Arzneimittelinteraktionen
Für eine sichere Pharmakotherapie ist das Wissen um Arzneimittelinteraktionen unabdingbar. Sie können zu erwünschten, aber auch zu verminderten und unerwünschten Wirkungen führen. Die DGVS möchte hier eine Übersicht aller wichtigen Arzneimittelinteraktionen in der Gastroenterologie anbieten. Jedes DGVS-Mitglied ist herzlich eingeladen, sich aktiv an der Ergänzung zu beteiligen!
Etwa die Hälfte aller Arzneimittel werden in unterschiedlichem Maße durch das Enzym Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) verstoffwechselt (1). Das Enzym wird im intestinalen Epithel und der Leber exprimiert und kann durch Nahrungsmittel und zahlreiche Medikamente inhibiert oder aktiviert werden. Makrolid-Antibiotika, wie Clarithromycin oder Erythromycin gehören zu den potentesten Inhibitoren von CYP3A4 und können dadurch eine Verzögerung im Abbau zahlreicher Medikamente verursachen (2).
Viele gängige Medikamente gehören zu den Substraten von CYP3A4, Beispiele sind Statine, Calcium Kanal Blocker wie Amlodipin oder Immunsuppressiva wie Tacrolimus oder Cyclosporin A. Makrolide sind in Deutschland ab dem 45. bis zum 60-igsten Lebensjahr die verordnungsstärkste Antibiotikaklasse. In der Gastroenterologie wird Clarithroymcin häufig zur Eradikation einer Infektion mit Helicobacter pylori oder bei Enteritiden durch Campylobacter jejuni eingesetzt. Erythromycin kommt in der stationären Versorgung oft zur Beschleunigung der Magenpassage zum Einsatz.
Durch unaufmerksame Co-Medikation wurden schwerwiegende Zwischenfälle beschrieben. Selbst kurze Behandlungen mit Clarithromycin können bei Patienten unter Dauertherapie mit Statinen durch deren Akkumulation zu einer klinisch schwerwiegenden Rhabdomyolyse führen (3).
Die Ko-Medikation von Clarithromycin und Amlodipin kann relevante Hypotonien verursachen und ist mit einer erheblich erhöhten Gefahr der Krankenhausaufnahme bei akutem Nierenversagen assoziiert (4).
Bei Organ-transplantierten Patienten wurden unter Einnahme von Clarithromycin gefährlich hohe Plasma Spiegel von Tacrolimus beobachtet, die zu Nierenschädigungen führten (5). Bemerkenswert ist, dass die beschriebenen Toxizitäten bereits wenige Tage nach Beginn der Einnahme von Makrolid-Antibiotika auftraten, so dass auch kurzfristige antibiotische Interventionen, wie in der Gastroenterologie üblich, einer gründlichen Prüfung auf Interaktionen bedürfen.
Dowanlod Arzneimittelwechselwirkungen
Referenzen
1 U. M. Zanger, M. Schwab, Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther 138, 103-141 (2013).
2 T. Lynch, A. Price, The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician 76, 391-396 (2007).
3 G. Pasqualetti, G. Bini, S. Tognini, A. Polini, F. Monzani, Clarithromycin-induced rhabdomyolysis: a case report. Int J Gen Med 5, 283-285 (2012).
4 S. Gandhi et al., Calcium-channel blocker-clarithromycin drug interactions and acute kidney injury. JAMA 310, 2544-2553 (2013).
5 G. Gomez et al., Acute tacrolimus nephrotoxicity in renal transplant patients treated with clarithromycin. Transplant Proc 31, 2250-2251 (1999).
Die Löslichkeit der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) Dasatinib, Bosutinib, Nilotinib, Erlotinib und Pazopanib ist pH-abhängig. Komedikation mit einem Protonenpumpeninhibitoren (PPI) führt daher zu einer deutlichen Verminderung der Bioverfügbarkeit [1]. Diese genannten TKI sind essentieller Bestandteil in der Tumortherapie (z. B. beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom).
Die klinische Relevanz einer verminderten Wirksamkeit wird durch erste klinische (allerdings noch retrospektive) Studien untermauert, die eine verkürzte Überlebenszeit bei gleichzeitiger Einnahme von Protonenpumpenblockern (PPI) zu den genannten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) nachgewiesen haben [2-4]. Da dyspeptische Symptome bei Tumorpatienten relativ häufig sind, sollte diese Interaktion bei den genannten TKI berücksichtigt und der Einsatz von PPI vermieden werden. Es handelt sich jedoch nicht um einen Substanzklasseneffekt, denn andere TKI (z. B. Imatinib, Sorafenib, Sunitinib) sind gut wasserlöslich und können mit Säurehemmern kombiniert werden.
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Referenzen
1 Schweikert-Wehner PM: Protonenpumpenhemmer: Wie sich die Bioverfügbarkeit anderer Arzneistoffe verändert. Dtsch Arztebl 2016; 113:A1102
2 Chu MP, Ghosh S, Chambers CR, et al: Gastric acid suppression is associated with decreased erlotinib efficacy in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2015; 16:33-39
3 Sharma M, Holmes HM, Mehta HB, et al: The concomitant use of tyrosine kinase inhibitors and proton pump inhibitors: Prevalence, predictors, and impact on survival and discontinuation of therapy in older adults with cancer. Cancer. 2019; 125:1155-1162
4 Mir O, Touati N, Lia M, et al: Impact of concomitant administration of gastric acid-suppressive agents and pazopanib on outcomes in soft-tissue sarcoma patients treated wthin the EORTC 62043/62072 trials. Clin Cancer Res 2019; 25:1479-1485
Azathioprin ist als konventionelles Immunsuppressivum in der Remissionserhaltung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gut etabliert (1,2). Die übliche Dosis bei CED ist 2,5 mg/kg Körpergewicht. Azathioprin und auch das Analogon 6-Mercaptopurin sind sog. Prodrugs, da sie selbst inaktiv sind. Der wirksame Metabolit der beiden Substanzen ist das 6-Thioguanin (6TGN, s. Abb.) (3). Allerdings kann aufgrund der Aktivität des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT) alternativ der Metabolit 6-Methyl-Mercaptopurin (6MMP) entstehen (sog. Shunt zum 6MMP) (3). Das ist wichtig, da (i) dann entsprechend weniger wirksames 6TGN entsteht und (ii) höhere 6-MMP-Spiegel hepatotoxisch wirken können (4). Immerhin geschieht bei einem Drittel der mit Azathioprin behandelten CED-Patienten eine solche Verschiebung des Metabolismus hin zum 6MMP (5). Daher kann bei ausbleibendem Therapieerfolg oder bei Erhöhung der Transaminasen die Bestimmung der Thiopurinmetabolite im peripheren Blut die weitere Therapie relevant optimieren (6). So sind 6TGN-Spiegel >235 pmol/8 x 108 Erythrozyten mit einem Therapieerfolg assoziiert, wohingegen 6MMP-Spiegel >5700 pmol/8 x 108 Erythrozyten eine Hepatotoxizität auslösen können (d.h. Hepatotoxizität bei einem Quotienten 6MMP/6TGN >24) (4).
Die therapeutische Breite des Azathioprins ist bekanntermaßen recht schmal: 6TGN-Spiegel >450 pmol/8 x 108 Erythrozyten führen häufig zu einer Leukopenie. Das Medikament Allopurinol kann über einen letztlich nicht sicher geklärten Mechanismus die 6TGN-Spiegel relevant anheben. Dies kann bei normaler Azathioprin-Dosierung zu schweren Nebenwirkungen, insbesondere Knochenmarksdepression und Leukopenie führen. Wird die Azathioprin-Dosis aber gleichzeitig angepasst (nur 50 mg täglich oder 25% der Körpergewichts-adaptierten Dosis), kann dies zu deutlich optimierten 6TGN-Spiegeln und 6MMP/6TGN-Quotienten, gutem Therapieansprechen und Normalisierung bereits erhöhter Transaminasen führen, was in zwei Studien gezeigt wurde (7,8). Eine angebrachte Allopurinol-Dosis ist hierbei 50 bis 100 mg täglich.
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Referenzen
1 Preiß JC et al. Aktualisierte S3-Leitlinie – „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ 2014Z Gastroenterol. 2014 Dec;52(12):1431-1484.
2 Kucharzik T et al. Aktualisierte S3-Leitlinie Colitis ulcerosa der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Z Gastroenterol 2018; 56: 1087-1169.
3 Cuffari C, Theoret Y, Latour S, et al. 6-mercaptopurine metabolism in Crohn’s disease: correlation with efficacy and toxicity. Gut 1996; 9: 401-406.
4 Dubinsky MC et al. Pharmacogenomics and metabolite measurement for 6-mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000; 118(4):705-713.
5 Dubinsky MC et al. 6-MP metabolite profiles provide a biochemical explanation for 6-MP resistance in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002; 122: 904-915.
6 Chapdelaine et al. Metabolite monitoring to guide thiopurine therapy in systemic autoimmune diseases. Clin Rheumatol 2017; 36: 1341-1348.
7 Moreau et al. Allopurinol in combination with thiopurine induces mucosal healing and improves clinical and metabolic outcomes in IBD. Ther Adv Gastroenterol 2017; 10(11): 819-827.
8 Hoentjen et al. Safety and Effectiveness of Long-term Allopurinol – Thiopurine Maintenance Treatment in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19(2): 363.
