Hintergrund

Eine Symptomdauer >2-3 Wochen, aber < 3 Monate rechtfertigt noch nicht die Diagnose eines Reizdarmsyndroms * Talley, N. J., Irritable bowel syndrome: definition, diagnosis and epidemiology. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol, 1999. 13(3): p. 371-84., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10580915. Dennoch gelten die Empfehlungen zum Management (Diagnostik, Therapie) des Reizdarmsyndroms auch für diese Patienten, denn auch diese Patienten bedürfen einer diagnostischen Abklärung und können therapeutisch nicht vertröstet werden. Eine Symptomdauer < 2-3 Wochen ist hingegen nicht Gegenstand der aktuellen Leitlinien.

Die bisherigen Definitionen (Manning * Manning, A. P., Thompson, W. G., Heaton, K. W., Morris, A. F., Towards positive diagnosis of the irritable bowel. Br Med J, 1978. 2(6138): p. 653-4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=698649, Kruis * Kruis, W., Thieme, C., Weinzierl, M., Schussler, P., Holl, J., Paulus, W., A diagnostic score for the irritable bowel syndrome. Its value in the exclusion of organic disease. Gastroenterology, 1984. 87(1): p. 1-7., Rom I * Thompson, W.G., Dotevall, G., Drossman, D.A., Heaton, K.W., Kruis, W., Irritable bowel syndrome: guidelines for the diagnosis.. Gastroenterol Int, 1989. 2: p. 92-95., Rom II * Thompson, W. G., Longstreth, G. F., Drossman, D. A., Heaton, K. W., Irvine, E. J., Muller-Lissner, S. A., Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut, 1999. 45 Suppl 2: p. II43-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10457044, Rom III * Longstreth, G. F., Thompson, W. G., Chey, W. D., Houghton, L. A., Mearin, F., Spiller, R. C., Functional bowel disorders. Gastroenterology, 2006. 130(5): p. 1480-91., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16678561, Rom IV * Lacy, B. E., Mearin, F., Chang, L., Chey, W. D., Lembo, A. J., Simren, M., et.al. Bowel Disorders. Gastroenterology, 2016. 150(6): p. 1393-1407.  siehe auch Appendix) weisen grundlegende Schwächen auf und bilden die klinische Realität in mehrfacher Hinsicht nicht ausreichend ab:

• sie sind allenfalls unvollständig validiert.
• sie basieren teilweise auf dem Postulat einer (rein) symptombasierten Diagnosestellung (d.h. ohne zusätzliche Ausschlussdiagnostik). Tatsächlich sind die Symptome des RDS unspezifisch, zeigen eine zeitliche Variabilität und überlappen mit anderen organischen oder funktionellen Erkrankungen. Entsprechend konnte bisher keine einheitliche Pathophysiologie des RDS nachgewiesen werden * Manning, A. P., Thompson, W. G., Heaton, K. W., Morris, A. F., Towards positive diagnosis of the irritable bowel. Br Med J, 1978. 2(6138): p. 653-4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=698649* Marshall, J. K., Thabane, M., Borgaonkar, M. R., James, C., Postinfectious irritable bowel syndrome after a food-borne outbreak of acute gastroenteritis attributed to a viral pathogen. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007. 5(4): p. 457-60.* Thompson, W. G., Gastrointestinal symptoms in the irritable bowel compared with peptic ulcer and inflammatory bowel disease. Gut, 1984. 25(10): p. 1089-92., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=6479683* Talley, N. J., Phillips, S. F., Melton, L. J., Mulvihill, C., Wiltgen, C., Zinsmeister, A. R., Diagnostic value of the Manning criteria in irritable bowel syndrome. Gut, 1990. 31(1): p. 77-81., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2318433* Rao, K. P., Gupta, S., Jain, A. K., Agrawal, A. K., Gupta, J. P., Evaluation of Manning's criteria in the diagnosis of irritable bowel syndrome. J Assoc Physicians India, 1993. 41(6): p. 357-8, 363., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8005973* Jeong, H., Lee, H. R., Yoo, B. C., Park, S. M., Manning criteria in irritable bowel syndrome: its diagnostic significance. Korean J Intern Med, 1993. 8(1): p. 34-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8268145* Zighelboim, J., Talley, N. J., What are functional bowel disorders?. Gastroenterology, 1993. 104(4): p. 1196-201., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8462809* Hotz, J., Enck, P., Goebell, H., Heymann-Monnikes, I., Holtmann, G., Layer, P., [Consensus report: irritable bowel syndrome--definition, differential diagnosis, pathophysiology and therapeutic possibilities. Consensus of the German Society of Digestive and Metabolic Diseases]. Z Gastroenterol, 1999. 37(8): p. 685-700..
• das generell als obligat geforderte typische Symptom-Cluster „Bauchschmerzen plus Stuhlgangveränderungen“ findet sich nur bei Untergruppen der Reizdarmpatienten. Im Gegensatz dazu steht bei vielen Patienten der Symptomkomplex „Blähungen/abdominelle Distension“ als belastend im Vordergrund, wurde aber von bisherigen Definitionen nicht ausreichend abgebildet.
• der Schweregrad der Symptome wurde in keiner Definition berücksichtigt. Somit konnte das Reizdarmsyndrom bisher nur ungenügend von banalen Verdauungssymptomen abgegrenzt werden. Es ist davon auszugehen, dass hierdurch u.a. überschätzte Prävalenzraten resultierten.
• auffällige Untersuchungsergebnisse schlossen ein Reizdarmsyndrom generell aus. Dieses Vorgehen ist angesichts der sich mehrenden Nachweise von verschiedenen pathophysiologischen Veränderungen des Reizdarmsyndroms nicht mehr haltbar (z. B. Vermehrung intraepithelialer Lymphozyten oder Mastzellen, Alterationen der Cytokin-Expression etc; Kapitel 3.2 und Tabelle 1). Vielmehr sollten nur solche Auffälligkeiten zum Ausschluss eines Reizdarmsyndroms führen, die bereits klar einer anderen Erkrankung zugeordnet sind und die gleichzeitig auch die Symptome erklären können (z. B. Granulome mit der Folge einer M. Crohn-Diagnose als wahrscheinliche Ursache der Beschwerden).

Diese Kritikpunkte bestehen weiterhin, auch wenn die Rom IV Konsensuskonferenz diesen Einschränkungen Rechnung getragen und versucht hat, die Kriterien durch empirische Grundlagen zu stützen. So wurden die Schwelle der relevanten Symptome durch eine Studie in den USA an durch Alter, Geschlecht und Rasse stratifizierten 1665 Normalpersonen durch eine Internetbefragung überprüft. Diese Studie lieferte die Informationen über die Frequenz der relevanten Symptome in der Normalbevölkerung * Simren, M., Palsson, O. S., Whitehead, W. E., Update on Rome IV Criteria for Colorectal Disorders: Implications for Clinical Practice. Curr Gastroenterol Rep, 2017. 19(4): p. 15., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28374308. Ziel war, dass durch die Rom IV Kriterien weniger als 10 % der Normalpopulation eingeschlossen werden. Diese Kriterien wurden dann prospektiv in neun Zentren mit Expertise für funktionelle Magendarmerkrankungen in den USA, Kanada und Großbritannien an 843 erwachsenen Patienten mit funktionellen Magendarmerkrankungen überprüft * Palsson, O. S., Whitehead, W. E., van Tilburg, M. A. L., Chang, L., Chey, W., Crowell, M. D., et.al. Development and Validation of the Rome IV Diagnostic Questionnaire for Adults. Gastroenterology, 2016. 150(6): p. 1481-1491.. Hierbei lag die Sensitivität für das Reizdarmsyndrom nur bei 62,7 %. Eine parallel in den gleichen Ländern durchgeführte populationsbasierte Studie an 5931 Erwachsenen ergab nach den Rom IV Kriterien eine Spezifität für das IBS von 97,1 %.

Aufgrund der zunehmenden Hinweise auf zahlreiche unterschiedliche pathophysiologisch charakterisierte Untergruppen bei funktionellen Magendarmerkrankungen versuchte die Rom IV Konsensuskonferenz jetzt den Begriff „funktionell“ schrittweise zu verlassen und die Erkrankungen durch den Terminus „Störungen der Darm-Hirn-Interaktionen“ zu ersetzen. Aufgrund der großen Überlappung zwischen verschiedenen funktionellen Magendarmerkrankungen und ihren gegenseitigen Übergang, auch zwischen den Reizdarmuntergruppen, geht die Rom IV Konsensuskonferenz jetzt auch eher von einem Spektrum unterschiedlicher Erkrankungen als von isolierten Entitäten aus. Diese Interpretation der Rom IV Konsensuskonferenz ist neu und entspricht jetzt mehr der Sichtweise anderer Gruppen * Enck, P., Frieling, T., Schemann, M., Irritable bowel syndrome - dissection of a disease. A 13-steps polemic. Z Gastroenterol, 2017. 55(7): p. 679-684., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28709172.

Die Rom IV Konsensuskonferenz hat zwei grundsätzliche Änderungen bei der Definition des Reizdarmsyndroms im Vergleich zum Rom III Konsensus ergeben. Zum ersten sind jetzt nur Bauchschmerzen in Assoziation mit dem Stuhlgang relevant, während das Symptom Unwohlsein („discomfort“) als zu unspezifisches Kriterium weggelassen wurde. Die zweite Änderung betrifft die Symptomfrequenz, die jetzt mindestens 1 Tag/Woche und nicht mehr 3 Tage/Monat (Rom III) betragen muss. Diese Änderungen der Definition werden die Prävalenz des Reizdarmsyndroms in populationsbasierten Studien verringern. Ebenfalls geändert wurde die Assoziation mit dem Stuhlgang (Rom IV), die nicht mit einer Symptomverbesserung verbunden sein muss (Rom III). Modifiziert wurden auch die Kriterien für die Reizdarmuntergruppen IBS-C, IBS-D, IBS-M und IBS-U (unklassifiziert) anhand der Bristol Stool Form (BSF) Skala. Hier sind jetzt die Tage während eines zweiwöchigen Stuhltagebuchs mit mindestens einer abnormen Stuhlentleerung (BSF 1-2 oder 6-7) entscheidend, während Tage mit normaler Stuhlkonsistenz bzw. Stuhl BSF 3-5 nicht gewertet werden. Die cut-off Werte sind: IBS-C: >25 % harte Stühle und <25 % dünnflüssige Stühle; IBS-D: >25 % dünnflüssige Stühle und <25 % harte Stühle; IBS-M: >25 % dünnflüssige Stühle und >25 % harte Stühle; und IBS-U: <25 % dünnflüssige Stühle und <25 % harte Stühle. Diese Veränderung wird die Prävalenz der IBS-U Gruppe verringern und die der IBS-M Gruppe erhöhen.

Aus diesem Grunde empfiehlt die Deutsche Leitliniengruppe bei der Definition des Reizdarmsyndroms

1. sämtliche auf den Darm bezogene Beschwerden einzubeziehen und dabei auf eine obligate Symptomkombination zu verzichten,
2. eine relevante Beeinträchtigung durch die Beschwerden zu fordern,
3. definierte andere Erkrankungen, die sich mit einem ähnlichen Beschwerdebild manifestieren können, möglichst verlässlich auszuschließen. Umgekehrt ist die Diagnose RDS nur bei solchen Befundauffälligkeiten zu verlassen, wenn diese offensichtlich Ausdruck einer anderen definierten Erkrankung sind.

Literatur

Hintergrund

Bereits vor 3000 Jahren beschrieb Hippocrates einen Patienten mit Abdominalbeschwerden, verändertem Stuhlverhalten, Blähungen und Stuhldrang * Lacy, B. E., Lee, R. D., Irritable bowel syndrome: a syndrome in evolution. J Clin Gastroenterol, 2005. 39(5 Suppl 3): p. S230-42., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15798490. Unter den nachfolgenden Berichten * Lacy, B. E., Lee, R. D., Irritable bowel syndrome: a syndrome in evolution. J Clin Gastroenterol, 2005. 39(5 Suppl 3): p. S230-42., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15798490* Howship, J., Practical remarks on the discrimination and successful treatment of spasmodic stricture in the colon considered as an occasional cause of habitual confinement of the bowel. London, 1830.* Da Costa, J.M., Mucous enteritis. Am J Med Sci, 1871.* Maxwell, P. R., Mendall, M. A., Kumar, D., Irritable bowel syndrome. Lancet, 1997. 350(9092): p. 1691-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9400529* Bockus, H.L., Bank, J., Wilkinson, S.A., Neurogenic mucous colitis. Am J Med Sci, 1928. beschrieben Osler und Hurst * Maxwell, P. R., Mendall, M. A., Kumar, D., Irritable bowel syndrome. Lancet, 1997. 350(9092): p. 1691-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9400529 1892 eine „Muköse Colitis“ (mucous colitis) mit Abgang von Schleim (Mukorrhoe), Zelldebris und „Intestinalem Sand“. Viele dieser Patienten wurden als hysterisch, hypochondrisch oder depressiv charakterisiert und litten unter Bauchkoliken. Der Begriff „spastisches Colon“ bzw „irritables Colon“ wurde 1928 von Ryle * Ryle, J.A., Chronic spasmodic afflictions of the colon. Lancet II, 1928. bzw. 1929 von Jordan und Kiefer * Maxwell, P. R., Mendall, M. A., Kumar, D., Irritable bowel syndrome. Lancet, 1997. 350(9092): p. 1691-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9400529 benutzt, die eine muskuloneurale Störung des Dickdarms bei 30 % von gastroenterologischen ambulanten Patienten (outpatients) mit Bauchschmerzen und gestörter Defäkation beschrieben. In der Literatur wurden seitdem verschiedene Begriffe benutzt (funktionelle Diarrhoe, nervöse Diarrhoe, vegetative Neurose, Dyssnergie des Colons, Colonspasmen, spastisches Colon, Enterospasmus, muköse Colitis, mukomembranöse Colitis, irritables Colonsyndrom) * Smits, B. J., The irritable bowel syndrome. Practitioner, 1974. 213(1273): p. 37-46., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=4614255. Chaudhary und Truelove * Chaudhary, N. A., Truelove, S. C., The irritable colon syndrome. A study of the clinical features, predisposing causes, and prognosis in 130 cases. Q J Med, 1962. 31: p. 307-22., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=13878459 beschrieben zwei unterschiedliche klinische Subtypen, nämlich ein spastisches Colon mit Abdominalschmerzen und Wechsel von Obstipation und Diarrhoe bzw. eine schmerzlose Diarrhoe.

In neuerer Zeit wurde durch Cluster Analysen versucht, diese Patienten näher zu charakterisieren. Grundlage hierfür waren u.a. große postalische Befragungen, in denen Patienten mit Symptomkombinationen („Cluster“) charakterisiert wurden. Für das Reizdarmsyndrom galten die überzufällige Häufung von Bauchbeschwerden in Zusammenhang mit Stuhl(gang)veränderungen als charakteristisch. In der Literatur liegen hierfür Arbeiten an selektionierten und unterschiedlichen Patientenkollektiven vor, in denen durch Cluster-Analyse eine überzufällige Assoziation verschiedener funktioneller Beschwerden zu teilweise unterschiedlichen Symptom-Clustern beschrieben wurden * Frieling, T., Schemann, M., Pehl, C., [Irritable bowel syndrom--a misnomer?]. Z Gastroenterol, 2011. 49(5): p. 577-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21557166. Dieses Symptom-Clustering konnte allerdings in anderen Arbeiten nicht bestätigt werden * von Wulffen, M., Talley, N. J., Hammer, J., McMaster, J., Rich, G., Shah, A., et.al. Overlap of Irritable Bowel Syndrome and Functional Dyspepsia in the Clinical Setting: Prevalence and Risk Factors. Dig Dis Sci, 2019. 64(2): p. 480-486., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30368683.

Literatur

Hintergrund

Die Untersuchungsdauer über den natürlichen Verlauf des Reizdarmsyndroms umfassen 5, 11 bzw. 13 Jahre * Spiller, R., Aziz, Q., Creed, F., Emmanuel, A., Houghton, L., Hungin, P., et.al. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management. Gut, 2007. 56(12): p. 1770-98., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17488783. Hiernach haben nach sieben Jahren 55 % der Reizdarmpatienten weiterhin RDS-Beschwerden, 13 % werden beschwerdefrei und 21 % zeigen eine Symptomminderung, die dann nicht mehr den Rom I Kriterien entsprachen. Die Prognose des Reizdarmsyndroms ist abhängig von der Länge der Krankengeschichte. Patienten mit einer langen Krankengeschichte weisen eine geringere Wahrscheinlichkeit der Besserung auf. Hierbei ist ein permanenter Lebensstress prognoserelevant. So zeigen Patienten mit permanentem Lebensstress keine Besserung ihrer Beschwerden über 6 Monate im Vergleich zu 44 % der Patienten ohne Lebensstress. Das Reizdarmsyndrom ist nicht mit der Entwicklung anderer gastrointestinaler oder anderer schwerwiegender Erkrankungen assoziiert und weist keine erhöhte Mortalität auf. Reizdarmpatienten haben ein höheres Risiko operiert zu werden (Hysterektomie, Cholecystektomie) als Nicht-Reizdarmpatienten. Es findet sich eine Assoziation mit psychischen Störungen, die den Krankheitsverlauf beeinflussen können. Diese Störungen finden sich besonders bei Patienten, die ärztliche Hilfe suchen. Hiervon unabhängige psychologische Einflüsse sind psychischer Stress, Schlafstörungen, emotionale Labilität und eine starke Anpassung an die Umgebung * Drossman, D. A., McKee, D. C., Sandler, R. S., Mitchell, C. M., Cramer, E. M., Lowman, B. C., et.al. Psychosocial factors in the irritable bowel syndrome. A multivariate study of patients and nonpatients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 1988. 95(3): p. 701-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=3396817* Blewett, A., Allison, M., Calcraft, B., Moore, R., Jenkins, P., Sullivan, G., Psychiatric disorder and outcome in irritable bowel syndrome. Psychosomatics, 1996. 37(2): p. 155-60.* Drossman, D. A., Do psychosocial factors define symptom severity and patient status in irritable bowel syndrome?. Am J Med, 1999. 107(5A): p. 41S-50S., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10588172.

Literatur

Hintergrund

Die Literaturdaten über die Inzidenz und Prävalenz des Reizdarmsyndroms beruhen überwiegend auf postalisch erhobenen Daten an der Allgemeinbevölkerung, sog. „community based samples“. Dies zeigt, dass diese Gruppe insgesamt häufiger zum Arzt geht und nicht nur die Subgruppe von Reizdarmpatienten mit schweren und langanhaltenden Beschwerden. Prävalenz und Inzidenz sind abhängig von den benutzen Definitionen (Manning, Kruis, Rom I, II, III), der Anzahl der verwendeten Kriterien innerhalb der Definitionen, dem Vorhandensein von Arztbesuchen (33-90 % der Patienten nehmen keine Arztbesuche war, Hauptgründe für den Arztbesuch sind Bauchschmerzen, Distension, Schmerzintensität, Symptome nach den Rom II Kriterien, psychologische und soziale Faktoren * Drossman, D. A., McKee, D. C., Sandler, R. S., Mitchell, C. M., Cramer, E. M., Lowman, B. C., et.al. Psychosocial factors in the irritable bowel syndrome. A multivariate study of patients and nonpatients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 1988. 95(3): p. 701-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=3396817* Drossman, D. A., Do psychosocial factors define symptom severity and patient status in irritable bowel syndrome?. Am J Med, 1999. 107(5A): p. 41S-50S., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10588172* Smith, R. C., Greenbaum, D. S., Vancouver, J. B., Henry, R. C., Reinhart, M. A., Greenbaum, R. B., et.al. Psychosocial factors are associated with health care seeking rather than diagnosis in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 1990. 98(2): p. 293-301.* Koloski, N. A., Talley, N. J., Boyce, P. M., Predictors of health care seeking for irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia: a critical review of the literature on symptom and psychosocial factors. Am J Gastroenterol, 2001. 96(5): p. 1340-9.* Locke, G. R., 3rd, Weaver, A. L., Melton, L. J., 3rd, Talley, N. J., Psychosocial factors are linked to functional gastrointestinal disorders: a population based nested case-control study. Am J Gastroenterol, 2004. 99(2): p. 350-7.), von der Identifizierung als Reizdarmpatienten durch den Arzt (höchste Rate von diagnostizierten Fällen mit ca. 50 % in Italien und USA) und von den untersuchten Kollektiven (primary vs. secondary care). Hierbei ist die Wahrscheinlichkeit eines Arztbesuches bei Reizdarmpatienten höher als bei Nicht-Reizdarmpatienten * Jones, R., Lydeard, S., Irritable bowel syndrome in the general population. BMJ, 1992. 304(6819): p. 87-90., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1737146* Heaton, K. W., Parker, D., Cripps, H., Bowel function and irritable bowel symptoms after hysterectomy and cholecystectomy--a population based study. Gut, 1993. 34(8): p. 1108-11.* Mardini, H. E., Kip, K. E., Wilson, J. W., Crohn's disease: a two-year prospective study of the association between psychological distress and disease activity. Dig Dis Sci, 2004. 49(3): p. 492-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15139504* Kettell, J., Jones, R., Lydeard, S., Reasons for consultation in irritable bowel syndrome: symptoms and patient characteristics. Br J Gen Pract, 1992. 42(364): p. 459-61., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1472391* Donker, G. A., Foets, M., Spreeuwenberg, P., Patients with irritable bowel syndrome: health status and use of health care services. Br J Gen Pract, 1999. 49(447): p. 787-92., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10885081* Icks, A., Haastert, B., Enck, P., Rathmann, W., Giani, G., Prevalence of functional bowel disorders and related health care seeking: a population-based study. Z Gastroenterol, 2002. 40(3): p. 177-83.* Badia, X., Mearin, F., Balboa, A., Baro, E., Caldwell, E., Cucala, M., et.al. Burden of illness in irritable bowel syndrome comparing Rome I and Rome II criteria. Pharmacoeconomics, 2002. 20(11): p. 749-58..

Es liegen mehrere epidemiologische Studien vor * Spiller, R., Aziz, Q., Creed, F., Emmanuel, A., Houghton, L., Hungin, P., et.al. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management. Gut, 2007. 56(12): p. 1770-98., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17488783* Lovell, R. M., Ford, A. C., Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012. 10(7): p. 712-721.e4.* Ford, A. C., Forman, D., Bailey, A. G., Axon, A. T., Moayyedi, P., Irritable bowel syndrome: a 10-yr natural history of symptoms and factors that influence consultation behavior. Am J Gastroenterol, 2008. 103(5): p. 1229-39; quiz 1240.* Halder, S. L., Locke, G. R., 3rd, Schleck, C. D., Zinsmeister, A. R., Melton, L. J., 3rd, Talley, N. J., Natural history of functional gastrointestinal disorders: a 12-year longitudinal population-based study. Gastroenterology, 2007. 133(3): p. 799-807.. Weltweit wird die Prävalenz auf 11,2 % (9,8 – 12,8 %) geschätzt * Lovell, R. M., Ford, A. C., Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012. 10(7): p. 712-721.e4.. Hierbei ist die Inzidenz in vielen Ländern trotz unterschiedlicher Lebensstile vergleichbar. Nach diesen Studien liegt die Prävalenz zwischen 2,5–25 % (Manning), 5,5-13,6 % (Rom I) und 2,5-19,1 % (Rom II) und zeigt eine höhere Prävalenz und Variabilität nach den Manning im Vergleich zu Rom I und II Kriterien. Hierbei beeinflusst die Anzahl der verwendeten Manning Kriterien die Prävalenz von 2,5-37 %, bei Verwendung von 3 Manning Kriterien liegt die Prävalenz bei ca. 10 %. Die gepoolte Prävalenz liegt bei 7 % * Brandt, L. J., Chey, W. D., Foxx-Orenstein, A. E., Schiller, L. R., Schoenfeld, P. S., Spiegel, B. M., et.al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 2009. 104 Suppl 1: p. S1-35., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19521341.

Das Reizdarmsyndrom zeigt eine familiäre Häufung, teilweise über mehrere Generationen, ohne dass eine strenge Ordnung, etwa nach den Mendelschen Regeln besteht. Die Wahrscheinlichkeit eines Reizdarm-Verwandten ebenfalls ein Reizdarmsyndrom zu entwickeln ist etwa 2-3 fach erhöht. Der genetische Anteil im Vergleich zu anderen Faktoren wird auf etwa 1-20 % mit einer Erblichkeit von 0-57 % geschätzt.

Die wahre Prävalenz der Reizdarmsubgruppen bleibt unklar. Die bisherigen Daten über Inzidenz, Prävalenz und natürlichem Vorkommen des Reizdarmsyndroms haben nicht zwischen den Reizdarmsubgruppen Diarrhoe-dominant (RDS-D, 1/3 der Fälle), Obstipations-dominant (RDS-O, 1/3 der Fälle) und gemischt bzw. alternierend (RDS-M, 1/3 der Fälle) unterschieden. Insgesamt wird die Inzidenz weltweit auf 1,35 – 1,5 % geschätzt * Ford, A. C., Forman, D., Bailey, A. G., Axon, A. T., Moayyedi, P., Irritable bowel syndrome: a 10-yr natural history of symptoms and factors that influence consultation behavior. Am J Gastroenterol, 2008. 103(5): p. 1229-39; quiz 1240.* Halder, S. L., Locke, G. R., 3rd, Schleck, C. D., Zinsmeister, A. R., Melton, L. J., 3rd, Talley, N. J., Natural history of functional gastrointestinal disorders: a 12-year longitudinal population-based study. Gastroenterology, 2007. 133(3): p. 799-807.. In Deutschland wurde anhand von Routine-Kodierungsdaten einer großen deutschen Krankenkasse eine „administrative“ Prävalenz des RDS von 1,34 % (bei einer Inzidenz von 0,34 %/Jahr) berichtet * Hauser, W., Marschall, U., Layer, P., Grobe, T., The Prevalence, Comorbidity, Management and Costs of Irritable Bowel Syndrome. Dtsch Arztebl Int, 2019. 116(27-28): p. 463-470., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31431234.

Die in der Rom IV Konsensuskonferenz festgelegte neue Definition, dass nur Bauchschmerzen in Assoziation mit dem Stuhlgang für die Definition des Reizdarmsyndroms relevant sind, und dass die Symptomfrequenz auf mindestens 1 Tag/Woche festgelegt wurde, wird zu einer Verringerung der Prävalenz des Reizdarmsyndroms in populationsbasierten Studien führen * Simren, M., Palsson, O. S., Whitehead, W. E., Update on Rome IV Criteria for Colorectal Disorders: Implications for Clinical Practice. Curr Gastroenterol Rep, 2017. 19(4): p. 15., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28374308. Die Modifikation der Kriterien für die Reizdarmuntergruppen IBS-C, IBS-D, IBS-M und IBS-U (unklassifiziert) anhand der Bristol Stool Form (BSF) Skala wird die Prävalenz der IBS-U Gruppe verringern und die der IBS-M Gruppe erhöhen * Simren, M., Palsson, O. S., Whitehead, W. E., Update on Rome IV Criteria for Colorectal Disorders: Implications for Clinical Practice. Curr Gastroenterol Rep, 2017. 19(4): p. 15., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28374308.

Literatur

Hintergrund

Das Reizdarmsyndrom ist häufiger bei Frauen (gepoolte Odds Ratio 1,46 * Saito, Y. A., Talley, N. J., L, J. Melton, Fett, S., Zinsmeister, A. R., Locke, G. R., The effect of new diagnostic criteria for irritable bowel syndrome on community prevalence estimates. Neurogastroenterol Motil, 2003. 15(6): p. 687-94., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=14651605* Andrews, E. B., Eaton, S. C., Hollis, K. A., Hopkins, J. S., Ameen, V., Hamm, L. R., et.al. Prevalence and demographics of irritable bowel syndrome: results from a large web-based survey. Aliment Pharmacol Ther, 2005. 22(10): p. 935-42., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16268967* Hungin, A. P., Chang, L., Locke, G. R., Dennis, E. H., Barghout, V., Irritable bowel syndrome in the United States: prevalence, symptom patterns and impact. Aliment Pharmacol Ther, 2005. 21(11): p. 1365-75., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15932367* Minocha, A., Johnson, W. D., Abell, T. L., Wigington, W. C., Prevalence, sociodemography, and quality of life of older versus younger patients with irritable bowel syndrome: a population-based study. Dig Dis Sci, 2006. 51(3): p. 446-53.). In der zweiten und dritten Lebensdekade überwiegen Frauen im Verhältnis 2:1. Dieses Verhältnis ist im höheren Lebensalter deutlich weniger ersichtlich * Kumano, H., Kaiya, H., Yoshiuchi, K., Yamanaka, G., Sasaki, T., Kuboki, T., Comorbidity of irritable bowel syndrome, panic disorder, and agoraphobia in a Japanese representative sample. Am J Gastroenterol, 2004. 99(2): p. 370-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15046231 und bei Patienten unter 50 Jahren deutlicher * Saito, Y. A., Talley, N. J., L, J. Melton, Fett, S., Zinsmeister, A. R., Locke, G. R., The effect of new diagnostic criteria for irritable bowel syndrome on community prevalence estimates. Neurogastroenterol Motil, 2003. 15(6): p. 687-94., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=14651605* Andrews, E. B., Eaton, S. C., Hollis, K. A., Hopkins, J. S., Ameen, V., Hamm, L. R., et.al. Prevalence and demographics of irritable bowel syndrome: results from a large web-based survey. Aliment Pharmacol Ther, 2005. 22(10): p. 935-42., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16268967* Hungin, A. P., Chang, L., Locke, G. R., Dennis, E. H., Barghout, V., Irritable bowel syndrome in the United States: prevalence, symptom patterns and impact. Aliment Pharmacol Ther, 2005. 21(11): p. 1365-75., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15932367. Das Reizdarmsyndrom kann in allen Altersklassen vorkommen. Die Prävalenz fällt mit höheren Einkommen * Andrews, E. B., Eaton, S. C., Hollis, K. A., Hopkins, J. S., Ameen, V., Hamm, L. R., et.al. Prevalence and demographics of irritable bowel syndrome: results from a large web-based survey. Aliment Pharmacol Ther, 2005. 22(10): p. 935-42., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16268967* Minocha, A., Johnson, W. D., Abell, T. L., Wigington, W. C., Prevalence, sociodemography, and quality of life of older versus younger patients with irritable bowel syndrome: a population-based study. Dig Dis Sci, 2006. 51(3): p. 446-53..

Literatur

Hintergrund

Es gibt 3 verschiedene validierte Schweregrad-Scores mit unterschiedlicher Penetranz. Bei allen wird kritisiert, dass diese Scores vornehmlich die ärztliche Sichtweise des Schweregrades als Maßstab abfragen, während die von den Patienten empfundene Schwere des Krankheitsbildes mit anderen Parametern zusammenhängt. Das am häufigsten verwendete IBS-SSS * Francis, C. Y., Morris, J., Whorwell, P. J., The irritable bowel severity scoring system: a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(2): p. 395-402., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9146781 wurde an 141 Patienten und 40 Kontrollen validiert und beinhaltet Schmerz, Distension, Darmfehlfunktion, Quality of life (QOL)/globales Wohlfühlen und ist das am häufigsten als validierter Score zitierte und in Studien angewendete System. Der IBS-SSS wurde in verschiedenen Studien angewendet * Lackner, J. M., Jaccard, J., Krasner, S. S., Katz, L. A., Gudleski, G. D., Holroyd, K., Self-administered cognitive behavior therapy for moderate to severe irritable bowel syndrome: clinical efficacy, tolerability, feasibility. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6(8): p. 899-906.* Kanazawa, M., Palsson, O. S., Thiwan, S. I., Turner, M. J., van Tilburg, M. A., Gangarosa, L. M., et.al. Contributions of pain sensitivity and colonic motility to IBS symptom severity and predominant bowel habits. Am J Gastroenterol, 2008. 103(10): p. 2550-61.* Sabate, J. M., Veyrac, M., Mion, F., Siproudhis, L., Ducrotte, P., Zerbib, F., et.al. Relationship between rectal sensitivity, symptoms intensity and quality of life in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 2008. 28(4): p. 484-90.* Whitehead, W. E., Palsson, O. S., Levy, R. L., Feld, A. D., VonKorff, M., Turner, M., Reports of "satisfactory relief" by IBS patients receiving usual medical care are confounded by baseline symptom severity and do not accurately reflect symptom improvement. Am J Gastroenterol, 2006. 101(5): p. 1057-65.* Bray, B. D., Nicol, F., Penman, I. D., Ford, M. J., Symptom interpretation and quality of life in patients with irritable bowel syndrome. Br J Gen Pract, 2006. 56(523): p. 122-6.. Der Functional Bowel Disorder Severity Index (FBDSI) * Drossman, D. A., Li, Z., Toner, B. B., Diamant, N. E., Creed, F. H., Thompson, D., et.al. Functional bowel disorders. A multicenter comparison of health status and development of illness severity index. Dig Dis Sci, 1995. 40(5): p. 986-95., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=7729289 ist nicht spezifisch für das Reizdarmsyndrom und beinhaltet als Hauptkriterien Schmerz, Vorliegen einer funktionellen Erkrankung sowie die Anzahl der Arztbesuche. Er wird bei RDS-Studien nicht häufig angewendet * Drossman, D. A., Do psychosocial factors define symptom severity and patient status in irritable bowel syndrome?. Am J Med, 1999. 107(5A): p. 41S-50S., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10588172* Sperber, A. D., Carmel, S., Atzmon, Y., Weisberg, I., Shalit, Y., Neumann, L., et.al. Use of the Functional Bowel Disorder Severity Index (FBDSI) in a study of patients with the irritable bowel syndrome and fibromyalgia. Am J Gastroenterol, 2000. 95(4): p. 995-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10763949. Der Gastrointestinal Symptom Rating Score (GSRS-IBS) * Svedlund, J., Sjodin, I., Dotevall, G., GSRS--a clinical rating scale for gastrointestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome and peptic ulcer disease. Dig Dis Sci, 1988. 33(2): p. 129-34.* Wiklund, I. K., Fullerton, S., Hawkey, C. J., Jones, R. H., Longstreth, G. F., Mayer, E. A., et.al. An irritable bowel syndrome-specific symptom questionnaire: development and validation. Scand J Gastroenterol, 2003. 38(9): p. 947-54., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=14531531 wurde zunächst nicht nur für das RDS als allgemeiner Schwergrad Score entwickelt. Wiklund * Wiklund, I. K., Fullerton, S., Hawkey, C. J., Jones, R. H., Longstreth, G. F., Mayer, E. A., et.al. An irritable bowel syndrome-specific symptom questionnaire: development and validation. Scand J Gastroenterol, 2003. 38(9): p. 947-54., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=14531531 hat ihn für das RDS weiterentwickelt und an 234 Patienten validiert. Er wurde bisher vornehmlich von schwedischen Arbeitsgruppen genutzt * Karling, P., Danielsson, A., Adolfsson, R., Norrback, K. F., No difference in symptoms of irritable bowel syndrome between healthy subjects and patients with recurrent depression in remission. Neurogastroenterol Motil, 2007. 19(11): p. 896-904.* Bengtsson, M., Ohlsson, B., Ulander, K., Development and psychometric testing of the Visual Analogue Scale for Irritable Bowel Syndrome (VAS-IBS). BMC Gastroenterol, 2007. 7: p. 16., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17475020* Posserud, I., Syrous, A., Lindstrom, L., Tack, J., Abrahamsson, H., Simren, M., Altered rectal perception in irritable bowel syndrome is associated with symptom severity. Gastroenterology, 2007. 133(4): p. 1113-23..

Patientenbezogene (vom Patienten empfundene) Schweregradmessungen bzw. Einflüsse:
Eine Konsensus-Definition des RDS-Schweregrades fehlt. Daher wird an den o. g. Scores kritisiert, dass sie zu sehr die Arzt-Sicht zu Schweregradfaktoren in den Fragebögen widerspiegeln und weniger die vom Patienten selbst empfundene Schwere ihrer Symptome * Spiegel, B., Strickland, A., Naliboff, B. D., Mayer, E. A., Chang, L., Predictors of patient-assessed illness severity in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 2008. 103(10): p. 2536-43.* Hahn, B. A., Kirchdoerfer, L. J., Fullerton, S., Mayer, E., Patient-perceived severity of irritable bowel syndrome in relation to symptoms, health resource utilization and quality of life. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(3): p. 553-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9218082* Lembo, A., Ameen, V. Z., Drossman, D. A., Irritable bowel syndrome: toward an understanding of severity. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005. 3(8): p. 717-25., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16233998. Dabei hängt die empfundene Schwere des Krankheitsbildes besonders von den Limitationen im täglichen Leben durch das Reizdarmsyndrom ab * Hahn, B. A., Kirchdoerfer, L. J., Fullerton, S., Mayer, E., Patient-perceived severity of irritable bowel syndrome in relation to symptoms, health resource utilization and quality of life. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(3): p. 553-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9218082.

Empfehlungen zur Schweregradmessung in klinischen Studien

Die aktuellen Empfehlungen der Fachgesellschaften legen dennoch den Gebrauch eines der validierten Symptom-Schweregrad-Fragebogen als einen der Outcome-Parameter nahe * Irvine, E. J., Whitehead, W. E., Chey, W. D., Matsueda, K., Shaw, M., Talley, N. J., et.al. Design of treatment trials for functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology, 2006. 130(5): p. 1538-51.* Camilleri, M., Mangel, A. W., Fehnel, S. E., Drossman, D. A., Mayer, E. A., Talley, N. J., Primary endpoints for irritable bowel syndrome trials: a review of performance of endpoints. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007. 5(5): p. 534-40..

Literatur

Hintergrund

Die publizierten Studien zeigen übereinstimmend eine deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität im Vergleich zur Normalpopulation * Andrews, E. B., Eaton, S. C., Hollis, K. A., Hopkins, J. S., Ameen, V., Hamm, L. R., et.al. Prevalence and demographics of irritable bowel syndrome: results from a large web-based survey. Aliment Pharmacol Ther, 2005. 22(10): p. 935-42., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16268967* Hahn, B. A., Kirchdoerfer, L. J., Fullerton, S., Mayer, E., Patient-perceived severity of irritable bowel syndrome in relation to symptoms, health resource utilization and quality of life. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(3): p. 553-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9218082* Whitehead, W. E., Burnett, C. K., Cook, E. W., 3rd, Taub, E., Impact of irritable bowel syndrome on quality of life. Dig Dis Sci, 1996. 41(11): p. 2248-53.* Brun-Strang, C., Dapoigny, M., Lafuma, A., Wainsten, J. P., Fagnani, F., Irritable bowel syndrome in France: quality of life, medical management, and costs: the Encoli study. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007. 19(12): p. 1097-103.* Dean, B. B., Aguilar, D., Barghout, V., Kahler, K. H., Frech, F., Groves, D., et.al. Impairment in work productivity and health-related quality of life in patients with IBS. Am J Manag Care, 2005. 11(1 Suppl): p. S17-26.* Gralnek, I. M., Hays, R. D., Kilbourne, A., Naliboff, B., Mayer, E. A., The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. Gastroenterology, 2000. 119(3): p. 654-60.* Frank, L., Kleinman, L., Rentz, A., Ciesla, G., Kim, J. J., Zacker, C., Health-related quality of life associated with irritable bowel syndrome: comparison with other chronic diseases. Clin Ther, 2002. 24(4): p. 675-89; discussion 674.* Halder, S. L., Locke, G. R., 3rd, Talley, N. J., Fett, S. L., Zinsmeister, A. R., Melton, L. J., 3rd, Impact of functional gastrointestinal disorders on health-related quality of life: a population-based case-control study. Aliment Pharmacol Ther, 2004. 19(2): p. 233-42.* Creed, F., Ratcliffe, J., Fernandez, L., Tomenson, B., Palmer, S., Rigby, C., et.al. Health-related quality of life and health care costs in severe, refractory irritable bowel syndrome. Ann Intern Med, 2001. 134(9 Pt 2): p. 860-8.. Dabei ist jedoch anzumerken, dass in zahlreichen Studien die Rekrutierung der Patienten über Arztpraxen und Spezialzentren erfolgte, so dass Reizdarmpatienten, die keine ärztliche Hilfe suchen, unberücksichtigt bleiben. Ferner wurden häufig nur Patienten mit einer deutlichen Symptomatik einbezogen. Hahn et al. konnten eine enge Assoziation zwischen der Einschränkung der Lebensqualität und der Selbsteinschätzung des Schweregrades des Reizdarmsyndroms zeigen * Hahn, B. A., Kirchdoerfer, L. J., Fullerton, S., Mayer, E., Patient-perceived severity of irritable bowel syndrome in relation to symptoms, health resource utilization and quality of life. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(3): p. 553-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9218082. Eine Studie konnte zeigen, dass Patienten, die einen Arzt aufsuchen, im Vergleich zu sog. Non-Consultern eine stärkere Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität erfahren * Whitehead, W. E., Burnett, C. K., Cook, E. W., 3rd, Taub, E., Impact of irritable bowel syndrome on quality of life. Dig Dis Sci, 1996. 41(11): p. 2248-53..

Neben allgemeinen Erfassungsinstrumenten (SF-36) zur Erfassung der Lebensqualität werden krankheitsspezifische Instrumente [Irritable Bowel Syndrome(-)Quality of Life (IBSQOL, IBS-QOL), Functional Digestive Disorder Quality of Life (FDDLQ)] eingesetzt * Hahn, B. A., Kirchdoerfer, L. J., Fullerton, S., Mayer, E., Evaluation of a new quality of life questionnaire for patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 1997. 11(3): p. 547-52.* Borgaonkar, M. R., Irvine, E. J., Quality of life measurement in gastrointestinal and liver disorders. Gut, 2000. 47(3): p. 444-54.* Patrick, D. L., Drossman, D. A., Frederick, I. O., DiCesare, J., Puder, K. L., Quality of life in persons with irritable bowel syndrome: development and validation of a new measure. Dig Dis Sci, 1998. 43(2): p. 400-11. wobei dem IBS-QOL die höchste Validität zugesprochen wird * Borgaonkar, M. R., Irvine, E. J., Quality of life measurement in gastrointestinal and liver disorders. Gut, 2000. 47(3): p. 444-54.* Chassany, O., Marquis, P., Scherrer, B., Read, N. W., Finger, T., Bergmann, J. F., et.al. Validation of a specific quality of life questionnaire for functional digestive disorders. Gut, 1999. 44(4): p. 527-33.. Ein häufiges, in vielen Studien eingesetztes Erfassungsinstrument ist der SF-36 zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (8 Subskalen, 35 Items) als multidimensionales Konstrukt aus physischen, psychischen und sozialen Dimensionen. Dieses Instrument mit einer hohen Validität und Reliabilität wird vor allem auch zur Überprüfung des Studienoutcomes eingesetzt * Stewart, A. L., Hays, R. D., Ware, J. E., Jr., The MOS short-form general health survey. Reliability and validity in a patient population. Med Care, 1988. 26(7): p. 724-35.* McHorney, C. A., Ware, J. E., Jr., Lu, J. F., Sherbourne, C. D., The MOS 36-item Short-Form Health Survey (SF-36): III. Tests of data quality, scaling assumptions, and reliability across diverse patient groups. Med Care, 1994. 32(1): p. 40-66.* Ware, J. E., Jr., Sherbourne, C. D., The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care, 1992. 30(6): p. 473-83..

Bekannte Prädiktoren der Lebensqualität von Reizdarmpatienten beinhalten physische Symptome wie Schmerz und Blähungen sowie psychosoziale Variablen wie Achtsamkeit, Katastrophengefühle, Ängstlichkeit, Depression und krankheitsbezogene Angst. Die Schwere der gastrointestinalen Symptome und deren Häufigkeit sind relevant, aber nicht der wesentlichste Prädiktor. Insbesondere hat die gastrointestinale Symptomschwere nur einen geringen Effekt auf den mentalen Aspekt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität * Lackner, J. M., Gudleski, G. D., Ma, C. X., Dewanwala, A., Naliboff, B., Representing the, Ibsos Outcome Study Research Group, Fear of GI symptoms has an important impact on quality of life in patients with moderate-to-severe IBS. Am J Gastroenterol, 2014. 109(11): p. 1815-23., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25223577* Lackner, J. M., Gudleski, G. D., Thakur, E. R., Stewart, T. J., Iacobucci, G. J., Spiegel, B. M., The impact of physical complaints, social environment, and psychological functioning on IBS patients' health perceptions: looking beyond GI symptom severity. Am J Gastroenterol, 2014. 109(2): p. 224-33., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24419481* Jerndal, P., Ringstrom, G., Agerforz, P., Karpefors, M., Akkermans, L. M., Bayati, A., et.al. Gastrointestinal-specific anxiety: an important factor for severity of GI symptoms and quality of life in IBS. Neurogastroenterol Motil, 2010. 22(6): p. 646-e179., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20367800* Michalsen, V. L., Vandvik, P. O., Farup, P. G., Predictors of health-related quality of life in patients with irritable bowel syndrome. A cross-sectional study in Norway. Health Qual Life Outcomes, 2015. 13: p. 113., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26223784

Hinsichtlich des Vergleichs der Lebensqualitätsbeeinträchtigung bei Reizdarmpatienten mit anderen Erkrankungen liegen nur wenige Studien vor. Whitehead et al. zeigten beim Vergleich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, erfasst über den SF-36, eine sich auf mehreren Skalen zeigende deutlich stärkere Beeinträchtigung bei Reizdarmpatienten im Vergleich zu Patienten mit einer * Whitehead, W. E., Burnett, C. K., Cook, E. W., 3rd, Taub, E., Impact of irritable bowel syndrome on quality of life. Dig Dis Sci, 1996. 41(11): p. 2248-53. kongestiven Herzinsuffizienz. Gralnek et al. verglichen über den SF-36 die Daten von Reizdarmpatienten mit den zuvor publizierten Daten von Patienten mit gaströ-ösophagealer Refluxkrankheit, Diabetes mellitus Typ II, Depression und terminalem Nierenversagen * Gralnek, I. M., Hays, R. D., Kilbourne, A., Naliboff, B., Mayer, E. A., The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. Gastroenterology, 2000. 119(3): p. 654-60.. Es zeigte sich bei den Reizdarmpatienten im Vergleich zu den Patienten mit Refluxkrankheit bis auf „Körperliche Funktionsfähigkeit“ in allen Skalen ein verringerter Wert. Auch verglichen mit den Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ II zeigte sich eine stärkere Beeinträchtigung der Lebensqualität (Ausnahme: Skala körperliche Funktionsfähigkeit und allgemeine Gesundheitswahrnehmung). Die Reizdarmpatienten zeigten jedoch im Vergleich zu den Patienten mit einer Depression hinsichtlich der psychischen Gesundheit höhere Werte, obwohl den Aspekten Depression und Angst im Rahmen des Reizdarms eine große Rolle zugeschrieben wird. Deutlich eingeschränkter ist die Lebensqualität hinsichtlich der Skala Schmerz, während sich keine Unterschiede hinsichtlich der körperlichen Rollenerfüllung und der allgemeinen Gesundheitswahrnehmung zeigten.

Im Vergleich zu den Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wiesen die Reizdarmpatienten geringere Werte hinsichtlich der Skala „Psychisches Wohlbefinden“ auf, während die Werte der anderen Skalen keine signifikanten Unterschiede zeigten.

Frank et al. konnten im Rahmen des Lebensqualitätsvergleichs zwischen Reizdarmpatienten und Patienten mit einer gastro-ösophagealen Refluxkrankheit, Asthma, Migräne, Panikstörungen und rheumatoider Arthritis zeigen, dass die Reizdarmpatienten im Vergleich mit Patienten mit einer Refluxkrankheit, Asthma und Migräne auf vielen Skalen des SF-36 geringere Werte aufwiesen. Verglichen mit den Patienten mit einer Panikstörung und rheumatoiden Arthritis zeigte sich dagegen eine auf den meisten Skalen deutlich geringe Einschränkung der Lebensqualität. Im Vergleich zu den Patienten mit einer Dyspepsie zeigte sich insgesamt kein wesentlicher Unterschied * Frank, L., Kleinman, L., Rentz, A., Ciesla, G., Kim, J. J., Zacker, C., Health-related quality of life associated with irritable bowel syndrome: comparison with other chronic diseases. Clin Ther, 2002. 24(4): p. 675-89; discussion 674..

Blagden et al. verglichen die geundheitsbezogene Lebensqualität von Reizdarmpatienten mit der von Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung mit dem Ergebnis einer signifikant geringen Lebensqualität bei den Reizdarmpatienten. Dies zeigte sich vor allem hinsichtlich sozialer und emotionaler Aspekte des Lebens * Blagden, S., Kingstone, T., Soundy, A., Lee, R., Singh, S., Roberts, L., A Comparative Study of Quality of Life in Persons With Irritable Bowel Syndrome and Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Nurs, 2015. 38(4): p. 268-78., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26226021.

Literatur

Hintergrund

Beim Ressourcenverbrauch gibt es eine beträchtliche Inhomogenität: während dieser bei vielen RDS-Patienten eine durchschnittliche Quote aufweist, ist die Inanspruchnahme bei einer Untergruppe erhöht.

Hintergrund

Bei 15 bis 48 % der Patienten mit RDS sind die Kriterien einer Somatisierungsstörung, der schwersten Ausprägung somatoformer Störungen (neue Definition: „Somatische Belastungsstörung“), erfüllt * Liss, J. L., Alpers, D., Woodruff, R. A., Jr., The irritable colon syndrome and psychiatric illness. Dis Nerv Syst, 1973. 34(4): p. 151-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=4732911* Young, S. J., Alpers, D. H., Norland, C. C., Woodruff, R. A., Jr., Psychiatric illness and the irritable bowel syndrome. Practical implications for the primary physician. Gastroenterology, 1976. 70(2): p. 162-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1248677* Lydiard, R. B., Fossey, M. D., Marsh, W., Ballenger, J. C., Prevalence of psychiatric disorders in patients with irritable bowel syndrome. Psychosomatics, 1993. 34(3): p. 229-34., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8493304* Walker, E. A., Gelfand, A. N., Gelfand, M. D., Katon, W. J., Psychiatric diagnoses, sexual and physical victimization, and disability in patients with irritable bowel syndrome or inflammatory bowel disease. Psychol Med, 1995. 25(6): p. 1259-67., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8637955* Woodman, C. L., Breen, K., Noyes, R., Jr., Moss, C., Fagerholm, R., Yagla, S. J., et.al. The relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric illness. A family study. Psychosomatics, 1998. 39(1): p. 45-54.* Miller, A. R., North, C. S., Clouse, R. E., Wetzel, R. D., Spitznagel, E. L., Alpers, D. H., The association of irritable bowel syndrome and somatization disorder. Ann Clin Psychiatry, 2001. 13(1): p. 25-30., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11465682* North, C. S., Downs, D., Clouse, R. E., Alrakawi, A., Dokucu, M. E., Cox, J., et.al. The presentation of irritable bowel syndrome in the context of somatization disorder. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004. 2(9): p. 787-95.. Umgekehrt nennen praktisch alle Patienten mit der Diagnose „Somatisierungsstörung“ RDS-typische Beschwerden * North, C. S., Alpers, D. H., Thompson, S. J., Spitznagel, E. L., Gastrointestinal symptoms and psychiatric disorders in the general population. Findings from NIMH Epidemiologic Catchment Area Project. Dig Dis Sci, 1996. 41(4): p. 633-40., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8674382. Entsprechend besteht eine hohe Komorbidtät mit so genannten funktionellen Syndromen, die in vielen Fällen somatoformen Störungen entsprechen, beispielsweise mit Funktioneller Dyspepsie, Chronic Fatigue Syndrom oder Fibromyalgie-Syndrom * Aaron, L. A., Buchwald, D., A review of the evidence for overlap among unexplained clinical conditions. Ann Intern Med, 2001. 134(9 Pt 2): p. 868-81.* Kanaan, R. A., Lepine, J. P., Wessely, S. C., The association or otherwise of the functional somatic syndromes. Psychosom Med, 2007. 69(9): p. 855-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18040094. Die Subtypen somatoformer Störungen sind beim RDS nicht ausreichend untersucht.

Insgesamt wird die Gesamt-Lebenszeitprävalenz für mindestens eine kriteriumsgemäße psychische Erkrankung zwischen 38 % und 100 % angegeben; die Mehrzahl der Studien, die Patienten mit psychischen Erkrankungen nicht von vorneherein ausschließen, kommen auf eine Rate von über 90 % * Liss, J. L., Alpers, D., Woodruff, R. A., Jr., The irritable colon syndrome and psychiatric illness. Dis Nerv Syst, 1973. 34(4): p. 151-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=4732911* Young, S. J., Alpers, D. H., Norland, C. C., Woodruff, R. A., Jr., Psychiatric illness and the irritable bowel syndrome. Practical implications for the primary physician. Gastroenterology, 1976. 70(2): p. 162-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=1248677* Lydiard, R. B., Fossey, M. D., Marsh, W., Ballenger, J. C., Prevalence of psychiatric disorders in patients with irritable bowel syndrome. Psychosomatics, 1993. 34(3): p. 229-34., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8493304* Walker, E. A., Gelfand, A. N., Gelfand, M. D., Katon, W. J., Psychiatric diagnoses, sexual and physical victimization, and disability in patients with irritable bowel syndrome or inflammatory bowel disease. Psychol Med, 1995. 25(6): p. 1259-67., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8637955* Woodman, C. L., Breen, K., Noyes, R., Jr., Moss, C., Fagerholm, R., Yagla, S. J., et.al. The relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric illness. A family study. Psychosomatics, 1998. 39(1): p. 45-54.* Fossey, M. D., Lydiard, R. B., Anxiety and the gastrointestinal system. Psychiatr Med, 1990. 8(3): p. 175-86., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2202022* Walker, E. A., Roy-Byrne, P. P., Katon, W. J., Li, L., Amos, D., Jiranek, G., Psychiatric illness and irritable bowel syndrome: a comparison with inflammatory bowel disease. Am J Psychiatry, 1990. 147(12): p. 1656-61., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2103735* Irwin, C., Falsetti, S. A., Lydiard, R. B., Ballenger, J. C., Brock, C. D., Brener, W., Comorbidity of posttraumatic stress disorder and irritable bowel syndrome. J Clin Psychiatry, 1996. 57(12): p. 576-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9010120* Lydiard, R. B., Irritable bowel syndrome, anxiety, and depression: what are the links?. J Clin Psychiatry, 2001. 62 Suppl 8: p. 38-45; discussion 46-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12108820. Die Prävalenz steigt mit der Versorgungsstufe * Woodman, C. L., Breen, K., Noyes, R., Jr., Moss, C., Fagerholm, R., Yagla, S. J., et.al. The relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric illness. A family study. Psychosomatics, 1998. 39(1): p. 45-54..

Im Einzelnen schwanken die Angaben für depressive Erkrankungen zwischen 20 % und 70 % und für Angsterkrankungen zwischen 20 % und 50 %. Dabei kommt klinisch der Panikstörung mit den für sie pathognomonischen episodischen vegetativen Beschwerden offenbar eine besondere Bedeutung zu; sie wurde in verschiedenen Studien bei rund 30 % (15 bis 41 %) der untersuchten RDS-Patienten gesehen * Lydiard, R. B., Fossey, M. D., Marsh, W., Ballenger, J. C., Prevalence of psychiatric disorders in patients with irritable bowel syndrome. Psychosomatics, 1993. 34(3): p. 229-34., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8493304* Walker, E. A., Gelfand, A. N., Gelfand, M. D., Katon, W. J., Psychiatric diagnoses, sexual and physical victimization, and disability in patients with irritable bowel syndrome or inflammatory bowel disease. Psychol Med, 1995. 25(6): p. 1259-67., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8637955* Woodman, C. L., Breen, K., Noyes, R., Jr., Moss, C., Fagerholm, R., Yagla, S. J., et.al. The relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric illness. A family study. Psychosomatics, 1998. 39(1): p. 45-54.* Walker, E. A., Roy-Byrne, P. P., Katon, W. J., Li, L., Amos, D., Jiranek, G., Psychiatric illness and irritable bowel syndrome: a comparison with inflammatory bowel disease. Am J Psychiatry, 1990. 147(12): p. 1656-61., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2103735* Irwin, C., Falsetti, S. A., Lydiard, R. B., Ballenger, J. C., Brock, C. D., Brener, W., Comorbidity of posttraumatic stress disorder and irritable bowel syndrome. J Clin Psychiatry, 1996. 57(12): p. 576-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9010120* Walker, E. A., Katon, W. J., Jemelka, R., Alfrey, H., Bowers, M., Stenchever, M.A., The prevalence of chronic pelvic pain and irritable bowel syndrome in two university clinics. J Psychosom Obstet Gynaecol, 1991. 12: p. S65-75.* Maunder, R. G., Panic disorder associated with gastrointestinal disease: review and hypotheses. J Psychosom Res, 1998. 44(1): p. 91-105., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9483467. Umgekehrt ist das Risiko, an einem RDS zu leiden, bei Personen mit Panikstörung mindestens doppelt so hoch wie bei Personen ohne diese Diagnose und liegt bei 17 bis 45 % * Noyes, R., Jr., Cook, B., Garvey, M., Summers, R., Reduction of gastrointestinal symptoms following treatment for panic disorder. Psychosomatics, 1990. 31(1): p. 75-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2300659* Kaplan, D. S., Masand, P. S., Gupta, S., The relationship of irritable bowel syndrome (IBS) and panic disorder. Ann Clin Psychiatry, 1996. 8(2): p. 81-8.* Lydiard, R. B., Increased prevalence of functional gastrointestinal disorders in panic disorder: clinical and theoretical implications. CNS Spectr, 2005. 10(11): p. 899-908.* Roy-Byrne, P. P., Davidson, K. W., Kessler, R. C., Asmundson, G. J., Goodwin, R. D., Kubzansky, L., et.al. Anxiety disorders and comorbid medical illness. Gen Hosp Psychiatry, 2008. 30(3): p. 208-25.* Gros, D. F., Antony, M. M., McCabe, R. E., Swinson, R. P., Frequency and severity of the symptoms of irritable bowel syndrome across the anxiety disorders and depression. J Anxiety Disord, 2009. 23(2): p. 290-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18819774. Patienten mit klinisch relevanten depressiven Erkrankungen leiden in 25 bis 59 %, Patienten mit generalisierter Angststörung an 26 bis 37 % auch an einem RDS * Gros, D. F., Antony, M. M., McCabe, R. E., Swinson, R. P., Frequency and severity of the symptoms of irritable bowel syndrome across the anxiety disorders and depression. J Anxiety Disord, 2009. 23(2): p. 290-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18819774* Garakani, A., Win, T., Virk, S., Gupta, S., Kaplan, D., Masand, P. S., Comorbidity of irritable bowel syndrome in psychiatric patients: a review. Am J Ther, 2003. 10(1): p. 61-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12522523. 

Erst in den letzten Jahren wird die Assoziation von Traumafolgeerkrankungen und RDS beachtet; in allen außer einer Studie traten Posttraumatische Belastungsstörungen (Posttraumatic Stress Disorder, PTSD) bei Patienten mit RDS gehäuft auf * Irwin, C., Falsetti, S. A., Lydiard, R. B., Ballenger, J. C., Brock, C. D., Brener, W., Comorbidity of posttraumatic stress disorder and irritable bowel syndrome. J Clin Psychiatry, 1996. 57(12): p. 576-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9010120* Cohen, H., Jotkowitz, A., Buskila, D., Pelles-Avraham, S., Kaplan, Z., Neumann, L., et.al. Post-traumatic stress disorder and other co-morbidities in a sample population of patients with irritable bowel syndrome. Eur J Intern Med, 2006. 17(8): p. 567-71., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17142176* Liebschutz, J., Saitz, R., Brower, V., Keane, T. M., Lloyd-Travaglini, C., Averbuch, T., et.al. PTSD in urban primary care: high prevalence and low physician recognition. J Gen Intern Med, 2007. 22(6): p. 719-26.* Savas, L. S., White, D. L., Wieman, M., Daci, K., Fitzgerald, S., Laday Smith, S., et.al. Irritable bowel syndrome and dyspepsia among women veterans: prevalence and association with psychological distress. Aliment Pharmacol Ther, 2008., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18785989* Mayer, E. A., Craske, M., Naliboff, B. D., Depression, anxiety, and the gastrointestinal system. J Clin Psychiatry, 2001. 62 Suppl 8: p. 28-36; discussion 37., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12108819. Speziell beim RDS wird darüber hinaus auch über eine Assoziation mit Essstörungen berichtet: Die Hälfte bis zwei Drittel der Patienten mit einer aktuellen oder früheren Essstörung erfüllten die RDS-Kriterien * Perkins, S. J., Keville, S., Schmidt, U., Chalder, T., Eating disorders and irritable bowel syndrome: is there a link?. J Psychosom Res, 2005. 59(2): p. 57-64.* Boyd, C., Abraham, S., Kellow, J., Psychological features are important predictors of functional gastrointestinal disorders in patients with eating disorders. Scand J Gastroenterol, 2005. 40(8): p. 929-35., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16170899.

Außerdem wurden noch folgende assoziierte Störungen und Erkrankungen bei Patienten mit Reizdarmsyndrom in einem Review beschrieben: Stressinkontinenz, Übergewicht, Diabetes und allergische Erkrankungen * Nellesen, D., Chawla, A., Oh, D. L., Weissman, T., Lavins, B. J., Murray, C. W., Comorbidities in patients with irritable bowel syndrome with constipation or chronic idiopathic constipation: a review of the literature from the past decade. Postgrad Med, 2013. 125(2): p. 40-50., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23816770.

Literatur

Molekulare und zelluläre Mechanismen

Vorbemerkungen:

Für die Pathophysiologie des Reizdarmsyndroms relevant sind diverse molekulare und zelluläre Mechanismen, einzeln und in Kombination, wobei deren Häufigkeiten und Spezifität zum Teil ungeklärt sind * Enck, P., Aziz, Q., Barbara, G., Farmer, A. D., Fukudo, S., Mayer, E. A., et.al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16014., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159638.
Die im Folgenden beschriebenen Faktoren sind zwar mit RDS assoziiert, jedoch können daraus nur in wenigen Fällen kausale Zusammenhänge abgeleitet werden. Dies liegt wahrscheinlich an dem Dilemma, dass die nach den Rom Kriterien erhobenen Symptome, wie Stuhlunregelmäßigkeiten und viszeraler Schmerz, nicht immer mit den Pathomechanismen korrelieren. Darüber hinaus muss festgehalten werden, dass diese Problematik für viele Erkrankungen gilt und nicht RDS-spezifisch ist. In den meisten Fällen ist unbekannt, welche Faktoren gemeinsam und welche getrennt auftreten oder sich sogar ausschließen.
Eine Reihe von Studien identifizierte vielversprechende Biomarker * Camilleri, M., Halawi, H., Oduyebo, I., Biomarkers as a diagnostic tool for irritable bowel syndrome: where are we?. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2017. 11(4): p. 303-316., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28128666* Scheemann, M., Reizdarm und Reizmagen – Pathophysiologie und Biomarker. Der Gastroenterologe, 2017. 12(2): p. 114-129.. Allerdings existieren momentan keine Biomarker, die generell eine Positivdiagnose „Reizdarmsyndrom“ ermöglichen. Die Kolontransitzeit kombiniert mit der Gallensäure-Konzentration im Stuhl gilt als beispielhafter Biomarker für einen behandelbaren RDS-D * Camilleri, M., Shin, A., Busciglio, I., Carlson, P., Acosta, A., Bharucha, A. E., et.al. Validating biomarkers of treatable mechanisms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2014. 26(12): p. 1677-85., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25244349. Streng genommen dürften diese Patienten nicht mehr die Diagnose RDS-D erhalten, da damit eine organische Ursache gefunden wurde.
Mit den aktuellen Rom IV Kriterien wurde erstmals eine pathophysiologisch definierte Beschreibung eingeführt. Danach wird RDS als Störung der Darm-Hirnachse angesehen * Drossman, D. A., Hasler, W. L., Rome IV-Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology, 2016. 150(6): p. 1257-61., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27147121. Diese Störungen haben demnach ihre Ursachen zentralnervös (Hirn), peripher (Darm), in der Darm-Hirn Kommunikation (Achse) oder in unterschiedlichen Kombinationen der drei Komponenten. Dabei verwirrt häufig die Gewichtung der drei Komponenten. Streng genommen sollte man von Störung der Darm-Hirnachse nur bei Fehlfunktion im Darm oder in den sensorischen Signalwegen vom Darm zum Gehirn sprechen. Falls primäre eine zentralnervöse Störung oder Fehlfunktionen motorischer Signalwege vom ZNS zum Darm (Gehirn und/oder Rückenmark) vorliegen, sollte der Begriff Hirn-Darmachse präferiert werden. 

Literatur

Hintergrund

Nachfolgend werden die verschiedenen pathophysiologisch relevanten Faktoren erläutert.

a1.) Motilitätsstörungen sowie veränderte intestino-intestinale Reflexe

Bei Reizdarmpatienten wurden Störungen der Dünndarm- und Dickdarmmotilität beschrieben * Gunnarsson, J., Simren, M., Peripheral factors in the pathophysiology of irritable bowel syndrome. Dig Liver Dis, 2009. 41(11): p. 788-93., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19665956. Die Kolontransitzeit ist bei Reizdarmpatienten verändert * Camilleri, M., McKinzie, S., Busciglio, I., Low, P. A., Sweetser, S., Burton, D., et.al. Prospective study of motor, sensory, psychologic, and autonomic functions in patients with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6(7): p. 772-81.: bei RDS-D ist der Transit beschleunigt, bei RDS-O dagegen verlangsamt * Manabe, N., Wong, B. S., Camilleri, M., Burton, D., McKinzie, S., Zinsmeister, A. R., Lower functional gastrointestinal disorders: evidence of abnormal colonic transit in a 287 patient cohort. Neurogastroenterol Motil 22(3): p. 293-e82., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20025692.
RDS-Patienten haben veränderte kolo-rektale Reflexe, genauer gesagt eine geringere Antwort distaler Regionen auf proximale Dehnung. Bei weiblichen RDS-D und RDS-O Patienten zeigte sich nach einer 2-minütigen Dehnung des Kolon eine gegenüber Gesunden geringere Erhöhung des Muskeltonus im Rektum * Ng, C., Danta, M., Kellow, J., Badcock, C. A., Hansen, R., Malcolm, A., Attenuation of the colorectal tonic reflex in female patients with irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2005. 289(3): p. G489-94..
Auf der anderen Seite werden Antworten proximaler Segmente auf distale Dehnung verstärkt. Bei RDS-A und RDS-C Patienten führen 100 Dehnungszyklen innerhalb von 30 min des Sigmas (35 cm vor Anus) zu einem gegenüber Gesunden stärkeren Anstieg der Motilität im distalen Kolon (60 cm vor Anus) * Fukudo, S., Kanazawa, M., Kano, M., Sagami, Y., Endo, Y., Utsumi, A., et.al. Exaggerated motility of the descending colon with repetitive distention of the sigmoid colon in patients with irritable bowel syndrome. J Gastroenterol, 2002. 37 Suppl 14: p. 145-50.. Dies stimmt mit Befunden überein, dass die Relaxation im Kolon nach Rektumdehnung bei RDS geringer ist als bei Gesunden * van der Veek, P. P., Steenvoorden, M., Steens, J., van der Schaar, P. J., Brussee, J., Masclee, A. A., Recto-colonic reflex is impaired in patients with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2007. 19(8): p. 653-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17640180.
Eine einmalige Dehnung des Sigmas führte bei RDS (alle Subtypen) zu einer gegenüber Gesunden massiv verringerten rezeptiven Relaxation der gedehnten Region * Lembo, T., Munakata, J., Naliboff, B., Fullerton, S., Mayer, E. A., Sigmoid afferent mechanisms in patients with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 1997. 42(6): p. 1112-20.. Die rezeptive Relaxation im Rektum nach Rektumdehnung war dagegen nicht verändert.
Während Dehnung des Colon descendens zeigten Reizdarmpatienten gegenüber Gesunden eine erhöhte Kolonmotilität * Kanazawa, M., Palsson, O. S., Thiwan, S. I., Turner, M. J., van Tilburg, M. A., Gangarosa, L. M., et.al. Contributions of pain sensitivity and colonic motility to IBS symptom severity and predominant bowel habits. Am J Gastroenterol, 2008. 103(10): p. 2550-61.. Gleichzeitig war der Ruhetonus der Kolonmuskulatur bei RDS-D geringer als bei RDS-O. Zusätzlich hatten RDS-D Patienten einen höheren basalen Motilitätsindex (Kontraktionen pro Minute) als solche mit RDS-O.
Der Transit intestinaler Gase ist bei RDS-Patienten wahrscheinlich auf Grund einer Motilitätsstörung, erschwert * Serra, J., Villoria, A., Azpiroz, F., Lobo, B., Santos, J., Accarino, A., et.al. Impaired intestinal gas propulsion in manometrically proven dysmotility and in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 22(4): p. 401-6, e91-2., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20047636.

Literatur

a2.) Gestörter Gallensäuremetabolismus

Bei bis zu 50% der RDS-D Patienten liegt die Ursache für den schnellen Kolontransit in einem gestörten Gallensäuremetabolismus, der mit Polymorphismen für mehrere Gene assoziiert ist. Die Gallensäurekonzentrationim Ileum übersteigt dadurch die Kapazität für die Rückresorption, wodurch zu viele Gallensäuren ins Kolon gelangen. Ein Polymorphismus im Klotho-Gen führt zusammen mit einer zu geringen Sekretion des Fibroblasten Wachstumsfaktors 19 im Ileum zu einer Hyperproduktion und -sekretion von Gallensäuren in der Leber. Ein weiterer Polymorphismus im G-Protein-gekoppelten Gallensäure Rezeptor 1 führt zu einer überschießenden Aktivität von Epithel- und wahrscheinlich auch Nervenzellen. Letzteres hängt wahrscheinlich mit der sensibilisierenden Wirkung von Gallensäuren auf viszerale Stimuli zusammen. Die Messung der Gallensäurekonzentration im Stuhl kombiniert mit der 48h Kolontransitzeit erlaubt mit einer Spezifität von 75-90 % und einer Sensitivität von 60 % die Differenzierung zwischen RDS-D, RDS-O und Gesunden. Selbst bei RDS- Patienten ohne Gallensäuremalabsorption ist der relative Anteil der Gallensäuren im Stuhl höher als bei Gesunden * Peleman, C., Camilleri, M., Busciglio, I., Burton, D., Donato, L., Zinsmeister, A. R., Colonic Transit and Bile Acid Synthesis or Excretion in Patients With Irritable Bowel Syndrome-Diarrhea Without Bile Acid Malabsorption. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017. 15(5): p. 720-727 e1., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27856362.

Bis zu 15 % der RDS-O Patienten haben im Stuhl eine geringere Konzentration an Gesamt-Gallensäuren und eine reduzierte Desoxycholsäure Konzentration * Vijayvargiya, P., Busciglio, I., Burton, D., Donato, L., Lueke, A., Camilleri, M., Bile Acid Deficiency in a Subgroup of Patients With Irritable Bowel Syndrome With Constipation Based on Biomarkers in Serum and Fecal Samples. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018. 16(4): p. 522-527., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28666948.

Literatur

a3.) Veränderte Schleimhautfunktionen, die sich in einer gestörten intestinalen Barriere und Sekretion äußern.

Als Hinweis auf eine verringerte Barrierefunktion zeigte sich eine erhöhte Permeabilität in RDS Dickdarmbiopsien und in in vivo Studien * Martinez, C., Gonzalez-Castro, A., Vicario, M., Santos, J., Cellular and molecular basis of intestinal barrier dysfunction in the irritable bowel syndrome. Gut Liver, 2012. 6(3): p. 305-15., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22844557* Piche, T., Barbara, G., Aubert, P., Bruley des Varannes, S., Dainese, R., Nano, J. L., et.al. Impaired intestinal barrier integrity in the colon of patients with irritable bowel syndrome: involvement of soluble mediators. Gut, 2009. 58(2): p. 196-201.. Jüngste Studien belegen molekulare Veränderungen im Expressionsprofil oder der zellulären Lokalisation von Tight Junction Proteinen (Occludin, Zonula occludens 1-3 (ZO-1, 2, 3), Claudin 1-4, Cingulin), was mit einer gestörten intestinale Barrierefunktion bei RDS einherzugehen scheint. Darüber hinaus konnte neben strukturellen Veränderungen des Darmepithels auch eine mukosale Immunaktivierung gepaart mit einer Dysbiosis der Microbiota detektiert werden * Gonzalez-Castro, A. M., Martinez, C., Salvo-Romero, E., Fortea, M., Pardo-Camacho, C., Perez-Berezo, T., et.al. Mucosal pathobiology and molecular signature of epithelial barrier dysfunction in the small intestine in irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol, 2017. 32(1): p. 53-63., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27087165. Desweiteren erhöhten Schleimhautbiopsie-Überstände von Reizdarmpatienten die Permeabilität in einem Zellrasen der Dickdarmzelllinie Caco-2 * Piche, T., Barbara, G., Aubert, P., Bruley des Varannes, S., Dainese, R., Nano, J. L., et.al. Impaired intestinal barrier integrity in the colon of patients with irritable bowel syndrome: involvement of soluble mediators. Gut, 2009. 58(2): p. 196-201.. Die Kolonschleimhaut von RDS-Patienten zeigt außerdem eine erhöhte Proteasom Aktivität, die vermutlich auf eine Aktivierung von Trypsin zurückzuführen ist. Dies führt zu einer beschleunigten Degradation des Tight-Junction Proteins Occludin und wäre damit eine mögliche Erklärung für die erhöhte Schleimhautpermeabilität bei RDS * Coeffier, M., Gloro, R., Boukhettala, N., Aziz, M., Lecleire, S., Vandaele, N., et.al. Increased proteasome-mediated degradation of occludin in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 2010. 105(5): p. 1181-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19997094.
Eine erhöhte intestinale Permeabilität ist assoziiert mit einer viszeralen Hypersensitivität * Zhou, Q., Zhang, B., Verne, G. N., Intestinal membrane permeability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome. Pain, 2009. 146(1-2): p. 41-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19595511. Als Folge der erhöhten Permeabilität können nun hochmolekulare Antigene die Schleimhaut passieren und eine Aktivierung des enterischen Immunsystems auslösen. Eine Immunaktivierung kann aber auch ihrerseits Ursache für die Abnahme der Epithelbarriere sein. TNFα, Interferon γ sowie Serin und Cystein Proteasen erhöhen die Permeabilität der Darmschleimhaut. Diese scheint permanent diesem Cocktail ausgesetzt, da erhöhte Konzentrationen dieser „barrierebrechenden“ Substanzen in Schleimhautbiopsie- oder Stuhlüberständen von RDS-Patienten vorkommen * Enck, P., Aziz, Q., Barbara, G., Farmer, A. D., Fukudo, S., Mayer, E. A., et.al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16014., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159638.
RDS-D und RDS-O Patienten zeigen eine erhöhte Ionensekretion im Jejunum während der Phase III der interdigestiven Motorik * Larsson, M. H., Simren, M., Thomas, E. A., Bornstein, J. C., Lindstrom, E., Sjovall, H., Elevated motility-related transmucosal potential difference in the upper small intestine in the irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2007. 19(10): p. 812-20., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17883433. Bei RDS-D zeigte sich zusätzlich eine erhöhte Sekretion im Duodenum. In einem Tiermodell, welches gastrointestinale Störungen durch frühkindlichen Stress induziert, kam es ebenfalls zu einer langanhaltenden, cholinerg vermittelten Erhöhung der Sekretion im Ileum * Medland, J. E., Pohl, C. S., Edwards, L. L., Frandsen, S., Bagley, K., Li, Y., et.al. Early life adversity in piglets induces long-term upregulation of the enteric cholinergic nervous system and heightened, sex-specific secretomotor neuron responses. Neurogastroenterol Motil, 2016. 28(9): p. 1317-29., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27134125.

Literatur

a4.) Veränderte viszerale Sensibilität, in den meisten Fällen eine viszerale Hypersensitivität.

Die Magen-Darmwand wird von sensorischen Nerven des enterischen und extrinsischen Nervensystems versorgt. Die Endungen dieser sensorischen Nervenfasern bilden ein dichtes Netzwerk in der Lamina propria und den ENS Ganglien und sind so in der Lage, auf mechanische Reize und Änderungen des Milieus in der Darmwand zu reagieren. Schmerzen entstehen dann, wenn Endungen spinaler Sensoren aktiviert werden oder es zu einer zentralen Sensibilisierung nozizeptiver Signalwege kommt. In den meisten Fällen sind dies hochschwellige Sensoren, die nur auf starke mechanische Reize oder bestimmte noxische Substanzen reagieren. Allerdings können Änderungen im Mikromilieu die Aktivierungsschwelle so weit senken, dass selbst physiologische Reize als noxisch interpretiert werden. Sensitivitätsänderungen können aber auch Sensoren betreffen, die physiologische mechanische oder chemische Reize verarbeiten. Hierzu zählen Sensoren des ENS, des Parapsympathikus und enteroendokrine Zellen im Epithel des Magen-Darmkanals. Nervale Mechanosensoren im Gastrointestinaltrakt reagieren auf Deformation durch Kompression, Dehnung oder Spannung, endokrine Zellen kodieren zusätzlich Scherreize. Nervale und enteroendokrine Chemosensoren reagieren auf Lipide, Proteine, Kohlenhydrate, pH, Fettsäuren, Aminosäuren, Gallensäuren oder osmotischen Druck * Blackshaw, L. A., Brookes, S. J., Grundy, D., Schemann, M., Sensory transmission in the gastrointestinal tract. Neurogastroenterol Motil, 2007. 19(1 Suppl): p. 1-19., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17280582.
Unabhängig vom Subtyp spüren fast alle RDS-Patienten (94 %) einen im Rektum geblähten Ballon früher, d.h. bei geringeren Volumina, und empfinden die Dehnung früher als schmerzhaft * Mertz, H., Naliboff, B., Munakata, J., Niazi, N., Mayer, E. A., Altered rectal perception is a biological marker of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 1995. 109(1): p. 40-52.. Die möglichen Ursachen dieser viszeralen Hypersensitivität können auf verschiedenen Ebenen (Darmwand, Rückenmark oder Gehirn) liegen. In jüngeren Studien scheint sich dieses Bild zu relativieren, da gut ein Drittel der RDS-Patienten normosensitiv oder sogar hyposensitiv auf Rektumdehnung reagiert * Camilleri, M., McKinzie, S., Busciglio, I., Low, P. A., Sweetser, S., Burton, D., et.al. Prospective study of motor, sensory, psychologic, and autonomic functions in patients with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008. 6(7): p. 772-81.. Bei der Interpretation dieser scheinbar widersprüchlichen Befunde spielen unterschiedliche Stimulationsprotokolle eine Rolle. In der Mertz et al. Studie löste schnelle Dehnung, die eher phasische Muskelaktivität widerspiegelt, eine Hypersensitivität aus während langsame, rampenförmige Dehnung von RDS-Patienten toleriert wurde. Kolon- und Rektum-Sensitivität korrelieren mit der phasischen, nicht aber mit der rampenförmigen Dehnung * Ng, C., Malcolm, A., Hansen, R., Kellow, J. E., Distension technique influences the relationship between colonic and rectal hypersensitivity in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2006. 18(3): p. 206-10., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16487411.
Es liegt auf der Hand, dass unterschiedliche Mechanosensoren für die differenzierte Wahrnehmung der Dehnungsreize verantwortlich sind. In der Darmwand aller RDS-Subtypen wurde eine erhöhte nervale Expression der Cav3.2 Calcium Kanäle (T-Typ Calcium Kanal) gefunden
* Scanzi, J., Accarie, A., Muller, E., Pereira, B., Aissouni, Y., Goutte, M., et.al. Colonic overexpression of the T-type calcium channel Cav 3.2 in a mouse model of visceral hypersensitivity and in irritable bowel syndrome patients. Neurogastroenterol Motil, 2016. 28(11): p. 1632-1640., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27196538. In einem Tiermodell verhinderte ein Cav3.2 knock-out die Entstehung der viszeralen Hypersensitivität nach einer Hapten-induzierten Entzündung
* Scanzi, J., Accarie, A., Muller, E., Pereira, B., Aissouni, Y., Goutte, M., et.al. Colonic overexpression of the T-type calcium channel Cav 3.2 in a mouse model of visceral hypersensitivity and in irritable bowel syndrome patients. Neurogastroenterol Motil, 2016. 28(11): p. 1632-1640., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27196538. Cav3.2 Kanäle sind auf spinalen Schmerzfasern wie auch auf ENS-Nervenfasern exprimiert. Aktivierung der T-Typ Calciumkanäle potenziert, Hemmung der Kanäle reduziert die nervale Erregbarkeit. Interessanterweise vermittelt der T-Typ Calciumkanal in Hinterwurzelganglien eine schnelle Antwort auf mechanische Reize. Diese Eigenschaft verbunden mit einer erhöhten Expression des Cav3.2 Kanals in der Darmwand von RDS-Patienten könnte die Sensibilisierung auf schnelle Rektumdehnung erklären.
Die viszerale Sensitivität wird häufig nach Dehnung nur einer Region beurteilt. Bei RDS-Patienten kommt es jedoch zu einer Sensibilisierung benachbarter Regionen. Nach mehrfacher Sigmadehnung trat bei 100 % der RDS-Patienten eine Hyperalgesie nach Rektumdehnung auf, auch wenn sie vorher eher normosensitiv waren * Munakata, J., Naliboff, B., Harraf, F., Kodner, A., Lembo, T., Chang, L., et.al. Repetitive sigmoid stimulation induces rectal hyperalgesia in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 1997. 112(1): p. 55-63., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8978343. Diese konditionierte Sensibilisierung scheint ein generelles Phänomen bei RDS zu sein. Auch Dehnung im Jejunum führt zur Hypersensitivität benachbarter Regionen * Serra, J., Azpiroz, F., Malagelada, J. R., Perception and reflex responses to intestinal distention in humans are modified by simultaneous or previous stimulation. Gastroenterology, 1995. 109(6): p. 1742-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7498637. Im Gegensatz dazu führte wiederholte Dehnung desselben Segmentes zu einer Abnahme der Perzeption und damit zu einer Habituation als Ausdruck einer physiologischen Akkomodation.
Scharfe chilihaltige Mahlzeiten sowie das darin enthaltene Capsaicin verstärken RDS-Symptome wie viszeralen Schmerz, Stuhldrang oder Blähungen * Gonlachanvit, S., Mahayosnond, A., Kullavanijaya, P., Effects of chili on postprandial gastrointestinal symptoms in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: evidence for capsaicin-sensitive visceral nociception hypersensitivity. Neurogastroenterol Motil, 2009. 21(1): p. 23-32.. In RDS-Schleimhautbiopsien wurde eine erhöhte Dichte von Nervenfasern, insbesondere solche, die das sensorische Neuropeptid Substanz P exprimieren, beschrieben * Akbar, A., Yiangou, Y., Facer, P., Walters, J. R., Anand, P., Ghosh, S., Increased capsaicin receptor TRPV1-expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain. Gut, 2008. 57(7): p. 923-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18252749. Substanz P wird von enterischen Nervenzellen und von Schmerzfasern ausgeschüttet, die den Transienten Rezeptor Potential Kationenkanal Vanilloid Typ 1 – kurz TRPV1 – exprimieren. Es gibt Hinweise auf eine erhöhte Sensitivität des TRPV1 Rezeptors bei RDS. So ist die Schmerzsensitivität von RDS-Patienten mit viszeraler Hypersensitivität auf intrarektale Applikation des TRPV1 Aktivators Capsaicin oder nach 7-tägiger chilireicher Diät stärker als die von gesunden Probanden * van Wanrooij, S. J., Wouters, M. M., Van Oudenhove, L., Vanbrabant, W., Mondelaers, S., Kollmann, P., et.al. Sensitivity testing in irritable bowel syndrome with rectal capsaicin stimulations: role of TRPV1 upregulation and sensitization in visceral hypersensitivity?. Am J Gastroenterol, 2014. 109(1): p. 99-109., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24189713. Diese Befunde könnten die erhöhte Sensitivität von RDS-Patienten auf Chili erklären. Frühere Befunde, dass RDS-Patienten eine höhere Dichte von TRPV1 in der Schleimhaut aufweisen * Akbar, A., Yiangou, Y., Facer, P., Walters, J. R., Anand, P., Ghosh, S., Increased capsaicin receptor TRPV1-expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain. Gut, 2008. 57(7): p. 923-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18252749, konnten nicht bestätigt werden * van Wanrooij, S. J., Wouters, M. M., Van Oudenhove, L., Vanbrabant, W., Mondelaers, S., Kollmann, P., et.al. Sensitivity testing in irritable bowel syndrome with rectal capsaicin stimulations: role of TRPV1 upregulation and sensitization in visceral hypersensitivity?. Am J Gastroenterol, 2014. 109(1): p. 99-109., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24189713, unter anderem da der verwendete TRPV1 Antikörper unspezifisch alle Nerven färbt. Epigenetische Daten zeigen reduzierte Mengen der microRNAs has-miR-199a und b, die mit einer Hochregulation des Zielgens TRPV1 und erhöhter viszeraler Sensitvität bei RDS korrelieren.
Der akuten TRPV1-vermittelten Sensibilisierung von „Schmerzfasern“ steht das Phänomen der chronischen Desensitivierung gegenüber, welches therapeutisch genutzt werden kann. So reduzierte eine 6-wöchige Therapie mit Chili-Kapseln die rektale Hypersensitvität und postprandiale abdominelle Beschwerden bei RDS-D-Patienten.
Zunehmend werden auch der TRPV4, TRPA (ankyrin) 1 und TRPM (melastatin) 8 Rezeptor als pathogenetisch relevant bei RDS erachtet. Die Expression des Arachidonsäuremetabolits 5,6 Epoxyeicosanotriensäure (5,6 EET) ist in RDS-Schleimhautbiopsien erhöht * Cenac, N., Andrews, C. N., Holzhausen, M., Chapman, K., Cottrell, G., Andrade-Gordon, P., et.al. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome. J Clin Invest, 2007. 117(3): p. 636-47., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17304351. 5,6 EET ist ein TRPV4 Agonist und vermittelt über diesen Rezeptor im Tiermodell viszerale Hypersensitivität.
Überstände aus peripheren Monozyten von RDS-Patienten induzierten eine mechanische Überempfindlichkeit viszeraler Afferenzen via TNF-α und TRPA1 * Hughes, P. A., Harrington, A. M., Castro, J., Liebregts, T., Adam, B., Grasby, D. J., et.al. Sensory neuro-immune interactions differ between irritable bowel syndrome subtypes. Gut, 2013. 62(10): p. 1456-65., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22767422. TRP Kanäle sind durch PAR (protease activated receptor)-Aktivierung sensibilisierbar und könnten daher eine entscheidende Rolle bei durch Proteasen vermittelte viszerale Sensibilisierung spielen.
TRPM8 Genpolymorphismen sind mit einem erhöhten Risko für RDS-O und RDS-M assoziiert. Verkomplizierend in der Interpretation der pathogenetischen Relevanz der genannten TRP-Rezeptoren kommt hinzu, dass sie in der Lage sind, sich gegenseitig zu desensibilisieren (sog. „cross-desensitization“). Ebenso gilt für alle genannten TRP-Rezeptoren, dass sie auch extra-neuronal exprimiert sind und durch Expression z. B. im intestinalen Epithel, aber auch in Immunzellen des Darms potentielle pathogenetische Relevanz entfalten.

Literatur

a5.) Die RDS-Symptomatik kann durch einen enteralen Infekt ausgelöst werden und kann über Wochen, Monate und Jahre persistieren.

Dieser epidemiologische Zusammenhang wurde in mehreren Studien belegt * Enck, P., Aziz, Q., Barbara, G., Farmer, A. D., Fukudo, S., Mayer, E. A., et.al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16014., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159638. Histologisches Korrelat ist eine vermehrte Infiltration der Submucosa mit ECL-Zellen und CD8-Lymphozyten * Spiller, R. C., Jenkins, D., Thornley, J. P., Hebden, J. M., Wright, T., Skinner, M., et.al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut, 2000. 47(6): p. 804-11., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11076879.
Bakterielle und virale Gastroenteritis spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese von RDS * Gupta, S., Infectious disease: Something in the water. Nature, 2016. 533(7603): p. S114-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191491* Spiller, R., Lam, C., An Update on Post-infectious Irritable Bowel Syndrome: Role of Genetics, Immune Activation, Serotonin and Altered Microbiome. J Neurogastroenterol Motil, 2012. 18(3): p. 258-68., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22837873. Symptome treten Monate nach einer überstandenen Infektion auf. Selbst 6 Jahre nach einer Gastroenteritis liegt die Prävalenz für RDS bei etwas über 20 % * Collins, Stephen M., Chang, Christopher, Mearin, Fermín, Postinfectious Chronic Gut Dysfunction: From Bench to Bedside. The American Journal of Gastroenterology Supplements, 2012. 1: p. 2-8.. Auf diesem Phänomen basiert die Bezeichnung PI-RDS (PI für postinfektiös). Das Risiko nach einer Infektion funktionelle Magen-Darmstörungen zu entwickeln, steigt mit der Schwere der Infektion und der damit einhergehenden Symptome.
Zunächst wurde bei PI-RDS-Patienten auch postinfektiös eine erhöhte Anzahl epithelialer Immunzellen gefunden. Inzwischen ist die Beziehung zwischen der Anzahl epithelialer Immunzellen und den positinfektiös auftretenden RDS Symptomen nicht mehr so eindeutig * Schemann, M., Camilleri, M., Functions and imaging of mast cell and neural axis of the gut. Gastroenterology, 2013. 144(4): p. 698-704 e4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23354018. Dies mag an der begrenzten Aussagekraft der ausschließlichen Erhebung der Immunzelldichte liegen. Selbst bei normaler Dichte scheinen die Immunzellen eine erhöhte Reaktivität aufzuweisen. Daher sind Faktoren im Serum, die eine Immunaktivierung widerspiegeln, vielversprechende Biomarker * Pike, B. L., Paden, K. A., Alcala, A. N., Jaep, K. M., Gormley, R. P., Maue, A. C., et.al. Immunological Biomarkers in Postinfectious Irritable Bowel Syndrome. J Travel Med, 2015. 22(4): p. 242-50., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26058758. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen haben manche RDS-Patienten erhöhte Interleukin 6, 8 und 1_ß, sowie Macrophage Inflammatory Protein 1_ß Spiegel. Die IgA-Antikörper-Spiegel gegen E.coli OmpC Protein ist bei RDS 3,5-mal höher als bei Kontrollen. Serologische Marker unterscheiden auch zwischen RDS und PI-RDS. PI-RDS-Patienten haben erhöhte Antikörper-Spiegel gegen Flavonifractor plautii Flagellin IgG (MDR254), Tannerella sp. Elongationsfaktor IgA (CBir8), E. faecalis Sal A IgG (EF20), F. plautii Pyruvatsynthase IgG (rIB16), Bacteroides fragilis HSP90 IgG (P3), und B. vulgatus ABC Transporter ATP-Bindungsprotein IgG (rIB19) * Pike, B. L., Paden, K. A., Alcala, A. N., Jaep, K. M., Gormley, R. P., Maue, A. C., et.al. Immunological Biomarkers in Postinfectious Irritable Bowel Syndrome. J Travel Med, 2015. 22(4): p. 242-50., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26058758. Darüber hinaus fanden sich abhängig von einem durch Campylobacter, Salmonellen oder Shigellen Infektion ausgelösten PI-RDS Pathogen-spezifische IgA- und IgG-Profile.
Die PI-RDS-Patienten gehören fast ausschließlich zur RDS-D Gruppe. Über alle Studien gemittelt haben Patienten mit einer infektiösen Gastroenteritis ein 6,5-fach höheres Risiko ein RDS-D zu entwickeln. Die EC-Zelldichte scheint ein Hinweis für PI-RDS zu sein, da bei RDS ohne vorangegangene gastrointestinale Infektion die EC-Zellzahl normal ist. Erreger, die zu einem PI-RDS führen, sind Campylobacter, E.coli, Salmonellen und Shigellen * Gupta, S., Infectious disease: Something in the water. Nature, 2016. 533(7603): p. S114-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191491. Diese Bakterien produzieren das CdT Toxin (cytolethal distending Toxin), das zu einer Autoimmunantwort und als Folge davon zu Motilitätsstörungen und anderen RDS Symptomen führt. Allerdings kann das CdT nicht die alleinige Erklärung für die Symptome sein. Gardiasis hervorgerufen durch Giardia lamblia erhöht ebenfalls das Risiko für PI-RDS; dieser Erreger produziert aber kein CdT. Um in dem doch eher lebensfeindlichen Kosmos Darm zu überleben, bilden Bakteriengemeinschaften einen protektiven Schutzfilm. Pathogene Erreger, wie Giardia lamblia und Campylobacter, zerstören diesen Schutzfilm und verändern das Expressionsmuster der kommensalen Mikrobiota * Gupta, S., Infectious disease: Something in the water. Nature, 2016. 533(7603): p. S114-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191491. Die vorher nützlichen Keime der Mikrobiota mutieren dann zu sogenannten Pathobionten, die massiven Schaden anrichten können. Unter anderem führt die andauernde Immunaktivierung zu einer erhöhten Serotoninkonzentration im Darm, da selbst bei geringgradiger Entzündung die Expression des Serotonin-Wiederaufnahmetransporters (SERT) gehemmt wird. Dies könnte erklären, warum fast alle PI-RDS-Patienten über Durchfall klagen.
Der Verlust des Schutzfilmes geht auch einher mit einem Ausschwemmen der Bakterien in andere Regionen, was zum Beispiel zur bakteriellen Fehlbesiedlung des Dünndarms führen könnte. Ob die Wirksamkeit einer Antibiotika-Therapie mit der Entwicklung der Pathobiota zusammenhängt ist noch unklar.

Literatur

a6.) Störung des enteralen Immungleichgewichts

Es scheint plausibel, im Zusammenhang mit einer Infektion eine Immunaktivierung zu postulieren und beide gehen auch häufig Hand in Hand. Trotzdem muss das Phänomen der Immunaktivierung separat beschrieben werden, da auch RDS-Patienten ohne eine bekannte infektiöse Gastroenteritis Zeichen einer Immunaktivierung zeigen. So wurde zwar bei PI-RDS eine erhöhte mukosale Infiltration von Immunzellen zusammen mit einer erhöhten Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine beschrieben. Jedoch traten diese Änderungen auch in Schleimhautbiopsien von nicht PI-RDS-Patienten auf * Schemann, M., Camilleri, M., Functions and imaging of mast cell and neural axis of the gut. Gastroenterology, 2013. 144(4): p. 698-704 e4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23354018. Auch Stress kann eine chronische Aktivierung des Immunsystems bedingen.
Immunaktivierung bei RDS zeigt sich in einer erhöhten epithelialen oder subepithelialen Immunzelldichte oder als erhöhte Zytokin-, Chemokin- oder Antikörper-Spiegel im Blut * Bashashati, M., Moossavi, S., Cremon, C., Barbaro, M. R., Moraveji, S., Talmon, G., et.al. Colonic immune cells in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. Neurogastroenterol Motil, 2018. 30(1):, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28851005* Enck, P., Aziz, Q., Barbara, G., Farmer, A. D., Fukudo, S., Mayer, E. A., et.al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16014., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159638* Liebregts, T., Adam, B., Bredack, C., Roth, A., Heinzel, S., Lester, S., et.al. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2007. 132(3): p. 913-20.. Daneben kommt es zu einer erhöhten Expression und Aktivierung der zum angeborenen Immunsystem zählenden Toll-like Rezeptoren, die der Erkennung von pathogenen Molekülstrukturen auf oder in Krankheitserregern dient. Die synonym gebrauchte Bezeichnung einer geringgradigen oder subklinischen Entzündung ist eher verwirrend, da weder endoskopisch noch in der Routinehistologie (H&E Färbung) Anzeichen einer Entzündung gefunden werden.
In RDS-Seren sind Autoantikörper gegen enterische Nervenzellen häufiger als bei Gesunden (78 % versus 59 %) * Wood, J. D., Liu, S., Drossman, D. A., Ringel, Y., Whitehead, W. E., Anti-enteric neuronal antibodies and the irritable bowel syndrome. J Neurogastroenterol Motil, 2012. 18(1): p. 78-85., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22323991.
Die Immunaktivierung unterhält eine, nur histopathologisch nachweisbare geringgradige Entzündung, die sich in einer erhöhten Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen zeigt. RDS-Patienten zeigen eine Erhöhung einzelner Zytokine oder eines Zytokinpanels * Enck, P., Aziz, Q., Barbara, G., Farmer, A. D., Fukudo, S., Mayer, E. A., et.al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16014., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159638. Die Änderungen des Zytokinprofils lassen darauf schließen, dass die Schleimhaut von RDS-Patienten nicht nur primär proinflammatorischen Zytokinen ausgesetzt ist, sondern darüber hinaus noch ein Defizit an Chemokinen hat, die eine kritische Rolle bei mukosalen Abwehrmechanismen spielen. Die Dichte der mukosalen Immunzellen bei RDS ist im Mittel zwar höher als bei gesunden Kontrollen, jedoch signifikant geringer als bei CED Patienten * Cremon, C., Gargano, L., Morselli-Labate, A. M., Santini, D., Cogliandro, R. F., De Giorgio, R., et.al. Mucosal immune activation in irritable bowel syndrome: gender-dependence and association with digestive symptoms. Am J Gastroenterol, 2009. 104(2): p. 392-400., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19174797. Die doch beträchtliche Überlappung mit gesunden Kontrollen macht deutlich, dass nicht bei allen RDS-Patienten eine Immunaktivierung in Schleimhautbiopsien nachzuweisen ist.
Bei RDS kommt es nicht nur zu einer lokalen, sondern auch zu einer systemischen Immunaktivierung, die sich darin äußert, dass Entzündungsmediatoren im Blut erhöht sind * Liebregts, T., Adam, B., Bredack, C., Roth, A., Heinzel, S., Lester, S., et.al. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2007. 132(3): p. 913-20.. Überstände der mononuklearen Zellen des peripheren Bluts (primär Lymphozyten und Monozyten, PBMC) von RDS-D, nicht aber von RDS-O-Patienten induzieren eine Sensibilisierung viszeraler Mechanosensoren * Hughes, P. A., Harrington, A. M., Castro, J., Liebregts, T., Adam, B., Grasby, D. J., et.al. Sensory neuro-immune interactions differ between irritable bowel syndrome subtypes. Gut, 2013. 62(10): p. 1456-65., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22767422. Diese Aktivierung beruht auf einer erhöhten TNFα- und IL1b-Konzentration in den Überständen. PBMC Überstände von Gesunden hemmen die Aktivierung viszeraler Mechanosensoren, wahrscheinlich über die Freisetzung endogener Opioide * Hughes, P. A., Harrington, A. M., Castro, J., Liebregts, T., Adam, B., Grasby, D. J., et.al. Sensory neuro-immune interactions differ between irritable bowel syndrome subtypes. Gut, 2013. 62(10): p. 1456-65., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22767422.
Bei RDS-Patienten ist eine erhöhte Mastzelldichte auch damit verbunden, dass sich Mastzellen in unmittelbarer Nähe von Nervenfasern befinden. Diese anatomische Assoziation korreliert mit der viszeralen Schmerzintensität und Schmerzfrequenz * Barbara, G., Stanghellini, V., De Giorgio, R., Cremon, C., Cottrell, G. S., Santini, D., et.al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2004. 126(3): p. 693-702., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=14988823. Eine erhöhte Mastzellzahl konnte nicht in allen Studien gezeigt werden. Konzeptionell ist entscheidend, dass selbst bei einer normalen Mastzelldichte, eine erhöhte Freisetzung der Mastzellmediatoren, insbesondere Proteasen und Histamin beschrieben wurde * Cenac, N., Andrews, C. N., Holzhausen, M., Chapman, K., Cottrell, G., Andrade-Gordon, P., et.al. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome. J Clin Invest, 2007. 117(3): p. 636-47., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17304351. Aber auch dieser Befund gilt nicht für alle RDS-Patienten * Klooker, T. K., Braak, B., Koopman, K. E., Welting, O., Wouters, M. M., van der Heide, S., et.al. The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gut, 2010. 59(9): p. 1213-21.. Histologische Befundung der Mastzelldichte oder Messung der Mastzellemediatorfreisetzung ist also kein Surrogatmarker für Immunaktivierung.
Bei RDS-Patienten ist das antimikrobiell wirkende Protein Humanes beta-Defensin-2 erhöht * Langhorst, J., Junge, A., Rueffer, A., Wehkamp, J., Foell, D., Michalsen, A., et.al. Elevated human beta-defensin-2 levels indicate an activation of the innate immune system in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 2009. 104(2): p. 404-10., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19174795. Dieses Ergebnis führt zu der spekulativen Hypothese, dass bei RDS-Patienten eine Aktivierung des mukosalen angeboren Immunsystems gegen eine pro-inflammatorische Antwort vorliegen könnte.

Literatur

a7.) Veränderte Innervation der Darmwand auf anatomisch-morphologischer und funktioneller Ebene.

In der Darmwand befinden sich intrinsische Nerven des enterischen Nervensystems sowie Terminale der sensorischen sowie der motorischen Nerven, die zur extrinsischen Innervation gehören. Sowohl intrinsische als auch extrinsische Nerven registrieren kontinuierlich das Mikromilieu, d.h. sie reagieren auf Änderungen der Muskelspannung, der Aktivitäten der Epithelzellen, der Immunzellen, Mediatoren im Blut sowie luminaler Faktoren.
In Rektumschleimhautbiopsien und im Plasma von RDS-Patienten wurden erhöhte Spiegel des Neuropeptids Vasoaktives Intestinales Peptid (VIP) gefunden * Palsson, O. S., Morteau, O., Bozymski, E. M., Woosley, J. T., Sartor, R. B., Davies, M. J., et.al. Elevated vasoactive intestinal peptide concentrations in patients with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 2004. 49(7-8): p. 1236-43., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15387352.
In Rektumschleimhautbiopsien wurde eine erhöhte Expression des sensorischen Neuropeptids Substanz P gefunden * Akbar, A., Yiangou, Y., Facer, P., Walters, J. R., Anand, P., Ghosh, S., Increased capsaicin receptor TRPV1-expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain. Gut, 2008. 57(7): p. 923-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18252749.
Eine ausgeprägte nervale Plastizität bei allen RDS-Subtypen zeigt sich durch eine erhöhte Nervendichte (sehr wahrscheinlich enterische Nerven) und einer stärkeren Verzweigung der Nervenfortsätze zusammen mit einer erhöhten Expression des Nervenwachstumsfaktors (NGF) und seines Rezeptors NTRK1 * Dothel, G., Barbaro, M. R., Boudin, H., Vasina, V., Cremon, C., Gargano, L., et.al. Nerve fiber outgrowth is increased in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2015. 148(5): p. 1002-1011 e4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25655556. Bei RDS-D korreliert die NGF-Genexpression in Biopsien der Rektosigmoidregion mit der viszeralen Hypersensitivität * Xu, X. J., Zhang, Y. L., Liu, L., Pan, L., Yao, S. K., Increased expression of nerve growth factor correlates with visceral hypersensitivity and impaired gut barrier function in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: a preliminary explorative study. Aliment Pharmacol Ther, 2017. 45(1): p. 100-114., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27862119. Schleimhautbiopsieüberstände von RDS-Patienten erhöhten die Neuritogenese in einem Zellkulturmodell, ein Effekt, der durch einen NGF-Antikörper verhindert wurde * Dothel, G., Barbaro, M. R., Boudin, H., Vasina, V., Cremon, C., Gargano, L., et.al. Nerve fiber outgrowth is increased in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2015. 148(5): p. 1002-1011 e4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25655556. Neben anderen Funktionen verstärkt NGF die Degranulation von Mastzellen und trägt somit auch zu einer chronischen Immunaktivierung bei * Berdun, S., Rychter, J., Vergara, P., Effects of nerve growth factor antagonist K252a on peritoneal mast cell degranulation: implications for rat postoperative ileus. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2015. 309(10): p. G801-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26405114.
In RDS-Biopsien wurde bisher keine morphologische Schädigung von Nervenzellen beobachtet. Unabhängig vom RDS-Subtyp scheinen allerdings Schleimhautbiopsie-Überstände Muskeln durch oxidativen Stress zu schädigen, so dass ihre Kontraktilität abnimmt * Guarino, M. P., Barbara, G., Cicenia, A., Altomare, A., Barbaro, M. R., Cocca, S., et.al. Supernatants of irritable bowel syndrome mucosal biopsies impair human colonic smooth muscle contractility. Neurogastroenterol Motil, 2017. 29(2):, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27619727. Es bleibt zu klären, ob die kontraktile Beeinträchtigung bei RDS wirklich durch Zellschädigung oder vielmehr durch Rezeptor-Desensibilisierung als Ausdruck einer funktionellen Adaptation hervorgerufen wird.
Bei schweren Formen von RDS wurde eine enterische Ganglionitis beschrieben * Tornblom, H., Lindberg, G., Nyberg, B., Veress, B., Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2002. 123(6): p. 1972-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12454854.
Kurze, akute Applikation von Schleimhautbiopsie Überständen von RDS-Patienten aller Subtypen für wenige Sekunden aktivieren enterische Nervenzellen sowie viszerale Mechanosensoren und Schmerzfasern * Barbara, G., Wang, B., Stanghellini, V., de Giorgio, R., Cremon, C., Di Nardo, G., et.al. Mast cell-dependent excitation of visceral-nociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2007. 132(1): p. 26-37., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17241857* Buhner, S., Li, Q., Vignali, S., Barbara, G., De Giorgio, R., Stanghellini, V., et.al. Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2009. 137(4): p. 1425-34., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19596012* Hughes, P. A., Harrington, A. M., Castro, J., Liebregts, T., Adam, B., Grasby, D. J., et.al. Sensory neuro-immune interactions differ between irritable bowel syndrome subtypes. Gut, 2013. 62(10): p. 1456-65., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22767422. An der nervalen Stimulation sind neben Histamin und Serotonin besonders Proteasen beteiligt. Die Aktivierung im ENS ist im Plexus submucosus, der primär für die Regulation mukosaler Funktionen verantwortlich ist, wesentlich stärker ausgeprägt als im Plexus myentericus, der hauptsächlich die Muskelaktivität steuert * Buhner, S., Li, Q., Berger, T., Vignali, S., Barbara, G., De Giorgio, R., et.al. Submucous rather than myenteric neurons are activated by mucosal biopsy supernatants from irritable bowel syndrome patients. Neurogastroenterol Motil, 2012. 24(12): p. 1134-e572., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22963673. Die Aktivierung enterischer Nerven und spinaler Schmerzfasern korreliert mit der viszeralen Sensitivität * Buhner, S., Braak, B., Li, Q., Kugler, E. M., Klooker, T., Wouters, M., et.al. Neuronal activation by mucosal biopsy supernatants from irritable bowel syndrome patients is linked to visceral sensitivity. Exp Physiol, 2014. 99(10): p. 1299-311., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24951498. Immunzell-Überstände (mononukleäre Zellen des peripheren Blutes) von RDS-D-Patienten aktivieren mechanosensitive extrinsische Nerven (vermutlich spinale) über TNFα und IL1β * Hughes, P. A., Harrington, A. M., Castro, J., Liebregts, T., Adam, B., Grasby, D. J., et.al. Sensory neuro-immune interactions differ between irritable bowel syndrome subtypes. Gut, 2013. 62(10): p. 1456-65., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22767422. An dieser Aktivierung sind TRPA1-Rezeptoren beteiligt.
Da RDS-Schleimhautbiopsie- sowie Immunzell-Überstände enterische Nervenzellen und viszerale Schmerzsensoren aktivieren, wurde die Hypothese aufgestellt, dass RDS mit einer erhöhten Erregbarkeit von Nerven assoziiert ist. Diese hat sich jedoch nicht bestätigt, da eine nervale Hyperreaktivität in Schleimhautbiopsien von RDS-Patienten nicht nachweisbar ist * Ostertag, D., Buhner, S., Michel, K., Pehl, C., Kurjak, M., Gotzberger, M., et.al. Reduced Responses of Submucous Neurons from Irritable Bowel Syndrome Patients to a Cocktail Containing Histamine, Serotonin, TNFalpha, and Tryptase (IBS-Cocktail). Front Neurosci, 2015. 9: p. 465., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26733780. Nervenzellen von RDS-Patienten sind normal erregbar, wenn sie synaptisch oder durch Nikotin als neuronalen Aktivator stimuliert werden. Sie zeigen sogar im Vergleich zu Nervenzellen in Biopsien von gesunden Probanden eine geringere Antwort auf einen RDS-Cocktail; dieser Cocktail enthält Histamin, Serotonin, Tryptase und TNFα in den Konzentrationen, die auch in Schleimhautbiospie beziehungsweise PBMC Überständen von RDS-Patienten gemessen wurden. Eine Erklärung liegt darin, dass durch die chronische Aktivierung im Darm von RDS-Patienten Rezeptoren, insbesondere PAR, desensibilisieren * Ostertag, D., Buhner, S., Michel, K., Pehl, C., Kurjak, M., Gotzberger, M., et.al. Reduced Responses of Submucous Neurons from Irritable Bowel Syndrome Patients to a Cocktail Containing Histamine, Serotonin, TNFalpha, and Tryptase (IBS-Cocktail). Front Neurosci, 2015. 9: p. 465., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26733780. Jede Desensibilisierung setzt eine Sensibilisierung voraus, wie sie nach kurzer, akuter Gabe der Schleimhautbiopsie-Überstände auch erfolgt. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass enterische Nerven von RDS-Patienten Phasen der Sensibilisierung und Desensibilisierung durchmachen.
Hinweise für eine nervale Sensibilisierung in RDS-Biopsien basieren auf der Potenzierung von TRPV1-vermittelten Antworten durch Histamin * Wouters, M. M., Balemans, D., Van Wanrooy, S., Dooley, J., Cibert-Goton, V., Alpizar, Y. A., et.al. Histamine Receptor H1-Mediated Sensitization of TRPV1 Mediates Visceral Hypersensitivity and Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 2016. 150(4): p. 875-87 e9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26752109. Die klinische Relevanz bleibt unklar, da die in der Studie verwendeten Histamin-Konzentrationen wesentlich über den tatsächlich gemessenen Spiegeln liegen, und die Potenzierung nur bei einer bestimmten Konzentration von Capsaicin gemessen wurden (nicht aber bei geringeren oder höheren Konzentrationen).

Literatur

a8.) Alterationen enteroendokriner Botenstoffe

Enteroendokrine, insbesondere enterochromaffine (EC-) und neuroendokrine Zellen des Gastrointestinaltrakts nehmen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des RDS ein. Ähnlich wie sensorische Neurone fungieren sie als polymodale Sensoren, da sie mechanische und chemische Reize kodieren und somit auf fundamentale Reize, die die gastrointestinale Homöostase bestimmen, antworten können: auf Deformation durch Kompression, Dehnung, Spannung, Scherreize, Lipide, Proteine, Kohlenhydrate, pH-Wert-Veränderungen, Fettsäuren, Aminosäuren, Gallensäuren oder osmotischen Druck * Scheemann, M., Reizdarm und Reizmagen – Pathophysiologie und Biomarker. Der Gastroenterologe, 2017. 12(2): p. 114-129..
Chromogranin A (CgA) ist ein Marker für enteroendokrine Zellen in der Darmschleimhaut. Die Anzahl CgA positiver Zellen in der Ileum- und Duodenalschleimhaut ist bei allen RDS-Subtypen erniedrigt * El-Salhy, M., Gilja, O. H., Abnormalities in ileal stem, neurogenin 3, and enteroendocrine cells in patients with irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterol, 2017. 17(1): p. 90., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28764761. Bei allen RDS-Subtypen war in der Rektumschleimhaut die Zahl der Peptid-Y(PYY)-positiven enteroendokrinen Zellen erniedrigt, die Zahl der Somatostatin (SST)-positiven Zellen jedoch erhöht * El-Salhy, M., Recent advances in the diagnosis of irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015. 9(9): p. 1161-74., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26162959* El-Salhy, M., Hatlebakk, J. G., Gilja, O. H., Hausken, T., Densities of rectal peptide YY and somatostatin cells as biomarkers for the diagnosis of irritable bowel syndrome. Peptides, 2015. 67: p. 12-9.. Kolonbiopsien bei RDS-O-, RDS-D-Patienten und Kontrollen verweisen auf eine erniedrigte Serotonin- und PYY-Zelldichte der beiden Patientengruppen * El-Salhy, M., Gundersen, D., Ostgaard, H., Lomholt-Beck, B., Hatlebakk, J. G., Hausken, T., Low densities of serotonin and peptide YY cells in the colon of patients with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 2012. 57(4): p. 873-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22057239.

EC-Zellen des Gastrointestinaltrakts sind der Hauptproduktionsort für Serotonin (5-HT) im menschlichen Körper. Etwa 90 % der gesamten 5­HT Produktion findet dort statt. 5­HT aus enteroendokrinen Zellen und enterischen Nervenzellen ist ein Schlüsselmolekül in der gastrointestinalen Motilität und scheint daher eine zentrale Rolle in der Pathogenese des RDS einzunehmen * Spiller, R., Serotonin and GI clinical disorders. Neuropharmacology, 2008. 55(6): p. 1072-80..
Die Dichte enterochromaffiner Zellen ist bei RDS-D-, RDS-C- und RDS-M-Patienten im rechten Kolon geringer als bei gesunden Probanden; im linken Kolon ist die Zelldichte vergleichbar. Patienten mit PI-RDS weisen eine Hyperplasie serotoninproduzierender enterochromaffiner Zellen auf * Grover, M., Camilleri, M., Smith, K., Linden, D. R., Farrugia, G., On the fiftieth anniversary. Postinfectious irritable bowel syndrome: mechanisms related to pathogens. Neurogastroenterol Motil, 2014. 26(2): p. 156-67., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438587. Eine FODMAP-Diät führt zu einer Symptomverbesserung bei RDS-Patienten verbunden mit einer Normalisierung der EC-Zelldichte im Duodenum, nicht aber im Kolon * Mazzawi, T., El-Salhy, M., Changes in duodenal enteroendocrine cells in patients with irritable bowel syndrome following dietary guidance. Exp Biol Med (Maywood), 2017. 242(13): p. 1355-1362., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28737477. Ob Saccharide eine direkte Alteration der EC-Zellen bewirken oder ob es sich dabei um sekundäre Effekte handelt durch z. B. Veränderungen im enterischen Nervensystem oder im Mikrobiom ist Gegenstand der Forschung. Für letzteres könnte die Tatsache sprechen, dass die Synthese von 5-HT in den enterochromaffinen Zellen durch spezifische Metabolite intestinaler Bakterien stimuliert wird * Spiller, R., Serotonin and GI clinical disorders. Neuropharmacology, 2008. 55(6): p. 1072-80.* Yano, J. M., Yu, K., Donaldson, G. P., Shastri, G. G., Ann, P., Ma, L., et.al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell, 2015. 161(2): p. 264-76., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25860609.
RDS-Patienten zeigen Änderungen der Serotonin Wiederaufnahme Transporter (SERT) Expression. Außerdem besteht eine Assoziation zwischen RDS und SERT-Polymorphismen * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033. RDS-Patienten weisen veränderte mukosale Serotoninspiegel auf, ohne dass die Serotonin-Rezeptorexpression verändert ist. Zudem wurden inzwischen mehrere Polymorphismen in Sertoninrezeptorgenen mit RDS assoziiert gefunden, welche von funktioneller Relevanz sind * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033. Es zeigten sich zudem erhöhte 5-HT-Spiegel in RDS-D, welche mit dem Auftreten des funktionell relevanten Serotonintransportergen Promotorpolymorphismus einhergingen * Kumar, S., Ranjan, P., Mittal, B., Ghoshal, U. C., Serotonin transporter gene (SLC6A4) polymorphism in patients with irritable bowel syndrome and healthy controls. J Gastrointestin Liver Dis, 2012. 21(1): p. 31-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22457857.
Eine erhöhte Serotoninfreisetzung wurde auch im Zusammenhang mit erhöhter Schmerzwahrnehmung gefunden * Cremon, C., Carini, G., Wang, B., Vasina, V., Cogliandro, R. F., De Giorgio, R., et.al. Intestinal serotonin release, sensory neuron activation, and abdominal pain in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 2011. 106(7): p. 1290-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21427712. Neben den erhöhten Serotoninspiegeln finden sich auch erhöhte NPY- und Endothelinspiegel nach akutem Stress * Stasi, C., Bellini, M., Gambaccini, D., Duranti, E., de Bortoli, N., Fani, B., et.al. Neuroendocrine Dysregulation in Irritable Bowel Syndrome Patients: A Pilot Study. J Neurogastroenterol Motil, 2017. 23(3): p. 428-434., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28460516.
Bei RDS wurden prä- und postprandial Änderungen des Serotoninspiegels bzw. der Serotoninmetaboliten im Blut beschrieben. Patienten mit RDS-D haben prä- und postprandial erhöhte Sertoninplasmaspiegel, sehr wahrscheinlich als Konsequenz eines reduzierten Serotonin-Metabolismus bzw. einer reduzierten Wiederaufnahme von Serotonin * Atkinson, W., Lockhart, S., Whorwell, P. J., Keevil, B., Houghton, L. A., Altered 5-hydroxytryptamine signaling in patients with constipation- and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2006. 130(1): p. 34-43.. Dagegen zeigen Patienten mit RDS-O keinen erhöhten 5-HT-Plasma-Spiegel nach einer Mahlzeit, sehr wahrscheinlich als Konsequenz einer reduzierten 5-HT-Freisetzung * Atkinson, W., Lockhart, S., Whorwell, P. J., Keevil, B., Houghton, L. A., Altered 5-hydroxytryptamine signaling in patients with constipation- and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2006. 130(1): p. 34-43..
RDS-Patienten weisen veränderte mukosale Serotoninspiegel auf, ohne dass die Serotonin-Rezeptorexpression verändert ist * Coates, M. D., Mahoney, C. R., Linden, D. R., Sampson, J. E., Chen, J., Blaszyk, H., et.al. Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2004. 126(7): p. 1657-64., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15188158. Patienten mit postinfektiösem Reizdarmsyndrom weisen eine Hyperplasie serotoninproduzierender enterochromaffiner Zellen auf * Spiller, R. C., Jenkins, D., Thornley, J. P., Hebden, J. M., Wright, T., Skinner, M., et.al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut, 2000. 47(6): p. 804-11., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11076879.
Außerdem wurden neben veränderten 5-HT- und 5-HIAA-Spiegeln inzwischen bei RDS-Patienten verminderte Kynureninsäure-Spiegel (einem alternativen Serotonin-Abbauprodukt) beschrieben* Keszthelyi, D., Troost, F. J., Jonkers, D. M., Kruimel, J. W., Leue, C., Masclee, A. A., Decreased levels of kynurenic acid in the intestinal mucosa of IBS patients: relation to serotonin and psychological state. J Psychosom Res, 2013. 74(6): p. 501-4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23731747. Weitere Studien weisen darauf hin, dass die Darmbarrierefunktion durch Gabe des Serotoninvorläufers 5-HTP bei Gesunden verbessert werden kann, was jedoch bei RDS-Patienten nicht möglich zu sein scheint und auf Veränderungen im serotonergen System hinweist * Keszthelyi, D., Troost, F. J., Jonkers, D. M., van Eijk, H. M., Lindsey, P. J., Dekker, J., et.al. Serotonergic reinforcement of intestinal barrier function is impaired in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 40(4): p. 392-402., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24943480. Zudem zeigte die gleiche Arbeitsgruppe einen Zusammenhang mit verändertem Serotonin-Metabolismus, modifizierten 5-HIAA-Spiegeln und der viszeralen Schmerzverarbeitung von hypersensitiven im Vergleich zu normosensitiven RDS-Patienten * Keszthelyi, D., Troost, F. J., Jonkers, D. M., van Eijk, H. M., Dekker, J., Buurman, W. A., et.al. Visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome: evidence for involvement of serotonin metabolism--a preliminary study. Neurogastroenterol Motil, 2015. 27(8): p. 1127-37., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26031193.
Jüngste Studien belegen außerdem nach Gabe des Serotoninvorläufers 5-HTP verminderte 5-HIAA-Spiegel und ein 5-HIAA/5-HT-Verhältnis in RDS-Patienten, welche Veränderungen im Serotonin-Metabolismus widerspiegeln zu scheinen.  Des Weiteren scheint das Geschlecht einen Einfluss auf 5-HIAA-Spiegel zu haben * Thijssen, A. Y., Mujagic, Z., Jonkers, D. M., Ludidi, S., Keszthelyi, D., Hesselink, M. A., et.al. Alterations in serotonin metabolism in the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 2016. 43(2): p. 272-82., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26538292.  

Literatur

a9.) Alterationen Protease-vermittelter Funktionen

Proteasen sind nicht nur Verdauungsenzyme, sondern sie spielen eine zentrale Rolle als Signalmoleküle. Sie beeinflussen über die Aktivierung spezifischer Rezeptoren (dies sind 4 Protease-aktivierte Rezeptoren oder auch PAR) auf Nerven-, Muskel-, Epithel- und Immunzellen. Proteasen werden von Mikrobiota, Entzündungszellen, Nerven, Epithelzellen oder vom Pankreas freigesetzt. Die Expression der PAR sind Zell- und insbesondere Spezies-spezifisch. Während z. B. in Tiermodellen (insbesondere kleiner Nagetiere) nervale Effekte über PAR2 vermittelt werden, dominiert im humanen System PAR1 * Mueller, K., Michel, K., Krueger, D., Demir, I. E., Ceyhan, G. O., Zeller, F., et.al. Activity of protease-activated receptors in the human submucous plexus. Gastroenterology, 2011. 141(6): p. 2088-2097 e1., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21875497.
Im Stuhl von RDS-D Patienten wurden erhöhte Proteasekonzentrationen (Serinproteasen) gemessen * Gecse, K., Roka, R., Ferrier, L., Leveque, M., Eutamene, H., Cartier, C., et.al. Increased faecal serine protease activity in diarrhoeic IBS patients: a colonic lumenal factor impairing colonic permeability and sensitivity. Gut, 2008. 57(5): p. 591-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18194983. Proteasen in Stuhlüberständen von RDS-Patienten induzieren im Tiermodell viszerale Nozizeption über PAR2-Aktivierung * Annahazi, A., Gecse, K., Dabek, M., Ait-Belgnaoui, A., Rosztoczy, A., Roka, R., et.al. Fecal proteases from diarrheic-IBS and ulcerative colitis patients exert opposite effect on visceral sensitivity in mice. Pain, 2009. 144(1-2): p. 209-17., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19450926* Gecse, K., Roka, R., Ferrier, L., Leveque, M., Eutamene, H., Cartier, C., et.al. Increased faecal serine protease activity in diarrhoeic IBS patients: a colonic lumenal factor impairing colonic permeability and sensitivity. Gut, 2008. 57(5): p. 591-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18194983. Die Proteasen in Stuhlüberständen von Patienten mit ruhender Colitis ulcerosa (mit RDS-ähnlichen Symptomen) führen im gleichen Tiermodell zu einer PAR4-vermittelten viszeralen Hyposensitivität. Die Proteasen im Stuhl von RDS- und Colitis ulcerosa-Patienten unterscheiden sich also.
Eine erhöhte proteolytische Aktivität zeigte sich in Schleimhautbiopsien von RDS-Patienten * Cenac, N., Andrews, C. N., Holzhausen, M., Chapman, K., Cottrell, G., Andrade-Gordon, P., et.al. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome. J Clin Invest, 2007. 117(3): p. 636-47., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17304351. Überstände dieser Schleimhautbiospien aktivieren sensorische Nervenfasern der Darm-Hirn-Achse (sehr wahrscheinlich Schmerzfasern) durch PAR-Stimulation. PAR-Aktivierung im Darmepithel könnte durch Permeabilitätserhöhung zu einer Barrieredysfunktion beitragen. Die erhöhte Expression von Trypsinogen IV in der Schleimhaut von RDS-Patienten könnte Grundlage einer vermehrten PAR-Stimulation bei RDS-Patienten sein * Kerckhoffs, A. P., Ter Linde, J. J., Akkermans, L. M., Samsom, M., Trypsinogen IV, serotonin transporter transcript levels and serotonin content are increased in small intestine of irritable bowel syndrome patients. Neurogastroenterol Motil, 2008. 20(8): p. 900-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18363639. Die Schleimhaut bei RDS sezerniert vermehrt den PAR Aktivator Trypsin 3 * Rolland-Fourcade, C., Denadai-Souza, A., Cirillo, C., Lopez, C., Jaramillo, J. O., Desormeaux, C., et.al. Epithelial expression and function of trypsin-3 in irritable bowel syndrome. Gut, 2017. 66(10): p. 1767-1778., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28096305.
Die Wirkung des RDS Schleimhautbiopsieüberstandes auf humane enterische Nervenzellen wird fast ausschließlich durch Proteasen und der Aktivierung von PAR1 vermittelt * Buhner, S., Hahne, H., Hartwig, K., Li, Q., Vignali, S., Ostertag, D., et.al. Protease signaling through protease activated receptor 1 mediate nerve activation by mucosal supernatants from irritable bowel syndrome but not from ulcerative colitis patients. PLoS One, 2018. 13(3): p. e0193943., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29529042. Die nervale Stimulation von Colitis ulcerosa Schleimhautbiopsieüberständen hingegen ist unabhängig von PAR1 * Buhner, S., Hahne, H., Hartwig, K., Li, Q., Vignali, S., Ostertag, D., et.al. Protease signaling through protease activated receptor 1 mediate nerve activation by mucosal supernatants from irritable bowel syndrome but not from ulcerative colitis patients. PLoS One, 2018. 13(3): p. e0193943., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29529042. In einer Pilotstudie konnte in Schleimhautbiopsieüberständen ein, im Vergleich zu Gesunden und Colitis ulcerosa-Proben, RDS-spezifisches Proteaseprofil identifiziert werden: Elastase 3a, Chymotrypsin C, Proteasome subunit type beta-2 und eine nicht weiter spezifizierte Isoform des Complement C3 waren ausschließlich bei RDS erhöht * Buhner, S., Hahne, H., Hartwig, K., Li, Q., Vignali, S., Ostertag, D., et.al. Protease signaling through protease activated receptor 1 mediate nerve activation by mucosal supernatants from irritable bowel syndrome but not from ulcerative colitis patients. PLoS One, 2018. 13(3): p. e0193943., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29529042. Mithilfe der Kombination von Elastase 3a, Cathepsin L und Proteasome alpha subunit-4 konnte mit einer Vorhersagegenauigkeit von 98 % RDS und Kontrollen unterschieden werden. Die Spezifität und Sensitivität in dieser Studie mit einer kleinen Patientenzahl lag bei jeweils 98 %. Falls dies in größeren Studien bestätigt wird, wäre das Proteaseprofil ein interessanter Biomarker Kandidat. Die zentrale Rolle von Proteasen könnte die molekulare Grundlage für den klinischen Einsatz von Serinprotease-Inhibitoren sein, die unter anderem auch von einigen probiotischen Keimen freigesetzt werden * Buhner, S., Hahne, H., Hartwig, K., Li, Q., Vignali, S., Ostertag, D., et.al. Protease signaling through protease activated receptor 1 mediate nerve activation by mucosal supernatants from irritable bowel syndrome but not from ulcerative colitis patients. PLoS One, 2018. 13(3): p. e0193943., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29529042.
Auch die Wirkung der RDS-Schleimhautbiopsieüberstände auf humane Schmerzsensoren ist PAR1 abhängig * Desormeaux, C., Bautzova, T., Garcia-Caraballo, S., Rolland, C., Barbaro, M. R., Brierley, S. M., et.al. Protease-activated receptor 1 is implicated in irritable bowel syndrome mediators-induced signaling to thoracic human sensory neurons. Pain, 2018. 159(7): p. 1257-1267., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29554016.

Literatur

a10.) Veränderte Muster kurzkettiger Fettsäuren im Stuhl

Insbesondere die Differenz zwischen Propionsäure und Buttersäure im Stuhl hat mit einer Sensitivität von 92 % und einer Spezifität von 72 % Biomarkerqualität * Farup, P. G., Rudi, K., Hestad, K., Faecal short-chain fatty acids - a diagnostic biomarker for irritable bowel syndrome?. BMC Gastroenterol, 2016. 16(1): p. 51.. Mögliche Auffälligkeiten in der Konzentration der kurzkettigen Fettsäuren könnten auf veränderte mikrobielle oder epitheliale Stoffwechsel hinweisen.

Literatur

a11.) Mikrostrukturelle Auffälligkeiten sowie veränderte Signalverarbeitung in verschiedenen Hirnarealen

Im Vergleich zu gesunden Probanden zeigte sich bei Patienten mit RDS veränderte Signalverarbeitung in Hirnregionen, die für die emotionale oder sensomotorische Verarbeitung viszeraler Signale verantwortlich sind. Ebenfalls betroffen sind präfrontale Hirnregionen, die bei der Regulation emotionaler Prozesse und bei der Handlungsplanung, z. B. Impulskontrolle und emotionale Selbstkontrolle, eine Rolle spielen * Mayer, E. A., Gupta, A., Kilpatrick, L. A., Hong, J. Y., Imaging brain mechanisms in chronic visceral pain. Pain, 2015. 156 Suppl 1: p. S50-63., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25789437. Rektale Dehnungsreize aktivieren bei RDS-Patienten vermehrt den anterioren zingulären Cortex * Lawal, A., Kern, M., Sidhu, H., Hofmann, C., Shaker, R., Novel evidence for hypersensitivity of visceral sensory neural circuitry in irritable bowel syndrome patients. Gastroenterology, 2006. 130(1): p. 26-33.* Mertz, H., Morgan, V., Tanner, G., Pickens, D., Price, R., Shyr, Y., et.al. Regional cerebral activation in irritable bowel syndrome and control subjects with painful and nonpainful rectal distention. Gastroenterology, 2000. 118(5): p. 842-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=10784583* Naliboff, B. D., Berman, S., Chang, L., Derbyshire, S. W., Suyenobu, B., Vogt, B. A., et.al. Sex-related differences in IBS patients: central processing of visceral stimuli. Gastroenterology, 2003. 124(7): p. 1738-47., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12806606. Zudem war das im funktionellen MRT aktivierte Areal größer * Lawal, A., Kern, M., Sidhu, H., Hofmann, C., Shaker, R., Novel evidence for hypersensitivity of visceral sensory neural circuitry in irritable bowel syndrome patients. Gastroenterology, 2006. 130(1): p. 26-33.. Auch lassen sich Geschlechtsunterschiede in der Projektion nachweisen * Naliboff, B. D., Berman, S., Chang, L., Derbyshire, S. W., Suyenobu, B., Vogt, B. A., et.al. Sex-related differences in IBS patients: central processing of visceral stimuli. Gastroenterology, 2003. 124(7): p. 1738-47., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12806606, was zum Teil die Geschlechtsunterschiede in der Epidemiologie des RDS zu erklären vermag. Die Integration verschiedener, auch nicht-viszeraler Stimuli durch diese Hirnregionen erscheint eine plausible Erklärung für die Assoziation zwischen RDS und psychischen Faktoren. Bei RDS-Patienten wurde darüber hinaus eine verringerte Axonen- und Dendritendichte in kortikolimbischen und thalamokortikalen Schaltkreisen sowie eine erhöhte Konnektivität zwischen Thalamus und präfrontalem Kortex beobachtet; beides war mit viszeralem Schmerz assoziiert * Mayer, E. A., Gupta, A., Kilpatrick, L. A., Hong, J. Y., Imaging brain mechanisms in chronic visceral pain. Pain, 2015. 156 Suppl 1: p. S50-63., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25789437.

Literatur

a12.) Reduzierte parasympathische Aktivität.

Eine Vielzahl von Studien belegt eine sympathische Überaktivierung (kardiovaskuläre und endokrine Parameter) bei RDS-Patienten unter verschiedensten standardisierten Provokationsbedingungen * Mazur, M., Furgala, A., Jablonski, K., Madroszkiewicz, D., Ciecko-Michalska, I., Bugajski, A., et.al. Dysfunction of the autonomic nervous system activity is responsible for gastric myoelectric disturbances in the irritable bowel syndrome patients. J Physiol Pharmacol, 2007. 58 Suppl 3: p. 131-9.* Spaziani, R., Bayati, A., Redmond, K., Bajaj, H., Mazzadi, S., Bienenstock, J., et.al. Vagal dysfunction in irritable bowel syndrome assessed by rectal distension and baroreceptor sensitivity. Neurogastroenterol Motil, 2008. 20(4): p. 336-42., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18179607* Spetalen, S., Sandvik, L., Blomhoff, S., Jacobsen, M. B., Autonomic function at rest and in response to emotional and rectal stimuli in women with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 2008. 53(6): p. 1652-9.* Tanaka, T., Manabe, N., Hata, J., Kusunoki, H., Ishii, M., Sato, M., et.al. Characterization of autonomic dysfunction in patients with irritable bowel syndrome using fingertip blood flow. Neurogastroenterol Motil, 2008. 20(5): p. 498-504., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=18248583und in basalen Messungen * Liu, Q., Wang, E. M., Yan, X. J., Chen, S. L., Autonomic functioning in irritable bowel syndrome measured by heart rate variability: a meta-analysis. J Dig Dis, 2013. 14(12): p. 638-46., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23927739* Salvioli, B., Pellegatta, G., Malacarne, M., Pace, F., Malesci, A., Pagani, M., et.al. Autonomic nervous system dysregulation in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2015. 27(3): p. 423-30., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25581440. Die höhere Aktivität des Sympathikus könnte mit den erhöhten Stresslevels in Zusammenhang stehen * Heitkemper, M., Jarrett, M., Cain, K., Shaver, J., Bond, E., Woods, N. F., et.al. Increased urine catecholamines and cortisol in women with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 1996. 91(5): p. 906-13., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=8633579. Insbesondere bei RDS-D-Patienten scheint eine reduzierte parasympathische Aktivität nachweisbar zu sein * Heitkemper, M., Jarrett, M., Cain, K. C., Burr, R., Levy, R. L., Feld, A., et.al. Autonomic nervous system function in women with irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 2001. 46(6): p. 1276-84., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11414305. RDS-Subgruppenunterschiede im Sinne einer reduzierten parasympathischen Aktivierung finden sich auch im Zusammenhang mit dem Beschwerdenausmaß, Missbrauchserfahrungen und Depressionssymptomen * Mazurak, N., Seredyuk, N., Sauer, H., Teufel, M., Enck, P., Heart rate variability in the irritable bowel syndrome: a review of the literature. Neurogastroenterol Motil, 2012. 24(3): p. 206-16., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22256893* Polster, A., Friberg, P., Gunterberg, V., Ohman, L., Le Neve, B., Tornblom, H., et.al. Heart rate variability characteristics of patients with irritable bowel syndrome and associations with symptoms. Neurogastroenterol Motil, 2018. 30(7): p. e13320., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29575352. Die beobachtbare reduzierte vagale Aktivität bei RDS-Patienten ist positiv mit dem Alter und höherer postprandialer Darmmotilität assoziiert * Tanaka, Y., Kanazawa, M., Palsson, O. S., Tilburg, M. A. V., Gangarosa, L. M., Fukudo, S., et.al. Increased Postprandial Colonic Motility and Autonomic Nervous System Activity in Patients With Irritable Bowel Syndrome: A Prospective Study. J Neurogastroenterol Motil, 2018. 24(1): p. 87-95., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29291610.

Literatur

a13.) Einfluss des hormonellen Status

Neuere Studien legen eine Mitbeteiligung von Sexualhormonen aufgrund der Häufung von RDS bei Frauen im gebärfähigen Alter nahe * Meleine, M., Matricon, J., Gender-related differences in irritable bowel syndrome: potential mechanisms of sex hormones. World J Gastroenterol, 2014. 20(22): p. 6725-43., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24944465* Mulak, A., Tache, Y., Larauche, M., Sex hormones in the modulation of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol, 2014. 20(10): p. 2433-48., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24627581. Höhere Östrogenspiegel sind mit einer reduzierten Darmmotilität assoziiert und periphere und zentrale Östrogenrezeptoren (ER1 und ER2) begünstigen eine östrogenbedingte Schmerzüberempfindlichkeit * Mulak, A., Tache, Y., Larauche, M., Sex hormones in the modulation of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol, 2014. 20(10): p. 2433-48., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24627581.
Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren Achse (HHNA) ist in die Genese und Aufrechterhaltung des RDS involviert * Kiank, C., Tache, Y., Larauche, M., Stress-related modulation of inflammation in experimental models of bowel disease and post-infectious irritable bowel syndrome: role of corticotropin-releasing factor receptors. Brain Behav Immun, 2010. 24(1): p. 41-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19698778. Einerseits scheint es eine direkte Wirkung von CRH auf Immunzellen des Darms zu geben * Chatoo, M., Li, Y., Ma, Z., Coote, J., Du, J., Chen, X., Involvement of Corticotropin-Releasing Factor and Receptors in Immune Cells in Irritable Bowel Syndrome. Front Endocrinol (Lausanne), 2018. 9: p. 21., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29483895 und andererseits ist die Cortisolaufwachreaktion bei Patientinnen mit RDS im Vergleich zu gesunden Kontrollen und RDS-Patientinnen mit unterschwelligen psychiatrischen Störungen erniedrigt, wobei die Freisetzung über den Tag normentsprechend ist * Markert, C., Suarez-Hitz, K., Ehlert, U., Nater, U. M., Endocrine dysregulation in women with irritable bowel syndrome according to Rome II criteria. J Behav Med, 2016. 39(3): p. 519-26., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26846219* Stasi, C., Bellini, M., Gambaccini, D., Duranti, E., de Bortoli, N., Fani, B., et.al. Neuroendocrine Dysregulation in Irritable Bowel Syndrome Patients: A Pilot Study. J Neurogastroenterol Motil, 2017. 23(3): p. 428-434., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28460516* Suarez-Hitz, K. A., Otto, B., Bidlingmaier, M., Schwizer, W., Fried, M., Ehlert, U., Altered psychobiological responsiveness in women with irritable bowel syndrome. Psychosom Med, 2012. 74(2): p. 221-31., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22286854.

Literatur

a14.) Genetische Prädisposition

Eine genetische Prädisposition für RDS konnte nachgewiesen werden * Saito, Y. A., The role of genetics in IBS. Gastroenterol Clin North Am, 2011. 40(1): p. 45-67., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21333900. Diese ist multifaktoriell, d.h. neben der genetischen Disposition für das RDS spielen Umweltfaktoren eine wichtige Rolle * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033. In den letzten Jahren haben sich Kliniker und Grundlagenwissenschaftler in internationalen Netzwerken organisiert, um genetische Faktoren systematisch und standardisiert zu erheben. GENIEUR (The Genes in Irritable Bowel Syndrome Research Network Europe, www.GENIEUR.eu) hat 2016 alle bis dato publizierten genetischen Daten evaluiert. Hier erhärteten sich für das RDS Assoziationen mit Genen unterschiedlicher Signaltransduktionswege und Funktionen/Systeme, welche bereits in anderen Statements abgedeckt sind. Hierzu zählen die neuronale Funktion im peripheren und zentralen Nervensystem, sowie die bidirektionale Kommunikation der Darm-Hirn-Achse, die epitheliale Barrierefunktion sowie das Immunsystem. Varianten in entsprechenden Genen können neben den gastrointestinalen Symptomen auch komorbid auftretende Erkrankungen, wie Angststörung, Depression und Somatisierung begünstigen * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033.
SNPs (single nucleotide polymorphism) in folgenden Genen, die gastrointestinale Funktionen regulieren, sind mit RDS assoziiert: HTR2A (Serotoninrezeptor Typ 2A) und HTR3A, HTR3B, HTR3C, HTR3E (Serotoninrezeptoren Typ 3A, 3B, 3C und 3E), SLC6A4(Serotonintransporter, SERT), SNC5A (Natriumkanal Na(v)1.5), NXPH1 (Neurexophilin1, kodierend für ein Synapsen-Protein, CDH1(Cadherin 1, kodierend für ein Tight Junction Protein) und CDC42 (kodierend für eine GTPase; beteiligt an der Verteilung von Tight Junction Proteinen) TNFSF15 (Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15), IL10 (Interleukin 10), IL6 (Interleukin 6) TNFA (Tumornekrosefaktor alpha ). Diese Gene sind in unabhängigen Patienten-Kontrollkollektiven bestätigt worden. Desweiteren zeigten Genotyp-Phänotypkorrelationen einen Zusammenhang der Gene KLB (β-Klotho), FGFR4 (fibroblast growth factor receptor 4 gene) und GPBAR1(bile acid receptor gene), welche in die Synthese, den Transport und die Exkretion von Gallensäure involviert sind, mit beschleunigtem Kolon-Transit bei RDS-D-Patienten * Enck, P., Aziz, Q., Barbara, G., Farmer, A. D., Fukudo, S., Mayer, E. A., et.al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16014., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159638. In einer weiteren Studie konnte erstmals eine Copy Number Variante (CNV) im Tryptasegen TPSAB1 mit erhöhtem Serum-Tryptaselevels korreliert werden, welche auch mit RDS in Zusammenhang gebracht wurde * Lyons, J. J., Yu, X., Hughes, J. D., Le, Q. T., Jamil, A., Bai, Y., et.al. Elevated basal serum tryptase identifies a multisystem disorder associated with increased TPSAB1 copy number. Nat Genet, 2016. 48(12): p. 1564-1569., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27749843.
Neuere multizentrische Studien zeigten die Relevanz der Gene HTR4 (Serotoninrezeptor Typ 4) und SI (Sucrosisomaltase) sowie TRPM8 (Transient receptor potential cation channel subfamily M member 8) beim RDS * Henstrom, M., Diekmann, L., Bonfiglio, F., Hadizadeh, F., Kuech, E. M., von Kockritz-Blickwede, M., et.al. Functional variants in the sucrase-isomaltase gene associate with increased risk of irritable bowel syndrome. Gut, 2018. 67(2): p. 263-270., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27872184* Henstrom, M., Hadizadeh, F., Beyder, A., Bonfiglio, F., Zheng, T., Assadi, G., et.al. TRPM8 polymorphisms associated with increased risk of IBS-C and IBS-M. Gut, 2017. 66(9): p. 1725-1727., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27974553* Wohlfarth, C., Schmitteckert, S., Hartle, J. D., Houghton, L. A., Dweep, H., Fortea, M., et.al. miR-16 and miR-103 impact 5-HT4 receptor signalling and correlate with symptom profile in irritable bowel syndrome. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 14680., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29089619.
Darüber hinaus erschienen bislang vier Genom-weite Assoziationsanalyse Studien (GWAS). In drei dieser Studien wurden für das RDS prädisponierende Regionen auf der Basis von populationsbasierten Kohorten im Humangenom identifiziert. RDS wurde in zwei Studien mit Rom III Kriterien oder die Arztdiagnose vom Probanden erfragt. Außer in einer Studie wurde die genomweite Signifikanzschwelle von p=5×10^-8 in keiner der Studien erreicht. Dennoch konnten teilweise Regionen in Fall-Kontrollstudien, in welchen RDS-Patienten aus neurogastroenterologischen Tertiärzentren verwendet wurden, repliziert werden. Diese enthalten meist mehr als ein potenziell relevantes Gen und müssen deshalb weiteren Analysen unterzogen werden.  Bislang wurde von keiner Überlappung der identifizierten Loci der einzelnen Studien berichtet. Interessanterweise konnten in diesen GWAS auch SNPs in früher im Kandidatenansatz identifizierten Genen hinsichtlich ihrer Relevanz zum RDS nominell (p>5×10-8) repliziert werden: Bei diesen handelt es sich um die Gene ADRA2A, CDC42, COMT, HTR2A, HTR3E, IL1R1, IL4, NXPH1, SCN5A, SLC6A4, TNF und TNFSF15 sowie TRPM8, SI, KLB, PRDM1, KDELR2/GRID2IP, NPSR1, GNB3, CDH1 (REFs) * Bonfiglio, F., Henstrom, M., Nag, A., Hadizadeh, F., Zheng, T., Cenit, M. C., et.al. A GWAS meta-analysis from 5 population-based cohorts implicates ion channel genes in the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2018. 30(9): p. e13358., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29673008* Bonfiglio, F., Zheng, T., Garcia-Etxebarria, K., Hadizadeh, F., Bujanda, L., Bresso, F., et.al. Female-Specific Association Between Variants on Chromosome 9 and Self-Reported Diagnosis of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 2018. 155(1): p. 168-179., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29626450* Ek, W. E., Reznichenko, A., Ripke, S., Niesler, B., Zucchelli, M., Rivera, N. V., et.al. Exploring the genetics of irritable bowel syndrome: a GWA study in the general population and replication in multinational case-control cohorts. Gut, 2015. 64(11): p. 1774-82., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25248455* Holliday, E. G., Attia, J., Hancock, S., Koloski, N., McEvoy, M., Peel, R., et.al. Genome-wide association study identifies two novel genomic regions in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol, 2014. 109(5): p. 770-2., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24797007.
Insbesondere in GWAS detektierte genetische Assoziationen müssen nicht kausal mit dem jeweiligen Phänotyp in Zusammenhang stehen. Genetische Varianten, die mit dem RDS assoziiert sind, markieren vielmehr Loci im Humangenom, in denen krankheitsverursachende Varianten lokalisiert sein können. Dennoch scheinen diese neuesten Daten vielversprechend, weisen sie doch auf eine Relevanz der identifizierten Loci im Magen-Darmtrakt und der Leber hin, welche mit neuronaler Funktion (Ionenkanäle) sowie dem Gallensäuremetabolismus asssoziiert scheint und decken sich somit auch zumindest teilweise mit den oben aufgeführten Pathomechanismen * Bonfiglio, F., Henstrom, M., Nag, A., Hadizadeh, F., Zheng, T., Cenit, M. C., et.al. A GWAS meta-analysis from 5 population-based cohorts implicates ion channel genes in the pathogenesis of irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2018. 30(9): p. e13358., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29673008* Bonfiglio, F., Zheng, T., Garcia-Etxebarria, K., Hadizadeh, F., Bujanda, L., Bresso, F., et.al. Female-Specific Association Between Variants on Chromosome 9 and Self-Reported Diagnosis of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 2018. 155(1): p. 168-179., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29626450.

Literatur

a15.) Epigenetische Faktoren

Neben genetischen Faktoren sind auch Umweltfaktoren in die Genese des RDS involviert. Hierzu zählen traumatische Erlebnisse, physischer und psychologischer Stress, der Einfluss von pathogenen Keimen und Veränderungen der Mikrobiota. Epigenetisch relevante Mechanismen, welche durch diese Umweltfaktoren moduliert werden, sind direkte Modifikationen der DNA wie die Methylierung und Histon-Deacetylierung * Dinan, T. G., Cryan, J., Shanahan, F., Keeling, P. W., Quigley, E. M., IBS: An epigenetic perspective. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2010. 7(8): p. 465-71., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20585338. Die Erforschung epigenetischer Veränderungen beim RDS steckt noch in den Kinderschuhen. Bis dato wurde lediglich eine Methylierungsstudie zu RDS veröffentlicht, in welcher sich zeigte, dass Gene, welche bei oxidativem Stress und neuronaler Funktion eine Rolle spielen, in Blutzellen differentiell methyliert sind. Dabei handelte es sich um die Gene SSPO (subcommissural organ (SCO)-Spondin), GSTM5 (glutathione-S-transferases mu 5) und TPPP (tubulin polymerization promoting protein gene) * Mahurkar, S., Polytarchou, C., Iliopoulos, D., Pothoulakis, C., Mayer, E. A., Chang, L., Genome-wide DNA methylation profiling of peripheral blood mononuclear cells in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2016. 28(3): p. 410-22., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26670691. 

Des Weiteren wurden in diesem Kontext regulatorisch wirksame Moleküle wie mikroRNAs (miRNAs) untersucht. All diese Mechanismen schlagen sich in einer veränderten Genexpression nieder. Es zeigte sich, dass RDS-D-Patienten eine veränderte Expression spezifischer miRNAs aufweisen. Eine verstärkte Expression von miR-29a/b in der intestinalen Mukosa der Patienten ging mit einer verminderten Expression an Glutaminsynthetase (GLUL) und gestörter Darmbarrierefunktion einher. Bei GLUL handelt es sich um einen wichtigen Regulator intestinaler Permeabilität und Homöostase. Darüber hinaus zeigte sich, dass auch das Tight Junction ProteinClaudin-1 (CLDN1) sowie der NF-kappa-B-Repressing Factor (NKRF) herunterreguliert wurden * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033. Im Gegensatz dazu korrelierten verminderte miR-199 Spiegel mit einer erhöhten Expression des Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1 (TRPV1) welche mit einer erhöhten viszeralen Sensitivität einherging * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033. Des Weiteren wurde in einer Studie die erhöhte Expression von hsa-miR-24 und eine verminderte Expression des Zielgens SLC6A4 in Kolonbiopsien von RDS-D-Patienten beschrieben * Liao, X. J., Mao, W. M., Wang, Q., Yang, G. G., Wu, W. J., Shao, S. X., MicroRNA-24 inhibits serotonin reuptake transporter expression and aggravates irritable bowel syndrome. Biochem Biophys Res Commun, 2016. 469(2): p. 288-93., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26631964. Aktuellere Studien beschrieben eine verminderte Expression der miRNAs hsa-miR-16, hsa-miR-103 und hsa-miR-125b in der intestinalen Mukosa des Jejunums von RDS-D Patienten, welche in diesem Fall mit einer erhöhten Expression der Tight Junction Proteine Claudin-2 (CLDN2), Cingulin (CGN) sowie vermutlich des Serotoninrezeptors 5-HT4R einhergeht. Außerdem scheint dies einerseits die Darmbarrierefunktion und andererseits 5-HT4-Rezeptor vermittelt die Darmperistaltik und Stuhlform zu beeinflussen und so mit RDS-D-Symptomen zu korrelieren * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033* Wohlfarth, C., Schmitteckert, S., Hartle, J. D., Houghton, L. A., Dweep, H., Fortea, M., et.al. miR-16 and miR-103 impact 5-HT4 receptor signalling and correlate with symptom profile in irritable bowel syndrome. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 14680., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29089619.
Außerdem konnten RDS-D assoziierte Genvarianten der Serotoninrezeptorgene HTR3E und HTR4b mit einer gestörten Regulation der miRNAs hsa-miR-510 und hsa-miR-16 in Zusammenhang gebracht werden. Für beide miRNAs konnten in vitro veränderte Bindungseigenschaften für die jeweilige miRNA und somit eine beeinträchtigte Expressionsregulation nachgewiesen werden, welche sich in einer erhöhten Expression der Zielgene niederschlägt * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033* Wohlfarth, C., Schmitteckert, S., Hartle, J. D., Houghton, L. A., Dweep, H., Fortea, M., et.al. miR-16 and miR-103 impact 5-HT4 receptor signalling and correlate with symptom profile in irritable bowel syndrome. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 14680., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29089619.
Pilotdaten zeigten überdies erhöhte Levels an den zirkulierenden miRNAs hsa-miR-150 und hsa-miR-342-3p im Blut von RDS-Patienten * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033. hsa-miR-150 scheint mit Schmerz assoziiert zu sein, während hsa-miR-342-3p Zielgene zu regulieren scheint, welche in der Regulation der Schmerzverarbeitung und glatter Muskelfunktion involviert zu sein scheinen * Gazouli, M., Wouters, M. M., Kapur-Pojskic, L., Bengtson, M. B., Friedman, E., Nikcevic, G., et.al. Lessons learned--resolving the enigma of genetic factors in IBS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016. 13(2): p. 77-87., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26726033.

Literatur

Pathophysiologische Rolle des Darm-Mikrobioms

Hintergrund

RDS-Patienten weisen, im Vergleich zu gesunden Kontrollen, sowohl hinsichtlich der Qualität als auch hinsichtlich der Quantität eine andere Zusammensetzung der Darmmikrobiota auf * Codling, C., O'Mahony, L., Shanahan, F., Quigley, E. M., Marchesi, J. R., A molecular analysis of fecal and mucosal bacterial communities in irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 2010. 55(2): p. 392-7.* Kassinen, A., Krogius-Kurikka, L., Makivuokko, H., Rinttila, T., Paulin, L., Corander, J., et.al. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects. Gastroenterology, 2007. 133(1): p. 24-33., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17631127* Krogius-Kurikka, L., Lyra, A., Malinen, E., Aarnikunnas, J., Tuimala, J., Paulin, L., et.al. Microbial community analysis reveals high level phylogenetic alterations in the overall gastrointestinal microbiota of diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome sufferers. BMC Gastroenterol, 2009. 9: p. 95., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20015409* Lyra, A., Rinttila, T., Nikkila, J., Krogius-Kurikka, L., Kajander, K., Malinen, E., et.al. Diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome distinguishable by 16S rRNA gene phylotype quantification. World J Gastroenterol, 2009. 15(47): p. 5936-45., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20014457* Tana, C., Umesaki, Y., Imaoka, A., Handa, T., Kanazawa, M., Fukudo, S., Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2010. 22(5): p. 512-9, e114-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19903265* Kerckhoffs, A. P., Samsom, M., van der Rest, M. E., de Vogel, J., Knol, J., Ben-Amor, K., et.al. Lower Bifidobacteria counts in both duodenal mucosa-associated and fecal microbiota in irritable bowel syndrome patients. World J Gastroenterol, 2009. 15(23): p. 2887-92., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19533811* Jeffery, I. B., O'Toole, P. W., Ohman, L., Claesson, M. J., Deane, J., Quigley, E. M., et.al. An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut, 2012. 61(7): p. 997-1006.* Chassard, C., Dapoigny, M., Scott, K. P., Crouzet, L., Del'homme, C., Marquet, P., et.al. Functional dysbiosis within the gut microbiota of patients with constipated-irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 2012. 35(7): p. 828-38.* Jalanka-Tuovinen, J., Salojarvi, J., Salonen, A., Immonen, O., Garsed, K., Kelly, F. M., et.al. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome. Gut, 2014. 63(11): p. 1737-45., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24310267* Jalanka, J., Salonen, A., Fuentes, S., de Vos, W. M., Microbial signatures in post-infectious irritable bowel syndrome--toward patient stratification for improved diagnostics and treatment. Gut Microbes, 2015. 6(6): p. 364-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26512631* Maharshak, N., Ringel, Y., Katibian, D., Lundqvist, A., Sartor, R. B., Carroll, I. M., et.al. Fecal and Mucosa-Associated Intestinal Microbiota in Patients with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Dig Dis Sci, 2018. 63(7): p. 1890-1899., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29777439. Die quantitative Analyse verschiedener Phylotypen basierend auf der 16s-rRNA-Sequenzanalyse ergab signifikante Unterschiede in der Mikrobiotazusammensetzung insbesondere zwischen Patienten mit RDS-D und Kontrollen * Chassard, C., Dapoigny, M., Scott, K. P., Crouzet, L., Del'homme, C., Marquet, P., et.al. Functional dysbiosis within the gut microbiota of patients with constipated-irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther, 2012. 35(7): p. 828-38.* Codling, C., O'Mahony, L., Shanahan, F., Quigley, E. M., Marchesi, J. R., A molecular analysis of fecal and mucosal bacterial communities in irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci, 2010. 55(2): p. 392-7.* Jalanka, J., Salonen, A., Fuentes, S., de Vos, W. M., Microbial signatures in post-infectious irritable bowel syndrome--toward patient stratification for improved diagnostics and treatment. Gut Microbes, 2015. 6(6): p. 364-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26512631* Jalanka-Tuovinen, J., Salojarvi, J., Salonen, A., Immonen, O., Garsed, K., Kelly, F. M., et.al. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome. Gut, 2014. 63(11): p. 1737-45., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24310267* Jeffery, I. B., O'Toole, P. W., Ohman, L., Claesson, M. J., Deane, J., Quigley, E. M., et.al. An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut, 2012. 61(7): p. 997-1006.* Kassinen, A., Krogius-Kurikka, L., Makivuokko, H., Rinttila, T., Paulin, L., Corander, J., et.al. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects. Gastroenterology, 2007. 133(1): p. 24-33., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17631127* Kerckhoffs, A. P., Samsom, M., van der Rest, M. E., de Vogel, J., Knol, J., Ben-Amor, K., et.al. Lower Bifidobacteria counts in both duodenal mucosa-associated and fecal microbiota in irritable bowel syndrome patients. World J Gastroenterol, 2009. 15(23): p. 2887-92., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19533811* Krogius-Kurikka, L., Lyra, A., Malinen, E., Aarnikunnas, J., Tuimala, J., Paulin, L., et.al. Microbial community analysis reveals high level phylogenetic alterations in the overall gastrointestinal microbiota of diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome sufferers. BMC Gastroenterol, 2009. 9: p. 95., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20015409* Lyra, A., Rinttila, T., Nikkila, J., Krogius-Kurikka, L., Kajander, K., Malinen, E., et.al. Diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome distinguishable by 16S rRNA gene phylotype quantification. World J Gastroenterol, 2009. 15(47): p. 5936-45., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20014457* Maharshak, N., Ringel, Y., Katibian, D., Lundqvist, A., Sartor, R. B., Carroll, I. M., et.al. Fecal and Mucosa-Associated Intestinal Microbiota in Patients with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Dig Dis Sci, 2018. 63(7): p. 1890-1899., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29777439* Tana, C., Umesaki, Y., Imaoka, A., Handa, T., Kanazawa, M., Fukudo, S., Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2010. 22(5): p. 512-9, e114-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19903265. Bei Patienten mit RDS-D fanden sich signifikante Unterschiede im Vergleich zu gesunden Kontrollen hinsichtlich der Zusammensetzung der Darmmikrobiota. Während bei RDS-Patienten die Darmmikrobiota ein erhöhtes Vorkommen an Proteobakterien und Firmicutes aufwies, fand sich jedoch eine verringerte Zahl von Acinetobacter und Bacteroides * Krogius-Kurikka, L., Lyra, A., Malinen, E., Aarnikunnas, J., Tuimala, J., Paulin, L., et.al. Microbial community analysis reveals high level phylogenetic alterations in the overall gastrointestinal microbiota of diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome sufferers. BMC Gastroenterol, 2009. 9: p. 95., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20015409. Allerdings wurde dieser Befund in einer neueren Studie nicht eindeutig bestätigt * Maharshak, N., Ringel, Y., Katibian, D., Lundqvist, A., Sartor, R. B., Carroll, I. M., et.al. Fecal and Mucosa-Associated Intestinal Microbiota in Patients with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. Dig Dis Sci, 2018. 63(7): p. 1890-1899., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29777439. Stuhlproben von RDS-Patienten enthielten mehr Bakterien der Species Veillonella und Lactobacillus mit gleichzeitig erhöhten Konzentrationen von Essigsäure und Propionsäure * Tana, C., Umesaki, Y., Imaoka, A., Handa, T., Kanazawa, M., Fukudo, S., Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2010. 22(5): p. 512-9, e114-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19903265. Die Spezies Bifidobacteria war in Stuhlproben von RDS-Patienten erniedrigt * Kerckhoffs, A. P., Samsom, M., van der Rest, M. E., de Vogel, J., Knol, J., Ben-Amor, K., et.al. Lower Bifidobacteria counts in both duodenal mucosa-associated and fecal microbiota in irritable bowel syndrome patients. World J Gastroenterol, 2009. 15(23): p. 2887-92., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=19533811. Patienten mit postinfektiösem RDS zeigen nach qPCR-Analysen eine Dysbiose, die an Befunde bei Patienten mit Gastroenteritis erinnern * Jalanka, J., Salonen, A., Fuentes, S., de Vos, W. M., Microbial signatures in post-infectious irritable bowel syndrome--toward patient stratification for improved diagnostics and treatment. Gut Microbes, 2015. 6(6): p. 364-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26512631* Jalanka-Tuovinen, J., Salojarvi, J., Salonen, A., Immonen, O., Garsed, K., Kelly, F. M., et.al. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome. Gut, 2014. 63(11): p. 1737-45., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24310267. Neben einem veränderten Mikrobiom findet sich bei Subgruppen des RDS auch ein verändertes Metabolom. Die wiederholte Verwendung von Breitspektrum-Antibiotika kann möglicherweise die Entstehung eines RDS begünstigen * Villarreal, A. A., Aberger, F. J., Benrud, R., Gundrum, J. D., Use of broad-spectrum antibiotics and the development of irritable bowel syndrome. WMJ, 2012. 111(1): p. 17-20., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22533211. Nicht ausgeschlossen werden kann, dass auch Veränderungen der Motilität (z. B. Transitzeit) bei den beobachteten Unterschieden des Stuhlmikrobioms eine Rolle spielen.

Literatur

Hintergrund

An 149 Patienten mit RDS bzw. Kontrollen wurde mittels 16s rRNA die Mikrobiota analysiert und die Ergebnisse mit klinischen Daten korreliert. Mittels eines „Machine Learning“-Ansatzes wurden bakterielle Signaturen identifiziert, die eine Diskriminierung zwischen RDS-Patienten mit milder bzw. moderater und schwerer Symptomatik erlaubt, wobei die bakterielle Richness mit der Symptomstärke negativ korreliert war * Tap, J., Derrien, M., Tornblom, H., Brazeilles, R., Cools-Portier, S., Dore, J., et.al. Identification of an Intestinal Microbiota Signature Associated With Severity of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 2017. 152(1): p. 111-123 e8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27725146. In einer anderen Studie wurden 67 RDS-Patienten, die sich einer konventionellen versus einer FODMAP-Therapie unterzogen, hinsichtlich ihrer intestinalen Dysbiose miteinander verglichen. Auf der Basis von Bakterien-Profilanalysen konnten Patienten, die auf FODMAP positiv reagierten von „Non-Responders“ unterschieden werden. Eine „Low-FODMAP-Diät“ war mit einer reduzierten Häufigkeit von Bifidobacterium und Actinobacteria assoziiert. Die Daten zeigen, das eine „Low-FODMAP-Diät“ nicht nur die Darmbakterien verändert, sondern auch, dass Darmbakterienprofile das Ansprechen auf „Low-FODMAP-Diät“ vorhersagen können * Bennet, S. M. P., Bohn, L., Storsrud, S., Liljebo, T., Collin, L., Lindfors, P., et.al. Multivariate modelling of faecal bacterial profiles of patients with IBS predicts responsiveness to a diet low in FODMAPs. Gut, 2018. 67(5): p. 872-881., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28416515. 

Literatur

Hintergrund

Der epidemiologische Zusammenhang zwischen enteralem Infekt und RDS wurde in mehreren Studien für Erwachsene belegt * Gwee, K. A., Graham, J. C., McKendrick, M. W., Collins, S. M., Marshall, J. S., Walters, S. J., et.al. Psychometric scores and persistence of irritable bowel after infectious diarrhoea. Lancet, 1996. 347(8995): p. 150-3.* Neal, K. R., Barker, L., Spiller, R. C., Prognosis in post-infective irritable bowel syndrome: a six year follow up study. Gut, 2002. 51(3): p. 410-3.* Ruigomez, A., Wallander, M. A., Johansson, S., Garcia Rodriguez, L. A., One-year follow-up of newly diagnosed irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther, 1999. 13(8): p. 1097-102.. Histologisches Korrelat ist eine vermehrte Infiltration der Submukosa mit ECL-Zellen und CD8-Lymphozyten * Spiller, R. C., Jenkins, D., Thornley, J. P., Hebden, J. M., Wright, T., Skinner, M., et.al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut, 2000. 47(6): p. 804-11., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11076879.
M. Crohn ist eine transmurale Entzündung mit Degeneration des Plexus submucosus und myentericus. Neben einer direkten Schädigung der enterischen Neurone kommt es zu einer Gliose mit verändertem Muster an neurotrophen Faktoren. Reizdarmbeschwerden treten bei Patienten mit M. Crohn, die sich auch in einer vollständigen Remission befinden, gehäuft auf.

Literatur

Pathophysiologische Rolle psychischer Faktoren

Hintergrund

In Studien tendierten RDS-Patienten im Vergleich zu Gesunden eher dazu, eine intestinale Ballondehnung als unangenehm zu empfinden bzw. ihre Empfindung als „schmerzhaft“ zu berichten * Mertz, H., Naliboff, B., Munakata, J., Niazi, N., Mayer, E. A., Altered rectal perception is a biological marker of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 1995. 109(1): p. 40-52.* Dorn, S. D., Palsson, O. S., Thiwan, S. I., Kanazawa, M., Clark, W. C., van Tilburg, M. A., et.al. Increased colonic pain sensitivity in irritable bowel syndrome is the result of an increased tendency to report pain rather than increased neurosensory sensitivity. Gut, 2007. 56(9): p. 1202-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17483191* Naliboff, B. D., Munakata, J., Fullerton, S., Gracely, R. H., Kodner, A., Harraf, F., et.al. Evidence for two distinct perceptual alterations in irritable bowel syndrome. Gut, 1997. 41(4): p. 505-12., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9391250* Whitehead, W. E., Holtkotter, B., Enck, P., Hoelzl, R., Holmes, K. D., Anthony, J., et.al. Tolerance for rectosigmoid distention in irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 1990. 98(5 Pt 1): p. 1187-92., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2323511. Eine im Vergleich zu gesunden Vergleichspersonen erniedrigte viszerale Schmerzschwelle (viszerale Hyperalgesie) weist in Abhängigkeit von methodischen Aspekten und psychischen Kontextfaktoren nur ein Teil der RDS-Patienten auf * Elsenbruch, S., Abdominal pain in Irritable Bowel Syndrome: a review of putative psychological, neural and neuro-immune mechanisms. Brain Behav Immun, 2011. 25(3): p. 386-94., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21094682* Holtmann, G., Goebell, H., Talley, N. J., Functional dyspepsia and irritable bowel syndrome: is there a common pathophysiological basis?. Am J Gastroenterol, 1997. 92(6): p. 954-9.* Keszthelyi, D., Troost, F. J., Masclee, A. A., Irritable bowel syndrome: methods, mechanisms, and pathophysiology. Methods to assess visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2012. 303(2): p. G141-54., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22595988. Die Tendenz, Wahrnehmungen aus dem Gastrointestinaltrakt als schmerzhaft zu bewerten, ist demnach nicht alleinig durch eine erhöhte Schmerzsensitivität erklärbar * Dorn, S. D., Palsson, O. S., Thiwan, S. I., Kanazawa, M., Clark, W. C., van Tilburg, M. A., et.al. Increased colonic pain sensitivity in irritable bowel syndrome is the result of an increased tendency to report pain rather than increased neurosensory sensitivity. Gut, 2007. 56(9): p. 1202-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17483191. Die Wahrnehmung, Bewertung und das Berichten von gastrointestinalen Symptomen wird stark von psychischen Faktoren wie Stress, Aufmerksamkeit und Erwartungen beeinflusst * Boeckxstaens, G., Camilleri, M., Sifrim, D., Houghton, L. A., Elsenbruch, S., Lindberg, G., et.al. Fundamentals of Neurogastroenterology: Physiology/Motility - Sensation. Gastroenterology, 2016., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27144619. Auch komorbide Symptome der Angst und Depression und Persönlichkeitsfaktoren beeinflussen Bewertungsprozesse beim RDS * Elsenbruch, S., Rosenberger, C., Enck, P., Forsting, M., Schedlowski, M., Gizewski, E. R., Affective disturbances modulate the neural processing of visceral pain stimuli in irritable bowel syndrome: an fMRI study. Gut, 2010. 59(4): p. 489-95., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19651629* Grinsvall, C., Tornblom, H., Tack, J., Van Oudenhove, L., Simren, M., Psychological factors selectively upregulate rectal pain perception in hypersensitive patients with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil, 2015. 27(12): p. 1772-82., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26467837* Mikocka-Walus, A., Turnbull, D., Moulding, N., Wilson, I., Andrews, J. M., Holtmann, G., Psychological comorbidity and complexity of gastrointestinal symptoms in clinically diagnosed irritable bowel syndrome patients. J Gastroenterol Hepatol, 2008. 23(7 Pt 1): p. 1137-43.. Auch wenn die viszerale Hypersensitivität also kein geeigneter spezifischer „Marker“ für das RDS ist, so tragen Veränderungen der viszeralen Sensorik zweifelsohne zur Entstehung und Aufrechterhaltung gastrointestinaler Symptome bei * Simren, M., Tornblom, H., Palsson, O. S., van Tilburg, M. A. L., Van Oudenhove, L., Tack, J., et.al. Visceral hypersensitivity is associated with GI symptom severity in functional GI disorders: consistent findings from five different patient cohorts. Gut, 2018. 67(2): p. 255-262., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28104632 und haben einen hohen Stellenwert im Kontext pathophysiologischer Arbeiten im human- und tierexperimentellen Bereich (siehe Empfehlung 3.19; siehe Kapitel 3.2).

Literatur

Hintergrund

Entsprechend dem biopsychosozialen Krankheitsmodell * Tanaka, Y., Kanazawa, M., Fukudo, S., Drossman, D. A., Biopsychosocial model of irritable bowel syndrome. J Neurogastroenterol Motil, 2011. 17(2): p. 131-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21602989prägen Lern- und Gedächtnisprozesse nicht nur die Wahrnehmung, Bewertung und Erinnerung gastrointestinaler Symptome, sondern beeinflussen auch das Berichten über Symptome sowie das Krankheitsverhalten * Van Oudenhove, L., Crowell, M. D., Drossman, D. A., Halpert, A. D., Keefer, L., Lackner, J. M., et.al. Biopsychosocial Aspects of Functional Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology, 2016., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27144624. Das Krankheitsverhalten wird bereits in der Kindheit durch soziale Lernprozesse (insbesondere Lernen am Modell der Eltern) sowie operantes Lernen (positive und negative Verstärkung, Belohnung) gelernt * Chitkara, D. K., van Tilburg, M. A., Blois-Martin, N., Whitehead, W. E., Early life risk factors that contribute to irritable bowel syndrome in adults: a systematic review. Am J Gastroenterol, 2008. 103(3): p. 765-74; quiz 775.* Levy, R. L., Jones, K. R., Whitehead, W. E., Feld, S. I., Talley, N. J., Corey, L. A., Irritable bowel syndrome in twins: heredity and social learning both contribute to etiology. Gastroenterology, 2001. 121(4): p. 799-804., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=11606493* Levy, R. L., Whitehead, W. E., Von Korff, M. R., Feld, A. D., Intergenerational transmission of gastrointestinal illness behavior. Am J Gastroenterol, 2000. 95(2): p. 451-6.. Auch im Erwachsenenalter prägt das soziale Umfeld den Umgang mit Symptomen, z. B. die Interpretation von Körperwahrnehmungen als „problematische Symptome“, das Berichten über die Häufigkeit und Intensität von Symptomen, die Häufigkeit von Arztbesuchen und maladaptives Vermeidungsverhalten * Lackner, J. M., Gudleski, G. D., Thakur, E. R., Stewart, T. J., Iacobucci, G. J., Spiegel, B. M., The impact of physical complaints, social environment, and psychological functioning on IBS patients' health perceptions: looking beyond GI symptom severity. Am J Gastroenterol, 2014. 109(2): p. 224-33., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24419481. Aspekte der Krankheitsbewältigung bzw. des Copings, insbesondere das Katastrophisieren, spielen ebenso wie die Hypervigilanz eine wichtige Rolle * Drossman, D. A., Leserman, J., Li, Z., Keefe, F., Hu, Y. J., Toomey, T. C., Effects of coping on health outcome among women with gastrointestinal disorders. Psychosom Med, 2000. 62(3): p. 309-17., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10845344* Jones, M. P., Wessinger, S., Crowell, M. D., Coping strategies and interpersonal support in patients with irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006. 4(4): p. 474-81.* Van Oudenhove, L., Crowell, M. D., Drossman, D. A., Halpert, A. D., Keefer, L., Lackner, J. M., et.al. Biopsychosocial Aspects of Functional Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology, 2016., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27144624. Das Krankheitsverhalten ist eng mit dem Schweregrad des RDS sowie der Einschränkung in der Lebensqualität verknüpft * Drossman, D. A., Chang, L., Bellamy, N., Gallo-Torres, H. E., Lembo, A., Mearin, F., et.al. Severity in irritable bowel syndrome: a Rome Foundation Working Team report. Am J Gastroenterol, 2011. 106(10): p. 1749-59; quiz 1760.. Es beeinflusst offenbar nicht nur den Umgang mit gastrointestinalen Symptomen, denn auch extra-intestinale Symptome werden beispielsweise häufiger berichtet * Levy, R. L., Whitehead, W. E., Von Korff, M. R., Feld, A. D., Intergenerational transmission of gastrointestinal illness behavior. Am J Gastroenterol, 2000. 95(2): p. 451-6.* Whitehead, W. E., Winget, C., Fedoravicius, A. S., Wooley, S., Blackwell, B., Learned illness behavior in patients with irritable bowel syndrome and peptic ulcer. Dig Dis Sci, 1982. 27(3): p. 202-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=7075418. Die Datenlage ist uneindeutig in Bezug auf die Frage, ob Aspekte des Krankheitsverhaltens bei RDS im Vergleich zu anderen chronischen gastrointestinalen Erkrankungen besonders ausgeprägt sind * Jones, M. P., Wessinger, S., Crowell, M. D., Coping strategies and interpersonal support in patients with irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006. 4(4): p. 474-81.* Whitehead, W. E., Winget, C., Fedoravicius, A. S., Wooley, S., Blackwell, B., Learned illness behavior in patients with irritable bowel syndrome and peptic ulcer. Dig Dis Sci, 1982. 27(3): p. 202-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=7075418. 

Literatur

Hintergrund

In der Literatur werden sehr unterschiedliche psychische Faktoren berücksichtigt: auf der einen Seite in experimentellen Untersuchungen gut standardisierbare akute, situative Aspekte (z. B. negative Emotionen, Aufmerksamkeit, akuter Stress, Anspannung, Erwartung) und andererseits in Kohortenstudien chronische Aspekte (z. B. chronischer Stress, belastende Lebensereignisse, soziale oder berufliche Probleme, Symptome affektiver Erkrankungen). Auch der Einfluss von Persönlichkeitseigenschaften (z. B. Neurotizismus, Hypochondrie) wird in einigen Studien berücksichtigt. Dabei scheint vor allem der Neurotizismus eine gewisse Rolle zu spielen – zum Beispiel hinsichtlich des Berichtens von Schmerzen * Tanum, L., Malt, U. F., Personality and physical symptoms in nonpsychiatric patients with functional gastrointestinal disorder. J Psychosom Res, 2001. 50(3): p. 139-46. – Evidenz für eine „Reizdarm-Persönlichkeit“ gibt es allerdings nicht. Die Bedeutung kognitiver Prozesse, insbesondere von durch den psychosozialen Behandlungskontext oder Vorerfahrungen induzierte Erwartungen, wird zunehmend anerkannt, zumal diese (wie durch die Placeboforschung eindrucksvoll illustriert) auch Therapieoutcomes nachhaltig beeinflussen * Elsenbruch, S., Enck, P., Placebo effects and their determinants in gastrointestinal disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015. 12(8): p. 472-85., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26194942. Bewältigungsstrategien (Coping) im Umgang mit Belastungen und Symptomen gewinnen ebenfalls an Bedeutung * Drossman, D. A., Leserman, J., Li, Z., Keefe, F., Hu, Y. J., Toomey, T. C., Effects of coping on health outcome among women with gastrointestinal disorders. Psychosom Med, 2000. 62(3): p. 309-17., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10845344* Jones, M. P., Wessinger, S., Crowell, M. D., Coping strategies and interpersonal support in patients with irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006. 4(4): p. 474-81.* Wilpart, K., Tornblom, H., Svedlund, J., Tack, J. F., Simren, M., Van Oudenhove, L., Coping Skills Are Associated With Gastrointestinal Symptom Severity and Somatization in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017. 15(10): p. 1565-1571 e3., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28286196. Ausgehend von diesen vielfältigen Vulnerabilitäts- oder Risikofaktoren integrieren jüngste Konzepte Aspekte der Resilienz * Keefer, L., Behavioural medicine and gastrointestinal disorders: the promise of positive psychology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018. 15(6): p. 378-386., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29651112. Diese verschiedenen psychischen Faktoren können in komplexer Art und Weise untereinander assoziiert sein, was es erschwert, die Rolle sowie die zugrundeliegenden Mechanismen einzelner Faktoren bei der Pathophysiologie und Therapie des RDS abschließend zu verstehen. Man geht davon aus, dass verschiedene Mechanismen der Gehirn-Darm Achse sowohl in der Peripherie als auch im Gehirn durch akute und chronische psychische Faktoren beeinflusst werden * Enck, P., Aziz, Q., Barbara, G., Farmer, A. D., Fukudo, S., Mayer, E. A., et.al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16014., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159638* Boeckxstaens, G., Camilleri, M., Sifrim, D., Houghton, L. A., Elsenbruch, S., Lindberg, G., et.al. Fundamentals of Neurogastroenterology: Physiology/Motility - Sensation. Gastroenterology, 2016., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27144619* Van Oudenhove, L., Crowell, M. D., Drossman, D. A., Halpert, A. D., Keefer, L., Lackner, J. M., et.al. Biopsychosocial Aspects of Functional Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology, 2016., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27144624. Die Rolle von Stress illustriert dies (siehe Empfehlung 3.19), es ist jedoch wichtig zu betonen, dass Stress keineswegs der einzige oder nachweislich wichtigste psychologische Einflussfaktor ist, auch wenn er bis dato vermutlich der am besten untersuchte ist.

Literatur

Hintergrund

Bei RDS-Patienten sind eine erhöhte chronische Stressbelastung sowie eine hohe Komorbidität mit affektiven Störungen, insbesondere Symptome der Angst und Depression, sehr gut belegt * Van Oudenhove, L., Crowell, M. D., Drossman, D. A., Halpert, A. D., Keefer, L., Lackner, J. M., et.al. Biopsychosocial Aspects of Functional Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology, 2016., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27144624. Die Prävalenz belastender Lebensereignisse in der Vorgeschichte, einschließlich Missbrauchserfahrungen bzw. Kindheitstraumata ist im Vergleich zu gesunden Vergleichspersonen erhöht * Locke, G. R., 3rd, Weaver, A. L., Melton, L. J., 3rd, Talley, N. J., Psychosocial factors are linked to functional gastrointestinal disorders: a population based nested case-control study. Am J Gastroenterol, 2004. 99(2): p. 350-7.* Chitkara, D. K., van Tilburg, M. A., Blois-Martin, N., Whitehead, W. E., Early life risk factors that contribute to irritable bowel syndrome in adults: a systematic review. Am J Gastroenterol, 2008. 103(3): p. 765-74; quiz 775.* Park, S. H., Videlock, E. J., Shih, W., Presson, A. P., Mayer, E. A., Chang, L., Adverse childhood experiences are associated with irritable bowel syndrome and gastrointestinal symptom severity. Neurogastroenterol Motil, 2016. 28(8): p. 1252-60., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27061107. Speziell für die posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) ist die Datenlage jedoch uneinheitlich * Cohen, H., Jotkowitz, A., Buskila, D., Pelles-Avraham, S., Kaplan, Z., Neumann, L., et.al. Post-traumatic stress disorder and other co-morbidities in a sample population of patients with irritable bowel syndrome. Eur J Intern Med, 2006. 17(8): p. 567-71., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=17142176* Irwin, C., Falsetti, S. A., Lydiard, R. B., Ballenger, J. C., Brock, C. D., Brener, W., Comorbidity of posttraumatic stress disorder and irritable bowel syndrome. J Clin Psychiatry, 1996. 57(12): p. 576-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=9010120.
Chronische Stressbelastung sowie Angst- und depressive Symptome korrelieren mit dem Schweregrad der gastrointestinalen Symptomatik und sind mit reduzierter Lebensqualität und verändertem Krankheitserleben und -verhalten (z. B. häufige Arztbesuche, mangelnde Adhärenz) assoziiert * Locke, G. R., 3rd, Weaver, A. L., Melton, L. J., 3rd, Talley, N. J., Psychosocial factors are linked to functional gastrointestinal disorders: a population based nested case-control study. Am J Gastroenterol, 2004. 99(2): p. 350-7.* Lackner, J. M., Gudleski, G. D., Thakur, E. R., Stewart, T. J., Iacobucci, G. J., Spiegel, B. M., The impact of physical complaints, social environment, and psychological functioning on IBS patients' health perceptions: looking beyond GI symptom severity. Am J Gastroenterol, 2014. 109(2): p. 224-33., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24419481* Jarrett, M., Heitkemper, M., Cain, K. C., Tuftin, M., Walker, E. A., Bond, E. F., et.al. The relationship between psychological distress and gastrointestinal symptoms in women with irritable bowel syndrome. Nurs Res, 1998. 47(3): p. 154-61.* Park, S. H., Videlock, E. J., Shih, W., Presson, A. P., Mayer, E. A., Chang, L., Adverse childhood experiences are associated with irritable bowel syndrome and gastrointestinal symptom severity. Neurogastroenterol Motil, 2016. 28(8): p. 1252-60., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27061107* Sibelli, A., Chalder, T., Everitt, H., Workman, P., Windgassen, S., Moss-Morris, R., A systematic review with meta-analysis of the role of anxiety and depression in irritable bowel syndrome onset. Psychol Med, 2016. 46(15): p. 3065-3080., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27605134. Auch der klinische Outcome ist durch chronische Stressbelastung beeinflusst * Bennett, E. J., Tennant, C. C., Piesse, C., Badcock, C. A., Kellow, J. E., Level of chronic life stress predicts clinical outcome in irritable bowel syndrome. Gut, 1998. 43(2): p. 256-61.. Symptome der Angst und Depression korrelieren beim RDS mit der subjektiven Schmerzhaftigkeit viszeraler Schmerzreize sowie mit deren zentralnervöser Verarbeitung * Elsenbruch, S., Rosenberger, C., Enck, P., Forsting, M., Schedlowski, M., Gizewski, E. R., Affective disturbances modulate the neural processing of visceral pain stimuli in irritable bowel syndrome: an fMRI study. Gut, 2010. 59(4): p. 489-95., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19651629. Ein Teil der mittels Hirnbildgebung nachgewiesenen strukturellen und funktionellen Unterschiede zwischen RDS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen sind auf Symptome der Angst, Depression oder frühkindlichen Stress zurückzuführen * Boeckxstaens, G., Camilleri, M., Sifrim, D., Houghton, L. A., Elsenbruch, S., Lindberg, G., et.al. Fundamentals of Neurogastroenterology: Physiology/Motility - Sensation. Gastroenterology, 2016., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27144619* Mayer, E. A., Gupta, A., Kilpatrick, L. A., Hong, J. Y., Imaging brain mechanisms in chronic visceral pain. Pain, 2015. 156 Suppl 1: p. S50-63., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25789437.
Chronische Stressbelastung und psychiatrische Komorbidität finden im biopsychosozialen Krankheitsmodell als Risikofaktoren für die Entstehung und Aufrechterhaltung des RDS Berücksichtigung * Tanaka, Y., Kanazawa, M., Fukudo, S., Drossman, D. A., Biopsychosocial model of irritable bowel syndrome. J Neurogastroenterol Motil, 2011. 17(2): p. 131-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21602989. Es ist anzumerken, dass chronischer Stress und psychiatrische Komorbidität zwar unabhängig voneinander auftreten können, die Symptome aber zumindest teilweise überlappen und sich zusätzlich häufig gegenseitig bedingen können. Beispielsweise kann chronischer Stress psychiatrische Symptome verstärken; gleichzeitig können psychiatrische Symptome, z. B. Symptome einer Angststörung, als chronischer Stressor wirken bzw. die chronische Stressbelastung von Betroffenen erhöhen.
Anders als korrelative Querschnittstudien erlauben prospektive Studien vorsichtige Schlussfolgerungen zu Ursache-Wirkungszusammenhängen * Sibelli, A., Chalder, T., Everitt, H., Workman, P., Windgassen, S., Moss-Morris, R., A systematic review with meta-analysis of the role of anxiety and depression in irritable bowel syndrome onset. Psychol Med, 2016. 46(15): p. 3065-3080., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27605134. So haben sich eine reduzierte Lebensqualität und erhöhte Angst- und depressive Symptome als unabhängige Prädiktoren für die Erstmanifestation des RDS erwiesen * Ford, A. C., Forman, D., Bailey, A. G., Axon, A. T., Moayyedi, P., Irritable bowel syndrome: a 10-yr natural history of symptoms and factors that influence consultation behavior. Am J Gastroenterol, 2008. 103(5): p. 1229-39; quiz 1240.* Jones, M. P., Tack, J., Van Oudenhove, L., Walker, M. M., Holtmann, G., Koloski, N. A., et.al. Mood and Anxiety Disorders Precede Development of Functional Gastrointestinal Disorders in Patients but Not in the Population. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017. 15(7): p. 1014-1020 e4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28087404* Koloski, N. A., Jones, M., Kalantar, J., Weltman, M., Zaguirre, J., Talley, N. J., The brain--gut pathway in functional gastrointestinal disorders is bidirectional: a 12-year prospective population-based study. Gut, 2012. 61(9): p. 1284-90., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22234979* Koloski, N. A., Jones, M., Talley, N. J., Evidence that independent gut-to-brain and brain-to-gut pathways operate in the irritable bowel syndrome and functional dyspepsia: a 1-year population-based prospective study. Aliment Pharmacol Ther, 2016. 44(6): p. 592-600., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27444264. Ähnliche Ergebnisse zeigen auch prospektive Daten für das postinfektiöse Reizdarmsyndrom * Lowe, B., Lohse, A., Andresen, V., Vettorazzi, E., Rose, M., Broicher, W., The Development of Irritable Bowel Syndrome: A Prospective Community-Based Cohort Study. Am J Gastroenterol, 2016. 111(9): p. 1320-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27377523* Spiller, R., Garsed, K., Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2009. 136(6): p. 1979-88., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19457422, wobei hier die psychiatrische Komorbidität bedeutsamer zu sein scheint als die Stressbelastung alleine. Gleichzeitig gibt es jedoch auch erste Hinweise aus Langzeitstudien, dass Symptome der Angst- und Depression nicht nur vor der (Erst)manifestation der RDS-Symptome, sondern auch erst in deren Folge auftreten können * Jones, M. P., Tack, J., Van Oudenhove, L., Walker, M. M., Holtmann, G., Koloski, N. A., et.al. Mood and Anxiety Disorders Precede Development of Functional Gastrointestinal Disorders in Patients but Not in the Population. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017. 15(7): p. 1014-1020 e4., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28087404* Koloski, N. A., Jones, M., Kalantar, J., Weltman, M., Zaguirre, J., Talley, N. J., The brain--gut pathway in functional gastrointestinal disorders is bidirectional: a 12-year prospective population-based study. Gut, 2012. 61(9): p. 1284-90., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22234979* Koloski, N. A., Jones, M., Talley, N. J., Evidence that independent gut-to-brain and brain-to-gut pathways operate in the irritable bowel syndrome and functional dyspepsia: a 1-year population-based prospective study. Aliment Pharmacol Ther, 2016. 44(6): p. 592-600., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27444264. Komplexe Wechselwirkungen zwischen psychologischer Stressbelastung, psychiatrischer Komorbidität und gastrointestinaler Symptomatik im Sinne eines Teufelskreises erscheinen vor diesem Hintergrund naheliegend * Blanchard, E. B., Lackner, J. M., Jaccard, J., Rowell, D., Carosella, A. M., Powell, C., et.al. The role of stress in symptom exacerbation among IBS patients. J Psychosom Res, 2008. 64(2): p. 119-28.. Indes werden mit der psychiatrischen Komorbidität im Zusammenhang stehende kognitive Funktionen auch durch eine Immunaktivierung beeinflusst * Gray, M. A., Chao, C. Y., Staudacher, H. M., Kolosky, N. A., Talley, N. J., Holtmann, G., Anti-TNFalpha therapy in IBD alters brain activity reflecting visceral sensory function and cognitive-affective biases. PLoS One, 2018. 13(3): p. e0193542., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29518097, die auch bei Patienten mit IBS beobachtet werden kann * Hughes, P. A., Harrington, A. M., Castro, J., Liebregts, T., Adam, B., Grasby, D. J., et.al. Sensory neuro-immune interactions differ between irritable bowel syndrome subtypes. Gut, 2013. 62(10): p. 1456-65., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22767422* Liebregts, T., Adam, B., Bredack, C., Roth, A., Heinzel, S., Lester, S., et.al. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2007. 132(3): p. 913-20.(siehe auch Kapitel 3.2). 

Literatur

Hintergrund

Akuter Stress verändert die gastrointestinale Motorik, Sekretion und Resorption und beeinflusst sensorische Prozesse, die im Kontext der viszeralen Hypersensitivät beim RDS relevant sind * Elsenbruch, S., Enck, P., The stress concept in gastroenterology: from Selye to today. F1000Res, 2017. 6: p. 2149., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29333253* Fukudo, S., Stress and visceral pain: focusing on irritable bowel syndrome. Pain, 2013. 154 Suppl 1: p. S63-70., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24021863* Holtmann, G., Enck, P., Stress and Gastrointestinal Motility in Humans: A Review of the Literature. Neurogastroenterol Motil, 1991. 3(4): p. 245-54.* Mayer, E. A., Naliboff, B. D., Chang, L., Coutinho, S. V., V. Stress and irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2001. 280(4): p. G519-24., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11254476. Bei RDS-Patienten führen akuter Stress oder Stress-assoziierte negative Emotionen zu einer im Vergleich zu Gesunden verstärkten Wahrnehmung * Dickhaus, B., Mayer, E. A., Firooz, N., Stains, J., Conde, F., Olivas, T. I., et.al. Irritable bowel syndrome patients show enhanced modulation of visceral perception by auditory stress. Am J Gastroenterol, 2003. 98(1): p. 135-43., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=12526949* Posserud, I., Agerforz, P., Ekman, R., Bjornsson, E. S., Abrahamsson, H., Simren, M., Altered visceral perceptual and neuroendocrine response in patients with irritable bowel syndrome during mental stress. Gut, 2004. 53(8): p. 1102-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=15247175 und veränderten Hirnverarbeitung rektaler Distensionen * Elsenbruch, S., Rosenberger, C., Bingel, U., Forsting, M., Schedlowski, M., Gizewski, E. R., Patients with irritable bowel syndrome have altered emotional modulation of neural responses to visceral stimuli. Gastroenterology, 2010. 139(4): p. 1310-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20600024. Stresseffekte sind jedoch sehr variabel und können sich in Abhängigkeit des gastrointestinalen Abschnitts (Ösophagus, Magen, Dünndarm, Dickdarm, Enddarm) sowie der Art, Intensität und Dauer des Stressors unterscheiden * Holtmann, G., Singer, M. V., Kriebel, R., Stacker, K. H., Goebell, H., Differential effects of acute mental stress on interdigestive secretion of gastric acid, pancreatic enzymes, and gastroduodenal motility. Dig Dis Sci, 1989. 34(11): p. 1701-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=2582983. Die Variabilität der Effekte und Komplexität der zugrundeliegenden Mechanismen ist nicht zuletzt dadurch erklärbar, dass Stresseffekte durch Veränderungen in der Aktivität und Funktionalität verschiedenster Systeme der Gehirn-Darm-Achse zustande kommen (insbesondere autonomes Nervensystem, Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, Immunsystem), die alle im Zusammenhang mit der Pathophysiologie bzw. Manifestation des RDS stehen * Elsenbruch, S., Abdominal pain in Irritable Bowel Syndrome: a review of putative psychological, neural and neuro-immune mechanisms. Brain Behav Immun, 2011. 25(3): p. 386-94., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21094682* Liebregts, T., Adam, B., Bertel, A., Lackner, C., Neumann, J., Talley, N. J., et.al. Psychological stress and the severity of post-inflammatory visceral hyperalgesia. Eur J Pain, 2007. 11(2): p. 216-22., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=16545971* Tache, Y., Martinez, V., Million, M., Wang, L., Stress and the gastrointestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin-releasing factor receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2001. 280(2): p. G173-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11208537 (siehe Tabelle 1).
Auch chronischer Stress oder frühkindlicher Stress in der Vorgeschichte verändern die Aktivität und Funktionalität der Stress-Achsen, insbesondere die HPA-Achse, und beeinflussen nachweislich zentralnervöse und/oder periphere Prozesse, die für die Pathophysiologie des RDS als zentral erachtet werden * O'Mahony, S. M., Clarke, G., Dinan, T. G., Cryan, J. F., Irritable Bowel Syndrome and Stress-Related Psychiatric Co-morbidities: Focus on Early Life Stress. Handb Exp Pharmacol, 2017. 239: p. 219-246., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28233180* Pohl, C. S., Medland, J. E., Moeser, A. J., Early-life stress origins of gastrointestinal disease: animal models, intestinal pathophysiology, and translational implications. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2015. 309(12): p. G927-41., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26451004. Erkenntnisse aus der tierexperimentellen Forschung liefern fundamentales Wissen zu den Mechanismen, die dem Einfluss akuter und chronischer Stressbelastungen auf Funktionen der Gehirn-Darm-Achse zugrunde liegen * Meerveld, B. G., Johnson, A. C., Mechanisms of Stress-induced Visceral Pain. J Neurogastroenterol Motil, 2018. 24(1): p. 7-18., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29291604. Die Bedeutung von Mediatoren der HPA-Achse, insbesondere des Corticotropin Releasing Hormone (CRH) * Tache, Y., Martinez, V., Million, M., Wang, L., Stress and the gastrointestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin-releasing factor receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2001. 280(2): p. G173-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11208537 sowie Studien zu komplexen Wechselwirkungen von Stress (-mediatoren) und der Mikrobiota des Darms sind hier zukunftsweisend * Enck, P., Aziz, Q., Barbara, G., Farmer, A. D., Fukudo, S., Mayer, E. A., et.al. Irritable bowel syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16014., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27159638* Tache, Y., Martinez, V., Million, M., Wang, L., Stress and the gastrointestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin-releasing factor receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2001. 280(2): p. G173-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11208537* Bonaz, B., Bazin, T., Pellissier, S., The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Front Neurosci, 2018. 12: p. 49., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29467611* Moloney, R. D., O'Mahony, S. M., Dinan, T. G., Cryan, J. F., Stress-induced visceral pain: toward animal models of irritable-bowel syndrome and associated comorbidities. Front Psychiatry, 2015. 6: p. 15., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25762939* Osadchiy, V., Martin, C. R., Mayer, E. A., The Gut-Brain Axis and the Microbiome: Mechanisms and Clinical Implications. Clin Gastroenterol Hepatol, 2019. 17(2): p. 322-332., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30292888.

Literatur

Hintergrund

RDS und andere funktionelle gastrointestinale Erkrankungen kommen oft gleichzeitig vor, was auf eine mögliche gemeinsame zugrundeliegende Funktionsstörung hinweist * Yarandi, S. S., Nasseri-Moghaddam, S., Mostajabi, P., Malekzadeh, R., Overlapping gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome: increased dysfunctional symptoms. World J Gastroenterol, 2010. 16(10): p. 1232-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20222167. (Vergleiche auch Hintergrund zu Empfehlung 3.9).

Literatur

Diagnostisches Vorgehen bei V.a. RDS

Allgemeine Diagnostik

Hintergrund

Einer sorgfältigen Anamnese kommt der wichtigste Stellenwert bei der Erfassung des typischen Symptomkomplexes zu.

Ad a) Der Verdacht auf ein Reizdarmsyndrom wird durch eine typische oder kompatible Beschwerdekonstellation und -schwere (vgl. Definition 3.1) sowie weiterer anamnestischer Kriterien (z. B. Dauer und Dynamik der Symptome im Verlauf, Symptom-Auslösung durch einen Darminfekt etc.) geweckt * Hammer, J., Talley, N. J., Value of different diagnostic criteria for the irritable bowel syndrome among men and women. J Clin Gastroenterol, 2008. 42(2): p. 160-6.* Palsson, O. S., Whitehead, W. E., van Tilburg, M. A., Chang, L., Chey, W., Crowell, M. D., et.al. Rome IV Diagnostic Questionnaires and Tables for Investigators and Clinicians. Gastroenterology, 2016..

Ad b) Relevante Differentialdiagnosen in Abhängigkeit des Leitsymptoms sind in der Tabelle 2 und in der Tabelle 3 aufgeführt.

Cave: Konkrete Hinweise auf das Vorliegen einer anderen schwerwiegenden Erkrankung, insbesondere „Alarmsymptome“ (u.a. Fieber und/oder andere Entzündungszeichen, Anämie und/oder andere relevante Laborveränderungen, Gewichtsverlust, sichtbares oder okkultes Blut im Stuhl, stetig progrediente Symptomatik) sowie eine kurze (< 3 Monate) Anamnese schließt die Arbeitsdiagnose eines Reizdarmsyndroms für das praktische diagnostische Management zunächst aus, auch wenn infolge der Häufigkeit des Syndroms eine statistische Koprävalenz mit anderen gastrointestinalen Erkrankungen angenommen werden kann. Zur differential­diagnostischen Wertigkeit des Fehlens solcher Alarmsymptome s.u.

Literatur