with neuroendocrine tumour treated with peptide receptor chemoradionuclide therapy (PRCRT).. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014. 41 (10)(10): p. 1831-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24844348/ |
| [597] | Oh, S, Prasad, V, Lee, DS, Baum, RP, Effect of Peptide Receptor Radionuclide Therapy on Somatostatin Receptor Status and Glucose Metabolism in Neuroendocrine Tumors: Intraindividual Comparison of Ga-68 DOTANOC PET/CT and F-18 FDG PET/CT.. Int J Mol Imaging, 2011. 2011 (): p. 524130., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22121482/ |
| [598] | Chan, DL, Pavlakis, N, Schembri, GP, Bernard, EJ, Hsiao, E, Hayes, A, et.al. Dual Somatostatin Receptor/FDG PET/CT Imaging in Metastatic Neuroendocrine Tumours: Proposal for a Novel Grading Scheme with Prognostic Significance.. Theranostics, 2017. 7 (5)(5): p. 1149-1158., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28435454/ |
| [599] | Ezziddin, S, Opitz, M, Attassi, M, Biermann, K, Sabet, A, Guhlke, S, et.al. Impact of the Ki-67 proliferation index on response to peptide receptor radionuclide therapy.. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2011. 38 (3)(3): p. 459-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20852858/ |
| [600] | Green, S, Weiss, GR, Southwest Oncology Group standard response criteria, endpoint definitions and toxicity criteria.. Invest New Drugs, 1992. 10 (4)(4): p. 239-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1487397/ |
| [601] | Rossi, S, Viera, FT, Ghittoni, G, Cobianchi, L, Rosa, LL, Siciliani, L, et.al. Radiofrequency ablation of pancreatic neuroendocrine tumors: a pilot study of feasibility, efficacy, and safety.. Pancreas, 2014. 43 (6)(6): p. 938-45., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24717825/ |
| [602] | Mohan, H, Nicholson, P, Winter, DC, O'Shea, D, O'Toole, D, Geoghegan, J, et.al. Radiofrequency ablation for neuroendocrine liver metastases: a systematic review.. J Vasc Interv Radiol, 2015. 26 (7)(7): p. 935-942.e1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25840836/ |
| [603] | Akyildiz, HY, Mitchell, J, Milas, M, Siperstein, A, Berber, E, Laparoscopic radiofrequency thermal ablation of neuroendocrine hepatic metastases: long-term follow-up.. Surgery, 2010. 148 (6)(6): p. 1288-93; discussion 1293., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21134563/ |
| [604] | Wessels, FJ, Schell, SR, Radiofrequency ablation treatment of refractory carcinoid hepatic metastases.. J Surg Res, 2001. 95 (1)(1): p. 8-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11120628/ |
| [605] | Greten, TF, Malek, NP, Schmidt, S, Arends, J, Bartenstein, P, Bechstein, W, et.al. [Diagnosis of and therapy for hepatocellular carcinoma].. Z Gastroenterol, 2013. 51 (11)(11): p. 1269-326., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24243572/ |
| [606] | de Baere, T, Deschamps, F, Tselikas, L, Ducreux, M, Planchard, D, Pearson, E, et.al. GEP-NETS update: Interventional radiology: role in the treatment of liver metastases from GEP-NETs.. Eur J Endocrinol, 2015. 172 (4)(4): p. R151-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25385817/ |
| [607] | Perälä, J, Klemola, R, Kallio, R, Li, C, Vihriälä, I, Salmela, PI, et.al. MRI-guided laser ablation of neuroendocrine tumor hepatic metastases.. Acta Radiol Short Rep, 2014. 3 (1)(1): p. 2047981613499753., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24778794/ |
| [608] | Groeschl, RT, Pilgrim, CH, Hanna, EM, Simo, KA, Swan, RZ, Sindram, D, et.al. Microwave ablation for hepatic malignancies: a multiinstitutional analysis.. Ann Surg, 2014. 259 (6)(6): p. 1195-200., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24096760/ |
| [609] | Huo, YR, Eslick, GD, Microwave Ablation Compared to Radiofrequency Ablation for Hepatic Lesions: A Meta-Analysis.. J Vasc Interv Radiol, 2015. 26 (8)(8): p. 1139-1146.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26027937/ |
| [610] | Niessen, C, Beyer, LP, Pregler, B, Dollinger, M, Trabold, B, Schlitt, HJ, et.al. Percutaneous Ablation of Hepatic Tumors Using Irreversible Electroporation: A Prospective Safety and Midterm Efficacy Study in 34 Patients.. J Vasc Interv Radiol, 2016. 27 (4)(4): p. 480-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26922979/ |
| [611] | Schippers, AC, Collettini, F, Steffen, IG, Wieners, G, Denecke, T, Pavel, M, et.al. Initial Experience with CT-Guided High-Dose-Rate Brachytherapy in the Multimodality Treatment of Neuroendocrine Tumor Liver Metastases.. J Vasc Interv Radiol, 2017. 28 (5)(5): p. 672-682., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27645463/ |
| [612] | Bertot, LC, Sato, M, Tateishi, R, Yoshida, H, Koike, K, Mortality and complication rates of percutaneous ablative techniques for the treatment of liver tumors: a systematic review.. Eur Radiol, 2011. 21 (12)(12): p. 2584-96., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21858539/ |
| [613] | Correa-Gallego, C, Fong, Y, Gonen, M, D'Angelica, MI, Allen, PJ, DeMatteo, RP, et.al. A retrospective comparison of microwave ablation vs. radiofrequency ablation for colorectal cancer hepatic metastases.. Ann Surg Oncol, 2014. 21 (13)(13): p. 4278-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24889486/ |
| [614] | Ding, J, Jing, X, Liu, J, Wang, Y, Wang, F, Wang, Y, et.al. Comparison of two different thermal techniques for the treatment of hepatocellular carcinoma.. Eur J Radiol, 2013. 82 (9)(9): p. 1379-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23726122/ |
| [615] | Scheffer, HJ, Nielsen, K, de Jong, MC, van Tilborg, AA, Vieveen, JM, Bouwman, AR, et.al. Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in the clinical setting: a systematic review of safety and efficacy.. J Vasc Interv Radiol, 2014. 25 (7)(7): p. 997-1011; quiz 1011., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24656178/ |
| [616] | Choi, D, Lim, HK, Kim, MJ, Kim, SJ, Kim, SH, Lee, WJ, et.al. Liver abscess after percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinomas: frequency and risk factors.. AJR Am J Roentgenol, 2005. 184 (6)(6): p. 1860-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15908543/ |
| [617] | Elias, D, Di Pietroantonio, D, Gachot, B, Menegon, P, Hakime, A, De Baere, T, Liver abscess after radiofrequency ablation of tumors in patients with a biliary tract procedure.. Gastroenterol Clin Biol, 2006. 30 (6-7)(6-7): p. 823-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16885864/ |
| [618] | Hama, Y, Kusano, S, Liver abscess formation after hepatic chemoembolization for metastatic pancreatic neuroendocrine tumor.. Minim Invasive Ther Allied Technol, 2005. 14 (1)(1): p. 6-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16754146/ |
| [619] | Huang, SF, Ko, CW, Chang, CS, Chen, GH, Liver abscess formation after transarterial chemoembolization for malignant hepatic tumor.. Hepatogastroenterology, 2003. 50 (52)(52): p. 1115-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12845993/ |
| [620] | Kim, W, Clark, TW, Baum, RA, Soulen, MC, Risk factors for liver abscess formation after hepatic chemoembolization.. J Vasc Interv Radiol, 2001. 12 (8)(8): p. 965-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11487677/ |
| [621] | Okajima, K, Kohno, S, Tamaki, M, Hosono, M, Kawamoto, M, Nishiyama, Y, et.al. Bilio-enteric anastomosis as a risk factor for postembolic hepatic abscesses.. Cardiovasc Intervent Radiol, 1989. 12 (3)(3): p. 128-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2507146/ |
| [622] | Ong, GY, Changchien, CS, Lee, CM, Wang, JH, Tung, HD, Chuah, SK, et.al. Liver abscess complicating transcatheter arterial embolization: a rare but serious complication. A retrospective study after 3878 procedures.. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004. 16 (8)(8): p. 737-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15256974/ |
| [623] | Sakamoto, I, Iwanaga, S, Nagaoki, K, Matsuoka, Y, Ashizawa, K, Uetani, M, et.al. Intrahepatic biloma formation (bile duct necrosis) after transcatheter arterial chemoembolization.. AJR Am J Roentgenol, 2003. 181 (1)(1): p. 79-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12818833/ |
| [624] | Shibata, T, Yamamoto, Y, Yamamoto, N, Maetani, Y, Shibata, T, Ikai, I, et.al. Cholangitis and liver abscess after percutaneous ablation therapy for liver tumors: incidence and risk factors.. J Vasc Interv Radiol, 2003. 14 (12)(12): p. 1535-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14654488/ |
| [625] | Cholapranee, A, van Houten, D, Deitrick, G, Dagli, M, Sudheendra, D, Mondschein, JI, et.al. Risk of liver abscess formation in patients with prior biliary intervention following yttrium-90 radioembolization.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2015. 38 (2)(2): p. 397-400., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24989145/ |
| [626] | Geisel, D, Powerski, MJ, Schnapauff, D, Collettini, F, Thiel, R, Denecke, T, et.al. No infectious hepatic complications following radioembolization with 90Y microspheres in patients with biliodigestive anastomosis.. Anticancer Res, 2014. 34 (8)(8): p. 4315-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25075065/ |
| [627] | De Jong, MC, Farnell, MB, Sclabas, G, Cunningham, SC, Cameron, JL, Geschwind, JF, et.al. Liver-directed therapy for hepatic metastases in patients undergoing pancreaticoduodenectomy: a dual-center analysis.. Ann Surg, 2010. 252 (1)(1): p. 142-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20531007/ |
| [628] | Del Prete, M, Fiore, F, Modica, R, Marotta, V, Marciello, F, Ramundo, V, et.al. Hepatic arterial embolization in patients with neuroendocrine tumors.. J Exp Clin Cancer Res, 2014. 33 (1)(1): p. 43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24887262/ |
| [629] | Dong, XD, Carr, BI, Hepatic artery chemoembolization for the treatment of liver metastases from neuroendocrine tumors: a long-term follow-up in 123 patients.. Med Oncol, 2011. 28 Suppl 1 (): p. S286-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21107755/ |
| [630] | Bloomston, M, Al-Saif, O, Klemanski, D, Pinzone, JJ, Martin, EW, Palmer, B, et.al. Hepatic artery chemoembolization in 122 patients with metastatic carcinoid tumor: lessons learned.. J Gastrointest Surg, 2007. 11 (3)(3): p. 264-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17458596/ |
| [631] | Nazario, J, Gupta, S, Transarterial liver-directed therapies of neuroendocrine hepatic metastases.. Semin Oncol, 2010. 37 (2)(2): p. 118-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20494704/ |
| [632] | Mallory, GW, Fang, S, Giannini, C, Van Gompel, JJ, Parney, IF, Brain carcinoid metastases: outcomes and prognostic factors.. J Neurosurg, 2013. 118 (4)(4): p. 889-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23394337/ |
| [633] | Ruutiainen, AT, Soulen, MC, Tuite, CM, Clark, TW, Mondschein, JI, Stavropoulos, SW, et.al. Chemoembolization and bland embolization of neuroendocrine tumor metastases to the liver.. J Vasc Interv Radiol, 2007. 18 (7)(7): p. 847-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17609443/ |
| [634] | Fiore, F, Del Prete, M, Franco, R, Marotta, V, Ramundo, V, Marciello, F, et.al. Transarterial embolization (TAE) is equally effective and slightly safer than transarterial chemoembolization (TACE) to manage liver metastases in neuroendocrine tumors.. Endocrine, 2014. 47 (1)(1): p. 177-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24385266/ |
| [635] | Pitt, SC, Knuth, J, Keily, JM, McDermott, JC, Weber, SM, Chen, H, et.al. Hepatic neuroendocrine metastases: chemo- or bland embolization?. J Gastrointest Surg, 2008. 12 (11)(11): p. 1951-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18709512/ |
| [636] | Maire, F, Lombard-Bohas, C, O'Toole, D, Vullierme, MP, Rebours, V, Couvelard, A, et.al. Hepatic arterial embolization versus chemoembolization in the treatment of liver metastases from well-differentiated midgut endocrine tumors: a prospective randomized study.. Neuroendocrinology, 2012. 96 (4)(4): p. 294-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22507901/ |
| [637] | Chen, JX, Rose, S, White, SB, El-Haddad, G, Fidelman, N, Yarmohammadi, H, et.al. Embolotherapy for Neuroendocrine Tumor Liver Metastases: Prognostic Factors for Hepatic Progression-Free Survival and Overall Survival.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2017. 40 (1)(1): p. 69-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27738818/ |
| [638] | Guiu, B, Deschamps, F, Aho, S, Munck, F, Dromain, C, Boige, V, et.al. Liver/biliary injuries following chemoembolisation of endocrine tumours and hepatocellular carcinoma: lipiodol vs. drug-eluting beads.. J Hepatol, 2012. 56 (3)(3): p. 609-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22027582/ |
| [639] | Bhagat, N, Reyes, DK, Lin, M, Kamel, I, Pawlik, TM, Frangakis, C, et.al. Phase II study of chemoembolization with drug-eluting beads in patients with hepatic neuroendocrine metastases: high incidence of biliary injury.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2013. 36 (2)(2): p. 449-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22722717/ |
| [640] | Wong, CY, Savin, M, Sherpa, KM, Qing, F, Campbell, J, Gates, VL, et.al. Regional yttrium-90 microsphere treatment of surgically unresectable and chemotherapy-refractory metastatic liver carcinoma.. Cancer Biother Radiopharm, 2006. 21 (4)(4): p. 305-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16999596/ |
| [641] | Lam, M. G., et al., Comparison between resin and glass microspheres for Yttrium-90 radioembolization treatment of hepatocellular carcinoma. Journal of Vascular and Interventional Radiology, 2013. 24: p. 149. |
| [642] | Smits, ML, Nijsen, JF, van den Bosch, MA, Lam, MG, Vente, MA, Mali, WP, et.al. Holmium-166 radioembolisation in patients with unresectable, chemorefractory liver metastases (HEPAR trial): a phase 1, dose-escalation study.. Lancet Oncol, 2012. 13 (10)(10): p. 1025-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22920685/ |
| [643] | Biederman, DM, Titano, JJ, Tabori, NE, Pierobon, ES, Alshebeeb, K, Schwartz, M, et.al. Outcomes of Radioembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Invasion: Resin versus Glass Microspheres.. J Vasc Interv Radiol, 2016. 27 (6)(6): p. 812-821.e2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27062356/ |
| [644] | Padia, SA, Lewandowski, RJ, Johnson, GE, Sze, DY, Ward, TJ, Gaba, RC, et.al. Radioembolization of Hepatic Malignancies: Background, Quality Improvement Guidelines, and Future Directions.. J Vasc Interv Radiol, 2017. 28 (1)(1): p. 1-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27836405/ |
| [645] | Mahnken, AH, Spreafico, C, Maleux, G, Helmberger, T, Jakobs, TF, Standards of practice in transarterial radioembolization.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2013. 36 (3)(3): p. 613-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23511991/ |
| [646] | Jia, Z, Paz-Fumagalli, R, Frey, G, Sella, DM, McKinney, JM, Wang, W, Single-institution experience of radioembolization with yttrium-90 microspheres for unresectable metastatic neuroendocrine liver tumors.. J Gastroenterol Hepatol, 2017. 32 (9)(9): p. 1617-1623., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28132407/ |
| [647] | Braat, MN, van Erpecum, KJ, Zonnenberg, BA, van den Bosch, MA, Lam, MG, Radioembolization-induced liver disease: a systematic review.. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017. 29 (2)(2): p. 144-152., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27926660/ |
| [648] | Gil-Alzugaray, B, Chopitea, A, Iñarrairaegui, M, Bilbao, JI, Rodriguez-Fraile, M, Rodriguez, J, et.al. Prognostic factors and prevention of radioembolization-induced liver disease.. Hepatology, 2013. 57 (3)(3): p. 1078-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23225191/ |
| [649] | Sangro, B, Gil-Alzugaray, B, Rodriguez, J, Sola, I, Martinez-Cuesta, A, Viudez, A, et.al. Liver disease induced by radioembolization of liver tumors: description and possible risk factors.. Cancer, 2008. 112 (7)(7): p. 1538-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18260156/ |
| [650] | Kennedy, AS, McNeillie, P, Dezarn, WA, Nutting, C, Sangro, B, Wertman, D, et.al. Treatment parameters and outcome in 680 treatments of internal radiation with resin 90Y-microspheres for unresectable hepatic tumors.. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 74 (5)(5): p. 1494-500., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19157721/ |
| [651] | Toohey, RE, Stabin, MG, Watson, EE, The AAPM/RSNA physics tutorial for residents: internal radiation dosimetry: principles and applications.. Radiographics, 2000. 20 (2)(2): p. 533-46; quiz 531-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10715348/ |
| [652] | Seidensticker, R, Seidensticker, M, Damm, R, Mohnike, K, Schütte, K, Malfertheiner, P, et.al. Hepatic toxicity after radioembolization of the liver using (90)Y-microspheres: sequential lobar versus whole liver approach.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2012. 35 (5)(5): p. 1109-18., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22037709/ |
| [653] | Seidensticker, M, Burak, M, Kalinski, T, Garlipp, B, Koelble, K, Wust, P, et.al. Radiation-induced liver damage: correlation of histopathology with hepatobiliary magnetic resonance imaging, a feasibility study.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2015. 38 (1)(1): p. 213-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24610229/ |
| [654] | Peker, A, Çiçek, O, Soydal, Ç, Küçük, NÖ, Bilgiç, S, Radioembolization with yttrium-90 resin microspheres for neuroendocrine tumor liver metastases.. Diagn Interv Radiol, 2015. 21 (1)(1): p. 54-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25430526/ |
| [655] | King, J, Quinn, R, Glenn, DM, Janssen, J, Tong, D, Liaw, W, et.al. Radioembolization with selective internal radiation microspheres for neuroendocrine liver metastases.. Cancer, 2008. 113 (5)(5): p. 921-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18618495/ |
| [656] | Paprottka, PM, Hoffmann, RT, Haug, A, Sommer, WH, Raessler, F, Trumm, CG, et.al. Radioembolization of symptomatic, unresectable neuroendocrine hepatic metastases using yttrium-90 microspheres.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2012. 35 (2)(2): p. 334-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21847708/ |
| [657] | Atassi, B, Bangash, AK, Lewandowski, RJ, Ibrahim, S, Kulik, L, Mulcahy, MF, et.al. Biliary sequelae following radioembolization with Yttrium-90 microspheres.. J Vasc Interv Radiol, 2008. 19 (5)(5): p. 691-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18440457/ |
| [658] | Korkmaz, M, Bozkaya, H, Çınar, C, Şanal, B, Güneyli, S, Parıldar, M, et.al. Liver abscess following radioembolization with yttrium-90 microspheres.. Wien Klin Wochenschr, 2014. 126 (23-24)(23-24): p. 785-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25234938/ |
| [659] | Mascarenhas, NB, Mulcahy, MF, Lewandowski, RJ, Salem, R, Ryu, RK, Hepatic abscess after yttrium-90 radioembolization for islet-cell tumor hepatic metastasis.. Cardiovasc Intervent Radiol, 2010. 33 (3)(3): p. 650-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688373/ |